JP2017503801A - 小児における急性呼吸促迫症候群の治療のための吸入一酸化窒素ガスを使用する方法 - Google Patents
小児における急性呼吸促迫症候群の治療のための吸入一酸化窒素ガスを使用する方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本明細書中で使用する場合、下記用語は、以下に記載する定義を有するべきである。
・公式国民医薬品集、又は米国薬局方又はそれらに対する任意の補足で認識されるか、
・ヒト又は他の動物において、疾患若しくは他の状態の診断におけるか、又は疾患の治癒、軽減、治療若しくは防止における使用を対象としているか、あるいは
・ヒト若しくは他の動物の身体の構造又は任意の機能に影響を及ぼすと意図され、ヒト若しくは他の動物の身体内又は上で化学的作用を通じてその主要な本来の目的のいずれも達成せず、その主要な本来の目的のいずれかの達成のために代謝されることに左右されない。
(i)哺乳動物に生じる疾患又は状態を、特に、かかる哺乳動物が、その状態にかかりやすいが、それを有するとはまだ診断されていない場合に防止すること、
(ii)疾患又は状態を阻止すること(即ち、その発症を停止させること)、
(iii)疾患又は状態の程度を低減させること(即ち、疾患又は状態の退行を引き起こすこと)、あるいは
(iv)疾患又は状態に起因する症状を回復させること(即ち、基礎疾患又は状態に対処せずに痛みを緩和すること)。
吸入によるNOの安全且つ有効な投与方法は、当該技術分野で周知である。例えば、Zapol、米国特許第5570683号;Zapol等、米国特許第5904938号;Bathe等、米国特許第5558083号;Frostell等、1991、Circulation 83:2038−2047を参照されたい。吸入用のNOは市販されている(INOmax(登録商標)、Ikaria,Inc.、N.J.、ハンプトン)。これらの参照文献はそれぞれ、その全体が出典明示により援用される。本発明では、NO吸入は好ましくは、確立された医療業務に従う。
導入
吸入一酸化窒素(iNO)は、肺高血圧症の臨床的又は心エコー図根拠に関連付けられる低酸素呼吸不全を患う満期新生児及び短期新生児の治療に適応される血管拡張剤である。これらの患者において、iNOは、酸素化を改善して、体外式膜型人工肺療法の必要性を低減させている。NOは、細胞質グアニル酸シクラーゼに結合及び活性化して、それによりサイクリックグアノシン3’,5’−一リン酸(cGMP)の細胞内レベルを増加させる。このことは、次いで、血管平滑筋を弛緩させて、血管拡張を引き起こす。吸入NOは効率的なヘモグロビン除去の結果として、最小の全身血管系効果で、肺血管系を選択的に拡張させる。急性肺傷害(ALI)及び急性呼吸促迫症候群(ARDS)では、動脈血酸素の分圧(PaO2)の増加が、より良好な換気された肺領域において肺血管拡張に続発して起きると考えられる。結果として、肺血流は、低い換気/灌流比を有する肺領域から離れて、正常な比を有する領域に向かって再分布される。
大規模なランダム化盲検プラセボコントロール研究を、46個のアメリカの病院の集中治療室(ICU)で実施して、中等度の急性肺傷害(ALI)を患う385名の患者において、低用量(5ppm)iNOの効率を評価した。この研究の主要エンドポイントは、生存日数及び呼吸補助なしであった。治療企図解析の結果により、吸入NO(iNO)は、それが、死亡率、生存日数及び呼吸補助なし、又は生存日数及び抜管に関する酸素化判断基準を満たすことに関連した場合、コントロール(窒素ガス)に対して有意な有益性を有さないことが明らかとなった。しかしながら、iNO治療は、48時間までに解決される治療の最初の24時間のうちに動脈血酸素の分圧(PaO2)の有意な増加をもたらした(p<0.05)。
最初の28日の研究期間に関する安全性の結果が報告されており、ここで簡潔に要約する。プラセボを付与した患者に関する666個の事象に対して、総計630個の有害事象(AE)が、iNOで治療した患者に関して報告された。呼吸器系AEは、プラセボ群における肺炎、気胸及び無呼吸のより高頻度に主に起因して、それぞれiNO及びプラセボを付与した患者の51%対61%で見られた。他のAEの頻度は、両群において類似していた。
患者は、重篤な敗血症以外の原因に起因した、アメリカヨーロッパコンセンサス会議の判断基準の変更(PaO2/吸入酸素濃度[FiO2]比250mmHg以下)により規定される急性肺傷害(ALI)を有していた。ランダム化時の非肺系統不全の兆候及び敗血症誘導性ARDSを有する患者は排除した。同様に、患者が、昇圧剤支援を必要とする持続性低血圧症、重篤な敗血症を支持する血行動態的プロファイル、重篤な頭部外傷、重篤な熱傷、又はベースライン時の他の著しい臓器系機能不全の兆候を有した場合には、その患者を排除した。
吸入プラセボガス(窒素)又は5ppmのiNO(INO Therapeutics Inc.、ルイジアナ、ポートアレン)のいずれかを付与するように、患者をランダムに割り当てた。患者、医療従事者及び研究者は全て、割り当てられた治療に対して知らされていなかった。吸入NOは、治療ガス(窒素又は100ppmバランス窒素でのNO)を人工呼吸器ガスと1:20でブレンドしたINOvent(登録商標)送達システム(Datex−Ohmeda、ウィスコンシン、マディソン)を介して投与して、人工呼吸器の吸気先端部分(inspiratory limb)において標的ppm値を達成した。
ベースライン酸素化尺度として、PaO2、CO2の動脈分圧(PaCO2)、SpO2、FiO2、PEEP、PaO2/FiO2比、心拍数、1回換気量及び平均気道内圧が挙げられた。呼吸パラメーター(FiO2、PEEP、及びPaO2/FiO2比)を、機械的換気中に12時間毎に症例報告書形式で記録した。
ベースライン臨床的及び人口統計学的特徴における群間差を、カテゴリー変数に関してはFisherの正確検定及びカイ二乗検定を用いて、また連続変数に関してはウィルコクソンの順位和検定を用いて評価した。2群におけるベースライン酸素化及び呼吸/酸素化パラメーターは、ウィルコクソンの順位和検定を使用して比較した。FiO2、PEEP及びPaO2/FiO2比の曲線下面積(AUC)は、台形の法則を使用して算出した。各々のAUCが標準的に分布されるという帰無仮説は、シャピロ・ウイルク検定を用いて拒絶された。ウィルコクソンの順位和検定を利用して、治療群間の各AUC中央値の差を評価した。0.05未満のp値は有意であるとみなした。
人口統計学及びベースラインの特徴
本来の研究及び6カ月の経過観察における対象全ての最終的な性質を図1に示す。ベースラインの患者の特徴を表1に要約する。2つの治療群における患者は、全ての人口統計学的変数に関して十分適合させた。唯一の有意な群間差は、重量に関するものであった(それぞれ、iNO及びプラセボに関して、76.35±19.16kg[平均値±SD]対85.67±24.10kg;p=0.0489)。ARDS病因に関して、群間の有意な差は見られなかった。疾病の重篤性、併存症慢性呼吸状態(即ち、喘息、慢性閉塞性肺疾患、又は他の閉塞性若しくは拘束性肺疾患)の頻度、又は吸入コルチコステロイドの使用に関して、群間の差は見られなかった。より多くの対象が、iNO群において喫煙歴を有していた(26対17、p=0.41)。
PaO2、PaCO2、SpO2、FiO2、PEEP、及びPaO2/FiO2比を含むベースライン酸素化パラメーターを表2に要約する。この解析に含まれる患者は重病であり、140.5±43.4(iNO)及び136.1±40.4(プラセボ)の平均ベースラインPaO2/FiO2比を有していた。SpO2の臨床的に重要ではない差を除いて、ベースライン酸素化パラメーターに関して、有意な群間差は見られなかった。
呼吸数、1回換気量及び平均気道内圧を含むベースライン呼吸パラメーターを表3に要約する。これらの測定のいずれに関しても群間で有意な差は見られなかった。
酸素補給におけるベースラインパラメーター、PEEP、又はPaO2/FiO2比からの集合体の患者1人当たりの変化に関して、群間に有意な差は見られなかった。しかしながら、総FiO2に関して機械的換気の全長にわたる曝露の持続期間(それぞれ、iNO及びプラセボ群に関して、6.3+4.5日対7.6+4.7日;p=0.151)、総PEEP(96.3+75.9対113.4+81.1mmHg、p=0.261)及び総PaO2/FiO2比(2637+1729対2950+1774、p=0.358)を算出する場合、iNO群は、3つの変数全てに対してあまり累積的ではない曝露を有していた(表4)
多数の介入を評価する臨床試験は、ARDS患者において死亡率を減少させるのに有意な有益性を繰り返し実証することはできなかった。この臨床試験、並びにALI又はARDS患者における12個のランダム化コントロール試験のメタ解析は、死亡率を減少させるのにiNOの有意な有益性を示さなかった。
表1は、研究群のベースラインの人口統計学的及び臨床的特徴の概要である。
要約
方法論
これは、急性低酸素呼吸不全(AHRF)を患う小児科対象における吸入一酸化窒素の安全性及び有効性の前向き多施設ランダム化二重盲検プラセボコントロール並行群研究であった。対象は、5ppmの吸入一酸化窒素又はプラセボのいずれかを付与するようにランダム化した。
総計350名の対象(治療群1つ当たり175名)を計画した。低登録のため(また、安全性の理由ではない)、治験は、55名の対象が登録されたら終了させた。研究集団の概要を図2に提供し、登録時の換気設定及びガス交換を図3に示す。
挿管を必要とするAHRFを患う小児集中治療室(PICU)に入れられている小児科対象。
5ppmでの吸入用の一酸化窒素を、INOvent(登録商標)送達システムの盲検バージョンを使用して、機械的に換気した対象における人工呼吸器回路の吸気先端部分へ連続的に投与した。
対象に、28日目又は抜管(いずれか早く起きたほう)まで、100%治療ガス(一酸化窒素5ppm又はプラセボ[窒素ガス])を付与した。
100%グレード5窒素ガスで構成されるプラセボを、5ppm用量の一酸化窒素と等しい速度で、INOvent(登録商標)送達システムの盲検バージョンを使用して、機械的に換気した対象における人工呼吸器回路の吸気先端部分へ連続的に投与した。
有効性の結果:
完全有効性解析に代わって、有効性データを収集して、要約した。挿管の平均持続期間、PICU中の日数、並びに高頻度振動換気、体外式膜型人工肺、及び気胸の頻度は、プラセボ群に関するよりも一酸化窒素群に関して低かった一方で、酸素補給の持続期間及び退院時の人工呼吸器関連肺炎の頻度は、プラセボ群に関するよりも一酸化窒素群に関して高かった。
吸入一酸化窒素を付与した対象は、プラセボを付与した対象よりも有害事象(AE)を受ける可能性が低く、プラセボ群中の21名の対象(72.4%)が93個のAEを報告し、一酸化窒素群の16名の対象(61.5%)が52個のAEを報告した。プラセボ群における2名の対象により報告される4個のAEは、治療と関係があると疑われた。AEに起因する治療の中断の頻度は、プラセボ群に関しては6.9%であり、一酸化窒素群に関しては3.9%であった。プラセボで治療した対象と比較して、一酸化窒素で治療した対象は、研究中により少ない重大AEを報告し(27.6%対3.9%)、より高い生存率を有した(72.4%対88.5%)。死亡なし、重度AE、重篤AE、又は治療の中断をもたらすAEは、研究治療に関連すると疑われた。メトヘモグロビンレベルのパーセントは、プラセボ及び一酸化窒素群の両方で正常範囲内であった。これらのレベルは、治療の中断を余儀なくさせたレベルを十分下回った。
吸入一酸化窒素5ppmの安全性プロファイルは、メトヘモグロビンレベル、AEの頻度、及び特に死亡率に関して、プラセボの安全性プロファイルと比べて勝るとも劣らないようである。吸入一酸化窒素の使用に関する重大な懸念は、この研究の結果からは発生せず、吸入一酸化窒素5ppmは安全であり、AHRFを患う小児に十分許容されるようである。
これは、小児科対象における急性低酸素呼吸不全(AHRF)の治療における吸入用の一酸化窒素の影響を評価するための前向き多施設ランダム化二重盲検プラセボコントロール第3相研究であった。研究集団は、男児及び女児の小児科対象で構成され、受胎後週数44週から16歳の年齢であり、彼らは、小児集中治療室(PICU)に入れられており、AHRFのため挿管を必要としていた。受け入れ/排除判断基準を以下の患者の欄に記載する。
患者に関する受け入れ判断基準は下記の通りであった:
1. 受胎後週数44週から16歳まで
2. 酸素化指数(OI)≧12cmH2O/mmHg(30分から4時間間隔で2回の別個の測定により決定されるような)
3. 少なくとも一側性浸潤物を示す最近の胸部X線(24時間以内)
4. 機械的に換気(経口又は鼻咽頭)<7日。
1. 易免疫性
2. 骨髄移植を受けた
3. 活性な腫瘍学的状態
4. 持続性左右心臓内シャント
5. ここ14日以内に心臓血管手術
6. 喘息重積状態
7. かかりつけ医が全面的な支援を提供しない決定(無益性)
8. 研究開始前の24時間以内に吸入用の一酸化窒素による治療又は他の研究中の投薬を受けた
9. 慢性的に人工呼吸
10. 妊娠中。
下記評価を、ベースライン時に行った:動脈血液ガス、人工呼吸器設定、メトヘモグロビン、腹臥位、PRISM IIIスコア、酸素化指数、収縮期及び拡張期血圧、気管支肺胞洗浄液アッセイ及び血漿サイトカイン。
i. 10cmH2O未満の圧補助
ii. .60未満のFiO2
iii. 6cmH2O未満のPEEP
iv. 一酸化窒素が、30分間中断されている。
55名の対象を登録して、治療に対してランダム化した。治療企図集団は、プラセボによる治療に対してランダム化された30名の対象、及び一酸化窒素5ppmによる治療に対してランダム化された25名の対象で構成された。本来はプラセボを付与するようにランダム化された1名の対象に、誤って一酸化窒素を付与した。この対象は、治験全体にわたって、一酸化窒素による治療を継続させた。したがって、安全性集団は、プラセボを付与した29名の対象、及び一酸化窒素を投与した26名の対象で構成された。
完全有効性解析は実施しなかった。しかしながら、有効性データを収集して、要約した。表9に示すように、挿管の平均日数、PICUにおける日数、及び高頻度振動換気(HFOV)の頻度、体外式膜型人工肺(ECMO)、及び気胸は、プラセボ群の場合よりも一酸化窒素群の場合に低かったのに対して、酸素補給の平均日数、及び退院時のVAPの頻度は、プラセボ群に関してよりも一酸化窒素群に関して高かった。生存率は、プラセボ群に関しては72.4%であり、一酸化窒素群に関しては88.5%であった。
曝露の程度
治療の平均持続期間は、両方の治療群における対象に関して13日であった(表10)。プラセボ群からの1名の対象、及び一酸化窒素を付与した1名の対象は、彼らの研究薬物終了日時が未知であったため、この表から排除したことに留意されたい。
プラセボを付与した29名の対象のうち21名(72.4%)において93個のAEが報告された。総計52個のAEが、一酸化窒素を付与した26名の対象のうち16名(61.5%)において報告された。4個のAE(プラセボ群における2名の対象において報告された)が、治療との関係を有することが疑われた。
研究又は経過観察期間中に、11名の対象が死亡した。プラセボによる治療中に8名が死亡し、一酸化窒素による治療中に2名が死亡し、一酸化窒素による治療後の経過観察期間中に1名が死亡した。死亡した対象は全て、表16で同定される。死亡した4名の対象は、「死亡」が転帰である列挙されるAEを有さず、これらの対象のうち1名は、治療期間後に死亡した。死亡が転帰であるAEの概要を表17に提供する。死亡が転帰であるAEはいずれも、研究治療に関連されると疑われた(表18)。
メトヘモグロビンレベルのパーセントは、ベースライン時、並びに4時間及び24時間時に得られた。メトヘモグロビンレベルのパーセントは、プラセボ及び一酸化窒素群の両方において正常範囲内であった。これらのレベルは、治療の中断を余儀なくさせたレベルを十分下回った。メトヘモグロビンレベルのパーセントを表25に要約する。
平均収縮期及び拡張期血圧は、両群において24時間時に、ベースラインからわずかに増加した。ベースライン時及び24時間時の両方で計った収縮期及び拡張期血圧に関する記述統計学を表26に要約する。
吸入一酸化窒素を付与した対象は、プラセボを付与した対象よりもAEを受ける可能性が低く、プラセボ群における21名の対象(72.4%)が、93個のAEを報告し、一酸化窒素群における16名の対象(61.5%)が、52個のAEを報告した。プラセボ群における2名の対象により報告された4個のAEは、治療に対する関係を有すると疑われた。
Claims (21)
- 小児における急性呼吸促迫症候群(ARDS)の治療における使用のための一酸化窒素(NO)を含むガスであって、NOは、10ppm未満のNOの用量でそれを必要とする小児へ投与される、ガス。
- NOが、約0.1ppmから約8ppmの範囲の用量で投与される、請求項1に記載のガス。
- NOが、約2ppmから約6ppmの範囲の用量で投与される、請求項1に記載のガス。
- NOが、約8ppm未満の用量で投与される、請求項1に記載のガス。
- NOが、約5ppmの用量で投与される、請求項1に記載のガス。
- NOが、最大28日の治療期間で投与される、請求項1から5の何れか一項に記載のガス。
- NOが、2日から2カ月の範囲の治療期間で投与される、請求項1から5の何れか一項に記載のガス。
- NOが、吸気の一部のみに投与される、請求項1から7の何れか一項に記載のガス。
- NOが、吸気の後半には投与されない、請求項1から8の何れか一項に記載のガス。
- 小児が、16歳未満である、請求項1から9の何れか一項に記載のガス。
- 小児が、NO投与中に体外式膜型人工肺にかけられていない、請求項1から10の何れか一項に記載のガス。
- NOの投与が、NO投与の開始の28日後に、小児が生存し、且つ人工呼吸器を用いない日数を増加させる、請求項1から11の何れか一項に記載のガス。
- 請求項1から12の何れか一項に記載のガスを送達するためのNO送達システム。
- 前記NO送達システムが、10ppm未満のNOの用量でNOを投与する、請求項13に記載のシステム。
- 前記NO送達システムが、約5ppmのNOの用量でNOを投与する、請求項13に記載のシステム。
- 急性呼吸促迫症候群(ARDS)を患うか又はARDSを発症する危険性のある小児における体外式膜型人工肺を用いない(ECMOを用いない)生存を増加させる方法であって、一酸化窒素(NO)を含むガスを、10ppm未満のNOの用量でそれを必要とする小児へ投与することを含む、方法。
- NOが、約0.1ppmから約8ppmの範囲の用量で投与される、請求項16に記載の方法。
- NOが、約5ppmの用量で投与される、請求項16に記載の方法。
- 急性呼吸促迫症候群(ARDS)を患うか又はARDSを発症する危険性のある小児における人工呼吸器を用いない日数を増加させる方法であって、一酸化窒素(NO)を含むガスを、10ppm未満のNOの用量でそれを必要とする小児へ投与することを含む、方法。
- NOが、約0.1ppmから約8ppmの範囲の用量で投与される、請求項19に記載の方法。
- NOが、約5ppmの用量で投与される、請求項19に記載の方法。
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