BR112020013109A2 - administração pulsada de óxido nítrico inalado para o tratamento da hipertensão pulmonar - Google Patents

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Abstract

São descritos aqui métodos de tratamento da hipertensão pulmonar, mantendo a frequência de dosagem e/ou minimizando as respirações puladas durante a administração pulsada de óxido nítrico inalado.

Description

“ADMINISTRAÇÃO PULSADA DE ÓXIDO NÍTRICO INALADO PARA O TRATAMENTO DA HIPERTENSÃO PULMONAR” CAMPO DA TÉCNICA
[0001] Os princípios e modalidades da presente invenção geralmente se referem ao campo da administração de óxido nítrico inalado.
FUNDAMENTOS
[0002] O óxido nítrico inalado (iNO) foi bem estabelecido como um vasodilatador eficaz para uso em hipertensão pulmonar pediátrica, como hipertensão pulmonar persistente do recém-nascido (PPHN). Foi proposto que o iNO poderia ser um vasodilatador eficaz para o tratamento de vários tipos de hipertensão pulmonar (PH), incluindo hipertensão arterial pulmonar (PAH) (WHO Grupo I), PH associada a doença cardíaca esquerda (WHO Grupo 2), PH associada a doença pulmonar e/ou hipoxemia crônica (WHO Grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (WHO Grupo 4) ou PH com mecanismos multifatoriais pouco claros (WHO Grupo 5).
[0003] Consequentemente, há necessidade de novas terapias que utilizem o iNO para o tratamento da PH, como os WHO Grupos 1-5.
SUMÁRIO
[0004] Vários aspectos da presente invenção referem-se a métodos de tratamento de PH, mantendo a frequência de dosagem e/ou minimizando as respirações puladas durante a administração pulsada de iNO.
[0005] Em uma ou mais modalidades, um paciente em necessidade do mesmo é administrado uma pluralidade de pulsos de um gás compreendendo NO através de uma pluralidade de respirações, em que o gás compreendendo NO não é administrado ao paciente em pelo menos uma respiração da pluralidade de respirações e em que um período de tempo máximo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 30 segundos.
[0006] Em uma ou mais modalidades, um paciente em necessidade do mesmo é administrado uma pluralidade de pulsos de um gás compreendendo NO através de uma pluralidade de respirações, em que o gás compreendendo NO não é administrado ao paciente em pelo menos uma respiração da pluralidade de respirações e em que pelo menos cerca de 300 pulsos do gás compreendendo NO são administrados ao paciente a cada hora.
[0007] Em uma ou mais modalidades, o paciente recebe uma quantidade eficaz de iNO em combinação com uma quantidade eficaz de oxigenoterapia a longo prazo (LTOT).
[0008] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado ao paciente durante a primeira metade da inspiração.
[0009] Em uma ou mais modalidades, o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos.
[0010] Em uma ou mais modalidades, o número máximo de respirações puladas consecutivas não excede três, duas ou uma respiração.
[0011] Em uma ou mais modalidades, o período médio de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos.
[0012] Em uma ou mais modalidades, o número médio de respirações puladas consecutivas não excede cerca de 3, cerca de 2,5, cerca de 2, cerca de 1,5, cerca de 1 ou cerca de 0,5 respirações.
[0013] Em uma ou mais modalidades, pelo menos cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360, cerca de 370, cerca de 380, cerca de 390, cerca de 400, cerca de 410, cerca de 420, cerca de 430, cerca de 440, cerca de 450, cerca de 460, cerca de 470, cerca de 480, cerca de 490, cerca de 500, cerca de 510, cerca de 520, cerca de 530, cerca de 540, cerca de 550, cerca de 560, cerca de 570, cerca de 580, 590, cerca de 600, cerca de 625, cerca de 650, cerca de 700, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 900, cerca de 950 ou cerca de 1.000 pulsos do gás compreendendo NO são administrados ao paciente a cada hora.
[0014] Em uma ou mais modalidades, a quantidade eficaz de iNO está na faixa de cerca de 5 a cerca de 300 microgramas de NO por quilograma de peso corporal ideal por hora (mcg/kg de IBW/h). Em uma ou mais modalidades, a quantidade eficaz de iNO está na faixa de cerca de 5 a cerca de 100 mcg/kg de IBW/hora, tal como cerca de 30 a cerca de 75 mcg/kg IBW/hora.
[0015] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um certo tempo mínimo de tratamento, como cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80 ou cerca de 90 minutos, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8 semanas ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 18 ou cerca de 24 meses.
[0016] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um certo período de tempo todos os dias, como pelo menos cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas por dia.
[0017] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem uma probabilidade baixa, intermediária ou alta de PH.
[0018] Em uma ou mais modalidades, o PH compreende um ou mais de PAH (WHO Grupo I), PH associada à doença cardíaca esquerda (WHO Grupo 2), PH associada à doença pulmonar e/ou hipoxemia crônica
(WHO Grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (WHO Grupo 4) ou PH com mecanismos multifatoriais pouco claros (WHO Grupo 5).
[0019] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PAH.
[0020] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH de WHO Grupo 3 associada à doença pulmonar intersticial (PH-ILD).
[0021] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH de WHO Grupo 3 associada à fibrose pulmonar idiopática (PH-IPF).
[0022] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH de WHO Grupo 3 associado à doença pulmonar obstrutiva crônica (PH-COPD).
[0023] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH associado ao edema pulmonar por doença de alta altitude.
[0024] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem PH associado à sarcoidose.
[0025] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem uma incompatibilidade ventilação-perfusão (V/Q).
[0026] Em uma ou mais modalidades, a administração de iNO fornece uma redução média na pressão arterial pulmonar sistólica (sPAP) em um grupo de pacientes após pelo menos 20 minutos de administração de iNO de pelo menos cerca de 2 milímetros de mercúrio (mm Hg).
[0027] Em uma ou mais modalidades, a administração de iNO fornece uma redução média no sPAP em um grupo de pacientes após 20 minutos de administração de iNO de pelo menos cerca de 4 mm Hg.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[0028] Antes de descrever as diversas modalidades exemplificativas da invenção, deve ser entendido que a invenção não está limitada aos detalhes da construção ou às etapas de processo estabelecidas na seguinte descrição. A invenção é capaz de outras modalidades e de ser praticada ou ser realizada de várias maneiras.
[0029] Surpreendentemente, descobriu-se que a frequência de dosagem da terapia com iNO tem um impacto substancial na eficácia do tratamento em pacientes com PH. Por conseguinte, vários aspectos da presente invenção referem-se a métodos que mantêm a frequência de dosagem e/ou minimizam as respirações ignoradas durante a administração pulsada de iNO.
[0030] Em uma ou mais modalidades, o paciente ou grupo de pacientes é diagnosticado com PH. O(s) paciente(s) pode(m) ser diagnosticado(s) por um cardiologista, pneumologista ou outro médico de acordo com critérios adequados, utilizando técnicas como ecocardiografia, cateterismo do coração direito, etc. Exemplos de tais critérios incluem, mas não estão limitados a, pacientes que têm pressão arterial pulmonar média (mPAP) em repouso de pelo menos 25 mm Hg ou velocidade de regurgitação tricúspide maior que 2,9 m/s ou outras combinações de fatores, conforme determinado por um médico apropriado. A Organização Mundial da Saúde (WHO) definiu cinco categorias de PH: PAH (WHO Grupo 1); PH associada à doença cardíaca esquerda (WHO Grupo 2), PH associada à doença pulmonar e/ou hipoxemia crônica (WHO Grupo 3), hipertensão pulmonar tromboembólica crônica (WHO Grupo 4) ou PH com mecanismos multifatoriais pouco claros (WHO Grupo 5).
[0031] Exemplos de pacientes WHO Grupo 2 incluem aqueles com disfunção sistólica, disfunção diastólica e/ou doença valvular.
[0032] Exemplos de pacientes WHO Grupo 3 incluem pacientes com PH-COPD e aqueles com doença pulmonar intersticial (ILD), como pacientes com PH-IPF. Outros exemplos de pacientes WHO Grupo 3 incluem aqueles com fibrose pulmonar combinada e enfisema (CPFE), exposição crônica a grandes altitudes ou outras doenças pulmonares, como distúrbios respiratórios do sono ou doenças do desenvolvimento. COPD, ILD e outras doenças pulmonares podem ser diagnosticadas de acordo com qualquer fator ou combinação de fatores adequados, como os estabelecidos nas diretrizes da American Thoracic Society. Um conjunto exemplificativo de critérios para o diagnóstico da COPD é a iniciativa Global para critérios de Doença Obstrutiva Pulmonar Crônica (GOLD). Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem
PH-COPD. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH e ILD, como um paciente com PH-IPF. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH associada a edema pulmonar por doença de alta altitude.
[0033] Em uma ou mais modalidades, o paciente ou grupo de pacientes tem uma probabilidade baixa, intermediária ou alta de PH, conforme determinado por ecocardiografia ou outra técnica adequada. Um conjunto exemplificativo de critérios para avaliar a probabilidade de PH é estabelecido nas Diretrizes da ESC/ERS de 2015 para Diagnóstico e Tratamento da Hipertensão Pulmonar. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem uma baixa probabilidade ecocardiográfica de PH. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem uma probabilidade ecocardiográfica moderada de PH. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem uma alta probabilidade ecocardiográfica de PH.
[0034] Exemplos de pacientes WHO Grupo 5 incluem pessoas com distúrbios hematológicos, distúrbios sistêmicos com comprometimento pulmonar (por exemplo, sarcoidose, histiocitose de células de Langerhans, linfangioleiomiomatose, neurofibromatose e vasculite), distúrbios metabólicos (por exemplo, distúrbios da tireoide e doenças de armazenamento de glicogênio) e outras doenças como obstrução tumoral ou insuficiência renal. Em pelo menos uma modalidade, o paciente tem PH associado à sarcoidose.
[0035] Em uma ou mais modalidades, o paciente tem uma incompatibilidade V/Q.
[0036] O iNO pode ser administrado por uma série de pulsos, ou qualquer outra técnica adequada para fornecer o iNO aos pulmões do paciente. Dispositivos exemplificativos para a administração de iNO são descritos na Patente US 5.558.083; Patente US U.S 7.523.752; Patente US 8.757.148; Patente US 8.770.199; Patente US 8.893.717, Patente US 8.944.051; Pub. de Pedido de Patente 2013/0239963; Pub. de Pedido de Patente 2014/0000596; e Pub. de Pedido de Patente 2016/0106949, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência em sua totalidade.
[0037] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um dispositivo de distribuição de NO utilizando cilindros contendo NO e um gás transportador, como nitrogênio (N2). Concentrações exemplificativas de cilindro de NO incluem, mas não estão limitadas a, concentrações na faixa de cerca de 100 ppm a cerca de 15.000 ppm, como cerca de 100, cerca de 200, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, cerca de 1.000, cerca de 1.500, cerca de 2.000, cerca de 2.500, cerca de 3.000, cerca de 3.500, cerca de 4.000, cerca de 4.500, cerca de
5.000, cerca de 6.000, cerca de 7.000, cerca de 8.000, cerca de 9.000, cerca de 10.000 ou cerca de 15.000 ppm. Em uma ou mais modalidades, a concentração do cilindro de NO é de cerca de 4.880 ppm.
[0038] Em uma ou mais modalidades, o NO é gerado ao lado da cama ou no ponto de administração. Por exemplo, várias reações químicas podem ser usadas para gerar NO, como reagir N2 e oxigênio (O2 na presença de um eletrodo ou reagir dióxido de nitrogênio (NO2) com um agente redutor.
[0039] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado como uma série de pulsos. O iNO pode ter um volume de pulso específico, como cerca de 0,1, cerca de 0,2, cerca de 0,3, cerca de 0,4, cerca de 0,5, cerca de 0,6, cerca de 0,7, cerca de 0,8, cerca de 0,9, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4 ou cerca de 5 mL. O volume do pulso pode ser o mesmo de uma respiração para a próxima, ou o volume do pulso pode variar de acordo com a frequência respiratória do paciente e/ou a quantidade de iNO já distribuído ao paciente.
[0040] Em uma ou mais modalidades, a quantidade eficaz de iNO está na faixa de cerca de 5 a cerca de 300 mcg/kg IBW/h. O peso corporal ideal de um paciente se correlaciona com o tamanho estimado do pulmão do paciente e é uma função do sexo e da altura do paciente. Em várias modalidades, a dose de iNO é de cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95 ou cerca de 100 mcg/kg IBW/h.
[0041] Em uma ou mais modalidades, uma dose constante de iNO é distribuída ao paciente em cada respiração, como uma dose constante em nmol/respiração, ng/respiração ou mL/respiração. Doses exemplificativas incluem cerca de 10, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80, cerca de 90, cerca de 100, cerca de 150, cerca de 200, cerca de 300, cerca de 400, cerca de 500, cerca de 600, cerca de 700, cerca de 800, cerca de 900, cerca de 1.000 ou cerca de 1.500 nmol de NO por respiração.
[0042] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado a uma concentração constante. Por exemplo, o iNO pode ser administrado a uma concentração constante de cerca de 1 ppm a cerca de 100 ppm. Em várias modalidades, a dose de iNO é de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 25, cerca de 30, cerca de 35, cerca de 40, cerca de 45, cerca de 50, cerca de 55, cerca de 60, cerca de 65, cerca de 70, cerca de 75, cerca de 80, cerca de 85, cerca de 90, cerca de 95 ou cerca de 100 ppm.
[0043] Em uma ou mais modalidades, uma quantidade desejada de gás é administrada ao paciente através de uma pluralidade de respirações de uma maneira que é independente do padrão respiratório do paciente. Por exemplo, a dose de iNO de um paciente pode ser prescrita em termos de mcg/kg IBW/hora, de modo que uma quantidade desejada seja distribuída ao paciente a cada hora, independentemente do padrão respiratório ou da frequência respiratória do paciente. O dispositivo de administração de NO pode ter uma entrada como um mostrador, tela, tela sensível ao toque ou outra interface do usuário para receber a prescrição do paciente. Uma quantidade de NO por respiração (por exemplo, nmol NO, ng NO, mL de gás compreendendo NO, etc.) pode ser calculada com base no padrão respiratório atual do paciente, e essa quantidade de NO pode ser distribuída ao paciente na próxima respiração ou por várias respirações. O dispositivo de administração de NO pode monitorar o padrão respiratório ou a frequência respiratória do paciente (ou alterações no padrão respiratório ou na frequência respiratória) e recalcular e/ou ajustar a quantidade de gás contendo NO que é liberado na respiração atual ou nas respirações subsequentes. O dispositivo de distribuição de NO pode ter um sistema de controle com software e/ou hardware apropriados (por exemplo, sensores de fluxo, sensores de pressão, processadores, memória, etc.) para monitorar a respiração, calcular ou determinar a quantidade de NO a ser distribuída e estar em comunicação com outros componentes do dispositivo de distribuição de NO (por exemplo, sensores de fluxo, sensores de pressão, válvulas, condutos de gás, etc.) para distribuir o gás compreendendo NO. A quantidade de NO por respiração pode ser calculada e/ou ajustada após cada respiração ou pode ser calculada e/ou ajustada em determinados intervalos, como a cada minuto, a cada 10 minutos, a cada 10 respirações, a cada 100 respirações, etc.
[0044] Em uma ou mais modalidades, o iNO não é distribuído ao paciente a cada respiração e pelo menos uma respiração é pulada durante a terapia com o iNO. O período de tempo entre pulsos individuais de gás compreendendo NO pode variar ou pode ser constante. Em várias modalidades, um período de tempo máximo entre pulsos, um período de tempo médio máximo entre pulsos e/ou uma frequência de pulso mínima podem ser fornecidos.
[0045] Várias situações podem resultar no iNO sendo pulado em uma respiração específica. Por exemplo, um regime de dosagem intermitente na pode ser utilizado no qual o iNO é administrado a cada respiração, com n sendo maior que 1. Em várias modalidades, n é cerca de 1,01, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10. Quando n não é um número inteiro (por exemplo, 1,1 ou 2,5), n pode representar uma média em várias respirações. Como exemplo, administrar o iNO a cada 2,5 respirações indica que o iNO é administrado em média 2 vezes a cada 5 respirações (ou seja, 5/2 = 2,5). Da mesma forma, administrar o iNO a cada 1,1 respirações indica que o iNO recebe em média 10 respirações a cada 11 respirações (ou seja, 11/10 = 1,1). Cálculos semelhantes podem ser realizados para outros esquemas de dosagem intermitentes, nos quais o iNO é administrado a cada na respiração, com n sendo maior que 1.
[0046] Em uma ou mais modalidades, um regime de dosagem intermitente pode ser utilizado no qual as respirações predeterminadas são puladas. O pulo de respirações predeterminadas pode ser baseado em padrões predeterminados, como pular todas as outras respirações, pular cada terceira respiração, pular duas respirações consecutivas e aplicar a terceira respiração, etc. O padrão predeterminado pode incluir fornecer gás compreendendo NO a cada na respiração, como n sendo maior que 1, por exemplo, cerca de 1,01, cerca de 1,1, cerca de 1,2, cerca de 1,3, cerca de 1,4, cerca de 1,5, cerca de 1,6, cerca de 1,7, cerca de 1,8, cerca de 1,9, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10.
[0047] Em uma ou mais modalidades, uma ou mais respirações são puladas em um determinado período de tempo. Por exemplo, 1, 2, 3, 4, 5, etc. respirações podem ser puladas a cada hora, a cada 30 minutos, a cada 15 minutos, a cada 10 minutos, a cada minuto, a cada 30 segundos, etc. Em algumas modalidades, apenas uma respiração é pulada durante toda a terapia com iNO. Em outras modalidades, várias respirações são puladas durante a terapia com iNO.
[0048] Em uma ou mais modalidades, um regime de dosagem intermitente pode ser utilizado no qual as respirações aleatórias são puladas. O pulo de respirações aleatórias pode ser determinado de acordo com um gerador de números aleatórios e/ou pode ser baseado nas condições clínicas atuais, como o padrão respiratório do paciente, a frequência respiratória do paciente, a quantidade de iNO que foi distribuído ao paciente, o iNO do paciente prescrição etc., e/ou podem basear-se nas configurações do dispositivo de administração de NO, como um volume mínimo de pulso.
[0049] Em uma ou mais modalidades, o dispositivo de distribuição de NO pode ter uma quantidade mínima de gás que pode ser fornecida na respiração, como um volume mínimo de pulso. Essa quantidade mínima de gás pode ser definida pelo usuário ou um valor limiar mínimo definido pelas especificações do dispositivo de distribuição de NO. Em uma ou mais modalidades, quando a quantidade de gás compreendendo NO a ser distribuído ao paciente em uma determinada respiração é menor que a quantidade mínima de gás por respiração (por exemplo, volume mínimo de pulso), a administração do gás é ignorada para essa respiração. Em uma ou mais modalidades, quando a respiração é pulada, uma nova quantidade de gás por respiração é calculada e/ou a quantidade de gás é transportada e adicionada à quantidade de gás a ser distribuída em uma ou mais respirações subsequentes.
[0050] Além das situações exemplificativas descritas acima, outras situações que podem resultar em uma ou mais respirações sendo puladas durante a terapia com iNO também são abrangidas pela presente divulgação. Tais situações incluem, mas não estão limitadas a, respirações puladas ou uma pausa na terapia com o iNO devido a: alteração ou troca do cilindro ou cartucho da droga; purga do dispositivo de distribuição de NO; engajamento com outros dispositivos ou sistemas de administração, como LTOT, pressão positiva contínua nas vias aéreas (CPAP), pressão positiva de dois níveis nas vias aéreas (BPAP), etc.; condições de alarme de dispositivo de distribuição de NO, como apneia, cilindro/cartucho de droga vazio, bateria vazia, etc.; ou condição(ões) de falha do dispositivo de distribuição de NO.
[0051] Em uma ou mais modalidades, há um período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO. Por exemplo, o período de tempo entre pulsos sucessivos pode variar ou pode ser constante,
mas pode ser fornecido um limite superior que evite um período muito longo entre pulsos sucessivos de gás. Em modalidades exemplificativas, o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos de gás compreendendo NO não excede cerca de 30, cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos.
[0052] Em uma ou mais modalidades, o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO é fornecido como um número máximo de respirações. Em modalidades exemplificativas, o número máximo de respirações puladas consecutivas não excede quatro, três, duas ou uma respiração.
[0053] Em uma ou mais modalidades, o período médio de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede um certo período de tempo, como não excedendo cerca de 30, cerca de 25, cerca de 20, cerca de 15, cerca de 14, cerca de 13, cerca de 12, cerca de 11, cerca de 10, cerca de 9, cerca de 8,5, cerca de 8, cerca de 7,5, cerca de 7, cerca de 6,5 ou cerca de 6 segundos. Novamente, o período de tempo entre pulsos individuais pode variar ou pode ser o mesmo.
[0054] Em uma ou mais modalidades, o número médio de respirações puladas consecutivas não excede cerca de 3, cerca de 2,5, cerca de 2, cerca de 1,5, cerca de 1 ou cerca de 0,5 respirações.
[0055] Em uma ou mais modalidades, a frequência da administração de pulsos é fornecida como um número de pulsos em um determinado período de tempo, como pulsos por hora. Por exemplo, em uma ou mais modalidades, o paciente é administrado pelo menos cerca de 300, cerca de 310, cerca de 320, cerca de 330, cerca de 340, cerca de 350, cerca de 360, cerca de 370, cerca de 380, cerca de 390, cerca de 400, cerca de 410, cerca de 420, cerca de 430, cerca de 440, cerca de 450, cerca de 460, cerca de 470, cerca de 480, cerca de 490, cerca de 500, cerca de 510, cerca de 520, cerca de 530, cerca de 540, cerca de 550, cerca de 560, cerca de 570, cerca de 580, cerca de 590, cerca de 600, cerca de 625, cerca de 650, cerca de 700, cerca de 750, cerca de 800, cerca de 850, cerca de 900, cerca de 950 ou cerca de 1.000 pulsos do gás compreendendo NO por hora.
[0056] Durações mais curtas também podem ser usadas, e essas frequências de pulso também podem ser expressas em termos de pulsos por minuto ou outro período de tempo. Em uma ou mais modalidades, o paciente é administrado pelo menos cerca de 5, cerca de 5,1, cerca de 5,2, cerca de 5,3, cerca de 5,4, cerca de 5,5, cerca de 5,6, cerca de 5,7, cerca de 5,8, cerca de 5,9 cerca de 6, cerca de 6,1, 6,2, cerca de 6,3, cerca de 6,4, cerca de 6,5, cerca de 6,6, cerca de 6,7, cerca de 6,8, cerca de 6,9 cerca de 7, cerca de 7,1, cerca de 7,2, cerca de 7,3, cerca de 7,4, cerca de 7,5, cerca de 7,6, cerca de 7,7, cerca de 7,8, cerca de 7,9, cerca de 8, cerca de 8,1, cerca de 8,2, cerca de 8,3, cerca de 8,4, cerca de 8,5, cerca de 8,6, cerca de 8,7, cerca de 8,8, cerca de 8,9, cerca de 9, cerca de 9,5, cerca de 10, cerca de 10,5, cerca de 11, cerca de 11,5, cerca de 12, cerca de 12,5, cerca de 13, cerca de 13,5, cerca de 14, cerca de 14,5, cerca de 15, cerca de 16, cerca de 17, cerca de 18, cerca de 19 ou cerca de 20 pulsos por minuto.
[0057] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um determinado período de tempo todos os dias. Por exemplo, o iNO pode ser administrado por pelo menos 1 hora por dia. Em várias modalidades, o iNO é administrado por pelo menos de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas por dia.
[0058] Em uma ou mais modalidades, o iNO é administrado por um certo tempo de tratamento. Por exemplo, o iNO pode ser administrado por pelo menos cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80 ou cerca de 90 minutos, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3,
aproximadamente 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8 semanas, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 18 ou cerca de 24 meses ou 1, 2, 3, 4 ou 5 anos.
[0059] Em uma ou mais modalidades, o paciente também está recebendo oxigenoterapia a longo prazo (LTOT). Em várias modalidades, a LTOT é administrada por pelo menos de cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas por dia. Em várias modalidades, a LTOT é administrada em uma dose de cerca de 0,5 L/min a cerca de 10 L/min, tal como cerca de 0,5, cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9 ou cerca de 10 L/min. A LTOT pode ser administrada continuamente ou por pulsos.
[0060] Em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO fornece uma redução média no sPAP em um grupo de pacientes de pelo menos cerca de 1 mm Hg. Em várias modalidades, a redução média em sPAP no grupo de pacientes é de pelo menos cerca de 1, cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,1, cerca de 4,2, cerca de 4,3, cerca de 4,4 ou cerca de 4,5 mm Hg.
[0061] Em uma ou mais modalidades, a terapia com iNO diminui o sPAP durante um certo período de tempo, como após a administração de iNO por cerca de 10, cerca de 15, cerca de 20, cerca de 30, cerca de 40, cerca de 50, cerca de 60, cerca de 70, cerca de 80 ou cerca de 90 minutos ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 11, cerca de 12, cerca de 16, cerca de 18 ou cerca de 24 horas, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6 ou cerca de 7 dias, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7 ou cerca de 8 semanas, ou cerca de 1, cerca de 2, cerca de 3, cerca de 4, cerca de 5, cerca de 6, cerca de 7, cerca de 8, cerca de 9, cerca de 10, cerca de 12, cerca de 18 ou cerca de 24 meses.
[0062] Em pelo menos uma modalidade, a administração de iNO fornece uma redução média no sPAP em um grupo de pacientes após pelo menos 20 minutos de administração de iNO de pelo menos cerca de 1 mm Hg, como pelo menos cerca de 1,5, cerca de 2, cerca de 2,5, cerca de 3, cerca de 3,5, cerca de 4, cerca de 4,1, cerca de 4,2, cerca de 4,3, cerca de 4,4 ou cerca de 4,5 mm Hg.
EXEMPLOS Exemplo 1 - Efeito da terapia iNO por administração pulsada no sPAP em pacientes com PH-COPD
[0063] Este estudo foi um estudo clínico de Fase 2, controlado por placebo, duplo-cego, randomizado, confirmando a dose em duas partes, caracterizando os efeitos farmacodinâmicos do iNO pulsado versus placebo em sujeitos com PH-COPD em LTOT (IK-7002-COPD- 201; NCT01728220). O desfecho primário deste estudo foi a alteração da pressão arterial pulmonar sistólica (sPAP) em relação à linha de base após o tratamento com iNO (medido pelo ecocardiograma transtorácico 2D com Doppler). O desfecho secundário foi a ocorrência de uma diminuição ≥ 5 mm Hg da pressão parcial de oxigênio no sangue arterial (PaO2) a partir da linha de base após o tratamento com iNO.
[0064] Os sujeitos tiveram um diagnóstico confirmado de COPD pela iniciativa Global para os critérios crônicos de Doença Obstrutiva do Pulmão (GOLD). Os sujeitos também apresentaram velocidade de regurgitação tricúspide (TRV) ≥ 2,9 m/s, medida pelo ecocardiograma, um volume expiratório forçado pós-broncodilatador em 1 segundo/capacidade vital forçada (FEV1/FVC) < 0,7 e um FEV1 < 60% predito. Todos os sujeitos tinham pelo menos 40 anos e eram ex-fumantes com pelo menos 10 anos-maço de tabagismo antes da entrada no estudo. Todos os sujeitos também estavam recebendo LTOT por pelo menos 3 meses por pelo menos 10 horas por dia.
[0065] Os sujeitos com PH-COPD receberam iNO pulsado na dose de 3, 10, 15, 30 ou 75 mcg/IBW kg/h por pelo menos 20 minutos, ou receberam placebo pulsado (99,999% de N2) por pelo menos 20 minutos. As doses de 3 e 10 mcg / kg de IBW / hora foram administradas a partir de um mini-cilindro com 2.440 ppm de NO e as doses de 15, 30 e 75 mcg / kg de IBW / hora foram administradas a partir de um mini-cilindro com 4.880 ppm de NO.
[0066] Os resultados mostraram que a dose de iNO de 3 mcg/kg de IBW/hora foi ineficaz, enquanto as doses de 10, 30 e 75 mcg/kg de IBW/hora de iNO mostraram eficácia. A redução de sPAP para as três doses foi aproximadamente a mesma. Surpreendentemente, a dose de iNO de 15 mcg/kg de IBW/hora não mostrou eficácia, embora a dose mais baixa de 10 mcg/kg de IBW/hora e a dose mais alta de 30 mcg/kg de IBW/hora tenha mostrado eficácia.
[0067] O dispositivo de distribuição de NO distribuiu gás compreendendo NO de maneira pulsátil no início da respiração do paciente. O volume mínimo de pulso é limitado e, para doses mais baixas, pode ser necessário pular 1 ou mais respirações para manter uma dose constante em mcg/kg IBW/h.
[0068] A avaliação da taxa de respiração, dose e concentração da droga revelou que a dose de iNO de 15 mcg/kg de IBW/hora teve mais pulos e menor frequência de dosagem em comparação com as doses de 10 e 30 mcg/kg de IBW/hora de iNO. A Tabela 1 abaixo mostra a média de sPAP, a taxa de respiração e a frequência de administração das doses de iNO de 10, 15, 30 e 75 mcg/kg IBW/hora. Tabela 1 Dose de iNO (mcg/kg IBW/h) 10 15 30 75 Pacientes (N) 21 21 24 24
Variação média de sPAP x linha -4,4 -2,4 -4,5 -4,3 de base Taxa Média de Respiração 17,9 19,2 17,3 17,8 durante o Tratamento (bpm) Respiração média pulada 1 2 1 0 Frequência média de distribuição 6,7 9,4 6,9 3,4 (segundos)
[0069] Como pode ser visto na Tabela 1, a dose de iNO de 15 mcg/kg de IBW/hora teve em média 2 respirações puladas, enquanto as doses de iNO de 10 e 30 mcg/kg de IBW/hora média de 1 respiração e a dose de iNO de 75 mcg/kg IBW/hora normalmente não pulava as respirações. Além disso, a dose de iNO de 15 mcg/kg IBW/hora distribuiu o pulso, em média, a cada 9,4 segundos, em comparação com as doses de iNO de 10 e 30 mcg/kg IBW/h que distribuíram em média menos de 7 segundos.
[0070] Os dados mostram que aumentar o tempo entre pulsos ou aumentar o número de respirações puladas resultará em redução ou nenhuma eficácia da terapia com iNO.
[0071] A referência ao longo deste relatório descritivo a "uma modalidade", "determinadas modalidades", "várias modalidades", "uma ou mais modalidades" ou "uma modalidade" significa que um determinado recurso, estrutura, material, ou característica descrita em conexão com a modalidade está incluída em pelo menos uma modalidade da divulgação. Desse modo, os aparecimentos das frases tais como "em uma ou mais modalidades", "em determinadas modalidades", "em várias modalidades", "em uma modalidade" ou "em uma modalidade" em várias partes ao longo deste relatório descritivo não estão necessariamente se referindo à mesma modalidade da divulgação. Além disso, os recursos, estruturas, materiais e características específicos podem ser combinados de qualquer maneira apropriada em uma ou mais modalidades.
[0072] Embora a presente divulgação tenha fornecido uma descrição com referência a determinadas modalidades, é entendido que estas modalidades são meramente ilustrativas dos princípios e aplicações da divulgação. Será evidente àqueles versados na técnica que várias modificações e variações podem ser feitas à presente divulgação sem se afastar do espírito e do escopo da mesma. Portanto, pretende-se que a presente divulgação inclua as modificações e variações que estejam no escopo das reivindicações em anexo e seus equivalentes.

Claims (24)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para o tratamento da hipertensão pulmonar, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma pluralidade de pulsos de um gás compreendendo óxido nítrico (NO) a um paciente em necessidade do mesmo ao longo de uma pluralidade de respirações, em que o gás compreendendo NO não é administrado ao paciente em pelo menos uma respiração da pluralidade de respirações e em que um período de tempo máximo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 30 segundos.
2. Método para o tratamento da hipertensão pulmonar, caracterizado pelo fato de que compreende: administrar uma pluralidade de pulsos de um gás compreendendo óxido nítrico (NO) a um paciente em necessidade do mesmo ao longo de uma pluralidade de respirações, em que o gás compreendendo NO não é administrado ao paciente em pelo menos uma respiração da pluralidade de respirações e em que em pelo menos 400 pulsos do gás compreendendo NO são administrados ao paciente a cada hora.
3. Método, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 15 segundos.
4. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o período máximo de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 9 segundos.
5. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que um número máximo de respirações puladas consecutivas não excede duas respirações.
6. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o número máximo de respirações puladas consecutivas não excede uma respiração.
7. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o período médio de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 10 segundos.
8. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que o período médio de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 9 segundos.
9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o período médio de tempo entre pulsos sucessivos do gás compreendendo NO não excede cerca de 7 segundos.
10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que pelo menos 450 pulsos do gás compreendendo NO são administrados ao paciente a cada hora.
11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que pelo menos 500 pulsos do gás compreendendo NO são administrados ao paciente a cada hora.
12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente tem hipertensão arterial pulmonar (WHO Grupo 1).
13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente tem hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada à doença pulmonar intersticial (PH-ILD).
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente tem hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada à fibrose pulmonar idiopática (PH-IPF).
15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente tem hipertensão pulmonar WHO Grupo 3 associada à doença pulmonar obstrutiva crônica (PH-COPD).
16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que o paciente tem uma probabilidade baixa, intermediária ou alta de hipertensão pulmonar.
17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que é administrada ao paciente uma dose de NO na faixa de cerca de 5 a cerca de 300 mcg/kg de IBW/hora.
18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que é administrada ao paciente uma dose de NO na faixa de cerca de 30 a cerca de 75 mcg/kg de IBW/hora.
19. Método , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o gás compreendendo NO é administrado por pelo menos 15 minutos.
20. Método , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o gás compreendendo NO é administrado por pelo menos 1 hora.
21. Método , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o gás compreendendo NO é administrado por uma pluralidade de dias por pelo menos 2 horas por dia.
22. Método , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o gás compreendendo NO é administrado por uma pluralidade de dias durante pelo menos 6 horas por dia.
23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o gás compreendendo NO é administrado por pelo menos 4 semanas.
24. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 23, caracterizado pelo fato de que o gás compreendendo NO é administrado por pelo menos 3 meses.
BR112020013109-1A 2017-12-28 2018-12-28 administração pulsada de óxido nítrico inalado para o tratamento da hipertensão pulmonar BR112020013109A2 (pt)

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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2020010523A (es) 2017-02-27 2021-02-09 Third Pole Inc Sistemas y metodos para generar oxido nitrico.
CN113456966A (zh) 2017-02-27 2021-10-01 第三极股份有限公司 用于移动生成一氧化氮的系统和方法
CN113620263A (zh) 2017-02-27 2021-11-09 第三极股份有限公司 生成一氧化氮的系统和方法
EP3969415A4 (en) 2019-05-15 2023-08-16 Third Pole, Inc. ELECTRODES FOR NITRIC OXIDE GENERATION
JP2022532654A (ja) 2019-05-15 2022-07-15 サード ポール，インコーポレイテッド 一酸化窒素を生成するシステム及び方法
CN115151183A (zh) 2020-01-11 2022-10-04 第三极股份有限公司 具有湿度控制的用于一氧化氮生成的系统和方法
EP4096634A4 (en) * 2020-01-31 2024-03-06 Bellerophon Therapeutics IMPROVING PULMONARY ARTERIAL COMPLIANCE USING INHALED NITRIC OXIDE (INO) TREATMENT
CN116096446A (zh) * 2020-05-29 2023-05-09 背勒丰治疗公司 脉冲递送气态药物的方法
EP4167920A1 (en) 2020-06-18 2023-04-26 Third Pole, Inc. Systems and methods for preventing and treating infections with nitric oxide
EP4351723A2 (en) * 2021-06-11 2024-04-17 Acceleron Pharma Inc. Actrii proteins and uses thereof
US11975139B2 (en) 2021-09-23 2024-05-07 Third Pole, Inc. Systems and methods for delivering nitric oxide
WO2023133399A1 (en) * 2022-01-04 2023-07-13 Bellerophon Therapeutics Use of inhaled nitric oxide (ino) for treating patients with pulmonary hypertension associated with sarcoidosis (ph-sarc)

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6109260A (en) * 1998-02-18 2000-08-29 Datex-Ohmeda, Inc. Nitric oxide administration device with timed pulse
US8893717B2 (en) * 2005-09-21 2014-11-25 Ino Therapeutics Llc Systems and methods of administering a pharmaceutical gas to a patient
US20120093948A1 (en) * 2009-11-20 2012-04-19 Fine David H Nitric Oxide Treatments
WO2012075420A1 (en) * 2010-12-03 2012-06-07 Geno Llc Nitric oxide treatments
US20130239962A1 (en) * 2012-03-15 2013-09-19 Ino Therapeutics Llc Methods Of Administering High Concentrations Of Nitric Oxide
MX368858B (es) * 2012-03-15 2019-10-18 Mallinckrodt Hospital Products Ip Ltd Metodos para administrar altas concentraciones de oxido nitrico.
US10039781B2 (en) * 2015-03-24 2018-08-07 Ait Therapeutics, Inc. Pulse inhalation of nitric oxide for treating respiratory diseases
BR112018011762A2 (pt) * 2015-12-11 2018-12-04 Vero Biotech LLC método e aparelho para administração de gases inclu-indo óxido nítrico para combater fibrose

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