TW201919590A - 吸入性一氧化氮用於改善右心室功能及/或左心室功能之用途 - Google Patents

吸入性一氧化氮用於改善右心室功能及/或左心室功能之用途 Download PDF

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Abstract

本文描述了使用吸入的一氧化氮來改良和/或維持右心室功能和/或左心室功能的方法。一些方法涉及向患有肺動脈高血壓的患者長期投與吸入的一氧化氮。

Description

吸入性一氧化氮用於改善右心室功能及/或左心室功能之用途
本發明的原理和實施例一般係關於吸入一氧化氮遞送領域。
人的心臟有四個腔室，它們一起運作，以便將血液泵送經過人的循環系統。其中，兩個腔室稱為心室，左心室(LV)將血液泵送至全身循環，右心室(RV)將血液泵送至肺循環。
正確的RV功能在維持正常心輸出量方面的重要性已經得到確立。RV的一個作用是在不同的循環和負荷條件下維持足夠的肺灌注壓，以便將飽和度下降的靜脈血輸送到肺的氣體交換膜。RV的另一個作用是維持低的全身靜脈壓以防止組織和器官充血。
此外，RV功能已被證明是臨床結果的主要決定因素，並且具有預測臨床研究和治療的結果的潛力。此外，由於RV和LV的相互依賴性，RV功能的改良也可以導致LV功能的改良。
因此，需要改良RV功能和/或LV功能的新療法。
本發明的一個態樣涉及使用吸入一氧化氮(iNO)來維持或改良RV功能的方法。在該態樣的各種實施例中，該方法包括向有此需要的患者投與有效量的iNO至少2天。
在一個或多個實施例中，患者患有肺動脈高壓(PH)。在一個或多個實施例中，PH包括以下中的一種或多種：肺動脈高血壓(PAH)(WHO組I)、與左心疾病相關的PH(WHO組2)、與肺病和/或慢性低氧血症相關的PH(WHO組3)、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(WHO組4)或具有不明確的多因素機制的PH(WHO組5)。
在一個或多個實施例中，患者具有低、中或高概率的PH。
在一個或多個實施例中，患者患有PAH。
在一個或多個實施例中，患者具有與特發性肺纖維化相關的WHO組3 PH(PH-IPF)或與慢性阻塞性肺病相關的WHO組3 PH(PH-COPD)。
在一個或多個實施例中，患者患有與高原病引起的肺水腫相關的PH。
在一個或多個實施例中，患者具有與肉瘤病相關的PH。
在一個或多個實施例中，患者已被置於肺移植等待列表上。
在一個或多個實施例中，患者已接受肺移植。
在一個或多個實施例中，患者具有通氣-灌注(V/Q)不匹配。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少1週。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少2週。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少4週。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少3個月。
在一個或多個實施例中，iNO每天投與至少6小時。
在一個或多個實施例中，iNO每天投與至少12小時。
在一個或多個實施例中，iNO的有效量在每小時每千克理想體重約5至約300微克NO(mcg/kg IBW/hr)的範圍內。
在一個或多個實施例中，有效量為約30至約75 mcg/kg IBW/hr的範圍內。
在一個或多個實施例中，維持或改良RV功能包括維持或改良以下參數中的一個或多個：RV分數面積變化(RVFAC)、三尖瓣環運動、三尖瓣環平面收縮期偏移(TAPSE)、收縮期肺動脈壓(sPAP)、三尖瓣環收縮速度(TASV)和Tei指數。
在一個或多個實施例中，在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少1毫米(mm)的TAPSE的平均增加。
在一個或多個實施例中，在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少2 mm的TAPSE的平均增加。
在一個或多個實施例中，在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少5%的TAPSE的平均增加。
在一個或多個實施例中，在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少10%的TAPSE的平均增加。
本發明的另一態樣涉及使用iNO維持或改良LV功能的方法。在該態樣的各種實施例中，該方法包括向有此需要的患者投與有效量的iNO至少2天。
在一個或多個實施例中，患者具有PH。在一個或多個實施例中，PH包括以下中的一種或多種：PAH、與左心疾病相關的PH、與肺病和/或慢性低氧血症相關的PH、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓或具有不明確的多因素機制的PH。
在一個或多個實施例中，患者具有低、中或高概率的PH。
在一個或多個實施例中，患者患有PAH。
在一個或多個實施例中，患者具有PH-IPF或PH-COPD。
在一個或多個實施例中，患者已被置於肺移植等待列表上。
在一個或多個實施例中，患者已接受肺移植。
在一個或多個實施例中，患者具有V/Q不匹配。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少1週。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少2週。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少4週。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少3個月。
在一個或多個實施例中，iNO每天投與至少6小時。
在一個或多個實施例中，iNO每天投與至少12小時。
在一個或多個實施例中，iNO的有效量在約5至約300 mcg/kg IBW/hr的範圍內。
在一個或多個實施例中，有效量在約30至約75 mcg/kg IBW/hr的範圍內。
在一個或多個實施例中，維持或改良LV功能包括維持或改良以下參數中的一個或多個：LV射血分數(LVEF)、LV大小和LV早期舒張鬆弛速度。
在一個或多個實施例中，藉由多次呼吸向患者投與包含NO的氣體的多個脈衝。
在一個或多個實施例中，在多次呼吸的至少一次呼吸中不向患者投與包含NO的氣體。
在一個或多個實施例中，包含NO的氣體的連續脈衝之間的最大時間段不超過約30、約25、約20、約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8.5、約8、約7.5、約7、約6.5或約6秒。
在一個或多個實施例中，連續跳過呼吸的最大數量不超過三次、兩次或一次呼吸。
在一個或多個實施例中，包含NO的氣體的連續脈衝之間的平均時間段不超過約25、約20、約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8.5、約8、約7.5、約7、約6.5或約6秒。
在一個或多個實施例中，包含NO的氣體的連續脈衝之間的平均時間段不超過約3、約2.5、約2、約1.5或約1次呼吸。
在一個或多個實施例中，每小時向患者投與至少約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約410、約420、約430、約440、約450、約460、約470、約480、約490、約500、約510、約520、約530、約540、約550、約560、約570、約580、約590、約600、約625、約650、約700、約750、約800、約850、約900，約950或約1,000個脈衝的含NO氣體。
本發明的另一態樣涉及使用iNO來維持或改良肺移植等待列表中的患者的心臟功能的方法。在該態樣的各種實施例中，該方法包括向患者投與有效量的iNO至少2天。
在一個或多個實施例中，患者具有PH。在一個或多個實施例中，PH包括以下中的一種或多種：PAH、與左心疾病相關的PH、與肺病和/或慢性低氧血症相關的PH、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓或具有不明確的多因素機制的PH。
在一個或多個實施例中，患者患有PAH。
在一個或多個實施例中，患者具有PH-IPF或PH-COPD。
在一個或多個實施例中，患者患有與高原病引起的肺水腫相關的PH。
在一個或多個實施例中，患者具有與肉瘤病相關的PH。
在一個或多個實施例中，患者具有V/Q不匹配。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少1週。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少2週。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少4週。
在一個或多個實施例中，投與iNO至少3個月。
在一個或多個實施例中，iNO每天投與至少6小時。
在一個或多個實施例中，iNO每天投與至少12小時。
在一個或多個實施例中，iNO的有效量在約5至約300 mcg/kg IBW/hr的範圍內。
在一個或多個實施例中，有效量在約30至約75 mcg/kg IBW/hr的範圍內。
在一個或多個實施例中，維持或改良心臟功能包括以下中的一種或多種：(i)維持或改良RV功能或(ii)維持或改良LV功能。
在一個或多個實施例中，維持或改良RV功能包括維持或改良以下參數中的一個或多個：RVFAC、sPAP、三尖瓣環運動、TAPSE、TASV和Tei指數。
在一個或多個實施例中，iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少1 mm的TAPSE的平均增加。
在一個或多個實施例中，在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少2 mm的TAPSE的平均增加。
在一個或多個實施例中，在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少5%的TAPSE的平均增加。
在一個或多個實施例中，在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少10%的TAPSE的平均增加。
在一個或多個實施例中，維持或改良LV功能包括維持或改良以下參數中的一個或多個：LVEF、LV大小和LV早期舒張鬆弛速度。
在一個或多個實施例中，藉由多次呼吸向患者投與包含NO的氣體的多個脈衝。
在一個或多個實施例中，在多次呼吸的至少一次呼吸中不向患者投與包含NO的氣體。
在一個或多個實施例中，包含NO的氣體的連續脈衝之間的最大時間段不超過約30、約25、約20、約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8.5、約8、約7.5、約7、約6.5或約6秒。
在一個或多個實施例中，連續跳過呼吸的最大數量不超過三次、兩次或一次呼吸。
在一個或多個實施例中，包含NO的氣體的連續脈衝之間的平均時間段不超過約25、約20、約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8.5、約8、約7.5、約7、約6.5或約6秒。
在一個或多個實施例中，包含NO的氣體的連續脈衝之間的平均時間段不超過約3、約2.5、約2、約1.5或約1次呼吸。
在一個或多個實施例中，每小時向患者投與至少約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約410、約420、約430、約440、約450、約460、約470、約480、約490、約500、約510、約520、約530、約540、約550、約560、約570、約580、約590、約600、約625、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1,000個脈衝的含NO氣體。
相關申請案之交互參照
本申請案要求2017年8月30日申請之美國臨時專利申請案第62/552,022號及2017年12月28日申請之美國臨時專利申請案第62/611,325號之優先權，該等申請案以全文引用方式併入本文中。
在描述本發明的幾個示例性實施例之前，應該理解，本發明不限於以下描述中闡述的構造或處理步驟的細節。本發明能夠有其他實施例且能夠實踐或能夠以各種方式進行。
令人驚訝地發現，長期iNO治療維持和/或改良PH患者的RV功能。雖然短期iNO治療已用於在心臟移植接受者中處理RV衰竭，但長期iNO治療從未被證明可維持或改良RV功能。因此，本發明的各種實施例涉及使用長期iNO療法維持和/或改良RV功能。
可以藉由許多超聲心動圖測量來評估RV功能的維持和/或改良。評估RV功能的一種此類定量方法是TAPSE的測量。TAPSE藉由測量外側三尖瓣環向頂點的收縮期偏移水準來估計RV收縮功能。藉由放射性核素血管造影評估的TAPSE與RV射血分數之間的良好相關性已經建立，並且該方法似乎是可重複的並且被證明是心力衰竭預後的強有力預測因子。[參考文獻：Heart. 2006 Apr; 92(Suppl 1): i19–i26。]
可用於評估RV功能的維持和/或改良的其他超聲心動圖測量包括但不限於RVFAC、sPAP、三尖瓣環運動、TAPSE、TASV和Tei指數。
因此，在一個或多個實施例中，iNO療法維持或改良以下參數中的一個或多個：TAPSE、RVFAC、sPAP、三尖瓣環運動、TAPSE、TASV和Tei指數。在一些實施例中，參數的維持對應於在一定時間段內該參數無變化。在一些實施例中，如果預期參數在未治療的患者中隨時間惡化(例如，預期TAPSE在未治療的PH患者中降低)，則參數的維持還包括與對於未經治療的患者所預期的臨床惡化相比，具有更小幅度的參數的臨床惡化。
在一個或多個實施例中，iNO療法在一定時間段內維持或增加TAPSE，例如在投與iNO 2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30天1、2、3、4、5、6、7或8週或1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、12、18或24個月或至少1、2、3、4或5年之後。
在一個或多個實施例中，即使預期TAPSE在未治療的患者中降低，患者的TAPSE在iNO治療期間也不會改變。在其他實施例中，患者的TAPSE在一定時間段內增加。TAPSE的示例性增加包括增加約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10 mm。TAPSE的示例性增加也可以以百分比表示，例如增加約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65或約70%。
在一個或多個實施例中，1週的iNO治療在一組患者中提供至少1 mm的TAPSE的平均增加。在各種實施例中，iNO治療1週後，一組患者中的TAPSE的平均增加為至少約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10 mm。
在一個或多個實施例中，1週的iNO治療在一組患者中提供至少5%的TAPSE的平均增加。在各種實施例中，iNO治療1週後，在一組患者中的TAPSE的平均增加為至少約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65或約70%。
在一個或多個實施例中，2週的iNO治療在一組患者中提供至少1 mm的TAPSE的平均增加。在各種實施例中，iNO治療2週後，一組患者中的TAPSE的平均增加為至少約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10 mm。
在一個或多個實施例中，2週的iNO治療在一組患者中提供至少5%的TAPSE的平均增加。在各種實施例中，iNO治療2週後，一組患者中的TAPSE的平均增加為至少約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65或約70%。
在一個或多個實施例中，4週的iNO治療在一組患者中提供至少1 mm的TAPSE的平均增加。在各種實施例中，在iNO治療4週後，一組患者中的TAPSE的平均增加為至少約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10 mm。
在一個或多個實施例中，4週的iNO治療在一組患者中提供至少5%的TAPSE的平均增加。在各種實施例中，iNO治療4週後，一組患者中的TAPSE的平均增加為至少約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65或約70%。
如上所述，由於RV功能和LV功能的相互依賴性，改良RV功能也可以改良LV功能。因此，iNO療法也可用於維持和/或改良患者的LV功能。
可以藉由許多超聲心動圖測量來評估LV功能的維持和/或改良。可用於評估LV功能的維持和/或改良的超聲心動圖測量包括但不限於LVEF、LV大小和LV早期舒張鬆弛速度。
因此，在一個或多個實施例中，iNO療法維持或改良以下參數中的一個或多個：LVEF、LV大小和LV早期舒張鬆弛速度。如上所述，在一些實施例中，參數的維持對應於在一定時間段內該參數無變化。在一些實施例中，如果預期參數在未治療的患者中隨時間惡化，則參數的維持還包括與對於未經治療的患者所預期的臨床惡化相比，具有更小幅度的參數的臨床惡化。
在一個或多個實施例中，患者或一組患者被診斷患有PH。患者可以由心臟病專家、肺科醫生或其他醫生根據合適的標準使用諸如超聲心動圖、右心導管插入術(RHC)等技術來診斷。此類標準的實例包括但不限於靜息時平均肺動脈壓(mPAP)至少為25 mm Hg，或三尖瓣反流速度大於2.9 m/s或由適當的醫生確定的其他因素的組合的患者。世界衛生組織(WHO)定義了五類PH：PAH(WHO組1)；與左心病相關的PH(WHO組2)，與肺病和/或慢性低氧血症相關的PH(WHO組3)，慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(WHO組4)或具有不明確的多因素機制的PH(WHO組5)。
WHO組2患者的實例包括具有收縮功能障礙、舒張功能障礙和/或瓣膜病的患者。
WHO組3患者的實例包括PH-COPD患者和患有間質性肺病(ILD)的患者，例如PH-IPF患者。WHO組3患者的其他實例包括患有肺纖維化和肺氣腫(CPFE)，慢性高原暴露或其他肺部疾病(例如睡眠呼吸紊亂或發育疾病)的患者。COPD、ILD和其他肺病可以根據任何合適的因素或因素的組合來診斷，例如美國胸科學會的指南中所述的那些因素。用於診斷COPD的一組示例性標準是慢性阻塞性肺病全球倡議(GOLD)標準。在至少一個實施例中，患者患有PH-COPD。在至少一個實施例中，患者具有PH和ILD，例如患有PH-IPF的患者。在至少一個實施例中，患者患有與高原病引起的肺水腫相關的PH。
在一個或多個實施例中，患者具有V/Q不匹配。
WHO第5組患者的實例包括患有以下疾病的患者：血液系統疾病，累及肺部的系統性疾病(如肉瘤病，朗格漢斯細胞組織細胞增多症，淋巴管平滑肌瘤病，神經纖維瘤病和血管炎)，代謝紊亂(如甲狀腺疾病和糖原貯積病)，以及其他疾病，如腫瘤梗阻或腎功能衰竭。在至少一個實施例中，患者具有與肉瘤病相關的PH。
在一個或多個實施例中，藉由超聲心動圖或其他合適的技術測定，患者或一組患者具有低、中或高概率的PH。用於評估PH概率的一組示例性標準在2015 ESC/ERS肺動脈高壓診斷和治療指南中闡述。在至少一個實施例中，患者具有PH的低的超聲心動圖概率。在至少一個實施例中，患者具有PH的中等超聲心動圖概率。在至少一個實施例中，患者具有PH的高的超聲心動圖概率。
在一個或多個實施例中，患者已被置於肺移植等待列表中，並且iNO療法用於在肺移植之前維持或改良RV和/或LV功能。在其他實施例中，患者已經接受了肺移植。
對需要肺移植的患者進行評估並獲得肺部分配評分(LAS)，該評分評估每個候選人的疾病的嚴重程度以及他或她在肺移植後成功的機會。當相容的肺變得可利用時，具有較高LAS的那些患者獲得接受所提供的肺的較高優先權。改良或維持心臟功能(例如RV和/或LV功能)提高了患者存活足夠長的時間以接受肺移植的可能性。此外，改良或維持心臟功能(例如RV和/或LV功能)改良了肺移植後患者的預後。因此，在一個或多個實施例中，可以向肺移植列表上的患者提供iNO治療，特別是肺移植列表上的具有PH的患者。而且，在一個或多個實施例中，iNO治療可以影響用於確定患者的LAS的一個或多個因素，因此iNO治療可以改變患者的LAS。
iNO可以連續地，或藉由一系列脈衝或將iNO投與給患者的肺部的任何其他合適的技術來投與。用於投與iNO的示例性裝置描述於美國專利案第5,558,083號；美國專利案第7,523,752號；美國專利案第8,757,148號；美國專利案第8,770,199號；美國專利案第8,893,717號；美國專利案第8,944,051號；美國專利申請公佈第2013/0239963號；美國專利申請公佈第2014/0000596號；和美國專利申請公佈第2016/0106949號，其揭示內容以全文引用方式併入本文中。
在一個或多個實施例中，iNO藉由NO遞送裝置投與，所述NO遞送裝置利用含有NO和載氣如氮氣(N2 )的氣瓶。示例性NO氣瓶濃度包括但不限於約100 ppm至約15,000 ppm範圍內的濃度，例如約100、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1,000、約1,500、約2,000、約2,500、約3,000、約3,500、約4,000、約4,500、約5,000、約6,000、約7,000、約8,000、約9,000、約10,000或約15,000 ppm。在一個或多個實施例中，NO氣瓶濃度為約4,880 ppm。
在一個或多個實施例中，NO在床邊或在投與點產生。例如，各種化學反應可用於產生NO，例如在電極存在下使N2 和氧氣(O2 )反應，或使二氧化氮(NO2 )與還原劑反應。
在一個或多個實施例中，iNO作為一系列脈衝投與。iNO可具有特定的脈衝體積，例如約0.1、約0.2、約0.3、約0.4、約0.5、約0.6、約0.7、約0.8、約0.9、約1、約1.5、約2、約3、約4或約5 mL。從一次呼吸到下一次呼吸的脈衝體積可以是相同的，或者脈衝體積可以根據患者的呼吸速率和/或已經遞送給患者的iNO的量而變化。
在一個或多個實施例中，iNO的有效量在約5至約300 mcg/kg IBW/hr的範圍內。患者的理想體重與患者的估計肺部大小相關，並且隨著患者性別和身高而變化。在各種實施例中，iNO的劑量為約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65或約70 mcg/kg IBW/hr。
在一個或多個實施例中，在每次呼吸中將恆定劑量的iNO遞送至患者，例如以nmol/呼吸、ng/呼吸或mL/呼吸為單位的恆定劑量。示例性劑量包括每次呼吸約10、約20、約30、約40、約50、約60、約70、約80、約90、約100、約150、約200、約300、約400、約500、約600、約700、約800、約900、約1,000或約1,500 nmol NO。
在一個或多個實施例中，iNO以恆定濃度連續投與。例如，iNO可以以約1 ppm至約100 ppm的恆定濃度投與。在各種實施例中，iNO的劑量為約1、約2、約3、約4、約5、約10、約15、約20、約25、約30、約35、約40、約45、約50、約55、約60、約65、約70、約75、約80、約85、約90，約95或約100 ppm。
在一個或多個實施例中，以與患者呼吸模式無關的方式，藉由多次呼吸向患者投與所需量的氣體。例如，可以以mcg/kg IBW/hr來規定患者的iNO劑量，使得無論患者的呼吸模式或呼吸速率如何，每小時將期望的量遞送給患者。NO遞送裝置可具有諸如撥號盤、顯示器、觸控螢幕或其他用戶介面的輸入以接收患者的指示。可以基於患者的當前呼吸模式計算每次呼吸的NO量(例如，nmol NO，ng NO，mL的包含NO的氣體等)，並且可以在下一次呼吸中或在幾次呼吸中將該量的NO遞送給患者。NO輸送裝置可監測患者的呼吸模式或呼吸速率(或呼吸模式或呼吸速率的變化)並重新計算和/或以其他方式調節在當前呼吸或隨後呼吸時輸送的含NO氣體的量。NO輸送裝置可以具有控制系統，該控制系統具有適當的軟件和/或硬件(例如，流量傳感器、壓力傳感器、處理器、存儲器等)用於監測呼吸，計算或以其他方式確定要輸送的NO的量，並且該控制系統與NO輸送裝置的用於輸送含NO氣體的其他部件(例如，流量傳感器、壓力傳感器、閥門、氣體導管等)連通。每次呼吸後可以計算和/或調整每次呼吸的NO量，或者可以以某些間隔計算和/或調整NO的量，例如每分鐘、每10分鐘、每10次呼吸、每100次呼吸等。
在一個或多個實施例中，iNO並不是在每次呼吸時被遞送給患者，並且在iNO治療期間跳過至少一次呼吸。包含NO的氣體的各個脈衝之間的時間段可以變化或可以是恆定的。在各種實施例中，可以提供脈衝之間的最大時間段，脈衝之間的最大平均時間段和/或最小脈衝頻率。
各種情況可能導致iNO在特定呼吸中被跳過。例如，可以使用間歇給藥方案，其中每n次呼吸投與iNO，n大於1。在各種實施例中，n為約1.01、約1.1、約1.2、約1.3、約1.4、約1.5、約1.6、約1.7、約1.8、約1.9、約2、約2.5、約3、約4、約5、約6、約7、約8，約9或約10。當n不是整數(例如1.1或2.5)時，n可以代表多次呼吸的平均值。例如，每2.5次呼吸投與iNO表明iNO在平均每5次呼吸中的2次呼吸中投與(即5/2 = 2.5)。類似地，每1.1次呼吸投與iNO表明iNO在平均每11次呼吸中的10次呼吸中投與(即11/10 = 1.1)。可以對其他間歇給藥方案進行類似的計算，其中每n次呼吸投與iNO，其中n大於1。
在一個或多個實施例中，可以使用間歇給藥方案，其中跳過預定的呼吸。跳過預定的呼吸可以基於預定的模式，例如每隔一次呼吸跳過，每隔三次呼吸跳過，跳過兩次連續呼吸和在第三次呼吸時輸送等。預定模式可包括在每第n次呼吸時輸送包含NO的氣體，例如n大於1，例如約1.01，約1.1，約1.2，約1.3，約1.4，約1.5，約1.6，約1.7，約1.8，約1.9，約2，約2.5，約3，約4，約5，約6，約7，約8，約9或約10。
在一個或多個實施例中，在一定時間段內跳過一次或多次呼吸。例如，可以每小時、每30分鐘、每15分鐘、每10分鐘、每分鐘、每30秒等跳過1次、2次、3次、4次、5次等呼吸。在一些實施例中，在整個iNO治療期間僅跳過一次呼吸。在其他實施例中，在iNO治療期間跳過多次呼吸。
在一個或多個實施例中，可以使用間歇給藥方案，其中跳過隨機呼吸。隨機呼吸跳過可以根據隨機數發生器和/或可以基於當前臨床狀況來確定，例如患者的呼吸模式，患者的呼吸速率，已經遞送給患者的iNO的量，患者的iNO指示等，且/或可以基於NO輸送裝置的設置，例如最小脈衝體積。
在一個或多個實施例中，NO輸送裝置可具有可在呼吸中輸送的最小量的氣體，例如最小脈衝體積。該最小量的氣體可以由用戶設定，或者可以是由NO輸送裝置的規格設定的最小閾值。在一個或多個實施例中，當在特定呼吸中遞送至患者的包含NO的氣體量小於每次呼吸的最小氣體量(例如最小脈衝體積)時，跳過該呼吸的氣體給藥。在一個或多個實施例中，當跳過呼吸時，計算每次呼吸的新的氣體量和/或結轉氣體量並將其加到一次或多次後續呼吸中待輸送的氣體量中。
除了上述示例性情況之外，本公開還涵蓋可導致在iNO治療期間跳過一次或多次呼吸的其他情況。這些情況包括但不限於，由於以下原因而跳過呼吸或iNO治療暫停：改變或切換藥缸或藥筒；NO輸送裝置吹掃；與其他裝置或輸送系統接合，如LTOT，持續氣道正壓通氣(CPAP)，雙水準氣道正壓通氣(BPAP)等；NO輸送裝置報警條件，如呼吸暫停，空藥缸/藥筒，空電池等；或NO輸送裝置故障情況。
在一個或多個實施例中，在包含NO的氣體的連續脈衝之間存在最大時間段。例如，連續脈衝之間的時間段可以變化或者可以是恆定的，但是可以提供上限以防止連續的氣體脈衝之間的時間過長。在示例性實施例中，連續氣體脈衝之間的最大時間段包括NO不超過約30，約25，約20，約15，約14，約13，約12，約11，約10，約9，約8.5，約8，約7.5，約7，約6.5或約6秒。
在一個或多個實施例中，包含NO的氣體的連續脈衝之間的最大時間段被提供為最大呼吸次數。在示例性實施例中，連續跳過呼吸的最大數量不超過四次、三次、兩次或一次呼吸。
在一個或多個實施例中，包含NO的氣體的連續脈衝之間的平均時間段不超過一定時間段，例如不超過約30、約25、約20、約15、約14、約13、約12、約11、約10、約9、約8.5、約8、約7.5、約7、約6.5或約6秒。同樣，各個脈衝之間的時間段可以變化或可以相同。
在一個或多個實施例中，連續跳過呼吸的平均數量不超過約3次、約2.5次、約2次、約1.5次、約1次或約0.5次呼吸。
在一個或多個實施例中，脈衝施加的頻率被提供為給定時間段內的脈衝數量，例如每小時脈衝數。例如，在一個或多個實施例中，每小時投與患者至少約300、約310、約320、約330、約340、約350、約360、約370、約380、約390、約400、約410、約420、約430、約440、約450、約460、約470、約480、約490、約500、約510、約520、約530、約540、約550、約560、約570、約580、約590、約600、約625、約650、約700、約750、約800、約850、約900、約950或約1,000個脈衝的含NO氣體。
也可以使用較短的持續時間，並且這些脈衝頻率同樣可以用每分鐘或其他時間段的脈衝數來表示。在一個或多個實施例中，每分鐘投與患者至少約5、約5.1、約5.2、約5.3、約5.4、約5.5、約5.6、約5.7、約5.8、約5.9、約6、約6.1、約6.2、約6.3、約6.4、約6.5、約6.6、約6.7、約6.8、約6.9約7、約7.1、約7.2、約7.3、約7.4、約7.5、約7.6、約7.7、約7.8、約7.9約8、約8.1、約8.2、約8.3、約8.4、約8.5、約8.6、約8.7、約8.8、約8.9、約9、約9.5、約10、約10.5、約11、約11.5、約12、約12.5、約13、約13.5、約14、約14.5、約15、約16、約17、約18、約19或約20個脈衝。
在一個或多個實施例中，每天投與iNO一定量的時間。例如，iNO可以每天投與至少約1小時。在各種實施例中，每天投與iNO至少約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約16、約18或約24小時。
在一個或多個實施例中，投與iNO一定的治療時間。例如，iNO可以投與至少2天。在各種實施例中，投與iNO至少約2、約3、約4、約5、約6或約7天，或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7或約8週，或約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約18或約24個月，或1年、2年、3年、4年或5年。
在一個或多個實施例中，患者還接受長期氧療(LTOT)。在各種實施例中，每天投與LTOT至少約1、約2、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9、約10、約11、約12、約16、約18或約24小時。在各種實施例中，LTOT以約0.5 L/min至約10 L/min的劑量投與，例如約0.5、約1、約1.5、約2、約2.5、約3、約4、約5、約6、約7、約8、約9或約10 L/min。LTOT可以連續給藥或經由脈衝給藥。 實例 實例1-長期iNO治療對具有PH-IPF的受試者的RV功能的作用 研究設計
這項研究是一項探索性的、三部分的臨床研究，用於在依賴LTOT的患有PH-COPD的受試者(第1部分)依賴LTOT的患有PH-IPF的受試者(第2部分和第3部分)中評估脈衝iNO對功能性肺成像參數的作用(IK-7002-COPD-006；NCT02267655)。這項探索性研究之目的是在依賴LTOT的患有PH-IPF(第2部分和第3部分)的受試者中，檢查高解析度電腦斷層攝影(HRCT)用於測量隨著使用脈衝NO輸送裝置進行的短期iNO給藥，功能性呼吸成像參數的變化的效用。該探索性研究的主要終點是如藉由HRCT測量，用脈衝iNO(第1部分)，iNO或安慰劑(第2a部分)給藥後和4週後iNO治療(第3b部分)後總肺容量(TLC)的肺葉血容量從基線的變化。
第2a部分的次要終點(急性；安慰劑對比iNO 75 mcg/kg IBW/hr)是Borg CR10腿部疲勞和呼吸困難量表的變化，呼吸問卷的變化以及右心室和左心室功能的變化。
第2部分(慢性給藥)的次要終點是在6MWT的開始和結束時，6MWT以及Borg CR10腿部疲勞和呼吸困難量表以及SpO2的變化，以75 mcg/kg IBW/hr的劑量使用iNO 4週後和停止iNO後2週使用問卷評估的症狀。
第3部分(慢性給藥)的次要終點是在6MWT的開始和結束時，6MWT以及Borg CR10腿部疲勞和呼吸困難量表以及SpO2的變化，以30 mcg/kg IBW/hr的劑量使用iNO 4週後使用問卷評估的症狀。
本研究中的安全性終點是： a. 治療緊急不良事件(AE)的發生率和嚴重程度，包括與器械缺陷有關的事件； b. MetHb水準＞ 7.0%的發生率； c. 可能由於與研究藥物的暫時性急性停藥相關的PH反彈引起的新症狀(即急性停藥後20分鐘內出現的症狀，包括與研究性醫療器械故障或失效相關的症狀)：全身動脈氧飽和度下降，低氧血症，心動過緩，心動過速，全身性低血壓，近暈厥，暈厥，心室顫動和/或心臟驟停； d. 左心衰竭或肺水腫的新症狀或惡化症狀；和 e. 藉由脈搏血氧飽和度(SpO2)的動脈血氧飽和度來測量的全身氧合作用的任何減少，即缺氧或氧飽和度降低，該減少被研究者認為具有臨床意義。
這是一項探索性臨床研究，用於在依賴LTOT的患有PH-IPF(第2部分和第3部分)的受試者中，評估HRCT測量使用脈衝NO輸送裝置來短期脈衝投與iNO的藥效學效應的效用。
在第2部分和第3b部分中，在6MWT的開始和結束時，6MWT以及Borg CR10腿部疲勞和呼吸困難量表以及SpO2的變化，以及症狀問卷用於在依賴LTOT的患有與IPF相關的PH的受試者中，評估使用脈衝NO遞送裝置投與的長期脈衝iNO的效果。
在研究的第2部分中，受試者需要具有嚴重的PH，因此第2部分中的PH被定義為藉由2-D超聲心動圖，sPAP≥50 mm Hg。在第3部分中，PH被定義為藉由超聲心動圖，sPAP≥35 mm Hg(第3部分)。
初步方案意欲將4名受試者納入第2部分。然而，在試驗的第2部分進行期間，在2名受試者入組後，注意到所包括的兩名IPF患者在停止75 mcg/kg IBW/hr的劑量的iNO使用後均出現PAP突然增加。決定暫時停止招募。2名受試者中的一名在第2b部分中完成了4週的長期使用。
在修正中，共有2個受試者參加了第3部分。第3部分中的劑量低於第2部分，並且每位受試者被滴定至研究者確定的最佳劑量。降低iNO的劑量以防止PAP的突然波動。用放在適當位置中的RHC監測劑量。研究人員發現接下來的兩名受試者都可以安全地滴定至30 mcg/kg IBW/hr的劑量的iNO。該劑量用於第3部分中的這2名受試者。
參加第2部分的2名受試者被隨機分配到第2a部分的2個順序中的1個，以75 mcg/kg IBW/hr的劑量使用NO氣瓶濃度(4,880 ppm)接受iNO或75 mcg/kg IBW/hr劑量的安慰劑。圖1顯示了第2a部分的治療訪視時間表。
第2a部分的一名患者進入第2b部分。在第2b部分期間，患者接受劑量為75 mcg/kg IBW/hr的使用NO氣瓶濃度(4,880 ppm)的iNO，持續4週，至少12小時/天。第2b部分的治療訪視時間表總結在圖2中。
參加第3a部分的2名受試者各自以5 mcg/kg IBW/hr、10 mcg/kg IBW/hr和30 mcg/kg IBW/hr的劑量接受三種不同劑量的iNO，其使用NO氣瓶濃度(4,880 ppm)，所有劑量都伴有LTOT。對於每個劑量，藉由RHC評估PAP壓力的變化和心輸出量的變化。研究者可以在每次劑量後決定是否繼續下一個劑量。圖3顯示了第3a部分的治療訪視劑量滴定細節。
第3a部分的2名患者進入第3b部分。在第3b部分期間，患者接受使用NO氣瓶濃度(4,880 ppm)的iNO，劑量為30 mcg/kg IBW/hr。一名受試者不耐受該裝置並在2週後停止治療。圖4顯示了第3b部分的治療訪視時間表。
研究人群包括≥40歲，≤80歲的受試者，該等受試者確診為IPF(第2部分和第3部分)，他們正在接受LTOT並且患有PH。登記總計4位患者。
該研究對第2部分和第3部分有以下入選標準： a. 由負責且經驗豐富的呼吸科醫生確定，並基於以下條件，將患者診斷為IPF； i. HRCT：常見的間質性肺炎 ii. FVC：預測FVC的50-90% b. PH藉由超聲心動圖定義為sPAP≥50 mm Hg(第2部分)，藉由超聲心動圖或右心導管檢查定義為sPAP≥35 mm Hg(第3部分)。如果在第3a部分中在同一天執行篩選訪視和治療訪視，則在篩選訪視前12個月內藉由超聲心動圖或RHC獲得的記錄結果可用於評估是否合格。 c. 年齡≥40歲 d. 接受LTOT≥3個月 e. 有生育能力的女性必須具有陰性的治療前尿妊娠試驗 f. 在開始任何研究規定的程序或評估之前簽署知情同意書 g. BMI≤35(僅限第3部分)
該研究對第2部分和第3部分有以下關鍵排除標準。滿足任何以下任何標準的受試者不符合入選條件： a. 目前IPF惡化或在過去30天內惡化的患者。 b. 可能導致PH的臨床上顯著的心臟瓣膜病，包括輕度或更大的主動脈瓣膜病(主動脈瓣狹窄或反流)和/或中度或更大的二尖瓣病(二尖瓣狹窄或反流)，或二尖瓣置換術後的狀態 c. 在篩選後30天內使用或目前使用經批准的特定PH藥物(ERA或PDE-5抑制劑，或口服、吸入、皮下或靜脈注射前列環素或前列環素類似物) d. 在入選研究前30天內使用研究藥物或裝置 e. 按照研究者的觀點，使受試者成為不適合該研究的候選人的任何潛在的醫學或精神疾病 結果
從以上描述可以看出，患有PH-IPF的患者用iNO進行急性和慢性治療。在慢性期，評估血管舒張和血液動力學。在慢性期，重點是運動能力。急性和慢性期均評估了30和75 mcg/kg IBW/hr的iNO劑量。
下表1顯示了iNO對血管容積以及sPAP的急性作用。 表1：PH-IPF受試者中血管容積和sPAP的變化
從表1中可以看出，與iNO劑量為30 mcg/kg IBW/hr相比，iNO劑量為75 mcg/kg IBW/hr劑量時血管容積的增加要高得多。然而，對sPAP的作用是相似的或向30 mcg/kg IBW/hr的較低iNO劑量傾斜。
下表2顯示了該試驗中兩名PH-IPF受試者的TAPSE結果。受試者1以75 mcg/kg IBW/hr的劑量接受脈衝iNO持續4週，受試者3以30 mcg/kg IBW/hr的劑量接受脈衝iNO持續4週。 表2：慢性iNO治療期間PH-IPF受試者中TAPSE的變化
從表2中可以看出，這些結果表明長期脈衝iNO治療增加了兩個PH-IPF受試者的TAPSE。TAPSE的這種增加表明RV功能的改良。 實例2-長期iNO療法對患有PH-COPD的受試者的RV功能的作用
該研究是對患有PH-COPD的受試者的iNO治療的開放標籤1期研究(PULSE-COPD-007；NCT03135860)。該研究的主要結果是如藉由HRCT測量，iNO治療4週後，使用iNO的總肺容量的肺葉血容量的變化和使用iNO的肺葉血容量的變化。
藉由慢性阻塞性肺病全球倡議(GOLD)標準，將受試者確診為COPD。如藉由超聲心動圖測量，受試者還具有sPAP≥38 mm Hg，支氣管擴張後FEV1/FVC ＜0.7且預測FEV1 ＜60%。所有受試者均至少40歲，並且在入選研究前是現時吸煙者或以前的吸煙者，具有至少10吸煙指數。所有受試者也已接受LTOT至少3個月，每天至少10小時。
PH-COPD受試者接受脈衝iNO治療4週，持續至少12小時/天。使用4,880 ppm NO氣瓶濃度投與iNO。
下表3顯示了該試驗中四名PH-COPD受試者的TAPSE結果。這些受試者被診斷患有PH-COPD，並且以30 mcg/kg IBW/hr的劑量用iNO治療4週。結果驗證了TAPSE的增加，其與RV功能相關。 表3：慢性iNO治療期間PH-COPD受試者中TAPSE的變化
從表3中可以看出，這些結果顯示長期脈衝iNO治療增加了三名受試者的TAPSE，並且TAPSE在第四名受試者中沒有變化。TAPSE的這種增加表明三個受試者的RV功能的改良和第四個受試者的RV功能的維持。總體而言，所有四名受試者的TAPSE平均增加25%表明iNO治療改良和/或維持RV功能。
對7名PH-COPD受試者進行進一步分析，所述受試者以30 mcg/kg IBW/hr的劑量用iNO治療4週。下表4中顯示了這些患者的基線、急性和慢性參數的總結。6MWD和sPAP結果也分別在圖5和6中給出。 表4：PH-COPD受試者中血管容積的急性變化和sPAP和6MWD的慢性變化 *測試期間的方法錯誤
iNO 30 mcg/kg/IBW導致6MWD顯著增加(圖5)和藉由超聲心動圖測量，sPAP降低(圖6)。如圖5所示，iNO治療2週後6MWD的變化為+ 53.9米(p = 0.02)。同樣，iNO治療4週後6MWD的變化為+ 50.7米(p = 0.04)。在文獻中，6MWD的27-54米改良被認為具有臨床意義，這一結論是根據患者對改良的看法來做出的。
如圖6所示，基線時的sPAP為60.3 mm Hg。在iNO治療4週後，sPAP為48.3 mm Hg [12.0 mm Hg下降；19.9%下降](p = 0.02)。停止iNO治療4週後，sPAP增加至58.0 mm Hg。
如藉由TAPSE測量，sPAP的降低與RV功能改良的趨勢相關，如圖7所示。基線TAPSE為18.8(N = 6)，慢性iNO治療後的TAPSE為21.3(N = 7)，停止iNO治療後的TAPSE為19.0(N = 5)。這些結果進一步證實iNO療法改良和/或維持RV功能。
在此說明書全篇中對「一個實施例」、「某些實施例」、「各個實施例」、「一個或多個實施例」或「一實施例」之參考意味，結合該實施例所描述的特定特徵、結構、材料或特性包括於本發明的至少一個實施例中。因此，貫穿本說明書各處出現諸如「在一個或多個實施例中」，「在某些實施例中」，「在各種實施例中」，「在一個實施例中」或「在實施例中」的片語不一定指涉及本發明的相同實施例。此外，可在一或多個實施例中以任何適合方式組合特定特徵、結構、材料或特性。
儘管本發明已參考特定實施例加以描述，但應瞭解此等實施例僅說明本發明之原理及應用。事實上，熟習此項技術者將明白，在不脫離本發明之精神及範疇的情況下，可對本技術做出修改及變化。因此，預期本發明涵蓋屬於附隨申請專利範圍及等效物之範疇的修改及變化。
無
從以下書面描述和附圖中，本發明的其他特徵將變得顯而易見，其中：
圖1顯示評估iNO使用的三部分臨床試驗的第2a部分的治療訪視時間表；
圖2顯示評估iNO使用的三部分臨床試驗的第2b部分的治療訪視時間表；
圖3顯示評估iNO使用的三部分臨床試驗的第3a部分的治療訪視劑量滴定細節；
圖4顯示評估iNO使用的三部分臨床試驗的第3b部分的治療訪視時間表；
圖5顯示了在基線和慢性iNO治療期間PH-COPD患者的6分鐘步行距離(6MWD)的變化；
圖6顯示了在基線、慢性iNO治療期間和停止慢性iNO治療後PH-COPD患者的sPAP；和
圖7顯示了在基線、慢性iNO治療期間和停止慢性iNO治療後PH-COPD患者的TAPSE。
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Claims (59)

  1. 一種維持或改良右心室功能的方法，該方法包括向有此需要的患者投與有效量的吸入一氧化氮(iNO)至少2天。
  2. 如請求項1所述之方法，其中該患者患有肺動脈高壓。
  3. 如請求項2所述之方法，其中該肺動脈高壓包括以下中的一種或多種：肺動脈高壓(WHO組I)、與左心疾病相關的肺動脈高壓(WHO組2)、與肺病和/或慢性低氧血症相關的肺動脈高壓(WHO組3)、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(WHO組4)或具有不明確的多因素機制的肺動脈高壓(WHO組5)。
  4. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該患者患有肺動脈高壓(WHO組I)。
  5. 如請求項1至3中任一項所述之方法，其中該患者患有與特發性肺纖維化(IPF)或慢性阻塞性肺病(COPD)相關的WHO組3肺動脈高壓。
  6. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該患者已被置於肺移植等待列表中。
  7. 如請求項1至5中任一項所述之方法，其中該患者已接受肺移植。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之方法，其中該患者具有通氣-灌注(V/Q)不匹配。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少1週。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少2週。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少4週。
  12. 如請求項1至11中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少3個月。
  13. 如請求項1至12中任一項所述之方法，其中該iNO每天投與至少6小時。
  14. 如請求項1至13中任一項所述之方法，其中該iNO每天投與至少12小時。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之方法，其中iNO的有效量在每小時每千克理想體重約10至約300微克NO(mcg/kg IBW/hr)的範圍內。
  16. 如請求項1至15中任一項所述之方法，其中該有效量在約30至約75 mcg/kg IBW/hr的範圍內。
  17. 如請求項1至16中任一項所述之方法，其中維持或改良右心室功能包括維持或改良以下參數中的一個或多個：右心室分數面積變化(RVFAC)、三尖瓣環運動、三尖瓣環平面收縮期偏移(TAPSE)、收縮期肺動脈壓(sPAP)、三尖瓣環收縮速度(TASV)和Tei指數。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之方法，其中在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少1毫米(mm)的TAPSE的平均增加。
  19. 如請求項1至18中任一項所述之方法，其中在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少2 mm的TAPSE的平均增加。
  20. 如請求項1至19中任一項所述之方法，其中在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少5%的TAPSE的平均增加。
  21. 如請求項1至20中任一項所述之方法，其中在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少10%的TAPSE的平均增加。
  22. 一種維持或改良左心室功能的方法，該方法包括向有此需要的患者投與有效量的吸入一氧化氮(iNO)至少2天。
  23. 如請求項22所述之方法，其中該患者患有肺動脈高壓。
  24. 如請求項23所述之方法，其中該肺動脈高壓包括以下中的一種或多種：肺動脈高壓(WHO組I)、與左心疾病相關的肺動脈高壓(WHO組2)、與肺病和/或慢性低氧血症相關的肺動脈高壓(WHO組3)、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(WHO組4)或具有不明確的多因素機制的肺動脈高壓(WHO組5)。
  25. 如請求項22至24中任一項所述之方法，其中該患者患有肺動脈高壓(WHO組I)。
  26. 如請求項22至24中任一項所述之方法，其中該患者患有與特發性肺纖維化(IPF)或慢性阻塞性肺病(COPD)相關的WHO組3肺動脈高壓。
  27. 如請求項22至26中任一項所述之方法，其中該患者已被置於肺移植等待列表中。
  28. 如請求項22至26中任一項所述之方法，其中該患者已接受肺移植。
  29. 如請求項22至28中任一項所述之方法，其中該患者具有通氣-灌注(V/Q)不匹配。
  30. 如請求項22至29中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少1週。
  31. 如請求項22至30中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少2週。
  32. 如請求項22至31中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少4週。
  33. 如請求項22至32中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少3個月。
  34. 如請求項22至33中任一項所述之方法，其中該iNO每天投與至少6小時。
  35. 如請求項22至34中任一項所述之方法，其中該iNO每天投與至少12小時。
  36. 如請求項22至35中任一項所述之方法，其中iNO的有效量在每小時每千克理想體重約10至約300微克NO(mcg/kg IBW/hr)的範圍內。
  37. 如請求項22至36中任一項所述之方法，其中該有效量在約30至約75 mcg/kg IBW/hr的範圍內。
  38. 如請求項22至37中任一項所述之方法，其中維持或改良左心室功能包括維持或改良以下參數中的一個或多個：左心室射血分數(LVEF)、左心室大小和左心室早期舒張鬆弛速度。
  39. 一種在肺移植等待列表上的患者中維持或改良心臟功能的方法，該方法包括向該患者投與有效量的吸入一氧化氮(iNO)至少2天。
  40. 如請求項39所述之方法，其中該患者患有肺動脈高壓。
  41. 如請求項40所述之方法，其中該肺動脈高壓包括以下中的一種或多種：肺動脈高壓(WHO組I)、與左心疾病相關的肺動脈高壓(WHO組2)、與肺病和/或慢性低氧血症相關的肺動脈高壓(WHO組3)、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓(WHO組4)或具有不明確的多因素機制的肺動脈高壓(WHO組5)。
  42. 如請求項39至41中任一項所述之方法，其中該患者患有肺動脈高壓(WHO組I)。
  43. 如請求項39至41中任一項所述之方法，其中該患者患有與特發性肺纖維化(IPF)或慢性阻塞性肺病(COPD)相關的WHO組3肺動脈高壓。
  44. 如請求項39至43中任一項所述之方法，其中該患者具有通氣-灌注(V/Q)不匹配。
  45. 如請求項39至44中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少1週。
  46. 如請求項39至45中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少2週。
  47. 如請求項39至46中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少4週。
  48. 如請求項39至47中任一項所述之方法，其中投與該iNO至少3個月。
  49. 如請求項39至48中任一項所述之方法，其中該iNO每天投與至少6小時。
  50. 如請求項39至49中任一項所述之方法，其中該iNO每天投與至少12小時。
  51. 如請求項39至50中任一項所述之方法，其中iNO的有效量在每小時每千克理想體重約10至約300微克NO(mcg/kg IBW/hr)的範圍內。
  52. 如請求項39至51中任一項所述之方法，其中該有效量在約30至約75 mcg/kg IBW/hr的範圍內。
  53. 如請求項39至52中任一項所述之方法，其中維持或改良心臟功能包括以下中的一種或多種：(i)維持或改良右心室功能或(ii)維持或改良左心室功能。
  54. 如請求項53所述之方法，其中維持或改良右心室功能包括維持或改良以下參數中的一個或多個：右心室分數面積變化(RVFAC)、三尖瓣環運動、三尖瓣環平面收縮期偏移(TAPSE)、收縮期肺動脈壓(sPAP)、三尖瓣環收縮速度(TASV)和Tei指數。
  55. 如請求項53或54所述之方法，其中在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少1毫米(mm)的TAPSE的平均增加。
  56. 如請求項53至55中任一項所述之方法，其中在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少2 mm的TAPSE的平均增加。
  57. 如請求項53至56中任一項所述之方法，其中在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少5%的TAPSE的平均增加。
  58. 如請求項53至57中任一項所述之方法，其中在iNO投與4週後，iNO的投與在一組患者中提供了至少10%的TAPSE的平均增加。
  59. 如請求項53所述之方法，其中維持或改良左心室功能包括維持或改良以下參數中的一個或多個：左心室射血分數(LVEF)、左心室大小和左心室早期舒張鬆弛速度。
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020010523A (es) 2017-02-27 2021-02-09 Third Pole Inc Sistemas y metodos para generar oxido nitrico.
EP4163253A1 (en) 2017-02-27 2023-04-12 Third Pole, Inc. Systems and methods for generating nitric oxide
EP3585727B1 (en) 2017-02-27 2022-03-16 Third Pole, Inc. Systems and methods for ambulatory generation of nitric oxide
AU2020209661A1 (en) * 2019-01-14 2021-08-19 Bellerophon Therapeutics Combination drug therapies of PDE-5 inhibitors and inhaled nitric oxide
EP3969416A4 (en) 2019-05-15 2023-11-01 Third Pole, Inc. SYSTEMS AND METHODS FOR GENERATING NITRIC OXIDE
CN114269685A (zh) 2019-05-15 2022-04-01 第三极股份有限公司 用于一氧化氮生成的电极
US11691879B2 (en) 2020-01-11 2023-07-04 Third Pole, Inc. Systems and methods for nitric oxide generation with humidity control
US20210345952A1 (en) * 2020-05-06 2021-11-11 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Controlling operation of drug administration devices using surgical hubs
WO2021243227A1 (en) * 2020-05-29 2021-12-02 Bellerophon Therapeutics Method for pulsatile delivery of a gaseous drug
WO2021258025A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Third Pole, Inc. Systems and methods for preventing and treating infections with nitric oxide
US11975139B2 (en) 2021-09-23 2024-05-07 Third Pole, Inc. Systems and methods for delivering nitric oxide

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE025355T2 (en) * 2006-12-12 2016-02-29 Gilead Sciences Inc Composition for treating pulmonary hypertension
WO2009048521A1 (en) * 2007-10-11 2009-04-16 Duke University Potentiating the effect of compound comprising nitric oxide
DK2247297T3 (en) * 2008-01-31 2019-03-11 Univ Vanderbilt THERAPEUTIC TREATMENT OF LUNG CONDITIONS
JP2011010865A (ja) * 2009-06-30 2011-01-20 Ikaria Holdings Inc 肺高血圧の臨床的または超音波心臓検査上の証拠を伴う低酸素性呼吸器不全に罹った満期産およびほぼ満期産の新生児を治療する方法
US20120093948A1 (en) * 2009-11-20 2012-04-19 Fine David H Nitric Oxide Treatments
CA2819854A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Geno Llc Nitric oxide treatments
WO2013181322A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-05 Ino Therapeutics Llc Methods of administering nitric oxide to arterial or arterialized blood
US9795756B2 (en) * 2012-12-04 2017-10-24 Mallinckrodt Hospital Products IP Limited Cannula for minimizing dilution of dosing during nitric oxide delivery
KR102357044B1 (ko) * 2012-12-04 2022-02-08 말린크로트 파마슈티칼스 아일랜드 리미티드 일산화질소 전달 동안 투약량의 희석을 최소화하기 위한 캐뉼라
JP2017503801A (ja) * 2014-01-10 2017-02-02 イノ セラピューティックス エルエルシー 小児における急性呼吸促迫症候群の治療のための吸入一酸化窒素ガスを使用する方法
WO2015148169A1 (en) * 2014-03-28 2015-10-01 Shape Medical Systems, Inc. Pattern recognition system for quantifying the likelihood of the contribution of multiple possible forms of chronic disease to patient reported dyspnea
AU2016366699A1 (en) * 2015-12-11 2018-06-28 Vero Biotech LLC Method and apparatus for administering gases including nitric oxide to address fibrosis
WO2017116776A1 (en) * 2015-12-28 2017-07-06 Geno Llc Method and apparatus for administering nitric oxide with supplemental drugs
EP3413899A4 (en) * 2016-02-12 2019-10-02 Mallinckrodt Hospital Products IP Limited USE AND MONITORING OF INHALED STAIN OXIDE WITH LEFT-VENTRICULAR SUPPORT DEVICES

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JP2020532531A (ja) 2020-11-12
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Castro et al. Preload responsiveness–guided fluid removal in mechanically ventilated patients with fluid overload: A comprehensive clinical–physiological study
Darné Marie-Christine Iliou, Sonia Corone b, Barnabas Gellen c, d, Thierry Denolle e, Frederic Roche f, Anaïs Charles Nelson g, h
Javaheri et al. Treatment of OSA and its Impact on Cardiovascular Disease, Part 2: JACC State-of-the-Art Review
Abdulla Study of NIV in Acute Left Ventricular Failure
Marwali et al. Inhaled prostacyclin for Eisenmenger syndrome complicated with miliary tuberculosis
Ronan et al. History of Present Illness
Hoff Hyperglycemia of Critical Illness and Pulmonary Arterial Hypertension