KR20200083443A - 폐질환 관련 폐고혈압의 치료를 위한 흡입 산화질소의 사용 - Google Patents

폐질환 관련 폐고혈압의 치료를 위한 흡입 산화질소의 사용 Download PDF

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Abstract

본 명세서에는 폐고혈압의 치료를 위해 그리고/또는 환기-관류(V/Q) 불균형 및/또는 폐질환 관련 폐고혈압을 갖는 환자의 산소 포화도를 개선하기 위해 흡입 산화질소를 사용하는 방법이 기재되어 있다.

Description

폐질환 관련 폐고혈압의 치료를 위한 흡입 산화질소의 사용
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 8월 30일자 출원된 미국 가출원 제62/552,022호 및 2017년 12월 28일자 출원된 미국 가출원 제62/611,325호에 대한 우선권을 주장하며, 이들 기초 출원은 이들의 전문이 본 명세서에 참조에 의해 원용된다.
기술분야
본 발명의 이론 및 실시형태는 흡입 산화질소의 전달 분야에 관한 것이다.
흡입 산화질소(inhaled nitric oxide: iNO)는 신생아의 지속적 폐고혈압(persistent pulmonary hypertension of the newborn: PPHN)과 같은 소아 폐고혈압에 사용하기 위한 효과적인 혈관확장제로 잘 확립되어 있다. iNO는 다양한 타입의 폐고혈압(pulmonary hypertension: PH), 즉, 폐동맥고혈압(PAH)(WHO 그룹 I), 좌심질환 관련 PH(WHO 그룹 2), 폐질환 및/또는 만성저산소혈증 관련 PH(WHO 그룹 3), 만성 혈전색전성 폐고혈압(WHO 그룹 4) 또는 불분명한 다인성 메커니즘을 갖는 PH(WHO 그룹 5)를 포함하는 다양한 폐고혈압의 치료를 위한 효과적인 혈관확장제일 수 있다고 제안되었다.
따라서 폐질환 관련 PH의 치료를 위해 iNO를 활용하는 새로운 요법이 필요하다.
본 발명의 다양한 양상은 폐질환 관련 PH의 치료를 위한 iNO의 투약 요법에 관한 것이다.
본 발명의 일 양상은 PH 및 환기-관류(ventilation-perfusion: V/Q) 불균형 환자의 산소 포화도를 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 폐질환 관련 PH 환자의 산소 포화도를 개선하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 V/Q 불균형 환자의 PH를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 폐질환 관련 PH를 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양상은 산소 포화도 개선을 통해 PH를 치료하는 방법에 관한 것이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 약 5 내지 약 70 마이크로그램 NO/이상체중 킬로그램/시간(mcg/㎏ IBW/hr)의 투여량으로 유효량의 iNO를 상기 환자에게 투여한다. 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO의 유효량은 약 20 내지 약 40mcg/㎏ IBW/hr과 같은 약 5 내지 약 60mcg/㎏ IBW/hr의 범위 내에 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 흡기 중 전반기 동안 상기 iNO를 상기 환자에게 투여한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 유효량의 장기산소요법(long-term oxygen therapy: LTOT)과 병용하여 유효량의 iNO를 상기 환자에 병용 투여한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6 또는 약 7일, 또는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7 또는 약 8주, 또는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 12, 약 18 또는 약 24개월과 같은 특정 최소 치료 시간 동안 상기 iNO를 투여한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 하루에 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 16, 약 18 또는 약 24시간과 같은 특정 시간 동안 상기 iNO를 투여한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 PH의 낮은, 중간의, 또는 높은 가능성을 갖는 환자이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 폐질환 및/또는 만성저산소혈증 관련 PH(WHO 그룹 3) 환자이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 간질성 폐질환 관련 WHO 그룹 3 PH(PH-ILD) 환자이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 특발성 폐섬유증 관련 WHO 그룹 3 PH(PH-IPF) 환자이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 만성 폐쇄성 폐질환 관련 WHO 그룹 3 PH(PH-COPD) 환자이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 고산병 유래 폐부종 관련 PH 환자이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 V/Q 불균형 환자이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 복수의 호흡을 통해 NO를 포함하는 복수의 가스 펄스를 환자에게 투여한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, NO를 포함하는 가스를 복수의 호흡 중 적어도 한 호흡 내에 환자에게 투여하지 않는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, NO를 포함하는 가스의 연속 펄스 사이의 최대 시간 주기가 약 30, 약 25, 약 20, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8.5, 약 8, 약 7.5, 약 7, 약 6.5 또는 약 6초를 초과하지 않는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 연속으로 건너뛰는 호흡의 최대수가 3회, 2회 또는 1회를 초과하지 않는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, NO를 포함하는 가스의 연속 펄스 사이의 평균 시간 주기가 약 25, 약 20, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8.5, 약 8, 약 7.5, 약 7, 약 6.5 또는 약 6초를 초과하지 않는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, NO를 포함하는 가스의 연속 펄스 사이의 평균 시간 주기가 약 3, 약 2.5, 약 2, 약 1.5 또는 약 1 호흡을 초과하지 않는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, NO를 포함하는 가스의 적어도 약 300, 약 310, 약 320, 약 330, 약 340, 약 350, 약 360, 약 370, 약 380, 약 390, 약 400, 약 410, 약 420, 약 430, 약 440, 약 450, 약 460, 약 470, 약 480, 약 490, 약 500, 약 510, 약 520, 약 530, 약 540, 약 550, 약 560, 약 570, 약 580, 약 590, 약 600, 약 625, 약 650, 약 700, 약 750, 약 800, 약 850, 약 900, 약 950 또는 약 1,000 펄스를 매시간 상기 환자에게 투여한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO의 투여로 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5 또는 약 6과 같이 iNO 투여 4주 후 운동 동안 SpO2 최저치가 증가한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO의 투여로 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5 또는 약 6과 같이 iNO 투여 4주 후 운동 동안 SpO2 평균치가 증가한다.
특허 또는 출원 파일은 컬러로 작성된 적어도 하나의 도면을 포함한다. 필요한 요금을 요청 및 지불하면 사무실에서 컬러 도면이 포함된 이 특허 또는 특허 출원 공보 사본을 제공할 것이다.
본 발명의 추가 형태는 다음의 설명 및 첨부된 도면으로부터 명백해질 것이다:
도 1은 iNO의 사용을 평가하는 3-파트 임상시험 중 2a 파트를 위한 치료 방문 일정을 도시한 도면;
도 2는 iNO의 사용을 평가하는 3-파트 임상시험 중 2b 파트를 위한 치료 방문 일정을 도시한 도면;
도 3은 iNO의 사용을 평가하는 3-파트 임상시험 중 3a 파트를 위한 치료 방문 투여량 적정 세부 사항을 도시한 도면;
도 4는 iNO의 사용을 평가하는 3-파트 임상시험 중 3b 파트를 위한 치료 방문 일정을 도시한 도면;
도 5는 75mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 iNO를 투여한 첫 번째 PH-IPF 환자의 폐에서 국부 혈관확장을 도시한 도면;
도 6은 75mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 iNO를 투여한 두 번째 PH-IPF 환자의 폐에서 국부 혈관확장을 도시한 도면;
도 7은 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 iNO를 투여한 세 번째 PH-IPF 환자의 폐에서 국부 혈관확장을 도시한 도면;
도 8은 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 iNO를 투여한 네 번째 PH-IPF 환자의 폐에서 국부 혈관확장을 도시한 도면;
도 9는 급성 iNO 평가를 수행하는 동안에 PH-COPD 환자에 대한 환기 대 혈관확장을 도시한 도면;
도 10은 기준일 및 만성 iNO 요법을 수행하는 동안에 PH-COPD 환자의 6분보행거리(6MWD)의 변화를 도시한 도면;
도 11은 기준일, 만성 iNO 요법을 수행하는 동안 및 만성 iNO 요법을 중단한 이후에 PH-COPD 환자의 심장수축 폐 동맥압(sPAP)을 도시한 도면; 및
도 12는 기준일, 만성 iNO 요법을 수행하는 동안 및 만성 iNO 요법을 중단한 이후에 PH-COPD 환자의 TAPSE를 도시한 도면.
본 발명의 몇몇 예시적인 실시형태를 설명하기 전, 본 발명이 다음 설명에 기재된 구성 또는 제조 단계의 세부적인 내용으로 제한되지 않음을 이해해야 한다. 본 발명은 다른 실시형태가 가능하며, 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다.
놀랍게도 75mcg/㎏ IBW/hr 미만의 투여량을 사용한 장기 iNO 요법이 폐질환 관련 PH 환자에서 산소 포화도를 개선하는 것으로 나타났다. 이전, 임상연구에서 75mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여가 폐동맥 고혈압(PAH)의 치료에 효과적임이 증명된 반면, 같은 연구에서 25mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여는 효과가 없는 것으로 나타났다. 따라서 본 발명의 다양한 양상은 PH의 치료 및/또는 폐질환 및/또는 V/Q 불균형 환자의 산소 포화도 개선을 위해 75mcg/㎏ IBW/hr 미만의 투여량으로 iNO를 사용하는 것에 관한 것이다.
산소 포화도의 유지 및/또는 개선은 많은 측정방법으로 평가할 수 있다. 산소 포화도는 혈액 내에서 헤모글로빈이 얼마나 많이 산소에 결합되어 있는지를 나타내며, 일반적으로 총 헤모글로빈 중 산소헤모글로빈의 백분율로 나타낸다. SpO2는 말초 모세혈관의 산소 포화도를 나타낸다. SpO2를 측정하는 예시적인 방법으로 맥박산소측정법이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 산소화를 평가하기 위해 동맥혈산소포화도(SaO2) 및/또는 동맥혈 내 산소 부분압(PaO2)과 같은 다른 파라미터가 사용될 수 있다. 산소 불포화도는 환자가 운동능력을 평가하는 시험을 수행한 이후 산소 포화도가 감소하는 것과 같은 산소 포화도의 감소를 나타낸다.
산소 포화도는 운동능력을 평가하는 시험 이전, 시험 중, 시험 이후에 측정될 수 있다. 운동능력을 평가하기 위한 하나의 방법으로 6MWD를 제공하는 6분보행검사가 있다. 이 밖에 운동능력을 평가하기 위해 왕복걷기검사, 활동수준, 강제운동, 최대운동검사, 러닝머신, 자전거 및 심폐운동시험을 포함하는 방법이 사용될 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO 요법은 하나 또는 둘 이상의 산소 포화도 관련 파라미터를 유지 또는 개선한다. 일부 실시형태에서, 파라미터가 유지된다는 것은 특정 기간 동안 그 파라미터에 변화가 없는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 시간이 지남에 따라 치료받지 않은 환자의 파라미터가 악화될 것으로 예상되는 경우(예컨대, 치료받지 않은 PH 환자에서 산소 포화도가 감소할 것으로 예상되는 경우), 파라미터의 유지는 또한 치료받지 않은 환자에서 기대되는 임상적 악화 보다 더 작은 정도의 파라미터의 임상적 악화를 포함한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO 요법은 iNO 투여 후 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 또는 16주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 18 또는 24개월 또는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5년의 기간과 같은 특정 기간 동안 산소 포화도(예컨대, SpO2)를 유지 또는 증가시킨다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 치료받지 않은 환자의 산소 포화도가 감소될 것으로 예상되더라도, iNO 치료 중 환자의 산소 포화도는 변화하지 않는다. 다른 실시형태에서, 환자의 산소 포화도는 특정 기간 동안 증가한다. 예시적인 산소 포화도 증가는 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 3.5, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10의 증가를 포함한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 산소 포화도는 6MWT 중의 SpO2 평균치와 같은 운동시험 중의 평균 산소 포화도로 제공된다. 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 산소 포화도는 6MWT 중의 SpO2 최저치와 같은 운동시험 중의 최저 산소 포화도로 제공된다. 연속적으로 또는 매분, 매30초, 매15초, 매초, 등과 같은 특정 시간간격에 상기 산소 포화도를 모니터할 수 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 4주의 iNO 요법으로 환자군의 운동 중 SpO2가 평균적으로 적어도 약 1 증가한다. 다양한 실시형태에서, 상기 4주의 iNO 요법 후 환자군의 운동 중 SpO2는 평균적으로 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5 또는 약 6 증가한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 4주의 iNO 요법으로 환자군의 운동 중 SpO2 최저치가 평균적으로 적어도 약 1 증가한다. 다양한 실시형태에서, 상기 4주의 iNO 요법 후 환자군의 운동 중 SpO2 최저치는 평균적으로 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5 또는 약 6 증가한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 4주의 iNO 요법으로 환자군의 운동 중 SpO2 평균치가 평균적으로 적어도 약 1 증가한다. 다양한 실시형태에서, 상기 4주의 iNO 요법 후 환자군의 운동 중 SpO2 평균치는 평균적으로 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5 또는 약 6 증가한다.
본 발명의 하나 또는 둘 이상의 실시형태는 또한 장기 iNO 요법을 사용하여 우심실(RV) 기능을 유지 및/또는 개선하는 것에 관한 것이다. 많은 에코카디오그래피 측정방법(echocardiographic measurement)으로 RV 기능의 유지 및/또는 개선을 평가할 수 있다. RV 기능을 평가하기 위한 이러한 정량적 접근법의 하나가 삼첨판륜평면수축이동(TAPSE)의 측정법이다. TAPSE는 최고점을 향한 측면 삼첨판륜의 수축이동 레벨을 측정하여 RV 심장수축 기능을 평가한다. 방사성핵종 혈관조영술에 의한 평가로 TAPSE와 RV 박출률 사이의 우수한 상관관계가 이전에 확립되었고, 이 접근법은 재현성이 있으며, 심부전 예후 예측을 위한 효과적인 방법이라는 것이 입증되었다.[Reference: Heart. 2006 Apr; 92(Suppl 1): i19-i26.]
RV 기능의 유지 및/또는 개선을 평가하는데 사용될 수 있는 다른 에코카디오그래피 측정방법으로 RV 분할 영역 변화(RVFAC), sPAP, 삼첨판륜수축속도(TASV), 및 테이(Tei) 지수가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO 요법은 다음 파라미터의 하나 또는 둘 이상을 유지 또는 개선한다: TAPSE, RVFAC, sPAP, 삼첨판륜 운동, TAPSE, TASV, 및 테이 지수. 일부 실시형태에서, 파라미터가 유지된다는 것은 특정 기간 동안 그 파라미터에 변화가 없는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료받지 않은 환자의 파라미터가 시간이 지남에 따라 악화될 것으로 예상되는 경우(예컨대, 치료받지 않은 PH 환자에서 TAPSE가 감소할 것으로 예상되는 경우), 파라미터가 유지된다는 것은 치료받지 않은 환자에서 기대되는 임상적 악화 보다 더 작은 정도의 파라미터의 임상적 악화 또한 포함한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO 요법은 iNO 투여 후 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 20, 25, 30일 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주 또는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 18 또는 24개월 또는 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5년의 기간과 같은 특정 기간 동안 TAPSE를 유지 또는 증가시킨다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 치료받지 않은 환자의 TAPSE가 감소될 것으로 예상되더라도, iNO 치료 중 환자의 TAPSE는 변화하지 않는다. 다른 실시형태에서, 환자의 TAPSE는 특정 기간 동안 증가한다. 예시적인 TAPSE의 증가는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10㎜의 증가를 포함한다. 예시적인 TAPSE의 증가는 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65 또는 약 70%의 증가와 같은 백분율로 표현될 수도 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 1주의 iNO 요법으로 환자군의 TAPSE가 평균적으로 적어도 약 1㎜ 증가한다. 다양한 실시형태에서, 상기 1주의 iNO 요법 후 환자군의 TAPSE는 평균적으로 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10㎜ 증가한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 1주의 iNO 요법으로 환자군의 TAPSE가 평균적으로 적어도 약 5% 증가한다. 다양한 실시형태에서, 상기 1주의 iNO 요법 후 환자군의 TAPSE는 평균적으로 적어도 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65 또는 약 70% 증가한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 2주의 iNO 요법으로 환자군의 TAPSE가 평균적으로 적어도 약 1㎜ 증가한다. 다양한 실시형태에서, 상기 2주의 iNO 요법 후 환자군의 TAPSE는 평균적으로 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10㎜ 증가한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 2주의 iNO 요법으로 환자군의 TAPSE가 평균적으로 적어도 약 5% 증가한다. 다양한 실시형태에서, 상기 2주의 iNO 요법 후 환자군의 TAPSE는 평균적으로 적어도 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65 또는 약 70% 증가한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 4주의 iNO 요법으로 환자군의 TAPSE가 평균적으로 적어도 약 1㎜ 증가한다. 다양한 실시형태에서, 상기 4주의 iNO 요법 후 환자군의 TAPSE는 평균적으로 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10㎜ 증가한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 4주의 iNO 요법으로 환자군의 TAPSE가 평균적으로 적어도 약 5% 증가한다. 다양한 실시형태에서, 상기 4주의 iNO 요법 후 환자군의 TAPSE는 평균적으로 적어도 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65 또는 약 70% 증가한다.
또한, RV 기능과 좌심실(LV) 기능의 상호 의존성으로 인해, RV 기능 개선으로 LV 기능 또한 개선할 수 있다. 따라서, iNO 요법은 환자의 LV 기능을 유지 및/또는 개선하기 위해 사용될 수 있다.
많은 에코카디오그래피 측정방법으로 LV 기능의 유지 및/또는 개선을 평가할 수 있다. LV 기능의 유지 및/또는 개선을 평가하는데 사용될 수 있는 에코카디오그래피 측정방법으로 LVEF, LV 크기, 및 LV 조기 이완기 이완 속도가 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO 요법은 다음 파라미터의 하나 또는 둘 이상을 유지 또는 개선한다: LVEF, LV 크기, 및 LV 조기 이완기 이완 속도. 상기에 기술된 바와 같이, 일부 실시형태에서, 파라미터가 유지된다는 것은 특정 기간 동안 그 파라미터에 변화가 없는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 치료받지 않은 환자의 파라미터가 시간이 지남에 따라 악화될 것으로 예상되는 경우, 파라미터가 유지된다는 것은 치료받지 않은 환자에서 기대되는 임상적 악화 보다 더 작은 정도의 파라미터의 임상적 악화 또한 포함한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자 또는 환자군은 PH로 진단받은 환자 또는 환자군이다. 상기 환자는 에코카디오그래피, 우심카테터법(RHC) 등과 같은 기술을 사용한 적절한 기준에 따라 심장병 전문의, 호흡기내과의 또는 다른 의사를 통해 진단될 수 있다. 이러한 기준의 예시로 적어도 25mmHg의 휴지기 평균 폐동맥압(mPAP), 또는 2.9m/s를 넘는 삼첨판역류속도, 또는 적절한 의사에 의해 결정된 요인의 다른 조합을 갖는 환자를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 세계보건기구(WHO)는 5개의 PH 카테고리를 규정하고 있다: PAH(WHO 그룹 1); 좌심질환 관련 PH(WHO 그룹 2), 폐질환 및/또는 만성 저산소혈증 관련 PH(WHO 그룹 3), 만성 혈전색전증성 폐고혈압(WHO 그룹 4) 또는 불분명한 다인성 메커니즘을 갖는 PH(WHO 그룹 5).
WHO 그룹 3 환자의 예시로 PH-COPD 환자 및 PH-IPF 환자와 같은 간질성 폐질환(ILD)을 갖는 자가 포함된다. WHO 그룹 3 환자의 다른 예시로 폐섬유증 및 폐기종 조합(CPFE), 만성 고고도 노출, 또는 수면호흡장애 또는 발육질환과 같은 다른 폐질환을 갖는 자가 포함된다. COPD, ILD 및 다른 폐질환은 미국흉부학회의 가이드라인에 명시된 것과 같은 임의의 적절한 요인 또는 요인들의 조합에 따라 진단될 수 있다. COPD를 진단하기 위한 기준의 한 예시적인 세트로 만성폐쇄성폐질환 국제기구(GOLD) 기준이 있다. 적어도 한 실시형태에서, 상기 환자는 PH-COPD를 갖는다. 적어도 한 실시형태에서, 상기 환자는 PH-IPF를 갖는 환자와 같이 PH 및 ILD를 갖는다. 적어도 한 실시형태에서, 상기 환자는 고산병 유래 폐부종 관련 PH를 갖는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 V/Q 불균형을 갖는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자 또는 환자군은 에코카디오그래피 또는 다른 적절한 기술에 의한 판정으로 PH의 낮은, 중간의, 또는 높은 가능성을 갖는다. PH의 가능성을 평가하기 위한 기준의 한 예시적인 세트로 폐고혈압의 진단 및 치료를 위한 2015 ESC/ERS 가이드라인에 명시된 것이 있다. 적어도 한 실시형태에서, 상기 환자는 PH에 대해 낮은 에코카디오그래피적 가능성을 갖는다. 적어도 한 실시형태에서, 상기 환자는 PH에 대해 중간의 에코카디오그래피적 가능성을 갖는다. 적어도 한 실시형태에서, 상기 환자는 PH에 대해 높은 에코카디오그래피적 가능성을 갖는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 폐이식 대기 명단에 배치되고, 폐이식의 이전에 RV 및/또는 LV 기능의 유지 또는 개선을 위해 iNO 요법이 사용된다. 다른 실시형태에서, 상기 환자는 이미 폐이식을 받은 환자이다.
폐이식이 필요한 환자는 평가받고 폐 할당 점수(lung allocation score: LAS)를 받는데, 이는 각 지원자의 질병의 심각성 및 폐이식에 따른 성공가능성을 산정한다. LAS가 높은 사람은 적합한 폐를 사용할 수 있을 때, 폐 제공에 높은 우선권을 받는다. 심장 기능(예컨대, RV 및/또는 LV 기능)을 개선 또는 유지하는 것으로 환자가 폐이식을 받기에 충분히 오래 생존할 가능성이 개선된다. 또한, 심장 기능(예컨대, RV 및/또는 LV 기능)을 개선 또는 유지하는 것으로 폐이식에 따른 예후가 개선된다. 따라서, 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO 요법은 폐이식 명단 상의 환자, 특히 PH를 갖는 폐이식 명단 상의 환자에게 제공될 수 있다. 또한, 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO 요법은 환자의 LAS를 결정하는데 사용되는 하나 또는 둘 이상의 요인에 영향을 미칠 수 있고, 따라서 iNO 요법은 환자의 LAS를 변화시킬 수 있다.
iNO는 연속적으로, 또는 펄스의 연속으로, 또는 환자의 폐에 iNO를 전달하기 위한 임의의 다른 적절한 기술로 투여될 수 있다. iNO 투여를 위한 예시적인 장치가 미국 특허 제5,558,083호, 미국 특허 제7,523,752호, 미국 특허 제8,757,148호, 미국 특허 제8,770,199호, 미국 특허 제8,893,717호, 미국 특허 제8,944,051호, 미국공개특허 제2013/0239963호, 미국공개특허 제2014/0000596호, 및 미국공개특허 제2016/0106949호에 개시되어 있으며, 이의 개시 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO는 NO를 함유하는 실린더 및 질소(N2)와 같은 캐리어 가스를 사용하는 NO 전달 장치로 투여될 수 있다. 예시적인 NO 실린더 농도는 약 100ppm 내지 약 15,000ppm 범위, 예를 들어 약 100, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1,000, 약 1,500, 약 2,000, 약 2,500, 약 3,000, 약 3,500, 약 4,000, 약 4,500, 약 5,000, 약 6,000, 약 7,000, 약 8,000, 약 9,000, 약 10,000 또는 약 15,000ppm의 농도를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 NO 실린더 농도는 약 4,880ppm이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 NO는 머리맡 또는 투여 시점에 생성된다. 예를 들어, 다양한 화학적 반응, 예를 들어 전극 존재하의 N2 및 산소(O2) 반응, 또는 이산화질소(NO2)와 환원제의 반응을 NO 생성을 위해 사용할 수 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 iNO는 펄스의 연속으로 투여될 수 있다. 상기 iNO는 특정 펄스 부피, 예를 들어 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.4, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.8, 약 0.9, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 3, 약 4 또는 약 5㎖의 펄스 부피를 가질 수 있다. 상기 펄스 부피는 호흡마다 동일하거나, 환자의 호흡률 및/또는 환자에 이미 전달된 iNO의 양에 따라 달라질 수 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO의 유효량은 약 5 내지 약 70mcg/㎏ IBW/hr의 범위 내에 있다. 환자의 이상체중은 환자의 예상 폐 크기와 관련이 있고, 환자의 성별 및 키의 함수이다. 다양한 실시형태에서, iNO의 투여량은 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65 또는 약 70mcg/㎏ IBW/hr이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO의 일정한 투여량이 환자의 각 호흡내에 환자에 전달되는데, 예를 들어 n㏖/호흡, ng/호흡 또는 ㎖/호흡의 일정한 투여량으로 전달된다. 예시적인 투여량은 약 10, 약 20, 약 30, 약 40, 약 50, 약 60, 약 70, 약 80, 약 90, 약 100, 약 150, 약 200, 약 300, 약 400, 약 500, 약 600, 약 700, 약 800, 약 900, 약 1,000 또는 약 1,500n㏖ NO/호흡을 포함한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO는 일정한 농도로 연속적으로 투여된다. 예를 들어, iNO는 약 1ppm 내지 약 100ppm의 일정한 농도로 투여될 수 있다. 다양한 실시형태에서, 상기 iNO의 투여량은 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 10, 약 15, 약 20, 약 25, 약 30, 약 35, 약 40, 약 45, 약 50, 약 55, 약 60, 약 65, 약 70, 약 75, 약 80, 약 85, 약 90, 약 95 또는 약 100ppm이다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 요구되는 양의 가스를 환자의 호흡 패턴에 독립적인 방법으로 복수의 호흡을 통해 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 환자의 iNO 투여량은 mcg/㎏ IBW/hr로 처방될 수 있어서, 요구되는 양이 환자의 호홉 패턴 또는 호흡률에 상관없이 매시간 환자에 전달된다. NO 전달 장치는 환자의 처방을 수신할 수 있는 다이얼, 디스플레이, 터치스크린 또는 다른 사용자 인터페이스와 같은 입력 장치가 구비될 수 있다. 호흡 당 NO의 양(예컨대, n㏖ NO, ng NO, NO 함유 가스의 ㎖ 등)은 환자의 현재 호흡 패턴을 기초로 계산될 수 있고, 이러한 양의 NO가 다음 호흡 내에 또는 몇 번의 호흡 동안에 환자에게 전달될 수 있다. NO 전달 장치는 환자의 호흡 패턴 또는 호흡률(또는 호흡 패턴 또는 호흡률의 변화)을 모니터할 수 있고, 현재 호흡 또는 다음 호흡에 전달되는 NO 함유 가스의 양을 재계산 및/또는 다르게 조정할 수 있다. NO 전달 장치에는 호흡을 모니터링하거나 전달되는 NO의 양을 계산 또는 다르게 결정하기 위한 적절한 소프트웨어 및/또는 하드웨어(예컨대, 흐름센서, 압력센서, 프로세서, 메모리, 등)를 갖는 조절 시스템이 구비될 수 있고, NO 전달 장치는 NO 함유 가스를 전달하기 위한 NO 전달 장치의 다른 구성요소(예컨대, 흐름센서, 압력센서, 밸브, 가스 도관, 등)와 함께 커뮤니케이션을 이룰 수 있다. 호흡 당 NO의 양은 매 호흡 이후 계산 및/또는 조정되거나, 매분, 매 10분, 매 10호흡, 매 100호흡, 등과 같은 특정 간격에 계산 및/또는 조정될 수 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO는 환자의 매 호흡마다 전달되지 않고, iNO 요법 중에 적어도 한 호흡은 생략된다. NO 함유 가스의 개별 펄스 사이의 기간은 변하거나 일정할 수 있다. 다양한 실시형태에서, 펄스 사이의 최대 기간, 펄스 사이의 최대 평균 기간 및/또는 최소 펄스 빈도가 제공될 수 있다.
다양한 상황에서 특정 호흡 내에 iNO가 생략될 수 있다. 예를 들어, 1보다 큰 n값을 갖는 매 n번째 호흡에 iNO가 투여되는 간절적 투여 요법이 이용될 수 있다. 다양한 실시형태에서, n은 약 1.01, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10이다. n이 정수가 아닐 때(예컨대, 1.1 또는 2.5), n은 다수의 호흡에 대한 평균값일 수 있다. 예를 들어, 매 2.5 호흡마다 iNO를 투여한다는 것은 iNO를 매 5호흡 중 평균 2호흡 투여한다는 것을 의미한다(즉, 5/2 = 2.5). 마찬가지로, 매 1.1 호흡마다 iNO를 투여한다는 것은 iNO를 매 11호흡 중 평균 10호흡 투여한다는 것을 의미한다(즉, 11/10 = 1.1). 1보다 큰 n값을 갖는 매 n번째 호흡에 iNO가 투여되는 다른 간헐적 투여 요법을 위해 유사한 계산이 수행될 수 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 예정된 호흡을 생략하는 간헐적 투여 요법이 이용될 수 있다. 상기 예정된 호흡의 생략은 매 다른 호흡을 생략하는 것, 매 3번째 호흡을 생략하는 것, 두 번의 연속 호흡을 생략하고 3번째 호흡 상에 전달하는 것, 등과 같은 예정된 패턴을 기초로 이루어질 수 있다. 예정된 패턴은 예를 들어 1보다 큰 n값, 예를 들어 약 1.01, 약 1.1, 약 1.2, 약 1.3, 약 1.4, 약 1.5, 약 1.6, 약 1.7, 약 1.8, 약 1.9, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10보다 큰 n값을 갖는 매 n번째 호흡 상에 NO 함유 가스를 전달하는 것을 포함할 수 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 특정 기간에 하나 또는 둘 이상의 호흡이 생략될 수 있다. 예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 등의 호흡이 매 시간, 매 30분, 매 15분, 매 10분, 매분, 매 30초, 등 마다 생략될 수 있다. 일부 실시형태에서, 전체 iNO 요법 중에 최소한 한 호흡이 생략될 수 있다. 다른 실시형태에서, iNO 요법 중에 다수의 호흡이 생략될 수 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 무작위로 호흡을 생략하는 간헐적 투여 요법이 이용될 수 있다. 상기 무작위로 호흡을 생략하는 것은 무작위 숫자 생성기에 따라 및/또는 환자의 호흡 패턴, 환자의 호흡률, 환자에 전달되는 iNO의 양, 환자의 iNO 처방, 등과 같은 현재 임상적 상태를 기초로 및/또는 최소 펄스 부피와 같은 NO 전달 장치의 세팅을 기초로 결정될 수 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, NO 전달 장치에 최소 펄스 부피와 같은 한 호흡에 전달될 수 있는 가스의 최소량이 주어질 수 있다. 이 가스의 최소량은 사용자에 의해 설정되거나 NO 전달 장치의 사양에 의해 설정되는 최소 임계값일 수 있다. 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 특정 호흡 내에 환자에게 전달되는 NO 함유 가스의 양이 상기 호흡 당 가스의 최소량(예컨대, 최소 펄스 부피)보다 작을 때, 상기 가스의 투여가 그 호흡에서 생략된다. 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 호흡이 생략될 때, 호흡 당 가스의 새로운 양이 계산되고 및/또는 상기 가스의 양이 이행되고 하나 또는 둘 이상의 다음 호흡 내에 전달되는 가스의 양에 추가된다.
상기에 기술된 예시적인 상황에 더해, iNO 요법 중에 하나 또는 둘 이상의 호흡이 생략될 수 있는 다른 상황도 본 개시내용에 포함된다. 이러한 상황으로 다음에 따른 호흡 생략 또는 iNO 요법의 일시정지가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다: 약물 실린더 또는 카트리지의 교환 또는 전환; NO 전달 장치 퍼징; 다른 장치 또는 LTOT, 지속기도양압(CPAP), 이중기도양압(BPAP), 등과 같은 전달 시스템과의 결합; 무호흡, 약물 실린더/카트리지가 빈 경우, 베터리 부족, 등과 같은 NO 전달 장치 경보 조건; 또는 NO 전달 장치 오류 조건.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, NO 함유 가스의 연속 펄스 사이의 최대 기간이 존재한다. 예를 들어, 연속 펄스 사이의 기간은 변하거나 일정할 수 있지만, 가스의 연속 펄스 사이의 기간이 너무 길어지지 않도록 하는 상한이 제공될 수 있다. 예시적인 실시형태에서, NO 함유 가스의 연속 펄스 사이의 최대 기간은 약 30, 약 25, 약 20, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8.5, 약 8, 약 7.5, 약 7, 약 6.5 또는 약 6초를 초과하지 않는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, NO 함유 가스의 연속 펄스 사이의 최대 기간은 최대 호흡수로 제공된다. 예시적인 실시형태에서, 연속적으로 생략되는 최대 호흡 횟수는 4, 3, 2 또는 1호흡을 초과하지 않는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, NO 함유 가스의 연속 펄스 사이의 평균 기간은 약 30, 약 25, 약 20, 약 15, 약 14, 약 13, 약 12, 약 11, 약 10, 약 9, 약 8.5, 약 8, 약 7.5, 약 7, 약 6.5 또는 약 6초와 같은 특정 기간을 초과하지 않는다. 또한, 개별 펄스 사이의 기간은 변하거나 동일할 수 있다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 연속적으로 생략되는 평균 호흡수는 약 3, 약 2.5, 약 2, 약 1.5, 약 1 또는 약 0.5호흡을 초과하지 않는다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 펄스 투여 빈도는 시간 당 펄스와 같은 주어진 기간 내의 펄스수로 제공된다. 예를 들어, 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서 환자에게 시간 당 NO 함유 가스의 적어도 약 300, 약 310, 약 320, 약 330, 약 340, 약 350, 약 360, 약 370, 약 380, 약 390, 약 400, 약 410, 약 420, 약 430, 약 440, 약 450, 약 460, 약 470, 약 480, 약 490, 약 500, 약 510, 약 520, 약 530, 약 540, 약 550, 약 560, 약 570, 약 580, 약 590, 약 600, 약 625, 약 650, 약 700, 약 750, 약 800, 약 850, 약 900, 약 950 또는 약 1,000펄스를 투여한다.
더 짧은 지속시간이 사용될 수 있고, 이때 펄스 빈도는 마찬가지로 분당 펄스 또는 다른 시간 주기로 표현될 수 있다. 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 환자에게 분당 적어도 약 5, 약 5.1, 약 5.2, 약 5.3, 약 5.4, 약 5.5, 약 5.6, 약 5.7, 약 5.8, 약 5.9 약 6, 약 6.1, 약 6.2, 약 6.3, 약 6.4, 약 6.5, 약 6.6, 약 6.7, 약 6.8, 약 6.9 약 7, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5, 약 7.6, 약 7.7, 약 7.8, 약 7.9 약 8, 약 8.1, 약 8.2, 약 8.3, 약 8.4, 약 8.5, 약 8.6, 약 8.7, 약 8.8, 약 8.9 약 9, 약 9.5, 약 10, 약 10.5, 약 11, 약 11.5, 약 12, 약 12.5, 약 13, 약 13.5, 약 14, 약 14.5, 약 15, 약 16, 약 17, 약 18, 약 19 또는 약 20펄스를 투여한다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO는 매일 특정 시간 동안 투여된다. 예를 들어, iNO는 하루에 적어도 약 1시간 동안 투여될 수 있다. 다양한 실시형태에서, iNO는 하루에 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 16, 약 18 또는 약 24시간 동안 투여된다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, iNO는 특정 치료 시간 동안 투여된다. 예를 들어, iNO는 적어도 2일 동안 투여될 수 있다. 다양한 실시형태에서, iNO는 적어도 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6 또는 약 7일, 또는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7 또는 약 8주, 또는 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 18 또는 약 24개월, 또는 1, 2, 3, 4 또는 5년 동안 투여된다.
하나 또는 둘 이상의 실시형태에서, 상기 환자는 또한 장기 산소요법(LTOT)를 받는 환자이다. 다양한 실시형태에서, 상기 LTOT는 하루에 적어도 약 1, 약 2, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9, 약 10, 약 11, 약 12, 약 16, 약 18 또는 약 24시간 동안 투여된다. 다양한 실시형태에서, 상기 LTOT는 약 0.5ℓ/min 내지 약 10ℓ/min의 투여량, 예를 들어 약 0.5, 약 1, 약 1.5, 약 2, 약 2.5, 약 3, 약 4, 약 5, 약 6, 약 7, 약 8, 약 9 또는 약 10ℓ/min의 투여량으로 투여된다. 상기 LTOT는 연속적으로 또는 펄스를 통해 투여될 수 있다.
실시예
실시예 1 - PH - IPF 환자의 혈관확장 및 혈액동력학 상에서 iNO 요법의 효과
연구 디자인
본 연구는 LTOT 상의 PH-COPD(파트 1) LTOT 상의 PH-IPF(파트 2 및 파트 3)를 갖는 피험자에서 기능성 폐 영상화 파라미터 상의 펄스 iNO의 효과를 평가하기 위해 예비적 3-파트 임상연구로 수행되었다(IK-7002-COPD-006; NCT02267655). 본 예비적 연구의 목적은 LTOT 상의 PH-IPF(파트 2 및 파트 3)를 갖는 피험자에 펄스 NO 전달 장치를 사용한 단기간 iNO 투여의 기능으로서 기능적 호흡 영상화 파라미터 변화 측정을 위한 고해상도 컴퓨터 단층촬영법(HRCT)의 유용성을 시험하는 것이었다. 본 예비연구에서 1차 엔드포인트는 펄스 iNO(파트 1), iNO 또는 위약(파트 2a) 투약 후 및 iNO 치료(파트 3b) 4주 후 HRCT로 측정되는 총폐용량(TLC)에서 폐혈액 부피의 기준선으로부터의 변화이다.
파트 2a(급성; 위약 대 iNO 75mcg/㎏ IBW/hr)의 2차 엔드포인트는 Borg CR10 다리 피로 및 호흡곤란 스케일의 변화, 호흡 조사표의 변화 및 우심실 및 좌심실 기능의 변화였다.
파트 2b(만성적 투약)의 2차 엔드포인트는 6MWT의 시작과 끝에서 Borg CR10 다리 피로 및 호흡곤란 스케일 및 SpO2와 함께 6MWT의 변화였고, 75mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 iNO의 4주 사용 후 및 iNO의 중단 2주 후에 조사표를 사용하여 증상을 평가하였다.
파트 3b(만성적 투약)의 2차 엔드포인트는 6MWT의 시작과 끝에서 Borg CR10 다리 피로 및 호흡곤란 스케일 및 SpO2를 갖는 6MWT의 변화였고, 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 iNO의 4주 사용 후에 조사표를 사용하여 증상을 평가하였다.
본 연구의 안전한 엔드포인트는 다음과 같다:
1. 장치 결함과 관련된 것을 포함한 치료관련 이상반응(AE)의 발생 정도 및 심각성;
2. MetHb > 7.0% 수준의 발생 정도;
3. 시험 연구 약물의 일시적 급성 투여 중지와 관련된 반향된 PH에 따른 것일 수 있는 새로운 증상(즉, 급성 투여 중지의 20분 내에 발생하는 증상 및 시험 의료 장치의 기능불량 또는 고장과 관련된 것을 포함하는 증상): 전신성 동맥 산소 불포화, 저산소혈증, 서맥, 빈맥, 전신성 저혈압, 유사 실신, 실신, 심실세동, 및/또는 심박정지;
4. 새롭게 나타나거나 악화되는 좌심실부전 또는 폐부종 증상; 및
5. 맥박산소측정법에 의한 동맥혈의 산소 포화도(SpO2)로 측정된 전신성 산소처리의 임의의 감소, 즉 연구자에 의해 임상적으로 유의한 것으로 간주되는 저산소증 또는 산소 포화도 감소.
이는 LTOT 중인 PH-IPF(파트 2 및 파트 3)를 갖는 피험자에 대한 펄스 NO 전달 장치를 사용한 단기간 iNO 펄스 투여의 약역학 효과 측정에서 HRCT의 유용성을 평가하는 예비 임상연구였다.
파트 2b 및 파트 3b에서 6MWT의 시작과 끝에서 Borg CR10 다리 피로 및 호흡곤란 스케일 및 SpO2와 함께 6MWT의 변화, 및 증상 조사표는 LTOT 상의 IPF 관련 PH 환자에 펄스 NO 전달 장치를 사용한 장기 펄스 iNO 투여의 효과를 평가하기 위해 사용되었다.
본 연구의 파트 2에서 심각한 PH를 갖는 피험자가 필요하였고, 이에 따라 파트 2의 PH를 2-D 심초음파검사(echocardiogram)에 따른 sPAP ≥ 50mmHg로 정했다. 파트 3에서는 PH를 심초음파검사에 따른 sPAP ≥ 35mmHg로 정했다(파트 3).
초기 프로토콜은 4명의 피험자가 파트 2에 등록될 것을 의도했다. 그러나 2명의 피험자를 등록한 후 시험의 파트 2를 수행하는 중, 두 IPF 환자 모두 75mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 iNO를 사용하는 것을 중단한 후 PAP가 갑자기 증가하는 것을 겪었다는 것을 인지하였다. 이에 일시적으로 채용을 중단하기로 결정했다. 2명의 피험자중 1명이 파트 2b에서 4주의 만성적 사용을 완료하였다.
수정안에서 총 2명의 피험자가 파트 3에 참여했다. 파트 3의 투여량을 파트 2에서 보다 낮추었고, 각 피험자에 대해 연구자가 결정한 최적 투여량으로 적정하였다. PAP의 급격한 변동을 막기 위해 iNO의 투여량을 낮추었다. RHC로 투여량을 모니터하였다. 다음 2명의 피험자 모두 30mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량으로 안전하게 적정될 수 있음을 연구자가 발견하였다. 이 투여량을 파트 3에서 이 2명의 피험자에게 적용하였다.
파트 2에 등록된 2명의 피험자는 75mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 NO 실린더 농도(4,880ppm)를 사용하여 iNO를 투여받거나 75mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 설정된 위약을 투여받기 위해 2군 중 1에 파트 2a로 할당되었다. 도 1은 파크 2a에 대한 치료 방문 일정을 도시한다.
파트 2a에서 1명의 환자가 파트 2b로 진입하였다. 파트 2b 동안 환자는 적어도 12시간/일로 4주 동안 75mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 NO 실린더 농도(4,880ppm)를 사용하여 iNO를 투여받는다. 파트 2b의 치료 방문 일정은 도 2에 요약되어 있다.
파트 3a에 등록된 2명의 피험자는 모두 LTOT와 함께 각각 5mcg/㎏ IBW/hr, 10mcg/㎏ IBW/hr 및 30mcg/㎏ IBW/hr의 3가지의 다른 투여량으로 NO 실린더 농도(4,880ppm)를 사용하여 iNO를 투여받았다. 각 투여량을 위해, PAP 압력의 변화 및 심박출량의 변화를 RHC로 평가하였다. 연구자는 각 투여량 이후 다음 투여량을 진행할 것인지 아니면 진행하지 않을 것인지를 결정할 수 있었다. 파트 3a의 치료 방문 투여량 적정 세부사항을 도 3에 나타내었다.
파트 3a에서 2명의 환자가 파트 3b로 진입하였다. 파트 3b 동안 환자는 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 NO 실린더 농도(4,880ppm)를 사용하여 iNO를 투여받았다. 1명의 피험자가 장치를 견디지 못했고 2주 후 치료를 중단하였다. 파트 3b의 치료 방문 일정을 도 4에 나타내었다.
연구모집단은 LTOT를 받고 PH를 갖는 IPF(파트 2 및 파트 3)의 진단이 확인된 40세 이상 80세 이하의 피험자로 구성하였다. 총 4명의 피험자가 등록되었다.
연구는 파트 2 및 파트 3를 위해 다음의 포섭 기준을 두었다:
1. 환자는 책임있고 경험있는 호흡기 의사에 의해 다음을 기초로 IPF를 진단받을 것이다;
i. HRCT: 통상성 간질성 폐렴
ii. FVC: 50 ~ 90%로 예측되는 FVC
2. PH는 심초음파검사에 따른 sPAP ≥ 50mmHg(파트 2) 및 심초음파검사 또는 또는 우심 카테터법에 따른 sPAP ≥ 35mmHg(파트 3)로 정의하였다. 파트 3a에서 스크리닝 방문 및 치료 방문이 같은 날에 수행되는 경우, 스크리닝 방문 전 12개월 이내에 심초음파검사 또는 RHC로 기록된 결과가 적격성을 평가하는데 이용될 수 있어야 한다.
3. 연령 ≥ 40세
4. 3개월 이상 동안 LTOT를 받고 있을 것
5. 가임기 여성은 치료전 소변 임신 검사로 음성을 받아야 한다
6. 임의의 연구 위임 절차 또는 평가의 개시 이전에 동의서에 서명
7. BMI ≤ 35(파트 3 만)
연구는 파트 2 및 파트 3를 위해 다음의 주요 제외 기준을 두었다. 다음 기준 중 어떠한 것이라도 해당되는 피험자는 등록 자격이 없었다:
1. 현재 IPF가 악화되거나 지난 30일 이내에 악화를 겪은 환자.
2. 경증 또는 그 이상의 대동맥판막질환(대동맥 협착증 또는 역류) 및/또는 중증 또는 그 이상의 승모판막질환(승모판 협착증 또는 역류), 또는 승모판 교체 후의 상태를 포함하는, PH에 기여할 수 있는 임상적으로 유의한 판막성 심장질환
3. 승인된 특정 PH 약물의 스크리닝 30일 이내 또는 현재의 사용(ERA 또는 PDE-5 저해제, 또는 경구, 흡입, 피하, 또는 정맥 프로스타사이클린 또는 프로스타사이클린 유사체)
4. 연구에 등록되기 전 30일 이내에 시험 약물 또는 장치의 사용
5. 연구자의 견해에 따라 피험자를 연구에 부적합한 후보군으로 만드는 근본적인 의학적 또는 정신적 상태
결과
상기 설명으로부터 볼 수 있는 바와 같이, PH-IPF 환자는 급성 및 만성적 iNO 치료를 받았다. 만성 시기 동안, 혈관확장 및 혈액동력학을 평가하였다. 만성 시기 동안, 운동능력에 주목하였다. 운동 중의 산소 포화도를 기본라인에서 뿐만 아니라 만성적 iNO 치료 4주 후에도 평가하였다. 급성 및 만성 시기 모두 30 및 75mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량을 평가하였다.
다음 표 1은 혈관부피 및 sPAP 상에서 iNO의 급성 효과를 나타낸다.
PH-IPF 피험자의 혈관부피 및 sPAP의 변화
환자 1 환자 2 환자 3 환자 4
iNO 투여량(mcg/kg IBW/hr) 75 75 30 30
혈관부피의 급성 변화(%) 14.0 ± 4.7 34.2 ± 7.6 2.8 ± 3.0 10.1 ± 3.4
sPAP의 급성 변화(%) -9.3 -9.7 -14.3 -23.3
표 1에서 볼 수 있듯이, 혈관부피의 증가는 30mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량에 비교하여 75mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량에서 훨씬 높다. 하지만, sPAP 상의 효과는 유사하거나 더 낮은 30mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량 쪽으로 기울었다.
국소 혈관확장의 평가는 30mcg/㎏ IBW/hr 대 75mcg/㎏ IBW/hr iNO 투여량의 효과에 대한 더 큰 이해를 제공한다. 도 5 및 6에서 본질적으로 전체 폐가 녹색인 것과 같이, 75mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량(환자 1 및 2)에서 표적화된 혈관확장이 거의 없거나 전혀 없다. 그러나, 도 7 및 8에서 폐의 일부분만 녹색이고 다른 부분은 변하지 않거나(회색) 혈류가 일부 감소(적색/오렌지색)한 것으로 나타난 것과 같이, 30mcg/㎏ IBW/hr의 낮은 iNO 투여량(환자 3 및 4)에서 약물의 명확한 표적화가 있다. 이는 75mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량에서 전체적인 혈관확장이 14.2 내지 34.2%이고 더 낮은 30mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량에서 더 낮은 2.8 내지 10.1%인 것과 관련이 있다.
PH-IPF 피험자의 SpO2 최저치 및 SpO2 평균치
환자 1 환자 3
iNO 투여량
(mcg/kg IBW/hr)		 75 30
시점 기준선 4주 기준선 4주
SpO2 최저치 76 79 83 89
SpO2 평균치 89.4 86.6 88.9 95.7
표 2에서와 같이, 75mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량에 비교하여 30mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량에서 SpO2 최저치의 더 큰 개선이 있다. 또한, 30mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량에서 평균 SpO2가 증가한 반면, 75mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량에서는 평균 SpO2가 실제로는 감소하였다. 이러한 결과는 V/Q 불균형을 유지할 수 없고 이에 따라 운동 중의 산소 포화도 수준을 유지할 수 없게 되는 75mcg/㎏ IBW/hr의 iNO 투여량에서와 같은 비-표적화 혈관확장 결과와 일치한다.
상기 결과는 그룹 3 PH에서 선택적인 혈관확장이 75mcg/㎏ IBW/hr의 높은 iNO 투여량으로 유지될 수 없기 때문에, iNO 투여량을 더 낮출 필요가 있다는 것을 나타낸다.
아래의 표 3은 본 시험에서 2명의 PH-IPF 피험자의 TAPSE를 나타낸다. 피험자 1은 4주 동안 75mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 펄스 iNO를 투여받았고, 피험자 3은 4주 동안 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 펄스 iNO를 투여받았다.
만성적 iNO 요법 동안 PH-IPF 피험자의 TAPSE 변화
TAPSE
CRF ID 기준선 4주 증가량 %변화량
피험자 1 14 17 3 21%
피험자 3 25 28 4 12%
평균 20 23 3 15%
표 3에서와 같이, 이러한 결과는 장기 펄스 iNO 요법이 PH-IPF 피험자 모두에서 TAPSE를 증가시킨다는 것을 나타낸다. 이러한 TAPSE의 증가는 RV 기능의 개선을 나타낸다. 그러나, 위에서 설명한 바와 같이, 선택적인 혈관확장을 제공하기 위해 iNO 투여량을 75mcg/㎏ IBW/hr 보다 낮출 필요가 있다.
실시예 2 - PH-COPD를 갖는 피험자의 RV 기능 상에서 장기 iNO 요법의 효과
본 연구는 PH-COPD를 갖는 피험자에 대한 iNO 요법의 공개 표지 1상 연구이다(PULSE-COPD-007; NCT03135860). 본 연구의 주요 결과는 HRCT 측정을 통해 iNO에 따른 총폐용량에서 폐혈액 부피의 변화 및 iNO 치료 4주 후 iNO에 따른 폐혈액 부피의 변화를 확인한 것이다.
만성폐쇄성폐질환 국제기구(GOLD) 기준에 의해 피험자의 COPD 진단을 확인하였다. 피험자는 또한 심초음파검사로 측정된 sPAP ≥ 38mmHg이고, 기관지확장-후 FEV1/FVC < 0.7 및 FEV1 < 60%로 예측된다. 모든 피험자는 적어도 40세이고 현재 또는 연구에 참가하기 이전에 적어도 연당 10팩의 흡연담배를 피운 흡연자였다. 또한 모든 피험자는 하루에 적어도 10시간 동안 적어도 3개월간 LTOT를 받아왔었다.
PH-COPD 피험자는 하루에 적어도 12시간 동안 4주간 펄스 iNO 치료를 받았다. 이때 iNO는 4,880ppm NO 실린더 농도를 사용하여 투여하였다.
아래 표 4는 본 시험에서 4명의 PH-COPD 피험자의 TAPSE를 나타낸다. 이들 피험자들은 PH-COPD로 진단받았고 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 4주의 iNO 치료를 받았다. 결과는 RV 기능에 관련된 TAPSE가 증가함을 나타낸다.
만성적 iNO 요법 동안 PH-COPD 피험자의 TAPSE 변화
TAPSE
CRF ID 기준선 4주 증가량 %변화량
피험자 1 11 18 7 67%
피험자 6 23 28 5 22%
피험자 7 16 18 2 13%
피험자 12 14 14 0 0%
평균 16 20 4 25%
표 4에서와 같이, 이러한 결과는 장기 펄스 iNO 요법이 3명의 피험자에서 TAPSE를 증가시키고, 네 번째 피험자에서는 TAPSE의 변화가 없다는 것을 보여준다. 이러한 TAPSE의 증가는 3명의 피험자의 RV 기능이 개선되었고, 네 번째 피험자의 RV 기능이 유지되었다는 것을 나타낸다. 전체적으로, 4명의 피험자 모두에 대해 TAPSE가 평균 25% 증가한 것은 iNO 요법이 RV 기능을 개선 및/또는 유지시킨다는 것을 나타낸다.
9명의 PH-COPD 피험자의 iNO에 따른 급성 평가는 iNO 상에서 혈관 부피의 통계적으로 유의적인 증가(평균 4.2%)를 보였다. 도 9에서와 같이, 환기와 혈관확장의 상관관계는 유의미하였고(p=0.03), 이는 잘 환기된 폐포에 대한 표적화 전달을 나타내는 것이다.
30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 4주의 iNO 치료를 완료한 7명의 PH-COPD 피험자의 추가 분석을 수행하였다. 이들 환자의 기준선, 급성 및 만성적 파라미터의 요약을 아래 표 5에 나타내었다. 또한, 6MWD 및 sPAP 결과를 도 10 및 도 11에 각각 나타내었다.
PH-COPD 피험자에서 혈관 부피의 급성적 변화 및 sPAP 및 6MWD의 만성적 변화
#1 #2 #3 #4 #5 #6 #7
피험자 ID 번호 001 007 006 012 010 013 014
연령(세)/성별 52/M 62/M 59/F 60/M 62/M 72/M 79/M
순응도
(시간/일)		 19.9 9.9 9 23.2 11.9 16.1 17.2
혈관부피의 급성 변화 % 6.2±1.6 3.3±2.1 6.6±4.5 9.7±3.5 -1.0±4.0 N/A* 2.7±0.4
sPAP의 만성 변화(mmHg)
기준선 94 47 55 78 40 46 62
4주 iNO 69 37 40 74 30 34 54
sPAP 변화량(mmHg) -25 -10 -15 -4 -10 -12 -8
변화량% -27% -21% -27% -5% -25% -26% -13%
6MWD의 만성 변화(미터)
기준선 200 184 478 80 470 343 142
2주 iNO 335 263 493 115 495 400 173
기준선 대비 변화량 +135 +79 +15 +35 +25 +57 +32
4주 iNO 335 195 480 77 498 423 242
기준선 대비 변화량 +135 +11 +2 -3 +28 +80 +100
* 시험 중의 방법 오류
iNO 30mcg/㎏ IBW는 6MWD에서 유의적인 증가를 나타냈고(도 10) 심초음파검사 측정으로 sPAP에서 감소를 나타냈다(도 11). 도 10에서와 같이, 2주의 iNO 요법 후 6MWD의 변화량은 +53.9미터(p=0.02)이다. 유사하게, 4주의 iNO 요법 후 6MWD의 변화량은 +50.7미터(p=0.04)이다. 문헌에서, 6MWD의 27 내지 54미터 개선은 환자의 개선 인식에 의해 측정된 바와 같이 임상적으로 유의한 것으로 간주된다.
도 11에서와 같이, 기준선의 sPAP는 60.3mmHg였다. 4주의 iNO 치료 후, sPAP는 48.3mmHg[12.0mmHg 하락; 19.9% 하락](p=0.02)였다. iNO 치료 후 4주에 중지하였고, sPAP는 58.0mmHg로 증가하였다.
sPAP의 감소는 도 12와 같이 TAPSE로 측정되는 RV 기능이 개선되는 경향과 상관관계가 있다. TAPSE의 기준선은 18.8(N=6)이었고, 만성 iNO 치료 후 TAPSE는 21.3(N=7), iNO 치료 중지 후 TAPSE는 19.0(N=5)이었다. 이러한 결과는 iNO 요법이 RV 기능을 개선 및/또는 유지시킨다는 것을 추가로 증명한다.
본 명세서를 통해 언급된 "한 실시형태", "특정 실시형태", "다양한 실시형태", "하나 또는 둘 이상의 실시형태" 또는 "실시형태"는 상기 실시형태와 관련하여 기술된 특정한 특징, 구조, 재료 또는 특성이 본 개시의 적어도 하나의 실시형태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 본 명세서의 다양한 곳에 "하나 또는 둘 이상의 실시형태에서," "특정 실시형태에서," "다양한 실시형태에서," "한 실시형태에서" 또는 "실시형태에서"와 같은 문구의 출현이 반드시 본 개시의 같은 실시형태로 참조되는 것은 아니다. 또한, 특정한 특징, 구조, 재료 또는 특성은 하나 또는 둘 이상의 실시형태에서 임의의 적절한 방법으로 결합될 수 있다.
본 명세서의 개시가 특정 실시형태를 참조하는 것으로 기술되더라도, 이들 실시형태는 단지 본 개시의 원리 및 응용을 예시하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 본 개시에 대한 다양한 수정 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 개시는 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위 내에 있는 수정 및 변형을 포함하는 것으로 의도된다.

Claims (24)

  1. 폐고혈압 및 환기-관류(ventilation-perfusion: V/Q) 불균형 환자의 산소 포화도를 개선하는 방법으로서,
    산소 포화도의 개선을 필요로 하는 환자에게 유효량의 흡입 산화질소(inhaled nitric oxide: iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO를 적어도 2주 동안 약 5 내지 약 70mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 폐고혈압 및 환기-관류(V/Q) 불균형 환자의 산소 포화도를 개선하는 방법.
  2. 폐질환 관련 폐고혈압 환자의 산소 포화도를 개선하는 방법으로서,
    산소 포화도의 개선을 필요로 하는 환자에게 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO를 적어도 2주 동안 약 5 내지 약 70mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 폐질환 관련 폐고혈압 환자의 산소 포화도를 개선하는 방법.
  3. 환기-관류(V/Q) 불균형 환자의 폐고혈압을 치료하는 방법으로서,
    폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO를 적어도 2주 동안 약 5 내지 약 70mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 환기-관류(V/Q) 불균형 환자의 폐고혈압을 치료하는 방법.
  4. 폐질환 관련 폐고혈압을 치료하는 방법으로서,
    폐질환 관련 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO를 적어도 2주 동안 약 5 내지 약 70mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 방법.
  5. 산소 포화도를 개선하여 폐질환 관련 폐고혈압을 치료하는 방법으로서,
    폐질환 관련 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO를 적어도 2주 동안 약 5 내지 약 70mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 폐질환 관련 폐고혈압을 치료하는 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 흡기 중 전반기 동안 상기 환자에게 투여하는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 유효량의 장기산소요법(long-term oxygen therapy: LTOT)과 병용 투여하는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 하루에 적어도 2시간 동안 투여하는, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 하루에 적어도 6시간 동안 투여하는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 하루에 적어도 12시간 동안 투여하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 간질성 폐질환 관련 WHO 그룹 3 폐고혈압(PH-ILD) 환자인, 방법.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 특발성 폐섬유증 관련 WHO 그룹 3 폐고혈압(PH-IPF) 환자인, 방법.
  13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 만성 폐쇄성 폐질환 관련 WHO 그룹 3 폐고혈압(PH-COPD) 환자인, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 적어도 4주 동안 투여하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 적어도 3달 동안 투여하는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 약 15mcg/㎏ IBW/hr 내지 약 45mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 약 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO의 투여는 iNO 투여 4주 후 6분보행검사(6MWT) 동안 SpO2 최저치의 증가를 제공하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO의 투여는 iNO 투여 4주 후 6분보행검사(6MWT) 동안 평균 SpO2의 증가를 제공하는, 방법.
  20. 폐질환 관련 폐고혈압을 치료하는 방법으로서,
    폐질환 관련 폐고혈압의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO를 적어도 2주 동안 약 10 내지 약 70mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 폐질환 관련 폐고혈압을 치료하는 방법.
  21. 간질성 폐질환 관련 WHO 그룹 3 폐고혈압(PH-ILD)을 치료하는 방법으로서,
    PH-ILD의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO를 적어도 2주 동안 약 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 방법.
  22. 특발성 폐섬유증 관련 WHO 그룹 3 폐고혈압(PH-IPF)을 치료하는 방법으로서,
    PH-IPF의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO를 적어도 2주 동안 약 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 특발성 폐섬유증 관련 WHO 그룹 3 폐고혈압(PH-IPF)을 치료하는 방법.
  23. 만성 폐쇄성 폐질환 관련 WHO 그룹 3 폐고혈압(PH-COPD)을 치료하는 방법으로,
    PH-COPD의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 흡입 산화질소(iNO)를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 iNO를 적어도 2주 동안 약 30mcg/㎏ IBW/hr의 투여량으로 투여하는, 만성 폐쇄성 폐질환 관련 WHO 그룹 3 폐고혈압(PH-COPD)을 치료하는 방법.
  24. 제20항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 iNO를 유효량의 장기산소요법(LTOT)과 병용 투여하는, 방법.
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