CN116096446A

CN116096446A - 脉冲递送气态药物的方法

Info

Publication number: CN116096446A
Application number: CN202180049557.2A
Authority: CN
Inventors: M·德克尔
Original assignee: Back Lefeng Treatment Co
Current assignee: Back Lefeng Treatment Co
Priority date: 2020-05-29
Filing date: 2021-05-28
Publication date: 2023-05-09
Also published as: MX2022015057A; IL298659A; US20230201497A1; CA3180709A1; EP4157411A1; AU2021281427A1; WO2021243227A1; JP2023527463A

Abstract

描述了在总吸气时间的一部分内提供气态药物的脉冲剂量的方法，其中所述气态药物的剂量以每毫升潮气量纳升的气态药物的浓度递送。

Description

脉冲递送气态药物的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2020年5月29日提交的题为“Method for Pulsatile Delivery of aGaseous Drug”的美国临时专利申请号63/031,916的权益，其通过引用整体并入本文。

技术领域

本申请大体上涉及基于患者的潮气量向需要治疗性治疗的患者施用气态药物，特别是脉冲递送气态药物的方法。

背景技术

一氧化氮(NO)是一种气体，其在吸入时在肺部起扩张血管的作用，改善了血液的氧合并降低了肺高压。因此，对于由于疾病状态而有呼吸短促(呼吸困难)的患者，在吸气呼吸阶段中提供一氧化氮作为治疗性气体，所述疾病状态例如为肺动脉高压(PAH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、囊性纤维化(CF)、特发性肺纤维化(IPF)、肺气肿、间质性肺病(ILD)、慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)、慢性高原病或其他肺病。

吸入一氧化氮(iNO)是公认的安全且有效的血管扩张剂，并已被批准用于治疗新生儿的持续性肺高压。如本文中公开的，无论患者的呼吸频率或吸气量如何，脉冲给药利用高浓度脉冲来确保精确和恒定的剂量。脉冲技术允许进行剂量滴定(允许比基于医院的系统中当前可用的高得多的剂量/浓度)，以及减小治疗的总体规模(允许其在家中施用)。

虽然NO在适当的条件下施用时可以是治疗有效的，但如果没有正确施用，其也可能变得有毒。NO与氧气反应形成二氧化氮(NO₂)，而当NO递送管道中存在氧气或空气时，可形成NO₂。NO₂是有毒气体，其可引起许多副作用，且职业安全与健康管理局(OccupationalSafety&Health Administration)(OSHA)规定一般行业的允许暴露极限仅为5ppm。因此，期望在NO治疗期间限制对NO₂的暴露。

冠状病毒是一个病毒家族，其可以引起各种的疾病程度的不同呼吸疾病，诸如普通感冒、SARS和MERS。SARS-CoV2病毒(最初也称为n-CoV-19)是引起冠状病毒疾病2019(或COVID-19)的冠状病毒株。SARS-CoV2感染/COVID-19的症状包括发热、咳嗽、呼吸短促和呼吸困难。一些感染的个体丧失了嗅觉和/或味觉的能力。其他症状可包括身体疼痛、肺炎、寒战、疲劳、恶心、腹泻和类似感冒的症状，诸如流鼻涕或咽喉痛。COVID-19的症状范围可从轻度到重度，并且可能导致死亡，部分原因是由COVID-19引起的并发症，诸如肺炎和/或器官衰竭。另一方面，感染SARS-CoV2的一些人可以是无症状的。SARS-CoV2的潜伏期范围为一至十四天，中位期为五至六天。

COVID-19感染的临床表现范围从上呼吸道感染的轻度体征到严重肺炎和死亡。目前，进展至终末期疾病的概率还不清楚；但是，预防患有轻度或中度疾病患者的进展可能会改善发病率/死亡率，并减少对有限医疗资源的影响。此外，如在Chen(2004)中观察到的，减少对正压呼吸机支持的需求可限制肺损伤。基于两种冠状病毒之间的基因组相似性，SARS-CoV的数据支持iNO为感染COVID-19的患者提供益处的潜力。在患有轻度至中度COVID-19的患者中，外源性iNO可以阻止进一步恶化，并可能改善恢复时间。

还未鉴定针对冠状病毒(COVID-19)的靶向治疗性治疗。症状范围从轻度上呼吸道感染到严重肺炎和死亡。由于多器官衰竭，在机械通气患者中终末期疾病的进展是不可预测的，具有高致死率。预防患有轻度至中度疾病的自主呼吸患者的COVID-19进展可导致改善的发病率和死亡率，以及限制对有限医疗资源的负担。

一氧化氮在抑制病毒复制中起关键作用。NO是在对病原体的免疫反应期间天然产生的分子，其中巨噬细胞上调内源性NO的产生，作为对抗包括细菌、病毒和原生动物在内的某些感染的防御机制。体外研究显示，NO抑制严重急性呼吸综合征相关冠状病毒(SARS-CoV)的复制(Akerstrom等人,J.of Virology,79,2005,1966-1969)，并改善感染了SARS-CoV的细胞的细胞存活(Keyaerts等人,Int.J.of Infectious Disease,8,2004,223-226)。在SARS患者的临床研究中，iNO表现出动脉氧合的改善、补氧和对通气支持的需求的减少。也有胸部摄片的改善，及肺浸润密度的降低(Chen等人,Clinical Infectious Disease,39,2004,1531-1535)。尽管样本规模小，但与对照相比，iNO组中的那些患者出院的时间似乎更短。

发明内容

在本发明的一个实施方案中，教导了向有需要的患者递送气态药物的剂量的方法。在一个实施方案中，方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者递送气态药物的剂量，其中该气态药物的剂量以每毫升患者潮气量纳升的气态药物的浓度递送。

在本发明的方法的一个实施方案中，气态药物在患者总吸气时间的一部分内以恒定速率递送。在本发明的方法的一个实施方案中，递送气态药物的剂量在总吸气时间的前三分之二内发生。在本发明的方法的一个实施方案中，递送气态药物的剂量在总吸气时间的前二分之一内发生。在本发明的方法的一个实施方案中，递送气态药物的剂量的至少百分之五十在总吸气时间的前三分之一内发生。在本发明的方法的一个实施方案中，递送气态药物的剂量的至少百分之九十在总吸气时间的前三分之二内发生。在本发明的方法的一个实施方案中，递送气态药物的剂量的至少百分之70在总吸气时间的前二分之一内发生。在本发明的方法的一个实施方案中，气态药物在一段时间内以一系列脉冲来递送。在本发明的方法的一个实施方案中，气态药物递送具有抗微生物作用。在本发明的方法的一个实施方案中，气态药物是一氧化氮(NO)。在本发明的方法的一个实施方案中，气态药物是一氧化碳(CO)。在本发明的方法的一个实施方案中，气态药物是二氧化碳(CO₂)。在本发明的方法的一个实施方案中，气态药物是氦氧混合气(HeO₂)。在本发明的方法的一个实施方案中，气态药物是硫化氢(H₂S)。在本发明的方法的一个实施方案中，吸气时间的一部分为大约0.6秒。在本发明的方法的一个实施方案中，吸气时间的一部分为大约0.4秒。

在本发明的一个实施方案中，教导了在患者中治疗病毒、细菌或原生动物感染的方法。该方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中该剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送。

在本发明的一个实施方案中，教导了在患者中治疗导致疾病状态的发展的病毒、细菌或原生动物感染的方法。该方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中该剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中病毒、细菌或原生动物感染得到治疗。

在本发明的一个实施方案中，教导了在患者中抑制病毒、细菌或原生动物复制的方法。该方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中该剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中病毒、细菌或原生动物复制受到抑制。

在本发明的一个实施方案中，教导了在患有病毒、细菌或原生动物感染的患者中减少对补氧的需求的方法。该方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中该剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中对补氧的需求得到减少或消除。

在本发明的一个实施方案中，教导了改善患有病毒、细菌或原生动物感染的患者的氧合的方法。该方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中该剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中氧合得到改善。

在本发明的一个实施方案中，教导了改善患有病毒、细菌或原生动物感染的患者的氧饱和度的方法。该方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中该剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中氧饱和度得到改善。

在本发明的一个实施方案中，教导了向由于病毒、细菌或原生动物感染而处于呼吸窘迫的患者提供支持性护理的方法。该方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中该剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中患者的呼吸窘迫得到改善。

在本发明的一个实施方案中，教导了减少患有病毒、细菌或原生动物感染的患者需要机械呼吸辅助的时间的方法。该方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中该剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中需要机械呼吸辅助的时间得到减少或消除。

在本发明的方法的一个实施方案中，递送一氧化氮剂量在总吸气时间的前二分之一内发生。

在本发明的方法的一个实施方案中，在一段时间内以一系列脉冲来递送一氧化氮。

在本发明的方法的一个实施方案中，一氧化氮与至少一种另外的气体组合施用。在一个实施方案中，至少一种另外的气体是氧气。

在本发明的方法的一个实施方案中，该方法进一步包含施用至少一种另外的治疗剂。

在本发明的方法的一个实施方案中，施用iNO在门诊环境中发生。

在本发明的方法的一个实施方案中，在治疗期过程中，每天施用吸入一氧化氮至少24小时。在一个实施方案中，在治疗期过程中，每天施用吸入一氧化氮至少18小时。在一个实施方案中，在治疗期过程中，每天施用吸入一氧化氮至少12小时。在一个实施方案中，在治疗期过程中，每天施用吸入一氧化氮至少8小时。

在本发明的方法的一个实施方案中，治疗期为至少二十一天。在一个实施方案中，治疗期为至少十四天。在一个实施方案中，治疗期为至少十天。在一个实施方案中，治疗期为至少七天。在一个实施方案中，治疗期为至少五天。在一个实施方案中，治疗期为至少三天。在一个实施方案中，治疗期为至少两天。在一个实施方案中，治疗期为五天或更短。在一个实施方案中，治疗期为四天或更短。在一个实施方案中，治疗期为三天或更短。在一个实施方案中，治疗期为两天或更短。在一个实施方案中，治疗期为一天或更短。

在本发明的一个实施方案中，病毒感染是SARS-CoV2，且疾病状态是COVID-19。在本发明的一个实施方案中，病毒感染选自流感、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、博卡病毒、冠状病毒、人偏肺病毒、鼻病毒和肠道病毒。在一个实施方案中，细菌感染选自肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓性链球菌(S.pyogenes)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、黏膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、人型支原体(Mycoplasma hominis)、衣原体属(Chlamydia spp)、军团菌属(Legionella)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、耶尔辛氏菌属(Yersinia)、贝氏柯克斯体(Coxiella burnetti)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溶血棒状杆菌(Corynebacteriumhaemolyticum)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)和白色念珠球菌(Candidaalbicans)。在一个实施方案中，原生动物感染是刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。

各种实施方案在上文中列出，并将在下文中更详细地描述。要理解的是，所列实施方案不仅可以如下所列的方式组合，而且可以根据本发明的范围以其他合适的组合方式组合。

前面已经相当广泛地概述了本发明的某些特征和技术优点。本领域技术人员应当理解，公开的具体实施方案可以容易地用作修改或设计本发明范围内的其他结构或过程的基础。本领域技术人员还应当认识到，这种等同构造并不脱离如所附权利要求中阐述的本发明的精神和范围。

附图说明

当结合附图阅读时，将更好地理解前面的发明内容以及以下具体实施方案。

为了能够详细理解本发明的上述特征，参考实施方案可对以上简要概述的发明进行更具体的描述，所述实施方案中一些示出在附图中。但是，应当注意的是，附图仅说明本发明的典型实施方案，且因此不应视为限制其范围，因为本发明可允许其他同等有效的实施方案。

图1示出了用iNOpeak肺部递送的使用本发明的方法的一个实施方案的NO递送和吸入以160ppm(恒定)递送的载药气体的当前递送方法之间的比较。如所示的，iNOpeak在吸气时间的一部分内递送恒定速率的NO，显示为“矩形脉冲”而不是传统的平滑波。

具体实施方式

除非另行定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员通常理解的相同含义。本文中提及的所有专利和出版物均通过引用整体并入。

在描述本发明的几个示例性实施方案之前，要理解的是，本发明不限于在以下描述中阐述的构造或过程步骤的细节。本发明能够有其他实施方案，并且能够以各种方式实践或执行。

在本说明书通篇中提及的“一个实施方案(one embodiment)”、“某些实施方案”、“一个或多个实施方案”或“一个实施方案(an embodiment)”意味着结合该实施方案描述的特定特征、结构、材料或特性包括在本发明的至少一个实施方案中。由此，在本说明书通篇的各个位置出现的短语诸如“在一个或多个实施方案中”、“在某些实施方案中”、“在一个实施方案中(in one embodiment)”或“在一个实施方案中(in an embodiment)”不一定是指本发明的同一个实施方案。此外，特定的特征、结构、材料或特性可以以任何合适的方式在一个或多个实施方案中组合。

虽然在本文中已经参考特定实施方案对本发明进行了描述，要理解的是，这些实施方案仅仅是说明本发明的原理和应用。对本领域技术人员而言，在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的方法和设备进行各种修改和改变。由此，本发明意在包括在所附权利要求范围内的修改和改变及其等同物。

定义

术语“有效量”或“治疗有效量”是指足以实现预期应用(包括但不限于疾病治疗)的本文中所述化合物或化合物组合的量。治疗有效量可根据预期应用(体外或体内)或所治疗的受试者与疾病状况(例如受试者的体重、年龄和性别)、疾病状况的严重程度、施用的方式等(其可由本领域普通技术人员容易地确定)而改变。该术语还适用于将在靶细胞中诱导特定反应(例如血小板粘附和/或细胞迁移的减少)的剂量。具体剂量将根据所选择的特定化合物、要遵循的给药方案、该化合物是否与其他化合物组合施用、施用时间、施用其的组织和携带该化合物的物理递送系统而改变。

如本文中使用的术语“治疗作用”包括治疗性益处和/或预防性益处。预防性作用包括延迟或消除疾病或状况的出现、延迟或消除疾病或状况的症状的发作、减缓、停止或逆转疾病或状况的进展或其任意组合。

“间质性肺病”或“ILD”的疾病状态应包括ILD的所有亚型，包括但不限于特发性间质性肺炎(IIP)、慢性过敏性肺炎、职业性或环境性肺病、特发性肺纤维化(IPF)、非IPFIIP、肉芽肿(granulomoutus)(例如结节病)、结缔组织病相关的ILD和其他形式的ILD。

当本文中使用范围来描述本发明的一个方面(例如给药范围、制剂的组分的量等)时，意在包括范围的所有组合和子组合以及其中的具体实施方案。当提及数字或数字范围时，术语“大约”的使用意味着所提及的数字或数字范围是实验变异内(或统计学实验误差内)的近似值，并且由此该数字或数字范围可以改变。该改变通常为所述数字或数字范围的0％至15％，优选0％至10％，更优选0％至5％。术语“包含(comprising)”(以及相关术语诸如“包含(comprise)”或“包含(comprises)”或“具有”或“包括”)包括那些实施方案，诸如例如“由所述特征组成”或“基本由所述特征组成”的任何物质的组合物、方法或过程的实施方案。

为了避免疑惑，在本文中意在将结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特定特征(例如整数、特性、值、用途、疾病、配方、化合物或基团)理解为适用于本文中描述的任何其他方面、实施方案或实施例，除非与之不相容。由此，此类特征可以在适当的情况下与本文中限定的任何定义、权利要求或实施方案结合使用。除了其中至少一些特征和/或步骤相互排斥的组合外，本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的所有特征和/或如此公开的任何方法或过程的所有步骤可以以任何组合方式组合。本发明不限于任何公开的实施方案的任何细节。本发明延伸至本说明书(包括任何所附权利要求、摘要和附图)中公开的特征的任何新颖特征或新颖组合，或者延伸至如此公开的任何方法或过程的步骤的任何新颖步骤或任何新颖组合。

气态药物的有效给药基于许多不同的变量，包括药物的量和递送的时机。当前吸入药物的递送包括向患者施用载药的吸入气体。但是，因为患者通常仅吸入这种载药气体的一部分，因此作为结果浪费了大量药物。目前吸入药物递送的其他方法包括脉冲气体递送，其目的在于基于患者的理想体重实现每小时将固定量的药物递送至外周，所述理想体重是由患者的性别(sex)和性别(gender)数学推导的。

本文中公开了气态药物递送的方法，其提供了超过当前方法的吸入药物递送。在一方面，本发明包括在呼吸的吸入阶段期间向患者递送气态药物的剂量的方法，其中该剂量的浓度基于患者的潮气量。如本文中使用的，术语“潮气量”是指在正常呼吸期间吸入和/或呼出的空气体积。通过以基于潮气量的浓度施用气态药物的剂量，每次呼吸向患者递送固定量的药物，其提供了超过其他方法的增强的药物递送，所述药物递送在一段时间内递送固定量的药物，诸如每小时递送固定量的药物。图1示出了与使用吸入载药气体的当前递送系统相比时，使用本文中所述的方法的NO递送速率。

如本领域普通技术人员将理解的，用于确定潮气量的任何方法均被考虑在本公开内。在一些实施方案中，通过直接测量来确定患者的潮气量。例如，潮气量可以使用肺量测定法、呼吸速度计或安置在鼻中的热敏电阻插管(thermistor cannula)来测量。在一些实施方案中，数学计算患者的潮气量。例如，潮气量可以通过使用潮气量替代物(诸如通过预测的体重和潮气量估算)来计算。在一些实施方案中，潮气量范围为大约200毫升至大约600毫升、大约250毫升至大约550毫升、大约300毫升至大约500毫升、大约300毫升至大约400毫升、大约300毫升、大约400毫升和大约500毫升。

如本领域普通技术人员将理解的，考虑将任何气态药物用在本公开的方法中。在一些实施方案中，气体是医用气体。在一些实施方案中，气体是治疗性气体。在一个实施方案中，气态药物是一氧化氮。在一个实施方案中，气态药物是一氧化碳(CO)。在一个实施方案中，气态药物是氦氧混合气(HeO₂)。在一个实施方案中，气态药物是二氧化碳(CO₂)。在一个实施方案中，气态药物是硫化氢(H₂S)。

NO脉冲的时机和递送

在一方面，本发明的方法包括在单次呼吸的总吸气时间的指定时间段内递送气态药物的剂量。

在本发明的一个实施方案中，总吸气时间是指在单次呼吸期间患者吸气的总时间量。但是，取决于上下文，“总吸气时间”也可以是指在治疗期期间所有检测的呼吸的所有吸气时间的总和。治疗期的非限制性实例包括数秒的时段、数分钟的时段和数小时的时段。可以观察或计算总吸气时间。在另一个实施方案中，总吸气时间是基于模拟的呼吸模式的有效时间。

在本发明的一个实施方案中，气态药物在总吸气时间的一部分内以恒定速率递送。在一些实施方案中，在其期间递送药物的吸气时间的一部分的范围为大约0.1秒至大约2.0秒。在一些实施方案中，在其期间递送药物的吸气时间的一部分的范围为大约0.4秒至大约0.6秒。在一个实施方案中，在其期间递送药物的吸气时间的一部分为大约0.4秒。在一个实施方案中，在其期间递送药物的吸气时间的一部分为大约0.6秒。

在一个实施方案中，方法包含检测患者的呼吸模式。在本发明的一个实施方案中，呼吸模式包括总吸气时间(例如患者单次吸气的持续时间)。在本发明的一个实施方案中，使用包含呼吸灵敏度控制的装置来检测呼吸模式。在本发明的一个实施方案中，呼吸模式与算法相关联以计算施用气态药物的剂量的时机。在本发明的一个实施方案中，计算在每次脉冲的基础上施用气态药物量所必需的含有气态药物的气体的体积。在一个实施方案中，在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向患者递送气态药物。可用于检测呼吸模式的装置的非限制性实例可见于PCT公开号WO 2016/207227，其通过引用整体并入。

在本发明的一个实施方案中，在足以向患者递送气态药物的治疗剂量的一段时间内向患者递送气态药物的剂量。在本发明的一个实施方案中，装置计算足以向患者递送气态药物的治疗剂量的总时间。在本发明的一个实施方案中，向患者递送气态药物的治疗剂量所需的总时间至少部分取决于所述患者的呼吸模式。

在一些实施方案中，气态药物的剂量在范围为大约0.03秒至大约2.0秒的一段时间内递送。在一些实施方案中，气态药物在每次呼吸期间以恒定脉冲递送。在一个实施方案中，气态药物的剂量在范围为大约0.1秒至大约2.0秒的一段时间内递送。在一些实施方案中，气态药物的剂量在范围为大约0.4秒至大约0.6秒的一段时间内递送。在一个实施方案中，气态药物的剂量在大约0.4秒的一段时间内递送。在一个实施方案中，气态药物的剂量在大约0.6秒的一段时间内递送。在一些实施方案中，独立地调节脉冲的持续时间。

在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一期间递送气态药物。在一个实施方案中，在总吸气时间的前二分之一期间递送气态药物。在一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之二期间递送气态药物。

在本发明的一个实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之五十(50％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之六十(60％)。在本发明的一个实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之七十五(75％)。在本发明的一个实施方案中，在每次呼吸的总吸气时间的前三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之八十五(85％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十(90％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十二(92％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十五(95％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送气体的脉冲剂量的至少百分之九十九(99％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之一内递送气体的脉冲剂量的90％至100％。

在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前二分之一内向患者递送脉冲剂量的至少百分之七十(70％)。在另一个实施方案中，在总吸气时间的前二分之一内向患者递送脉冲剂量的至少百分之七十五(75％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前二分之一内向患者递送脉冲剂量的至少百分之八十(80％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前二分之一内向患者递送脉冲剂量的至少百分之90(90％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前二分之一内向患者递送脉冲剂量的至少百分之九十五(95％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前二分之一内递送气体的脉冲剂量的95％至100％。

在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送脉冲剂量的至少百分之九十(90％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送脉冲剂量的至少百分之九十五(95％)。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间的前三分之二内递送脉冲剂量的95％至100％。在本发明的一个实施方案中，在总吸气时间内递送气体脉冲剂量的90％至100％。

当合计时，在治疗疗程(session)/时间范围内施用许多个脉冲剂量也可满足上述范围。例如，当合计时，在所有检测的呼吸的所有吸气时间的前三分之二内施用治疗疗程期间施用的所有脉冲剂量的超过95％。在更高精度的实施方案中，当合计时，在所有检测的呼吸的所有吸气时间的前三分之一内施用治疗疗程期间施用的所有脉冲剂量的超过95％。

考虑到本发明的检测方法论的高精度，可以在吸气的任何指定时间窗口期间施用脉冲剂量。例如，可以针对患者吸气的前三分之一、中间三分之一或后三分之一施用脉冲剂量。备选地，吸气的前二分之一或后二分之一可以是施用脉冲剂量的目标。此外，施用的目标可以改变。在一个实施方案中，吸气时间的前三分之一可以是一次或一系列吸气的目标，其中后三分之一或后二分之一可以是相同或不同治疗疗程期间的一次或一系列后续吸气的目标。备选地，在吸气时间的前四分之一过去后，脉冲剂量开始并持续至中间二分之一(接下来的两个四分之一)，并可以作为目标以使脉冲剂量在吸气时间的后四分之一开始时结束。在一些实施方案中，脉冲可以延迟50、100或200毫秒(ms)或大约50至大约200毫秒的范围。

在某些实施方案中，患者或个体可以是任何年龄，但是在另外某些实施方案中，患者为十六岁或更老。

剂量和给药方案

在本发明的一个实施方案中，以每个患者的潮气量气态药物的量的浓度来配制递送给患者的气态药物的剂量。待施用的气态药物的剂量可以基于每单位患者重量药物的量(诸如药物的重量或体积)(例如每千克患者重量毫克的药物)来计算。在一个实施方案中，使用以下公式计算待施用的气态药物的剂量：

目标脉冲递送[毫升]＝测量的潮气量(TV)[毫升]×剂量[纳升气态药物/毫升TV]/浓度[纳升气态药物/毫升]。

在一个实施方案中，如下是可能的潮气量计算：

TV＝TV指数[毫升/千克预测体重(PBW)]×PBW[千克]；

其中TV指数在4和8之间，且对于女性，PBW＝45.5+2.3*(高度[英寸]–60)，而对于男性，PBW＝50+2.3*(高度[英寸]–60)。

气态药物的量可以用重量或体积来表示。

在本发明的一个实施方案中，递送给患者的气态药物的量是在患者的总吸气时间内待施用的气态药物的期望量。气态药物的量可以用质量或体积来表示。例如，气态药物的量可以以毫克或纳升来表示。如本领域普通技术人员将理解的，基于气态药物的密度，以质量单位表示的气态药物的量可以转换为以体积单位表示的量，或反之亦然。

在一些实施方案中，气态药物的剂量以每毫升潮气量纳升的气态药物的浓度递送。在一些实施方案中，气态药物的剂量以每毫升潮气量毫克的气态药物的浓度递送。气态药物可以单独施用或与备选的气体治疗组合施用。在某些实施方案中，氧气(例如浓缩氧气)可以与气态药物组合施用给患者。在一些实施方式中，气态药物的剂量以每毫升潮气量大约10纳升至大约200纳升的气态药物的浓度递送。

在本发明的一些实施方案中，气态药物是一氧化氮。在一个实施方案中，递送给患者的一氧化氮的量为大约0.001毫克至大约1毫克、大约0.010毫克至大约0.500毫克、大约0.050毫克至大约0.100毫克或大约0.087毫克。在一个实施方案中，递送给患者的一氧化氮以每毫升潮气量大约0.003毫克至大约0.018毫克NO、每毫升潮气量大约0.006毫克至大约0.010毫克、每毫升潮气量大约0.003毫克NO、每毫升潮气量大约0.006毫克NO或每毫升潮气量大约0.018毫克NO的浓度配制。

在本发明的一个实施方案中，每次呼吸施用气态药物体积(例如以单次脉冲)。在一些实施方案中，在单个疗程过程中，每个脉冲剂量中气态药物体积可以是相同的，由此每次呼吸为患者提供相同量的药物。在一些实施方案中，在向患者递送气体的单个时间范围期间，一些脉冲剂量中的气态药物体积可以是不同的。

在本发明的一个实施方案中，单个脉冲剂量向患者提供治疗作用(例如治疗有效量的气态药物)。在本发明的另一个实施方案中，两个或更多个脉冲剂量合计向患者提供治疗作用(例如治疗有效量的气态药物)。

在本发明的一个实施方案中，每小时向患者施用至少大约300、大约310、大约320、大约330、大约340、大约350、大约360、大约370、大约380、大约390、大约400、大约410、大约420、大约430、大约440、大约450、大约460、大约470、大约480、大约490、大约500、大约510、大约520、大约530、大约540、大约550、大约560、大约570、大约580、大约590、大约600、大约625、大约650、大约675、大约700、大约750、大约800、大约850、大约900、大约950或大约1000个脉冲的一氧化氮。

在本发明的一个实施方案中，气态药物治疗疗程在一个时间范围内发生。在一个实施方案中，时间范围为每天至少大约1小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10,小时、大约11小时、大约12小时、大约13小时、大约14小时、大约14小时、大约15小时、大约16小时、大约17小时、大约18小时或大约24小时。

在本发明的一个实施方案中，在最小治疗过程的时间范围内施用气态药物治疗。在本发明的一个实施方案中，最小治疗过程为大约10分钟、大约15分钟、大约20分钟、大约30分钟、大约40分钟、大约50分钟、大约60分钟、大约70分钟、大约80分钟或大约90分钟。在本发明的一个实施方案中，最小治疗过程为大约1小时、大约2小时、大约3小时、大约4小时、大约5小时、大约6小时、大约7小时、大约8小时、大约9小时、大约10,小时、大约11小时、大约12小时、大约13小时、大约14小时、大约14小时、大约15小时、大约16小时、大约17小时、大约18小时或大约24小时。在本发明的一个实施方案中，最小治疗过程为大约1天、大约2天、大约3天、大约4天、大约5天、大约6天或大约7天，或大约1周、大约2周、大约3周、大约4周、大约5周、大约6周、大约7周或大约8周，或大约1个月、大约2个月、大约3个月、大约4个月、大约5个月、大约6个月、大约7个月、大约8个月、大约9个月、大约10个月、大约11个月、大约12个月、大约18个月或大约24个月。

在本发明的一个实施方案中，每天一次或多次施用气态药物治疗疗程。在本发明的一个实施方案中，气态药物治疗疗程可以是每天一次、两次、三次、四次、五次、六次或超过六次。在本发明的一个实施方案中，治疗疗程可以每月一次、每两周一次、每周一次、每隔一天一次、每天或一天中多次施用。

氧气的施用

在本发明的一个实施方案中，根据来自治疗医师的指示向患者施用氧气。在本发明的一个实施方案中，以至多20升/分钟施用氧气。在本发明的一个实施方案中，以至多1升/分钟、2升/分钟、3升/分钟、4升/分钟、5升/分钟、6升/分钟、7升/分钟、8升/分钟、9升/分钟、10升/分钟、11升/分钟、12升/分钟、13升/分钟、14升/分钟、15升/分钟、16升/分钟、17升/分钟、18升/分钟、19升/分钟或20升/分钟施用氧气。在本发明的一个实施方案中，按照医师的处方施用氧气。在另一个实施方案中，患者每天24小时施用氧气。在另一个实施方案中，患者每天施用氧气至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时。在另一个实施方案中，患者每天施用氧气至少12小时。

治疗方法

在本发明的一个实施方案中，教导了向有需要的患者递送气态药物的剂量的方法。在一些实施方案中，方法包括在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者递送气态药物的剂量，其中该气态药物的剂量以每患者的潮气量气态药物量的浓度递送。此类递送可用于治疗各种疾病，诸如但不限于特发性肺纤维化(IPF)、肺动脉高压(PAH)，包括I-V级肺高压(PH)、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化合并肺气肿(CPFE)、囊性纤维化(CF)、肺气肿、间质性肺病(ILD)、慢性血栓栓塞性肺高压(CTEPH)、慢性高原病或其他肺病，并且其还可用作抗微生物剂，例如用于治疗肺炎。

在本发明的一个实施方案中，教导了治疗感染的方法。在一些实施方案中，感染是病毒、细菌或原生动物感染。本公开考虑了任何病毒、细菌或原生动物感染。感染的非限制性实例包括SARS-CoV2感染、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)感染、肺炎、呼吸机相关性肺炎(VAP)、囊性纤维化患者的肺部感染、非结核分枝杆菌(non-tuberculosis mycobacteria)、鸟分枝杆菌复合群(Mycobacterium Avium Complex)(MAC)、脓肿分枝杆菌(Mycobacteriumabscessus)(M.abs)、SARS-CoV(原始SARS)、MERS(中东呼吸综合征)、百日咳(whoopingcough)(百日咳(pertussis))、普通感冒、鼻窦炎、咽炎、会厌炎、喉气管炎、支气管炎、细支气管炎。在一个实施方案中，感染是SARS-CoV2感染。能够引起感染的病毒的实例包括但不限于流感、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、博卡病毒、冠状病毒、人偏肺病毒、鼻病毒和肠道病毒。能够引起感染的细菌的实例包括但不限于肺炎链球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌、流感嗜血杆菌、百日咳杆菌、黏膜炎莫拉菌、肺炎支原体、人型支原体、衣原体属、军团菌属、弗朗西斯氏菌属、耶尔辛氏菌属、贝氏柯克斯体、白喉棒状杆菌、溶血棒状杆菌、淋病奈瑟氏球菌和白色念珠球菌。能够引起感染的原生动物的包括但不限于刚地弓形虫。

在另一实施方案中，教导了治疗感染或疾病、细菌或病毒感染的症状的方法。在一个实施方案中，感染是SARS-CoV2感染、COVID-19。在另一个实施方案中，教导了在患者中改善氧饱和度的方法。在另一个实施方案中，教导了改善患有病毒、细菌或原生动物感染的患者的氧饱和度的方法。在另一个实施方案中，教导了在患者中抑制病毒、细菌或原生动物复制的方法。在另一个实施方案中，教导了在患有病毒、细菌或原生动物感染的患者中减少对补氧的需求的方法。在另一个实施方案中，教导了改善患有病毒、细菌或原生动物感染的患者的氧合的方法。在另一个实施方案中，教导了向由于病毒、细菌或原生动物感染而处于呼吸窘迫的患者提供支持性护理的方法。在另一个实施方案中，教导了在患者中改善氧合的方法。在另一个实施方案中，教导了减少对氧气治疗的需要或减少患者进行氧气治疗的时间量的方法。在另一个实施方案中，教导了减少对机械呼吸辅助(例如呼吸机或插管)的需求或减少患者进行机械呼吸辅助的时间量的方法。在另一个实施方案中，教导了减少患有病毒、细菌或原生动物感染的患者需要机械呼吸辅助的时间的方法。在另一个实施方案中，教导了治疗COVID-19的方法。在另一个实施方案中，教导了降低与COVID-19相关的呼吸症状的严重程度的方法。在另一个实施方案中，教导了治疗与COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的方法。在另一个实施方案中，教导了在门诊环境中使用的方法。

方法包括根据本文中所论述的给药和给药方案，施用气态药物(诸如iNO)，以及任选地用氧气补充气态药物的施用。在本发明的一个实施方案中，根据本文中所论述的脉冲方式施用气态药物。在本发明的一个实施方案中，使用装置(BellerophonTherapeutics)将气态药物递送给患者。

在本发明的一个实施方案中，患者的氧合得到改善。在一个实施方案中，当与基线氧合水平相比，氧合得到改善。在一个实施方案中，氧合改善了大约1％至大约50％。在另一个实施方案中，氧合改善了大约1％至大约25％。在另一个实施方案中，氧合改善了大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在另一个实施方案中，氧合改善了大约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

在本发明的另一个实施方案中，当与基线氧合水平相比，氧合得到维持。在另一个实施方案中，当与基线氧合水平相比，氧合没有降低。在另一个实施方案中，与未治疗或安慰剂患者相比，治疗的患者中氧合随着时间的下降更少。

在本发明的一个实施方案中，氧饱和度水平得到改善。在一个实施方案中，当与基线氧饱和度水平相比，氧饱和度水平得到改善。在一个实施方案中，氧饱和度水平改善了大约1％至大约50％。在另一个实施方案中，氧饱和度水平改善了大约1％至大约25％。在另一个实施方案中，氧饱和度水平改善了大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在另一个实施方案中，氧饱和度水平改善了大约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。

在本发明的另一个实施方案中，当与基线氧饱和度水平相比，氧饱和度水平得到维持。在另一个实施方案中，当与基线氧饱和度水平相比，氧饱和度水平没有降低。在另一个实施方案中，与未治疗或安慰剂患者相比，治疗的患者中氧饱和度水平随着时间的下降更少。

在本发明的一个实施方案中，当与未治疗的患者相比，患者进行机械呼吸辅助的时间得到减少。在一个实施方案中，进行机械呼吸辅助的时间减少了大约1％至大约50％。在另一个实施方案中，进行机械呼吸辅助的时间减少了大约1％至大约25％。在另一个实施方案中，进行机械呼吸辅助的时间减少了大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在另一个实施方案中，进行机械呼吸辅助的时间减少了大约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在另一个实施方案中，根据本发明的用气态药物(诸如iNO)的治疗避免了对机械呼吸辅助的需求。

在本发明的一个实施方案中，当与未治疗的患者相比，患者进行补氧治疗的时间得到减少。在一个实施方案中，进行补氧治疗的时间减少了大约1％至大约50％。在另一个实施方案中，进行补氧治疗的时间减少了大约1％至大约25％。在另一个实施方案中，进行补氧治疗的时间减少了大约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％或25％。在另一个实施方案中，进行补氧治疗的时间减少了大约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在另一个实施方案中，根据本发明的用气态药物(诸如iNO)的治疗避免了补氧治疗的需求。

在本发明的一个实施方案中，随着根据本发明的气态药物(诸如iNO)的治疗，与病毒、细菌或原生动物感染相关的呼吸症状和与之相关的疾病状态(包括例如SARS-CoV2和COVID-19)的严重程度降低。

在本发明的一个实施方案中，气态药物的剂量范围为大约1纳升/毫升潮气量(TV)至大约250纳升/毫升TV。在本发明的一个实施方案中，气态药物的剂量范围为大约100纳升/毫升TV至大约200纳升/毫升TV。

在本发明的一个实施方案中，气态药物的剂量范围为大约1微克/千克IBW/小时至大约250微克/千克IBW/小时。在本发明的一个实施方案中，气态药物的剂量范围为大约125微克/千克IBW/小时至大约250微克/千克IBW/小时。

在本发明的一个实施方案中，用于治疗COVID-19的气态药物的剂量范围为大约125微克/千克IBW/小时至大约250微克/千克IBW/小时。

在本发明的一个实施方案中，给药方案包括每天至多24小时的时间施用气态药物，持续大约一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天和至多十四天的时间，其取决于气态药物的临床需要。

在本发明的一个实施方案中，给药方案为大约125微克/千克IBW/小时的iNO，每天至多24小时的时间，持续大约一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天或十四天和至多二十八天的时间，其取决于iNO的临床需要。

在本发明的一个实施方案中，给药方案为大约250微克/千克IBW/小时的iNO，每天至多24小时的时间，持续大约一天、两天、三天、四天、五天、六天或七天和至多二十八天的时间，其取决于iNO的临床需要。

在本发明的一个实施方案中，在门诊环境中施用气态药物以避免患者住院的需求，或者如果已经住院，则减少在医院环境中所需的时间。这种门诊环境可以是患者的家、诊所或流动环境。

其他治疗剂的施用

在本发明的一个实施方案中，在另一种治疗剂之前、同时或之后施用气态药物。在一个实施方案中，将治疗有效量的另一种治疗剂施用给需要其的患者以治疗细菌或病毒感染或由这种细菌或病毒感染引起的疾病。在一个实施方案中，治疗剂是抗IL-6抗体、羟氯喹、氯喹、favilar、瑞德西韦、疫苗、抗炎药、类固醇(例如糖皮质激素诸如强的松、泼尼松龙或甲泼尼松)或其衍生物或前体。在另一个实施方案中，治疗剂是用于治疗呼吸疾病、呼吸困难和/或肺炎的药剂。

实施例

现在参考以下实施例描述本文中所包括的实施方案。这些实施例仅出于说明的目的而提供，并且包括在本文中的公开决不应解释为限于这些实施例，而是应解释为包括因本文提供的教导而变得显而易见的任何和所有变体。

实施例1：目标脉冲递送体积的计算

基于测量的潮气量、期望剂量和5000ppm的NO浓度，使用以下公式计算递送一氧化氮的目标脉冲体积：

目标脉冲递送[毫升]＝测量的潮气量(TV)[毫升]×剂量[纳升NO/毫升TV]/浓度[ppm NO]

表1显示了计算的目标脉冲体积的实例。

表1：计算的目标脉冲体积，其中源药物浓度为5000ppm NO，余量为氮气

测量的潮气量(毫升)	剂量(纳升NO/毫升TV)	目标脉冲体积(毫升)
			300	20	1.2
350	160	11.2
			400	200	16
450	120	10.8
			500	40	4
550	10	1.1

虽然在本文中显示和描述了本发明的优选实施方案，但此类实施方案仅作为示例提供，而非意在以其他方式限制本发明的范围。在实施本发明时，可以采用本发明的所述实施方案的各种替代方案。

Claims

1.向有需要的患者递送气态药物的剂量的方法，所述方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者递送所述气态药物的剂量，其中以每毫升所述患者的潮气量纳升的气态药物的浓度递送所述气态药物的剂量。

2.权利要求1所述的方法，其中所述气态药物在所述患者总吸气时间的一部分内以恒定速率递送。

3.权利要求1所述的方法，其中递送所述气态药物的剂量在总吸气时间的前三分之二内发生。

4.权利要求1所述的方法，其中递送所述气态药物的剂量在总吸气时间的前二分之一内发生。

5.权利要求1所述的方法，其中递送所述气态药物的剂量的至少百分之五十在总吸气时间的前三分之一内发生。

6.权利要求1所述的方法，其中递送所述气态药物的剂量的至少百分之九十在总吸气时间的前三分之二内发生。

7.权利要求1所述的方法，其中递送所述气态药物的剂量的至少百分之70在总吸气时间的前二分之一内发生。

8.权利要求1所述的方法，其中所述气态药物在一段时间内以一系列脉冲来递送。

9.权利要求1所述的方法，其中所述气态药物递送具有抗微生物作用。

10.权利要求1所述的方法，其中所述气态药物是一氧化氮(NO)。

11.权利要求1所述的方法，其中所述气态药物是一氧化碳(CO)。

12.权利要求1所述的方法，其中所述气态药物是二氧化碳(CO₂)。

13.权利要求1所述的方法，其中所述气态药物是氦氧混合气(HeO₂)。

14.权利要求1所述的方法，其中所述气态药物是硫化氢(H₂S)。

15.权利要求2所述的方法，其中所述吸气时间的一部分为大约0.6秒。

16.权利要求15所述的方法，其中所述吸气时间的一部分为大约0.4秒。

17.在患者中治疗病毒、细菌或原生动物感染的方法，所述方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中所述剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送。

18.在患者中治疗导致疾病状态的发展的病毒、细菌或原生动物感染的方法，所述方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中所述剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中所述病毒、细菌或原生动物感染得到治疗。

19.在患者中抑制病毒、细菌或原生动物复制的方法，所述方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中所述剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中病毒、细菌或原生动物复制受到抑制。

20.在患有病毒、细菌或原生动物感染的患者中减少对补氧的需求的方法，所述方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中所述剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中对补氧的需求得到减少或消除。

21.改善患有病毒、细菌或原生动物感染的患者的氧合的方法，所述方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中所述剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中氧合得到改善。

22.改善患有病毒、细菌或原生动物感染的患者的氧饱和度的方法，所述方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中所述剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中氧饱和度得到改善。

23.向由于病毒、细菌或原生动物感染而处于呼吸窘迫的患者提供支持性护理的方法，所述方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中所述剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中所述患者的呼吸窘迫得到改善。

24.减少患有病毒、细菌或原生动物感染的患者需要机械呼吸辅助的时间的方法，所述方法包含在总吸气时间的一部分内以脉冲方式向所述患者施用治疗有效量的吸入一氧化氮剂量，其中所述剂量以纳升一氧化氮/毫升所述患者潮气量的浓度递送，其中需要机械呼吸辅助的时间得到减少或消除。

25.权利要求17-24中任一项所述的方法，其中递送所述一氧化氮剂量在总吸气时间的前二分之一内发生。

26.权利要求17-24中任一项所述的方法，其中在一段时间内以一系列脉冲来递送所述一氧化氮。

27.权利要求17-24中任一项所述的方法，其中所述一氧化氮与至少一种另外的气体组合施用。

28.权利要求27所述的方法，其中所述至少一种另外的气体是氧气。

29.权利要求27或28中任一项所述的方法，其进一步包含施用至少一种另外的治疗剂。

30.权利要求17-24中任一项所述的方法，其中施用所述一氧化氮在门诊环境中发生。

31.权利要求17-24所述的方法，其中在治疗期过程中，每天施用所述吸入一氧化氮至少24小时。

32.权利要求31所述的方法，其中在治疗期过程中，每天施用所述吸入一氧化氮至少18小时。

33.权利要求32所述的方法，其中在治疗期过程中，每天施用所述吸入一氧化氮至少12小时。

34.权利要求33所述的方法，其中在治疗期过程中，每天施用所述吸入一氧化氮至少8小时。

35.权利要求31-34中任一项所述的方法，其中所述治疗期为至少二十一天。

36.权利要求31所述的方法，其中所述治疗期为至少十四天。

37.权利要求36所述的方法，其中所述治疗期为至少十天。

38.权利要求37所述的方法，其中所述治疗期为至少七天。

39.权利要求38所述的方法，其中所述治疗期为至少五天。

40.权利要求39所述的方法，其中所述治疗期为至少三天。

41.权利要求40所述的方法，其中所述治疗期为至少两天。

42.权利要求17-41中任一项所述的方法，其中所述病毒感染是SARS-CoV2，以及所述疾病状态是COVID-19。

43.权利要求17-41中任一项所述的方法，其中所述病毒感染选自流感、腺病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、博卡病毒、冠状病毒、人偏肺病毒、鼻病毒和肠道病毒。

44.权利要求17-41中任一项所述的方法，其中所述细菌感染选自肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓性链球菌(S.pyogenes)、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、流感嗜血杆菌(H.influenzae)、百日咳杆菌(Bordetella pertussis)、黏膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、人型支原体(Mycoplasmahominis)、衣原体属(Chlamydia spp)、军团菌属(Legionella)、弗朗西斯氏菌属(Francisella)、耶尔辛氏菌属(Yersinia)、贝氏柯克斯体(Coxiella burnetti)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、溶血棒状杆菌(Corynebacterium haemolyticum)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)和白色念珠球菌(Candida albicans)。

45.权利要求17-41中任一项所述的方法，其中所述原生动物感染是刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)。