DE60021604T2

DE60021604T2 - Gastroretentive pharmazeutische dosierungsformen mit gesteuerten abgaben

Info

Publication number: DE60021604T2
Application number: DE60021604T
Authority: DE
Inventors: Michael Friedman; Eytan Klausner; Eran Lavy; Amnon Hoffman
Original assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Current assignee: Yissum Research Development Co of Hebrew University of Jerusalem
Priority date: 1999-11-29
Filing date: 2000-11-20
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2020-11-21
Also published as: JP4679020B2; JP2003514845A; US20030021845A1; EP1235557A2; CA2392361A1; IL149853A; EP1235557B1; WO2001037812A2; DE60021604D1; ZA200204268B; AU783062B2; RU2002114348A; CA2392361C; AU1647701A; WO2001037812A3; ATE300286T1; ES2243327T3; US6685962B2; IL133196A0

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Medikamentenzufuhrsysteme für die kontrollierte Abgabe von wirksamen Mitteln, die ein schmales Absorptionsfenster im Magendarmtrakt aufweisen, d.h. normalerweise im Duodenum oder im Jejunum absorbiert werden. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung dieser Zufuhrsysteme mit kontrollierter Abgabe zur Behandlung von Funktionsstörungen und Erkrankungen, die mit dem Magendarmtrakt verbunden sind, bei Säugern.
Hintergrund der Erfindung
Pharmazeutische Dosierformen, die im Magen nach oraler Verabreichung eine längere Zeitdauer zurückgehalten werden und den wirksamen Inhaltstoff auf kontrollierte Weise abgeben, sind für die Zuführung eines breiten Spektrums von Medikamenten von Bedeutung. In der Literatur wurden verschiedene pharmazeutische Retardzufuhrsysteme mit verlängerter Rückhaltezeit im Magen beschrieben, die auf unterschiedlichen Technologien basieren.
Es gibt viele Vorteile bei der Verwendung von Arzneimittelzufuhrsystemen. Von großer Bedeutung bei einer kontrollierten Arzneimitteltherapie ist die verbesserte Effizienz der Behandlung. Die kontrollierte Arzneimitteltherapie verringert die erforderliche Verabreichungsfrequenz, und einzelne Dosen in periodischen Intervallen sind ausreichend, was zu einer verbesserten Patientencompliance führt.
Konventionelle Arzneimittelzufuhrsysteme haben jedoch nur einen begrenzten Nutzen für (1) Arzneimittel, die ein schmales Absorptionsfenster im Magendarmtrakt aufweisen, d.h. im Duodenum und/oder Jejunum absorbiert werden; (2) die lokale Behandlung von proximalen Bereichen des Magendarmtraktes (Magen und/oder Duodenum); und (3) Medikamente, die im Dickdarm abgebaut werden. Um die verbesserte Therapie in diesen Fällen zu ermöglichen, sollte eine gastroretentive pharmazeutische Dosierform entwickelt werden. Nach oraler Verabreichung sollte eine derartige gastroretentive Dosierform im Magen zurückgehalten werden und das Arzneimittel in einer kontrollierten und andauernden Weise abgeben. Beispiele für gastroretentive Dosierformen sind schwimmende Dosierformen und Dosierformen, die sich im Magen ausdehnen, anschwellen oder sich entfalten.
Der Grund dafür, expandierbare Arzneimittelzufuhrsysteme zu entwickeln, liegt in der Eigenschaft des Antrum pyloricum begründet, größere Körper durch antiperistaltische Bewegungen vom Pförtner in den Magenraum zurückzudrängen, wodurch deren Aufenthaltszeit im Magen (gastric retention time, GRT) erhöht wird. Derartige Dosierformen sollten vorzugsweise so ausgestaltet werden, dass sie biologisch abbaubar sind oder zerfallen, um Ihre Entfernung aus dem Magen zu ermöglichen.
Das U.S.-Patent Nr. 3 574 820 lehrt den Einsatz einer Gelatinematrix, die im Magen hydratisiert wird, in den Gelzustand übergeht, anschwillt und mit N-Acetyl-homocysteinthiolacton quervernetzt, wobei eine Matrix entsteht, die zu groß ist, um den Pförtner zu passieren.
Das U.S.-Patent Nr. 4 207 890 offenbart eine Arzneimittelverteilungsvorrichtung, die eine kollabierte, expandierbare unperforierte Hülle umfasst, die aus einem nicht-hydratisierbaren für Körperflüssigkeit und Arzneimittel permeablen Polymerfilm hergestellt ist, und das Arzneimittel sowie ein ebenfalls in der Polymerhülle enthaltenes expandierendes Mittel enthält, das die Hülle bei Kontakt mit Körperflüssigkeiten veranlasst, sich auf ein Volumen auszudehnen, das ausreichend ist, um die Vorrichtung im Magen zurückzuhalten.
Das U.S.-Patent Nr. 4 434 153 beschreibt eine Vorrichtung, bestehend aus einer aus einem Hydrogel gebildeten Matrix, das Flüssigkeit aus dem Magen absorbiert und aufnimmt, sich ausdehnt und anschwillt, damit es im Magen für eine längere Zeit zurückgehalten wird, und einer Vielzahl von kleinen, über die Matrix verteilten Pillen, die einen arzneimittelhaltigen Kern sowie eine aus Fettsäuren und Wachsen bestehende den Kern umgebende Wand aufweisen.
Ein wesentlicher Nachteil der Vorrichtungen aus den obigen Veröffentlichungen ist, dass sie die natürlichen Kontraktionen des Magens anscheinend nicht berücksichtigen, die zu einer schnellen Größenverringerung beitragen können, was ein vorzeitiges Entfernen der Vorrichtung aus dem Magen zur Folge hat. Diesen Vorrichtungen fehlt die mechanische Stabilität, um der natürlichen mechanischen Aktivität, die Kontraktionen des Magens einschließt, zu widerstehen.
Die U.S.-Patente Nr. 4 767 627, 4 735 804 und 4 758 436 präsentieren Dosierformen verschiedener Geometrien: kontinuierlichen festen Stab, Tetraeder; ebene Scheibe; mehrfach gelappte flache Vorrichtung; und Ring. Die Vorrichtungen sind auf eine für das Verschlucken geeignete Größe komprimierbar und expandieren von allein auf eine Größe, die die Passage durch den Pförtner verhindert. Sie sind gegenüber den Kräften des Magens hinreichend stabil, um eine vorzeitige Passage durch den Pförtner für eine vorgegebene Zeit zu verhindern, und sie werden in Gegenwart von Magensäften abgebaut. Die Vorrichtungen sind homogen, d.h. sie haben in unterschiedlichen Bereichen der Vorrichtung dieselbe Polymerzusammensetzung. Der in Patent Nr. 4 735 804 präsentierte Tetraeder ist in seinen vier Lappen, die untereinander durch eine Polymermatrix verbunden sind, homogen.
Die Medikamente sind in der Vorrichtung als flüssige Lösung oder Suspension enthalten, was die Zugabe der erwähnten Konservierungsmittel oder Puffermittel erforderlich machen kann. Alternativ kann das Modul zur kontrollierten Abgabe von Arzneimittel auch an die Vorrichtung angebunden oder geklebt sein.
Die U.S.-Patente Nr. 5 002 772 und 5 443 843 offenbaren ein orales Arzneimittelzufuhrsystem mit einem verzögerten Durchgang durch den Magendarmtrakt, das darin enthaltene (s) Arzneimittel in kontrollierter Weise freisetzt, und das in seiner expandierten Form dem Magendarmdurchgang widersteht. Diese Zufuhrsysteme umfassen einen oder mehrere Rückhaltearme als nicht-kontinuierliches komprimierbares Element, und eine angeheftete arzneimittelhaltige Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe. Die bevorzugte Konfiguration ist eine Wendel oder Spirale. Diese Systeme müssen mindestens zwei getrennte Teile umfassen (mindestens einen Rückhaltearm und eine Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe).
Die U.S.-Patente 5 047 464 und 5 217 712 beschreiben ein System, das biologisch abbaubare, duroplastische, kovalent quervernetzte Poly(ortho)esterpolymere umfasst, die nach der Zufuhr aus einem komprimierten Zustand expandieren. Die saure Umgebung im Magen führt schließlich zum Abbau der im System enthaltenen Polymere, wodurch dessen Entfernung aus dem Magen ermöglicht wird. Das System ist durch hohe Elastizität gekennzeichnet.
Schließlich beschreibt das U.S.-Patent Nr. 5 651 985 ein System, entwickelt aus einer Mischung von Polyvinyllactamen und Polyacrylaten, die durch ihren hohen Schwellungsgrad im Magen gekennzeichnet sind, was zu deren Rückhaltung im Magen für eine längere Zeitdauer führt.
Trotz der Entwicklungen bei den gastrischen Rückhaltesystemen leiden die bekannten Vorrichtungen an vielen Nachteilen und es besteht Bedarf für noch weiter verbesserte Zufuhrsysteme. Die vorliegende Erfindung ist auf derartige verbesserte Systeme gerichtet, die die Nachteile der bekannten Vorrichtungen überwinden würden.
Es ist daher eine Aufgabe der Erfindung, ein Arzneimittelzufuhrsystem mit kontrollierter Abgabe bereitzustellen, das im Magen für eine ausreichende Zeit zurückgehalten wird, während das wirksame Arzneimittel daraus abgegeben wird.
Diese und weitere Aufgaben der Erfindung werden in der folgenden Beschreibung deutlicher werden.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches gastroretentives Arzneimittelzufuhrsystem, das faltbar oder aufrollbar ist, zur kontrollierten Abgabe eines wirksamen Mittels in den Magendarmtrakt, wobei das System folgendes umfasst:

(a) eine ein- oder mehrschichtige Matrix, die eine zwei- oder dreidimensionale geometrische Konfiguration aufweist, umfassend ein Polymer, das nicht mehr als eine konventionelle Dosierform im Magen zurückgehalten wird, wobei das Polymer ausgewählt ist aus: (1) einem abbaubaren Polymer, das ausgewählt ist aus (i) einem hydrophilen Polymer, das nicht sofort in Magenflüssigkeiten löslich ist; (ii) einem magensaftresistenten Polymer, das bei einem pH von weniger als 5,5 unlöslich ist; (iii) einem hydrophoben Polymer; und (iv) irgendeiner Mischung von mindestens zwei in (i), (ii) oder (iii) definierten Polymeren; (2) einem nicht-abbaubaren; und (3) einer Mischung von mindestens einem in (1) definierten Polymer mit mindestens einem in (2) definierten Polymer;
(b) eine kontinuierliche oder nicht-kontinuierliche Membran, die im Magen nicht länger als eine konventionelle Dosierform zurückgehalten wird, und welche an der Matrix befestigt oder angeheftet ist, wobei die Membran mindestens ein Polymer von beträchtlicher mechanischer Festigkeit umfasst; und
(c) ein Arzneimittel, das in partikulärer Form oder optional innerhalb eines arzneimittelhaltigen Mittels vorliegen kann; wobei das Arzneimittel oder das in dem arzneimittelhaltigen Mittel enthaltene Arzneimittel in eine Schicht der Matrix eingebettet ist oder zwischen mindestens zwei Schichten der Matrix eingeschlossen ist, oder an das Zufuhrsystem angeheftet ist,

Das erfindungsgemäße Zufuhrsystem kann weiterhin eine Schutzschicht enthalten, die wenigstens eine Fläche der besagten Matrix bedeckt, optional die gesamte oder Teile der Membran bedeckt, wobei die Schutzschicht ein Polymer umfasst, das im Magen nicht mehr als konventionelle Dosierformen zurückgehalten wird, wobei das Polymer ausgewählt ist aus (a) einem hydrophilen Polymer, das nicht sofort in Magensäften löslich ist; (b) einem magensaftresistenten Polymer, das bei pH-Werten unter 5,5 im wesentlichen unlöslich ist; (c) einem hydrophoben Polymer; und (d) irgendeiner Mischung aus mindestens zwei der in (a), (b) oder (c) definierten Polymere.
Das im erfindungsgemäßen Zufuhrsystem enthaltene Arzneimittel kann als Rohpulver, als in einer geeigneten Flüssigkeit gelöstes, eingebettetes oder dispergiertes Pulver, halbfestes Material, Mikro- oder Nanopartikel, Mikro- oder Nanosphären, Tablette, Kapsel oder als geeignete spezifische zwei- oder dreidimensionale Matrix vorliegen.
Das erfindungsgemäße Zufuhrsystem kann darüber hinaus einen geeigneten Weichmacher umfassen, der in jedem der Bestandtei le des Zufuhrsystems enthalten sein kann. Der Weichmacher kann bevorzugt aus der Gruppe ausgewählt sein, bestehend aus einem Ester, der ausgewählt ist aus Phthalatestern, Phosphatestern, Citratestern, Fettsäureestern und Tartaratestern, Glycerin- und Glykolderivaten sowie Sorbitol. Der Weichmacher ist bevorzugt in der Schutzschicht enthalten.
Zusätzlich kann das erfindungsgemäße Zufuhrsystem mindestens ein gasbildendendes Mittel umfassen. Das gasbildendende Mittel ist vorzugsweise ein flüssiges gasbildendendes Mittel, das bei Körpertemperatur siedet oder ein festes gasbildendendes Mittel, vorzugsweise ein pharmazeutisch annehmbares Carbonat.
In einer besonderen Ausführungsform kann das erfindungsgemäße Zufuhrsystem zusätzlich eine Antihaftschicht umfassen, die an mindestens einer äußeren Fläche davon befestigt ist. Die Antihaftschicht umfasst bevorzugt eine pharmazeutisch annehmbare Zellulose oder ein Derivat davon, ein Silikat oder ein magensaftresistentes Polymer, das bei einem pH von unter 5,5 im Wesentlichen unlöslich ist. In besonders bevorzugten Ausführungsformen umfasst die Antihaftschicht mikrokristalline Zellulose.
Das von dem erfindungsgemäßen Zufuhrsystem umfasste hydrophile Polymer kann ausgewählt sein aus der Gruppe, bestehend aus einem Protein, einem Polysaccharid, einem Polyacrylat, einem Hydrogel, Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, und Derivaten solcher Polymere.
Das von dem erfindungsgemäßen Zufuhrsystem umfasste magensaftresistente Polymer kann ausgewählt sein aus einer Gruppe, bestehend aus Schellack, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat und Methlymethacrylat-Methacrylsäure-Copolymeren, bevorzugt mit einem Verhältnis von Ester zu freien Carboxylgruppen von 2:1.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Zufuhrsystem eine Schutzschicht, die eine Mischung aus dem hydrophilen Polymer und dem magensaftresistenten Polymer umfasst und optional darüber hinaus einen Weichmacher umfasst. Bei solchen Ausführungsformen ist das hydrophile Polymer vorzugsweise mit einem geeigneten Quervernetzungsmittel, insbesondere mit Glutaraldehyd, quervernetzt. Das hydrophile Polymer ist bevorzugt eine enzymatisch hydrolysierte quervernetzte Gelatine oder ein Derivat davon. Das magensaftresistente Polymer ist vorzugsweise ein Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer, das ein Verhältnis von Ester zu freien Carboxylgruppen von 2:1 aufweist. Ein besonders bevorzugter Weichmacher ist Glycerin.
In weiteren spezifischen Ausführungsbeispielen ist das von dem erfindungsgemäßen Zufuhrsystem umfasste hydrophobe, nicht-abbaubare Polymer aus einer Gruppe ausgewählt, bestehend aus Ethylzellulose, einem Copolymer aus Acrylsäure und Methacrylsäureestern mit 5 bis 10% funktionellen quartären Ammoniumgruppen, Polyethylen, Polyamid, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat und jedweder Mischung aus diesen.
In noch einer weiteren besonderen Ausführungsform umfasst die Membran des erfindungsgemäßen Zufuhrsystems hydrophobe nichtabbaubare(s) Polymer(e), hydrophobe(s) abbaubare(s) Polymer(e) oder Mischungen davon. Vorzugsweise besteht die Memb ran aus einer Mischung von 1-Polymilchsäure (1-PLA) und Ethylzellulose in einem Verhältnis von 9:1.
Das erfindungsgemäße Zufuhrsystem ist geeignet für die Zufuhr von Arzneimitteln, die ein enges Absorptionsfenster im Magendarmtrakt aufweisen. Solche Arzneimittel können therapeutische Nukleinsäuren oder Aminosäuresequenzen, Nukleinsäuren oder Aminosäurederivate, peptidomimetische Arzneimittel, Antibiotika, therapeutische Ionen, Vitamine, Bronchodilatoren, Anti-Gicht-Mittel, blutdrucksenkende Mittel, diuretische Stoffe, antihyperlipidämische Mittel oder ACE-Inhibitoren sein.
Das Zufuhrsystem kann auch besonders für die Zufuhr von Arzneimitteln geeignet sein, die für die lokale Behandlung des Magendarmtraktes bestimmt sind. Solche Arzneimittel können Anti-Tumor-Mittel, Histamin-(H2)-Blocker, Wismutsalze, synthetische Prostaglandine oder antibiotische Mittel sein.
Zusätzlich kann das erfindungsgemäße Zufuhrsystem für die Zufuhr von Arzneimitteln geeignet sein, die im Dickdarm abgebaut werden, zum Beispiel Metoprolol.
Das erfindungsgemäße Zufuhrsystem ist besonders nützlich bei der Behandlung von Funktionsstörungen, die mit dem Magendarmtrakt verbunden sind, ausgewählt aus peptischem Ulkus, Nicht-ulkus-Dyspepsie, Zollinger-Ellison-Syndrom, Gastritis, Duodenitis und den damit verbundenen ulzerativen Läsionen, Magen- oder Zwölffingerdarmneoplasmen.
Das erfindungsgemäße Zufuhrsystem kann die Form einer Scheibe haben, einer mehrfach gelappten Konfiguration, eines Drei- oder Vierecks, es kann eben oder nicht-eben sein.
Das erfindungsgemäße Zufuhrsystem kann ferner in eine geeignete Kapsel gefaltet sein. Die Erfindung betrifft in einer weiteren Ausführungsform auch eine das erfindungsgemäße Zufuhrsystem enthaltende Kapsel.
Beschreibung der Figuren
Die Erfindung wird ausführlicher anhand der folgenden Figuren beschrieben, wobei:
1 eine teilweise zerlegte perspektivische Explosions darstellung einer Ausführungsform einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist.
2 eine teilweise zerlegte perspektivische Explosionsdarstellung einer Modifikation der in 1 dargestellten Ausführungsform ist.
3 eine teilweise zerlegte perspektivische Explosionsdarstellung einer anderen Ausführungsform einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist.
4 die Wirkung der Verabreichungsart von 100 mg Riboflavin-5-phosphat auf die mittlere Konzentration von Riboflavin im Plasma bei Hunden zeigt. Das Arzneimittel wurde entweder als IV-Bolus, orale Lösung oder gastroretentive Dosierform (GRDF) gegeben (6 Hunde). Die Konzentrationen zwischen den gepunkteten Linien A und B repräsentieren die physiologischen Basislinientiter von Riboflavin.
5 zeigt die Wirkung der Verabreichungsart von 100 mg Riboflavin-5-phosphat auf die mittlere Konzentration von Riboflavin im Plasma von Hunden. Das Arzneimittel wurde entweder als orale Lösung oder gastroretentive Dosierform (GRDF) gegeben (6 Hunde). Die Konzentrationen zwischen den gepunkteten Linien A und B repräsentieren die physiologischen Basislinientiter von Riboflavin.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Andauernde gastroretentive pharmazeutische Zufuhrsysteme zur Abgabe von Arzneimitteln auf kontrollierte Weise, wie die der vorliegenden Erfindung, können viele therapeutische Nutzen haben. Eine Anwendung, bei der die erfindungsgemäße gastroretentive Vorrichtung zur kontrollierten Abgabe von Vorteil sein kann, ist die Verabreichung von Arzneimitteln, die ein enges Absorptionsfenster haben. Diese Arzneimittel werden gewöhnlich in begrenzten Abschnitten in den oberen Teilen des Magendarmtraktes absorbiert (meist im Duodenum oder Jejunum). Zusätzlich werden viele dieser Arzneimittel durch aktive Transportsysteme in den zuvor genannten oberen Teilen des Magendarmtraktes absorbiert, oder sie sind beim pH des Darmmediums schlecht löslich. Es wurde gezeigt, dass eine verlängerte duodenale Zufuhr von Arzneimitteln mit einem engen Absorptionsfenster deren Bioverfügbarkeit und offensichtlich deren therapeutische Wirkung steigert. Ein Beispiel für eine solche Steigerung ist die verbesserte Bioverfügbarkeit und Therapie von Levodopa, das direkt per Infusion in den Zwölffingerdarm gegeben wurde.
Eine andere Anwendung, bei welcher der Einsatz eines gastroretentiven Arzneimittelzufuhrsystems mit verlängerter Abgabe vorteilhaft sein kann, ist die lokale Behandlung von Erkrankungen des Magens oder des Zwölffingerdarmes. Es ist bei örtlich begrenzten Störungen im allgemeinen vorzuziehen, das Arzneimittel dem krankhaften Gewebe gezielt zuzuführen, da die erreichte Konzentration des Arzneimittels im erkrankten Gewebe oder Organ höher ist als die systemische Konzentration, was zu gesteigerter Wirksamkeit des Arzneimittels im Zielorgan oder -gewebe bei reduzierten systemischen Nebenwirkungen führt.
Gastroretentive Zufuhrsysteme wie das erfindungsgemäße Zufuhrsystem sind auch für den veterinären Einsatz geeignet, zur Behandlung von Säugern, insbesondere domestizierten Tieren und Haustieren.
Das dem erfindungsgemäßen Zufuhrsystem zu Grunde liegende Konzept ist die Bereitstellung eines Kombinationssystems, bestehend aus mindestens zwei Komponenten, nämlich der Matrix und der daran befestigten oder angehefteten Membran. Jede für sich genommen, würden weder die Matrix noch die Membran länger als eine konventionelle Dosierform im Magen zurückgehalten werden. Wenn jedoch die Membran an der Matrix befestigt oder angeheftet ist, verhindert sie die Räumung der Matrix für die gewünschte Zeitdauer. Gleichzeitig verhindert die Matrix, wenn die Membran an ihr befestigt oder angeheftet ist, für die gewünschte Zeitdauer den so genannten "Kollaps" der Membran, der zu ihrer schnellen Räumung aus dem Magen führen würde. Das erfindungsgemäße Zufuhrsystem ist so ausgelegt, das sein Zerfall nach der gewünschten Arzneimittelabgabezeit stattfinden kann, so dass alle seine Bestandteile aus dem Magen geräumt werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches gastroretentives Arzneimittelzufuhrsystem, das faltbar oder auf rollbar ist, zur kontrollierten Abgabe eines wirksamen Mittels im Magendarmtrakt, wobei das System folgendes umfasst

(a) eine ein- oder mehrschichtige Matrix, die eine zwei- oder dreidimensionale geometrische Konfiguration aufweist, umfassend ein Polymer, das nicht mehr als eine konventionelle Dosierform im Magen zurückgehalten wird, wobei das Polymer ausgewählt ist aus: (1) einem abbaubaren Polymer, das ausgewählt ist aus (i) einem hydrophilen Polymer, das nicht sofort in Magensäften löslich ist; (ii) einem magensaftresistenten Polymer, das bei einem pH von weniger als 5,5 weitgehend unlöslich ist; (iii) einem hydrophoben Polymer; und (iv) irgendeiner Mischung von mindestens zwei in (i), (ii) oder (iii) definierten Polymeren; (2) einem nicht-abbaubaren; und (3) einer Mischung von mindestens einem in (1) definierten Polymer mit mindestens einem in (2) definierten Polymer;
(b) eine kontinuierliche oder nicht-kontinuierliche Membran, die im Magen nicht länger als eine konventionelle Dosierform zurückgehalten wird, die an der Matrix befestigt o der angeheftet ist, wobei die Membran mindestens ein Polymer von beträchtlicher mechanischer Festigkeit umfasst; und
(c) einem Arzneimittel, das in partikulärer Form oder optional innerhalb eines arzneimittelhaltigen Mittels vorliegen kann; wobei das Arzneimittel oder das in dem arzneimittelhaltigen Mittel enthaltene Arzneimittel in eine Schicht der Matrix eingebettet ist oder zwischen mindestens zwei Schichten der Matrix eingeschlossen ist oder an das Zufuhrsystem angeheftet ist,

Sofern der Kontext nicht etwas anderes erfordert, sind der Ausdruck "umfassen" sowie Varianten hiervon wie "umfasst" und "umfassend" in dieser Beschreibung und den folgenden Ansprüchen durchgehend so gemeint, dass der Einschluss eines genannten Ganzen oder Schritts oder einer Gruppe von Ganzen oder Schritten impliziert ist, nicht jedoch der Ausschluss von irgendeinem anderen Ganzen oder Schritt oder einer Gruppe von Ganzen oder Schritten.
Mit dem Ausdruck "wird im Magen nicht länger als konventionelle Dosierformen zurückgehalten" ist grundsätzlich ein Polymer von solchem Inhalt, und optional solcher Größe, gemeint, das im nüchternen Magen nicht für länger als 2 Stunden zurückgehalten wird.
Mit dem Ausdruck "ein Polymer, das in Magensäften sofort löslich ist" ist im Allgemeinen ein Polymer gemeint, das sich im Magen innerhalb von etwa 15 Minuten nach der Verabreichung auflöst. Solche Polymere sind zum Beispiel wasserlösliche Polymere unabhängig vom pH der Umgebung (zum Beispiel Byco^® oder Hydroxypropylmethylzellulose (HPMC)).
Mit dem Ausdruck "ein Polymer, das in Magensäften nicht sofort löslich ist" ist im Allgemeinen ein Polymer gemeint, das sich bei seinem Aufenthalt im Magen nach und nach auflöst. Solche Polymere sind zum Beispiel quervernetzte Polymere, die sich mit einer Geschwindigkeit von etwa 50% des Polymers über 24 Stunden auflösen.
Mit dem Ausdruck "eine beträchtliche mechanische Festigkeit haben" ist im Allgemeinen ein Polymer mit einem Young-Modulus von etwa 100–2000 MPa und einer Streckgrenze (bei 0,5% Dehngrenze) von etwa 2–25 MPa gemeint, alles gemessen unter Verwendung eines Instron-Zugprüfgerätes bei einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 25 mm/min.
Um die mechanische Festigkeit, den Abbau und die Abgabecharakteristika für das Arzneimittel oder die Arzneimittelkombination im Zufuhrsystem zu kontrollieren, können optional pharmazeutisch annehmbare, nicht toxische Füllmittel der Matrix, Membran oder Schutzschicht zugefügt werden. Beispiele für solche Füllmittel sind Stärke, Glucose, Lactose, anorganische Salze wie Natrium- oder Kaliumchlorid, Carbonate, Bicarbonate, Sulfate, Nitrate, Silikate und Alkalimetallphosphate und -oxide.
Die Membran sollte die Gastroretentivität des Systems kontrollieren, indem sie das System für eine vorgegebene Zeit in der gewünschten Konfiguration stabil hält. Die Räumung des Systems aus dem Magen sollte stattfinden, nachdem die Schutzschicht (oder wenn diese nicht vorhanden ist, die Matrixschicht) biologisch abgebaut oder biologisch zersetzt wird, gelöst oder zerfallen ist, wodurch die Auftrennung der Membran in ihre kleineren Fragmente oder der Kollaps der Membran ermöglicht wird und das System unvermeidlich in irgend einer anderen Weise.
Die bei der erfindungsgemäßen Vorrichtung eingesetzten Membranen haben eine beträchtliche mechanische Festigkeit. Solche Membranen können zum Beispiel Zelluloseether und andere Zellulosederivate sein wie Zellulosenitrat, Zelluloseacetat, Zelluloseacetatbutyrat oder Zelluloseacetatpropionat; Polyester wie Polyethylenterephthalat, Polystyrol, einschließlich Copolymeren und Mischungen derselben; Polylactide, einschließlich Copolymere davon mit p-Dioxanon, Polyglykoliden, Polylactidglykoliden; Polyolefine, einschließlich Polyethylen und Polypropylen; Fluorkunststoffe wie Polyvinylidenfluorid und Polytetrafluorethylen, einschließlich deren Copolymere mit Hexafluorpropylen oder Ethylen; Polyvinylchlorid, Polyvinylidenchlorid-Copolymere, Ethylen-Vinylalkohol-Copolymere, Polyvinylalkohole, Ammoniummethacrylat-Copolymere und andere Polyacrylate und Polymethacrylate; Polyacrylnitrile; Polyurethane; Polyphthalamide; Polyamide; Polyamide; Polyamid-Imide; Polysulfone; Polyethersulfone; Polyethylensulfide; Polybutadien; Polymethylpenten; Polyphenylenoxid (welches modifiziert sein kann); Polyetherimide; Polyhydroxyalkanoate; von Tyrosin abgeleitete Polyarylate und Polycarbonate einschließlich Polyestercarbonate, Polyanhydride, Polyphenylenether; Polyalkenamere, Acetalpolymere, Polyallyle, phenolische Polymere, Polymelaminformaldehyde, Epoxypolymere, Polyketone, Polyvinylacetate und Polyvinylcarbazole.
In einem bevorzugten Beispiel umfasst die Membran eine Mischung aus 1-Polymilchsäure (1-PLA) und Ethylzellulose in einem Verhältnis von 9:1.
Die Membran kann in das Zufuhrsystem dieser Erfindung integriert ein geeignetes inertes Metall, z.B. Titan, oder inerte Metalllegierungen enthalten oder von diesen ersetzt sein. Solche Metalle oder Metalllegierungen dienen dazu, das System vor einem schnellen Dahinschwinden nach Verabreichung zu schützen.
In einer bevorzugten Ausführungsformen kann die erfindungsgemäßen gastroretentive Zufuhrvorrichtung eine Schutzschicht beinhalten, die mindestens eine Fläche der Matrix und optional die gesamte oder einen Teil der Membran bedeckt. Die Schutzschicht umfasst ein Polymer, das im Magen nicht länger als konventionelle Dosierformen zurückgehalten wird, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus (a) einem hydrophilen Polymer, das in Magensäften nicht sofort löslich ist; (b) einem magensaftresistenten Polymer, das bei einem pH von unter 5,5 im wesentlichen unlöslich ist; (c) einem hydrophoben Polymer; und (d) jedweder Mischung aus mindestens zwei der in (a), (b) oder (c) definierten Polymere.
Mit dem Ausdruck "verhindert nicht den biologischen Abbau oder die biologische Zersetzung, die Lösung oder den Zerfall dieser Schicht nach einer vorgegebenen Zeit" ist im Allgemei nen eine Zeitspanne von 3–12 Stunden, und bis zu 24 Stunden, vorzugsweise 8–12 Stunden, je nach Therapiebedarf, gemeint.
Das erfindungsgemäße Zufuhrsystem umfasst eine pharmazeutisch wirksame Menge von mindestens einem Arzneimittel, die optional in einem arzneimittelhaltigen Mittel enthalten sein kann. Das Arzneimittel kann in Form von Rohpulver oder gelöst, dispergiert oder eingebettet in einer geeigneten Flüssigkeit, eines halbfesten Materials, Mikro- oder Nanopartikeln, Mikro- oder Nanosphären, einer Tablette, Kapsel oder als geeignete Matrix vorliegen. Das Arzneimittel oder Mischungen von Arzneimitteln in jeder der Formen können in mindestens einer Schicht der Matrix des erfindungsgemäßen Zufuhrsystems eingebettet sein. Alternativ kann bei einer Ausführungsform mit einer mehrschichtigen Matrix, vorzugsweise einer zweischichtigen Matrix, das Arzneimittel zwischen zwei der Schichten eingeschlossen sein, entweder in freier Form oder enthalten in einem arzneimittelhaltigen Mittel. So kann zum Beispiel ein halbfestes Arzneimittel zwischen zwei beliebigen Schichten der Matrix enthalten sein. Ein anderes Beispiel ist jenes, bei dem das Arzneimittel in einer Tablette, Kapsel oder irgendeiner pharmazeutisch kompatiblen Matrix enthalten ist und die arzneimittelhaltige Tablette, Kapsel oder pharmazeutisch kompatible Matrix zwischen beliebigen zwei Schichten der Matrix eingeschlossen ist. Solche mehrschichtigen Ausführungsformen weisen vorzugsweise eine Schutzschicht auf.
Es kann vorteilhaft sein, die erfindungsgemäße Vorrichtung mit einem Antihaftmaterial zu beschichten, das auf der(den) äußeren Oberfläche(n) der Vorrichtung befestigt werden kann. Solch ein Material kann jedes inerte, nicht schwellende Material sein, das die Selbstanheftung der äußeren Schichten (d.h. der Matrix oder der Schutzschicht) der Vorrichtung bei dessen Hydratation verhindert. Das Antihaftmaterial kann zum Beispiel Zellulose sein oder ein Zellulosederivat, ein Silikat wie Magnesiumsilikat oder Aluminiumsilikat, oder ein magensaftresistentes Polymer, das bei einem pH von unter 5,5 im Wwesentlichen unlöslich ist. Ein bevorzugtes Beispiel für solch ein als Antihaftschicht eingesetztes Material ist mikrokristalline Zellulose.
Um die Verabreichung zu erleichtern, kann die Zufuhrvorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer gefalteten Konfiguration verabreicht werden. Das System wird vorzugsweise in eine Kapsel, bevorzugt in eine Gelatinekapsel, gefaltet. Bei solchen Ausführungsformen ist es bevorzugt, dass die Vorrichtung darüber hinaus mit der pharmazeutisch annehmbaren Antihaftschicht beschichtet ist, um zu verhindern, das ihre äußeren Schichten in gefalteter Konfiguration aneinanderhaften, wodurch es ihr ermöglicht wird, sich nach ihrer Verabreichung während des Befeuchtungsvorgangs im Magenlumen zu entfalten.
Darüber hinaus können gefaltete Vorrichtungen des weiteren ein gasbildendes Mittel beinhalten, das nicht für das Aufblähen oder Auftreiben der Vorrichtung gedacht ist, sondern vielmehr für Innendruck sorgen soll, der es dem gefalteten Systems nach Verabreichung der Kapsel und deren Auflösung im Magen erlaubt, sich zu entfalten. Das gasbildende Mittel kann ein flüssiges gasbildendes Mittel sein, das bei Körpertemperatur (34°C–40°C) siedet, oder ein festes gasbildendes Mittel. Ein Beispiel für ein festes Mittel ist jedes geeignete Carbonat, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, wobei Natriumhydrogencarbonat bevorzugt ist. Flüssige gasbildende Mittel können Methylformiat, Tetramethylsilan, Isopentan, Isomere von Perfluorpentan, Diethyl- oder Diethenylether sein. Das gasbildende Mittel kann in Kombination mit der Matrix oder direkt oder indirekt an dieser befestigt vorliegen.
Die erfindungsgemäße Zufuhrvorrichtung kann ferner optional einen pharmazeutisch annehmbaren Weichmacher umfassen. Der Weichmacher kann in jedem Teil der Vorrichtung enthalten sein, zum Beispiel in der Matrix, in der Schutzschicht oder in der Membran. Der Weichmacher kann jedes geeignete weichmachende Mittel sein, welches dem Fachmann bekannt ist. Zum Beispiel kann der Weichmacher ein Ester sein, wie zum Beispiel Phthalatester, Phosphatester, Citratester, Fettsäureester und Tartaratester, Glycerin und Glykolderivate, oder Sorbitol. Ein bevorzugter Weichmacher, der in der Schutzschicht enthalten sein soll, ist Glycerin.
Jeder der Bestandteile der Vorrichtung kann durch jedes konventionelle dem Fachmann bekannte Verfahren an anderen Bestandteilen befestigt sein, um die Vorrichtung zu bilden, zum Beispiel durch Erhitzen oder Schmelzen jeder Schicht, oder durch Verwendung kompatibler konventioneller Klebematerialien wie α-Cyanoacrylate, Acryl- oder Methacryl-Klebstoffe, Epoxide oder mit Weichmachern versehene Polyvinylklebstoffe. Das "Kleben" der Schichten wird jedoch vorzugsweise mit organischen Lösungsmitteln wie Ethylalkohol, Aceton, Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durchgeführt, die die Polymere etwas anlösen.
Das hydrophile Polymer, welches für die verschiedenen Bestandteile des erfindungsgemäßen Zufuhrsystems geeignet ist, kann jedes Polymer sein, das nach gegebenenfalls erforderlicher geeigneter Behandlung in Magensäften nicht sofort löslich ist, wie zum Beispiel ein Protein, ein Polysaccharid, ein Polyacrylat, ein Hydrogel oder jedwedes Derivat dieser Polymere.
Beispiele für Proteine sind Proteine, die aus Bindegeweben gewonnen werden, wie Gelatine und Kollagen, oder ein Albumin wie Serumalbumin, Milchalbumin oder Sojaalbumin. In bevorzugten Ausführungsformen ist das hydrophile Polymer Gelatine oder ein Gelatinederivat, bevorzugt enzymatisch hydrolysierte Gelatine. Ein spezifisches Beispiel ist enzymatisch hydrolysierte Gelatine mit einem Molekulargewicht von 10.000–12.000.
Beispiele geeigneter Polysaccharide sind Natriumalginat oder Carboxymethylzellulose.
Andere hydrophile Polymere können Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon oder Polyacrylate wie Polyhydroxyethylmethacrylat sein.
Das hydrophile Polymer kann mit einem geeigneten Quervernetzungsmittel quervernetzt sein. Solche Quervernetzungsmittel sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Pharmazie und Arzneimittelentwicklung gut bekannt. Es können zum Beispiel Aldehyde (z.B. Formaldehyd und Glutaraldehyd), Alkohole, di-, tri- oder tetravalente Ionen (z.B. Aluminium-, Chrom-, Titan- oder Zirkoniumionen), Acylchloride (z.B. Sebacoylchlorid, Tetraphthaloylchlorid) sein, oder jedes andere geeignete Quervernetzungsmittel wie Harnstoff, bis-Diazobenzidin, Phenol-2,4-disulfonylchlorid, 1,5-Difluor-2,4-dinitrobenzol, 3,6-bis(Mercuromethyl)-dioxanharnstoff, Dimethyladipimidat; N,N'-Ethylen-bis-(iodacetamid) oder N-Acetylhomocysteinthiolacton. Andere geeignete Hydrogele und deren geeignete Quervernetzungsmittel sind zum Beispiel im "Handbook of Biodegradable Polymers" [A.J. Domb, J. Kost & D.M. Weisman, Hrsg. (1997), Harwood Academic Publishers] aufgeführt, das hier durch Inbezugnahme aufgenommen ist. Ein bevorzugtes Quervernetzungsmittel ist Glutaraldehyd.
Das magensaftresistente Polymer ist ein Polymer, das bei einem pH von weniger als 5,5 im Wesentlichen unlöslich ist. Solche Polymere, im Allgemeinen als magensaftresistente Polymere bezeichnet, werden von der pharmazeutischen Industrie für magensaftresistente Beschichtungen von Tabletten verwendet. Beispiele sind Schellack, Zelluloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylzellulosephthalat, Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat oder Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymere.
Das Einschließen eines magensaftresistenten Polymers in die Matrix oder in die Schutzschicht hat mehrere Vorteile, da magensaftresistente Polymere bessere mechanische Eigenschaften haben (z.B. Young-Modulus und Streckgrenze). Die Zugabe eines magensaftresistenten Polymers zur Schutzschicht verhinderte ein schnelles Zerreißen der Schutzschicht in vitro. Ein weiterer Vorteil bei der Verwendung eines magensaftresistenten Polymers besteht darin, ein vollständiges Auflösen und/oder einen vollständigen Zerfall der Bestandteile der Vorrichtung, z.B. der Matrix, der Schutzschicht oder der Membran, im Darm sicherzustellen, sofern dieser nicht schon im Magen aufgetreten ist. Ein bevorzugtes in die Schutzschicht aufgenommenes magensaftresistentes Polymer kann Methylmethacrylat- Methacrylsäure-Copolymer bei einem Verhältnis von 2:1 Ester zu freier Säure sein.
Gemäß einer besonderen Ausführungsform der Erfindung umfasst die Matrix ein Arzneimittel, das in ein magensaftresistentes Polymer eingebettet ist. Bei einer solchen Ausführungsform, die die Matrix, die Membran und eine Schutzschicht umfasst, umfasst die Schutzschicht etwa 50% des hydrophilen Polymers, welches auf geeignete Weise quervernetzt wurde, um seine Löslichkeit zu verringern, etwa 30% magensaftresistentes Polymer und etwa 20% Weichmacher, vorzugsweise Glycerin.
Die Matrix oder die Schutzschicht der Zufuhrvorrichtung kann allein oder in Kombination ein abbaubares oder ein nicht abbaubares hydrophobes Polymer enthalten. Beispiele für nicht abbaubare hydrophobe Polymere, welche in der erfindungsgemäßen Zufuhrvorrichtung eingesetzt werden können, sind Ethylzellulose oder ein Acrylsäure-Methacrylsäureester-Copolymer, das etwa 5 bis 10% funktionelle quartäre Ammoniumgruppen aufweist. Andere geeignete Polymere sind Polyethylen, Polyamid, Polyvinylchlorid, Polyvinylacetat und Mischungen davon. Da solche nicht-abbaubaren Polymere nicht dem Zerfall/Abbau unterliegen, wenn sie in der Matrix eingesetzt werden, sollte die Größe der Matrix oder ihre mechanischen Eigenschaften es nicht verhindern, das die Vorrichtung den Magen verlässt.
Beispiele abbaubarer hydrophober Polymere sind Poly-α-Hydroxysäuren, zum Beispiel Polymilchsäure, Polyglykolsäure, Copolymere und Mischungen derselben.
Gemäß der Erfindung ist das Arzneimittel in der Zufuhrvorrichtung enthalten, so dass die Aufgabe der Matrix darin be steht, das Arzneimittel zu enthalten. In Fällen, in denen das/die die Matrix aufbauende/n Polymer/Polymermischungen, sich nicht sofort in Magensaft löslich sind, ist die Schutzschicht optional, wohingegen die Schutzschicht in Fällen essentiell wird, in denen der Arzneistoff eingebettet ist in einer flüssigen Lösung oder Suspension, in irgendeiner Art von halbfestem Material wie zum Beispiel einem Gel, einer Salbe oder Creme, oder in einem sofort löslichen Polymerfilm oder einer sofort löslichen Matrix, die wiederum in einer Schicht der Matrix eingebettet sind oder zwischen Schichten der Matrix eingeschlossen sind.
Die Aufgabe der Schutzschicht ist es, sowohl die körperliche Integrität des Zufuhrsystems aufrechtzuerhalten (mit anderen Worten zur Befestigung der Matrix und der Membran beizutragen) als auch dabei mitzuwirken, die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels aus dem Zufuhrsystem zu kontrollieren. Die Schutzschicht sollte nicht aufgrund ihrer selbst die Gastroretentivität des Systems steuern, außer indirekt, indem sie bei der Anheftung der Matrix an die Membran mitwirkt.
Offensichtlich sind alle Bestandteile des erfindungsgemäßen Zufuhrsystems dieser Erfindung inerte, pharmazeutisch annehmbare Substanzen. Mit "inert" ist gemeint: nicht mit dem wirksamen Arzneimittel reagierend oder dessen Eigenschaften in irgendeiner anderen Weise beeinflussend, oder selbst eine biologische oder andere Wirkung hervorrufend, insbesondere keine negative Wirkung bei Verabreichung an die behandelte Person.
Das erfindungsgemäße Zufuhrsystem umfasst eine pharmazeutisch wirksame Menge von mindestens einem wirksamen Arzneimittel.
Diese Menge ist für die vorliegenden Zwecke diejenige, die durch im Stand der Technik bekannte Erwägungen bestimmt wird, und bedeutet im Allgemeinen eine Menge, die ausreicht, um eine Krankheit oder Funktionsstörung zu verhindern, zu lindern, zu behandeln oder zu heilen. Das wirksame Mittel kann in die Matrix aufgenommen sein (als Pulver, Lösung, Dispersion oder in irgendeiner anderen geeigneten Form) oder in Kombination damit vorliegen. Mit dem Ausdruck "eingebettet in die Matrix" ist jegliche Form von Einschluss oder Kombination des Arzneimittels mit der Matrix gemeint. Das wirksame in die Matrix eingebettete Arzneimittel kann in Kombination mit geeigneten Trägerstoffen, Verdünnungsmitteln und Adjuvantien vorliegen, die alle inerte, nicht toxische, feste oder flüssige Substanzen sind, welche dazu beitragen, das Arzneimittel dem Zielgewebe oder -organ zuzuführen.
Die arzneimittelhaltige Schicht (das Medikamentenreservoir) kann in Form einer/eines kontinuierlichen oder nichtkontinuierlichen Matrix oder Hydrogels vorliegen, die/das das Arzneimittel in Lösung, Dispersion oder in beiden Formen enthält. Optional kann das Arzneimittel zuerst in Mikro- oder Nanopartikel oder Mikro- oder Nanosphären mit kontrollierter Abgabe eingeschlossen werden, um dann mit der Matrix oder dem Hydrogel zusammengebracht zu werden. Das Arzneimittel kann in irgend eine Art von habfestem Material, beispielsweise ein Gel, eine Salbe oder eine Creme aufgenommen sein, oder kann direkt in einer Tablette oder Kapsel enthalten sein, und die das Arzneimittel enthaltende Tablette oder Kapsel in die Matrix eingebettet. Optional kann eine Tablette oder Kapsel, die ein anderes Arzneimittel enthält, an das Zufuhrsystem angebunden oder an ihm befestigt sein. Die Tablette oder Kapsel kann mit Hilfe jedes pharmazeutisch annehmbaren Anbindungs mittels angebunden sein, wie zum Beispiel abbaubaren oder nicht abbaubaren Fäden, einschließlich Kontrastfäden.
Das wirksame Arzneimittel gemäß der Erfindung kann jedes Arzneimittel sein, das geeignet ist, eine Krankheit oder Funktionsstörung im Magendarmtrakt zu verhindern, zu lindern, zu behandeln oder zu heilen.
Das Arzneimittel kann ein Arzneimittel mit einem schmalen Absorptionsfenster im Magendarmtrakt sein. Beispiele für Arzneimittel mit einem schmalen Absorptionsfenster im Magendarmtrakt sind therapeutische Nukleinsäuresequenzen oder -derivate, Aminosäuresequenzen oder -derivate, peptidomimetische Arzneimittel, Antibiotika, therapeutische Ionen, Vitamine, Bronchodilatoren, blutdrucksenkende Mittel, diuretische Mittel, Anti-Gicht Mittel, antihyperlipidämische Mittel oder ACE-Hemmer.
Therapeutische Nukleinsäurederivate sind zum Beispiel Acyclovir, AZT oder Didanosin.
Beispiele therapeutischer Aminosäuresequenzen oder deren Derivate sind Gabapentin, Levodopa, α-Methyldopa, Baclofen oder Valacyclovir.
Beispiele für antibiotische Mittel mit einem schmalen Absorptionsfenster sind Nitrofurantoin, Ciprofloxacin oder β-Lactam-Antibiotikamittel wie Amoxycillin oder Cephalexin.
Beispiele für therapeutische Ionen sind Lithiumcarbonat oder -citrat, Calciumcarbonat oder -citrat.
Beispiele für Vitamine sind Riboflavin, Ascorbinsäure, Folsäure oder Vitamin E.
Das antihyperlipidämische Mittel kann Pravastatin sein.
Beispiele für ACE-Hemmer sind Captopril, Benazepril, Enalapril, Cilazapril, Fosinopril oder Ramipril.
Beispiele für Bronchodilatoren sind Albuterol oder Pirbuterol.
Andere Beispiele für Arzneimittel mit einem schmalen Absorptionsfenster im Magendarmtrakt sind Furosemid, Allopurinol oder Atenolol.
Zusätzlich zu Arzneimitteln mit einem schmalen Absorptionsfenster im Magendarmtrakt kann das erfindungsgemäße Zufuhrsystem ein Arzneimittel zur lokalen Behandlung des Magendarmtraktes beinhalten. Diese können zum Beispiel bei der Behandlung von Neoplasmen des Magens, wie beispielsweise dem Adenokarzninom des Magens oder bei gastrischem Lymphom eingesetzt werden.
Beispiele für Arzneimittel zur lokalen Behandlung des Magendarmtraktes sind Antitumormittel, Histamin-(H2)-Blocker, Wismutsalze, synthetische Prostaglandine oder antibiotische Mittel.
H2-Blocker können Cimetidin, Famotidin oder Ranitidin sein.
Wismutsalze können Wismutsubsalicylat oder Wismutsubcitrat sein.
Ein Beispiel für synthetische Prostaglandine ist Misiprostol.
Das Antitumormittel kann 5-Fluoruracil, Doxorubicin, Mitomycin, Semustin, Cisplatin, Etoposid oder Methotrexat sein.
Geeignete antibiotische Mittel können Clarithromycin, Amoxycillin, Metronidazol oder ein Tetrazyklin sein.
Zusätzlich zu den oben genannten Mitteln, die ein enges Absorptionsfenster im Magendarmtrakt aufweisen oder die zur lokalen Behandlung des Magendarmtraktes vorgesehen sind, kann die erfindungsgemäße Zufuhrvorrichtung als wirksames Mittel ein Arzneimittel enthalten, welches im Dickdarm abgebaut wird, zum Beispiel Metoprolol.
Jedes Mittel, das eine therapeutische Wirkung im Magendarmtrakt aufweist, oder das ein enges Absorptionsfenster im Magendarmtrakt aufweist, oder das im Dickdarm abgebaut wird, welches oben nicht genannt wurde, kann durch die erfindungsgemäße Vorrichtung zugeführt werden. Solche Mittel sind dem Fachmann gut bekannt und können allein oder in Kombination mit anderen geeigneten therapeutischen Mittel zugeführt werden.
Ein Beispiel einer erfindungsgemäßen Vorrichtung ist in 1 dargestellt. Die Vorrichtung (1) umfasst eine Matrix (100), die eine dreidimensionale Konfiguration aufweist, welche das Arzneimittel enthält. Streifen (110) sind an den Seiten der dreidimensionalen Matrix (100) befestigt und bilden eine kontinuierliche Membran (die auch als Rahmen bezeichnet wird), die eine mechanische Festigkeit aufweist. Die Streifen (110) sind zueinander benachbart, so dass die arzneimittelhaltige Matrix in ihnen eingerahmt ist. Die Vorrichtung umfasst Schutzschichten (120), die auf ihren exponierten Seiten von Antihaftpulverschichten (130) bedeckt sind.
Eine alternative Vorrichtung (2) ist in 2 dargestellt. Wie aus der Figur ersichtlich ist, sind die Streifen (210) an der arzneimittelhaltigen Matrix mit Lücken dazwischen befestigt, wodurch ein nicht-kontinuierlicher Rahmen entsteht.
Eine andere Ausführungsform ist in 3 dargestellt. Bei dieser Ausführungsform (3) besteht die Membran (310) aus nur einer Einheit. Sie ist oben auf der arzneimittelhaltigen Matrix (300) befestigt. Alternativ kann die Membran (der Rahmen) fragmentiert-kontinuierlich sein, wie im Rahmen der 1 gezeigt, oder nicht-kontinuierlich in einer Weise, die dem Rahmen in 2 ähnlich ist. Auf der Unterseite der Matrix (300) und auf der Oberseite von Membran (310) und Matrix sind Schutzschichten (320) befestigt. Antihaftpulverschichten (330) sind an den exponierten Flächen der Schutzschicht befestigt. Die arzneimittelhaltige Matrix und die damit verbundene mechanisch stabile Membran ist daher sandwichartig zwischen den Schutzschichten angeordnet.
Es sollte beachtet werden, dass die Membran, sei sie kontinuierlich oder nicht kontinuierlich, fragmentiert oder nicht-fragmentiert, nicht auf die in den 1 bis 3 dargestellten Ausführungsformen beschränkt ist. So kann die Membran eine kontinuierliche oder nicht-kontinuierliche, fragmentierte oder nicht-fragmentierte kreisförmige, mehrfach gelappte oder kreuzförmige Konfiguration haben. Diese kontinuierlichen oder nicht-kontinuierlichen, fragmentierten oder nicht-fragmentierten Membranen können aus abbaubarem(n) Polymer(en), nicht abbaubare(m) Polymer(en) oder Mischungen daraus bestehen, und sind aufgrund ihrer stabilen mechanischen Eigenschaften dafür vorgesehen, den Magen daran zu hindern, die Größe der Vorrichtung durch seine natürliche mechanische Aktivität, was Kontraktionen einschließt, schnell auf eine Größe zu verringern, die den schnellen Durchgang der Vorrichtung in den Darm ermöglicht. Die Membran kann in jeden geeigneten Teil des Zufuhrsystems integriert werden, zum Beispiel in den gesamten oder nur einen Teil des Rahmens, und sie kann eine symmetrische oder eine asymmetrische Konfiguration haben. Die Membran kann auch in bestimmten anderen Teilen des Zufuhrsystems als dem Rahmen integriert sein.
Mit dem Magendarmtrakt verbundene Erkrankungen und Funktionsstörungen, die durch Einsatz des erfindungsgemäßen Zufuhrsystems verhindert, gelindert, behandelt oder geheilt werden können, schließen peptischen Ulkus, Nichtulkus-Dyspepsie, Zollinger-Ellison Syndrom, Gastritis, Duodenitis und die damit verbundenen ulzerativen Läsionen, Magen- oder Duodenum-Neoplasmen ein, sind jedoch nicht hierauf beschränkt. Offenbar kann die erfindungsgemäße Vorrichtung für jede andere Funktionsstörung im Zusammenhang mit dem Magendarmtrakt eingesetzt werden, was durch Erwägungen bestimmt werden kann, die dem Fachmann bekannt sind.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung kann zahlreiche zwei- oder dreidimensionale Konfigurationen aufweisen, wie zum Beispiel eine Scheibe, eine mehrfach gelappte Konfiguration, ein Dreieck oder ein Viereck, und kann eben sein oder nicht eben. Sofern das System eine rechteckige Geometrie besitzt, hat es vorzugsweise eine Oberfläche und Dicke von etwa 2–8 cm × 1,5– 5 cm bzw. 0,1–3 mm. Vorzugsweise beträgt die Oberfläche 5 cm × 2,5 cm und die Dicke 0,9 mm.
Es ist nicht notwendig, das das Arzneimittel- oder Medikamentenreservoir in der inneren Matrix gleichmäßig verteilt ist. Wenn das System zum Beispiel eine mehrfach gelappte Konfiguration aufweist, ist es möglich, dass nur einige Lappen das Arzneimittel- oder Medikamentenreservoir enthalten. Ferner kann das wirksame Mittel auch in nur einen Lappen (oder in einen Teil irgendeiner anderen Form der Vorrichtung) als daran befestigte Tablette aufgenommen sein.
Die Matrix hat vorzugsweise die Abmessungen von 0,5–7,0 cm × 0,5–4 cm, besonders bevorzugt sind 4 cm × 1,5 cm.
Die Abmessungen der Streifen, welche die Membran bilden, betragen vorzugsweise 0,5–7,0 cm × 0,1–1,0 cm bei einer Dicke von 0,05–2,5 mm, besonders bevorzugt 2–4,5 cm × 0,5 cm bei einer Dicke von 0,65 mm.
Die Abmessungen der Schutzschichten sind bevorzugt 2–8 cm × 1,5–5 cm, und besonders bevorzugt 5 cm × 2,5 cm.
Da die Oberfläche der Vorrichtung ziemlich groß ist, kann sie, um ein leichtes und bequemes Schlucken zu ermöglichen, in einen geeigneten Träger, wie zum Beispiel eine pharmazeutisch annehmbare Kapsel, gerollt oder gefaltet sein. Nach Erreichen des Magens löst sich der Träger auf und die Vorrichtung entfaltet sich auf ihre ursprüngliche Größe, was zu seiner Rückhaltung im Magen für die gewünschte verlängerte Zeitdauer führt. Das Arzneimittel wird dann in kontrollierter Weise am Zielort abgegeben.
Die Erfindung wird ausführlicher anhand der folgenden Beispiele beschrieben werden, die lediglich zur Veranschaulichung dienen und in keiner Weise die Erfindung beschränken, die in den angefügten Ansprüchen definiert ist.
Beispiele
Material und Methoden
Glycerin, Ethanol und Methylenchlorid wurden von Frutarom bezogen; enzymatisch hydrolysierte Gelatine mit einem mittleren Molekulargewicht von 10.000–12.000 wurde von Croda bezogen; Hexansulfonsäure stammte von BDH; Methylmethacryat-Methacrylsäure-Copolymere wurden von Rhom Pharma bereitgestellt; 1-PLA mit einem Mg von 427.000 und Mn von 224.500 wurde von Böhringer Ingelheim bezogen; Triethylcitrat wurde von Morflex bereitgestellt; Ethylzellulose wurde von Teva bereitgestellt; Polyvinylpyrrolidon wurde von Taro bereitgestellt; 25% Glutaraldehyd und Acetonitril wurden von Merck bezogen; Chloroform, Orthophosphorsäure und Trichloressigsäure wurden von Baker bezogen. Mit Ausnahme von Acetonitril, welches HPLC-Reinheitsgrad aufwies, waren alle Lösungsmittel analysenrein.
Die Schichten der Beispielvorrichtungen wurden hergestellt, indem die geeignete Polymerlösung gegossen wurde und das Lösungsmittel entweder bei 37°C oder unter einer Querstrombank bei Raumtemperatur verdampft wurde. Bei der Herstellung von 1-PLA und Ethylzellulose enthaltenden Schichten wurde Chloroform als Lösungsmittel verwendet.
Eine Mischung aus 50% Ethanol und 50% NaOH-K₂HPO₄-Puffer (pH 12,7) wurde als Lösungsmittel bei der Herstellung der äußeren Schichten (Schutzschichten) eingesetzt, insbesondere für solche, die eine Mischung aus einem hydrophilen Polymer und einem magensaftresistenten Polymer umfassen.
Beispiel 1 – Riboflavinhaltige pharmazeutische Systeme
A. Eine Scheibe von 9,5 cm Durchmesser, die Riboflavin (30%) in Kombination mit Schellack (70%) enthielt, wurde hergestellt, indem Schellack in Ethylalkohol (1:10) gelöst und Riboflavin darin dispergiert wurde. Die Mischung wurde gegossen und das Lösungsmittel bei 37°C eingedampft. Die getrocknete Scheibe wurde in ein Segment von 5 cm × 2,5 cm geschnitten.
Das Gussstück wurde dann sandwichartig zwischen zwei identische Zwischenschichten (die Schutzschichten) angeordnet, die hergestellt wurden, indem enzymatisch hydrolysierte Gelatine (48%, mittleres Molekulargewicht 10.000–20.000), Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer mit einem Verhältnis von Ester zu freien Carboxylgruppen von 2:1 (30%) und Glycerin (20%) in einer Mischung von 50% Ethylalkohol und 50% NaOH-K₂HPO₄-Puffer gemischt wurde. In demselben Lösungsmittel verdünntes Glutaraldehyd (2%) wurde während des Mischens zur Quervernetzung und Verdampfung kurz vor dem Gießen zugegeben. Kontrastfäden (0,5 cm lang) wurden dem Gussstück vor dem endgültigen Verdampfen des Lösungsmittels zugegeben, um den röntgenographischen Nachweis der Vorrichtung nach Verabreichung zu ermöglichen.
Die entstandenen Schichten wurden dann mit einer dünnen (äußeren) Schicht aus mikrokristallinem Zellulosepulver (dem Antihaftmittel) beschichtet.
Prinzipiell wurden alle Schichten, d.h. die riboflavinhaltige Schicht (die innere Schicht), die Zwischenschichten (Schutzschichten) und die äußeren Schichten befestigt, indem eine Lösung aus Ethylalkohohl darauf aufgebracht wurde und trocknen gelassen wurde, so dass die Zwischenschichten auf der Oberfläche der inneren Schicht befestigt wurden und die mikrokristallinen Zelluloseschichten (äußere Schichten) auf den Zwischenschichten fixiert wurden.
Die erhaltene Vorrichtung wies eine rechteckige Form von etwa 5 cm × 2,5 cm × 0,75 mm auf.
B. Eine rechteckige arzneimittelhaltige Schicht (die innere Schicht) wurde wie in A beschrieben hergestellt, wurde in ein 4 cm × 1,5 cm großes Segment geschnitten und durchgängig umrahmt mit vier 0,5 cm breiten Streifen (4,5 cm und 2 cm lang), welche 1-PLA (90%) und Ethylzellulose (10%) enthielten, welche vorher in Chloroform gelöst und gegossen worden waren. Der erhaltene Rahmen, ohne Lücken zwischen den Streifen, verlieh der Vorrichtung eine gewisse mechanische Festigkeit. Die Streifen enthielten Fäden eines Kontrastmaterials (die längeren Streifen enthielten zwei Fäden, während die kürzeren nur einen Faden enthielten).
Eine Zwischenschicht (Schutzschicht) wurde wie in A beschrieben hergestellt. Die innere Schicht wurde an einer Schutzschicht befestigt, indem darauf eine Lösung aus Ethylalkohol aufgebracht wurde.
Der Rahmen wurde mittels minimaler Mengen Methylenchlorid, welches danach eingedampft wurde, auf die Seiten der Schutzschicht geheftet.
Die zweite Schutzschicht wurde mittels der genannten Lösungsmittel, d.h. Ethanol bzw. kleine Mengen Methylenchlorid, an die innere Schicht und den Rahmen geheftet.
Bei dieser Ausführungsform enthielt eine der Schutzschichten drei Kontrastfäden. Die längeren Streifen enthielten je zwei Kontrastfäden, während die kürzeren Streifen je einen Kontrastfaden enthielten.
Dann wurden die Zwischenschichten mit mikrokristalliner Zellulose beschichtet, die mittels Ethylalkohol daran angeheftet wurde.
Die gleichen Prinzipien wurden angewendet, um Vorrichtungen mit anderen Eigenschaften, z.B. anderer Dicke der Kunststoffmembran; Polymerzusammensetzung der Plastikmembran; Größe der Vorrichtung; sowie Größe, Anzahl und Kontinuität der Kunststoffstreifen, herzustellen.
Beispiel 2 – In-vivo-Untersuchung der Wirkung unterschiedlicher Eigenschaften der gastroretentiven Dosierform (GRDF) auf ihre Durchgangszeit im Magen.
Beagle-Hunde (sechs) wurden für mindestens 18 Stunden ohne Nahrungszufuhr gehalten, bevor ihnen eine Zufuhrvorrichtung verabreicht wurde (#1 – #8). Den Hunden wurde Wasser ad libitum gegeben. Jeder Hund erhielt dann oral, durch eine Magensonde, 400 ml Puffer (HCl-KCl, pH 1,5), und anschließend die in eine Gelatinekapsel gefaltete Zufuhrvorrichtung (000). Das Experiment wurde für jede der Zufuhrvorrichtungen mit jeweils sechs Hunden wiederholt.
Vorrichtung #1: (die keinen Bestandteil der Erfindung bildet)
Die zwei äußeren Membranen (Schutzschichten) waren identisch und setzten sich aus 48% enzymatisch hydrolysierter Gelatine mit einem mittleren Molekulargewicht von 10.000 – 20.000, 30% Methylmethacrylat-Metharcylsäure-Copolymer mit einem Verhältnis von Ester zu freien Carboxylgruppen von 2:1, 20% Glycerin und 2% Glutaraldehyd zusammen, und waren mit einer dünnen Schicht aus mikrokristallinem Zellulosepulver beschichtet.
Die Matrix umfasste 70% Schellack und 30% Riboflavin.
Die Dicke jeder Schutzschicht und der Matrix betrug 0,135 mm bzw. 0,5 mm. Die Größe der Matrix und der die Matrix bedeckenden Schutzschichten, und somit der Vorrichtung, betrug 5 cm × 2,5 cm.
Eine der Schutzschichten enthielt neun Kontrastfäden von jeweils 0,5 cm Länge.
Das Kleben all dieser Membranen und der Schicht aus mikrokristalliner Zellulose erfolgte mittels Ethylalkohol.
Vorrichtung #2:
Die Größe der Matrix, welche dieselbe Zusammensetzung wie bei Vorrichtung #1 aufwies, betrug 4 cm × 1,5 cm. Die beiden Schutzschichten waren wie bei Vorrichtung #1.
Die Matrix besaß einen Rahmen aus vier Plastikstreifen aus einer Mischung von 90% 1-PLA – 10% Ethylzellulose. Die Breite der Streifen betrug 0,5 cm. Die Länge von jeweils zwei Streifen betrug 4,5 bzw. 2 cm. Die Dicke der Streifen betrug 0,65 mm.
Die längeren Streifen enthielten jeweils zwei Kontrastfäden, während die kürzeren Streifen je einen Kontrastfaden enthielten. Eine der Schutzschichten enthielt drei Kontrastfäden.
Das Kleben der Schutzschichten an die Matrix und der mikrokristallinen Zellulose erfolgte mit Ethylalkohohl, während die Kunststoffmembran unter Verwendung von Methylenchlorid angeheftet wurde.
Vorrichtung #3:
Die zwei Schutzschichten, die Matrix und deren Größen waren wie bei Vorrichtung #2.
Alle Kunststoffstreifen befinden sich im Rahmen der Matrix. Zwei Kunststoffstreifen auf jeder der länger dimensionierten Seiten wiesen eine Länge von 2,1 cm auf (insgesamt vier Streifen). Zwei Kunststoffstreifen, einer in jeder der kürzer dimensionierten Seiten, besaßen dieselbe Länge wie bei Vorrichtung #2 (2 cm). Die Dicke der Streifen war wie bei Vorrichtung #2 (0,65 mm). Es bestand ein deutlicher Abstand von 2 mm zwischen jeder der sechs Kunststoffstreifen.
Jeder der Kunststoffstreifen enthielt einen Kontrastfaden. Eine der Schutzschichten enthielt drei Kontrastfäden.
Die Klebung aller Schichten erfolgte wie bei Vorrichtung #2.
Vorrichtung #4:
Die zwei Schutzschichten, die Matrix und deren Größen waren wie bei Vorrichtung #2.
Alle zwölf Kunststoffstreifen befanden sich im Rahmen der Matrix. Zwei und vier Kunststoffstreifen in jeder der kürzer bzw. länger dimensionierten Seiten des Rahmens besaßen alle eine Größe von 0,5 cm × 1 cm. Die Dicke der Streifen war wie bei Vorrichtung #2. Es bestand ein deutlicher Abstand von 2 mm zwischen jeder der zwölf Kunststoffstreifen.
Jeder der Kunststoffstreifen enthielt einen Kontrastfaden. Eine der Schutzschichten enthielt drei Kontrastfäden.
Die Klebung der Schichten erfolgte wie bei Vorrichtung #2.
Vorrichtung #5:
Die Schutzschichten, die Matrix und die Streifen waren in ihren Bestandteilen identisch zu Vorrichtung #2.
Die Größe der Matrix betrug 1,5 cm × 1,5 cm. Die Größe der vier Kunststoffstreifen betrug 0,5 cm × 2 cm. Die Dicke der Streifen war wie bei Vorrichtung #2. Alle Kunststoffstreifen befanden sich im Rahmen der Matrix. Die Größe der Schutz schichten, die die Matrix und die Streifen bedecken (und daher auch die Größe der Vorrichtung ist), betrug 2,5 cm × 2,5 cm.
Jeder Streifen und eine der Schutzschichten enthielten einen 0,5 cm langen Kontrastfaden.
Die Verklebung der Schichten erfolgte wie bei Vorrichtung #2.
Vorrichtung #6:
Die zwei Schutzschichten, die Matrix und deren Größen waren wie bei Vorrichtung #2.
Die Kunststoffstreifen bestanden aus 97% Ethylzellulose – 3% Triethylcitrat, vorher in Methylenchlorid gelöst und dann gegossen. Die Streifen, die sich im Rahmen der Matrix befanden, waren in ihrer Größe und Dicke identisch zu den Kunststoffstreifen in Vorrichtung #2.
Kontrastfäden und die Verklebung der Schichten waren wie Vorrichtung #2.
Vorrichtung #7:
Vorrichtung 7 war Vorrichtung #2 ähnlich, jedoch betrug die Dicke der Plastikstreifen 0,2 mm.
Vorrichtung #8: (die keinen Bestandteil der Erfindung bildet)
Tabletten, die aus 98% Ethylzellulose – 2% Polyvinylpyrrolidon bestanden, wurden mit dem Feuchtgranulierungsverfahren hergestellt. Die Abmessungen der Tabletten betrugen 0,8 cm Durchmesser und 0,35 cm Dicke.
Jede Tablette enthielt zwei 0,5 cm lange Kontrastfäden, die rechtwinklig zueinander angeordnet waren.
Röntgenbilder wurden nach 1, 2, 4, 6, 8 und 13 Stunden aufgenommen. Die Ergebnisse der GRTs sind in Tabelle 1 wiedergegeben.
Tabelle 1 Zahl der Vorrichtungen (von 6), die im Magen zurückgehalten wurden.
Beispiel 3 – Wirkung anhaltender Abgabe von Riboflavin via GRDF auf dessen Bioverfügbarkeit und pharmakokinetisches Profil im Vergleich zu oralen und intravenösen Bolus-Verabreichungsarten.
Um die Wirkung der Verabreichungsart auf die Bioverfügbarkeit von Riboflavin zu untersuchen, erhielten Beagle-Hunde (n = 6), die mindestens 18 Std. ohne Nahrung gehalten wurden (wobei Wasser ad libitum zur Verfügung stand), 100 mg Riboflavin-5-phosphat (Flavinmononukleotid) auf drei unterschiedliche Verabreichungsarten: (1) 5 ml einer sterilen isotonischen Lösung des Arzneimittels, verabreicht als intravenöser Bolus, zusätzlich zu gleichzeitiger oraler Verabreichung von 400 ml Pufferlösung (HCl-KCl, pH 1,5), dem Magen zugeführt mittels Magensonde; (2) perorale Bolus-Lösung des Arzneimittels in 400 ml derselben sauren Pufferlösung; (3) GRDF (eine Vorrichtung ähnlich der in Beispiel 2 beschriebenen Vorrichtung #2, mit der Ausnahme, dass die Matrixschicht aus Schellack:Riboflavin-5-phosphat im Verhältnis 5,5:4,5 bestand) wurde in einer Gelatinekapsel mit 400 ml derselben Pufferlösung an den Magen verabreicht und gab dort auf eine anhaltende Weise das Arzneimittel ab. Jeder Hund erhielt das Arzneimittel auf jede der beschriebenen Arten, mit einer einwöchigen Auswaschperiode zwischen jeder der Phasen der Untersuchung.
Nach jeder Verabreichung wurden in heparinisierte und mit Aluminiumfolie (als Lichtschutz) umwickelte 5 ml-Reagenzgläser Blutproben (4 ml) gesammelt, für die Verabreichungsmodi (1) und (2) zu den Zeiten 0, 0,25, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 3,5, 4, 6, 8, 11, 24 Stunden, für Modus (3) zu den Zeiten 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 9, 12, 15, 18, 21, 24, 27, 30, 33, 36 und 48 Stunden. Das Plasma wurde im Anschluss an eine Zentrifugation (4000 Upm für 10 Minuten) abgetrennt und bei – 20°C bis zur Analyse gelagert.
Nach der GRDF-Verabreichung (Modus 3) wurden Röntgenbilder bei 4,6,8,12,24,36 und 48 Stunden aufgenommen, um den Aufenthaltsort des Zufuhrsystems festzustellen. Den Hunden wurde 24 Stunden nach Beginn des Experimentes gestattet, zu essen.
Die Plasmakonzentrationen an Riboflavin wurden mittels einer HPLC-Methode wie folgt bestimmt: 100 μl Trichloressigsäure (20%) wurden mit 300 μl Plasmaprobe gemischt. Nach Zentrifugation des Gemisches (13.000 Upm für 10 Minuten) wurde der Überstand abgenommen und 10 Minuten bei 85°C inkubiert. Nach erneuter Zentrifugation (13.000 Upm für 10 Minuten) wurden 60 μl der Lösung auf eine C18-HPLC-Säule gegeben, mit einer mobilen Phase, die aus 15% Acetonitril in Lösung A (10 mmol Kaliumdihydrogenphosphat/L und 5 mmol Hexansulfonsäure/L, eingestellt auf pH 3 mit Orthophosphorsäure) bestand, bei einer Flussrate von 1 ml/min. Ein spektralfluormetrischer Detektor mit einer Anregungswellenlänge von 445 nm und einer Emissionswellenlänge von 530 nm wurde zum Nachweis des Arzneimittels verwendet. Die Konzentrationen des Arzneimittels wurden mit geeigneten Standardkurven ermittelt. Bei Modus (3) zeigten die Röntgenbilder, dass sich alle Vorrichtungen auch nach 48 Stunden noch im Magen der sechs Hunde befanden.
Die graphische Darstellung der Plasmakonzentrationen von Riboflavin in den Hunden gegen die Zeit nach der Verabreichung von 100 mg Riboflavin-5-phosphat durch die drei Verabreichungsarten ist in den 4 und 5 wiedergegeben.
Die Steigungen der logarithmischen Abfallphase nach den drei verschiedenen Verabreichungsmodi betrugen 0,44 ± 0,13, 0,35 ± 0,14, und 0,021 ± 0,014 (h^–1) für intravenös, orale Lösung bzw. GRDF. Aus diesen Ergebnissen (es gibt keinen statistisch signifikanten Unterschied zwischen den intravenösen und den PO-Daten) kann geschlossen werden, dass die Geschwindigkeit der Riboflavin-Beseitigung bei 0,4 h^–1 (gefunden sowohl nach I.v.- als auch nach PO-Verabreichung) liegt. Dieser Befund bestätigt auch, dass die Geschwindigkeit der Riboflavinabsorption die Geschwindigkeit der Riboflavin-Beseitigung übersteigt. Andererseits zeigt die Tatsache, dass der logarithmische Abfall nach GRDF-Verabreichung beträchtlich langsamer ist als der Beseitigungsvorgang, dass es sich um eine Flip-Flop-Kinetik handelt, und das diese Steigung in diesem Fall die Geschwindigkeitskonstante der Absorption von Riboflavin repräsentiert, wodurch bestätigt wird, das das Muster anhaltender Abgabe des Arzneimittels aus der GRDF der geschwindigkeitsbegrenzende Schritt im Absorptionsprozeß ist.
Es wurde gefunden, dass die absolute Bioverfügbarkeit von Riboflavin nach oraler Verabreichung 5,8 ± 2,2% beträgt. Durch Berechnung der anteiligen AUC-Werte der Zeiten Null bis 48 Stunden, normalisiert durch die intravenösen AUC-Werte, wird geschlossen, dass die GRDF die Bioverfügbarkeit von Riboflavin deutlich über das 3,5-fache steigert, wie aus den für die GRDF erhaltenen pharmakokinetischen Profilen im Vergleich zu den anderen Verabreichungsarten ersichtlich ist (4 und 5).

Claims

Pharmazeutisches gastroretentives Arzneimittelzufuhrsystem, das faltbar oder auf rollbar ist, für die kontrollierte Abgabe eines wirksamen Mittels in den Magendarmtrakt, wobei das System folgendes umfasst: (a) eine ein- oder mehrschichtige Matrix, die eine zwei- oder dreidimensionale geometrische Konfiguration aufweist, umfassend ein Polymer, das geeignet ist, nicht für mehr als 2 Stunden im nüchternen Magen zurückgehalten zu werden, wobei das Polymer ausgewählt ist aus: (1) einem abbaubaren Polymer, das ausgewählt ist aus (i) einem hydrophilen Polymer, das nicht sofort in Magenflüssigkeiten löslich ist; (ii) einem magensaftresistenten Polymer, das bei einem pH von weniger als 5,5 unlöslich ist; (iii) einem hydrophoben Polymer; und (iv) irgendeiner Mischung von mindestens zwei in (i), (ii) oder (iii) definierten Polymeren; (2) einem nicht-abbaubaren Polymer; und (3) einer Mischung von mindestens einem in (1) definierten Polymer mit mindestens einem in (2) definierten Polymer (b) eine an der Matrix befestigte oder angeheftete kontinuierliche oder nicht-kontinuierliche Membran, die geeignet ist, nicht für mehr als 2 Stunden im nüchternen Magen zurückgehalten zu werden, wobei die Membran mindestens ein Polymer umfasst, das einen Young-Modulus von etwa 100–2000 MPa und eine Streckgrenze (bei 0,5 % Dehngrenze) von etwa 2–25 MPa aufweist, alles unter Verwendung eines Instron- Zugprüfgerätes bei einer Kreuzkopfgeschwindigkeit von 25 mm/min gemessen; und (c) einem Arzneimittel, das in partikulärer Form oder optional innerhalb eines arzneimittelhaltigen Mittels vorliegen kann; wobei das Arzneimittel oder das in dem arzneimittelhaltigen Mittel enthaltene Arzneimittel in eine Schicht der Matrix eingebettet ist oder zwischen mindestens zwei Schichten der Matrix eingeschlossen ist, wobei die Matrix, wenn sie an der Membran befestigt oder angeheftet ist, geeignet ist, die Räumung des Zufuhrsystems aus dem Magen für eine Zeitdauer von etwa 3 bis 24 Stunden zu verhindern, und wobei das System geeignet ist, nach Zerlegung und/oder Zusammenfall der Membran aus dem Magen geräumt zu werden.
Zufuhrsystem nach Anspruch 1, wobei ein ein anderes Arzneimittel umfassendes arzneimittelhaltiges Mittel an das Zufuhrsystem angeheftet ist.
Zufuhrsystem nach Anspruch 1 oder 2, ferner umfassend eine Schutzschichtbedeckung, die zumindest eine Fläche der Matrix bedeckt und optional die gesamte oder einen Teil der Membran bedeckt, wobei die Schutzschicht ein Polymer umfasst, das in dem Magen nicht stärker zurückgehalten wird als eine konventionelle Dosierform, wobei das Polymer ausgewählt ist aus: (a) einem hydrophilen Polymer, das nicht sofort in Magenflüssigkeiten löslich ist; (b) einem magensaftresistenten Polymer, das bei einem pH von weniger als 5,5 unlöslich ist; (c) einem hydrophoben Polymer; und (d) irgendeiner Mischung von mindestens zwei in (i), (ii) oder (iii) definierten Polymeren;
Zufuhrsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei das Arzneimittel in Form von Rohpulver oder eines in einer geeigneten Flüssigkeit, einem halbfesten Material, Mikro- oder Nanopartikeln, Mikro- oder Nanosphären, einer Tablette, Kapseln oder einer geeigneten spezifischen zwei- oder dreidimensionalen Matrix gelösten, dispergierten oder eingebetteten Pulvers vorliegt.
Zufuhrsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 4, ferner umfassend einen geeigneten Weichmacher.
Zufuhrsysteme nach Anspruch 5, wobei der Weichmacher in der Schutzschicht enthalten ist.
Zufuhrsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ferner umfassend mindestens ein gasbildendes Mittel.
Zufuhrsystem nach Anspruch 7, wobei das gasbildende Mittel eine bei Körpertemperatur siedende Flüssigkeit oder ein Feststoff ist.
Zufuhrsystem nach Anspruch 7 oder 8, wobei das feste gasbildende Mittel ein pharmazeutisch annehmbares Carbonat ist.
Zufuhrsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, ferner umfassend eine Antihaftschicht, die an mindestens einer äußeren Fläche davon befestigt ist.
Zufuhrsystem nach Anspruch 10, wobei die Antihaftschicht eine pharmazeutisch annehmbare Zellulose oder ein Derivat davon, Silikat oder ein bei pH unter 5,5 im Wesentlichen unlösliches magensaftresistentes Polymer umfasst.
Zufuhrsystem nach Anspruch 11, wobei die pharmazeutisch annehmbare Zellulose mikrokristalline Zellulose ist.
Zufuhrsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und 10, wobei. (a) das hydrophile Polymer ein Protein, ein Polysaccharid, ein Polyacrylat, ein Hydrogel, Polyvinylalkohol oder Polyvinylpyrrolidon oder ein Derivat eines solchen Polymers ist; (b) das magensaftresistente Polymer ein Schellack, ein Zelluloseacetatphthalat, ein Hydroxypropylmethylzelluloseacetatsuccinat oder ein Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer ist; (c) das hydrophobe nicht-abbaubare Polymer eine Ethylzellulose, ein Copolymer aus Acrylsäure und Methacrylsäureester mit etwa 5 bis 10% funktionellen quartären Ammoniumgruppen, ein Polyethylen, ein Polyamid, ein Polyvinylchlorid, ein Polyvinylacetat oder eine Mischung davon ist; (d) die Membran hydrophobe(s) nicht-abbaubare(s) Polymer(e) umfasst, hydrophobe(s) abbaubare(s) Polymer(e) oder Mischungen davon umfasst; (e) das Zufuhrsystem in Form einer Scheibe, mehrfach gelappten Konfiguration, einem Dreieck oder einem Viereck vorliegt und eben oder nicht-eben ist. (f) das Zufuhrsystem in eine geeignete Kapsel gefaltet ist; (g) das Arzneimittel ein Arzneimittel ist, das ein enges Absorptionsfenster im Magendarmtrakt aufweist; (h) das Arzneimittel ein Arzneimittel für die lokale Behandlung des Magendarmtraktes ist und vorzugsweise ein Antitumormittel, ein Histamin(H2)-Blocker, ein Wismutsalz, ein synthetisches Prostaglandin oder ein antibiotisches Mittel ist; und/oder (i) das wirksame Mittel im Dickdarm abgebaut wird und vorzugsweise Metoprolol ist.
Zufuhrsystem nach Anspruch 13, wobei das Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer ein Verhältnis von Ester zu freien Carboxylgruppen von 2:1 aufweist.
Zufuhrsystem nach Anspruch 13 oder 14, wobei die Membran eine Mischung aus 1-Polymilchsäure (1-PLA) und Ethylzellulose in einem Verhältnis von 9:1 aufweist.
Zufuhrsystem nach einem der Ansprüche 13 bis 15, wobei das Arzneimittel eine therapeutische Nukleinsäure- oder Aminosäuresequenz, ein Nukleinsäure- oder Aminosäurederivat, ein Peptidomimetikum, ein Antibiotikum, ein therapeutisches Ion, ein Vitamin, ein Bronchodilator, ein Antigichtmittel, ein Mittel gegen Bluthochdruck, ein antidiuretisches Mittel, ein Anti-Hyperlipidämie-Mittel, ein ACE-Hemmer, ein Antitumormittel, ein Histamin(H2)-Blocker, ein Wismutsalz, ein synthetisches Prostaglandin oder Metoprolol ist.
Zufuhrsystem nach Anspruch 3 oder 5, wobei die Schutzschicht eine Mischung aus dem hydrophilen Polymer und dem magensaftresistenten Polymer umfasst und optional darüber hinaus einen Weichmacher umfasst.
Zufuhrsystem nach Anspruch 17, wobei der Weichmacher Glycerin ist.
Zufuhrsystem nach Anspruch 17 oder 18, wobei: (a) das hydrophile Polymer mit einem geeigneten Quervernetzungsmittel quervernetzt ist; (b) das hydrophile Polymer eine enzymatisch hydrolysierte quervernetzte Gelatine oder ein Derivat davon ist; und/oder (c) das magensaftresistente Polymer Methylmethacrylat-Methacrylsäure-Copolymer mit einem Verhältnis von Ester zu freier Carboxylgruppe von 2:1 ist.
Zufuhrsystem nach Anspruch 19, wobei das Quervernetzungsmittel Glutaraldehyd ist.
Zufuhrsystem nach einem der vorhergehenden Ansprüche, das eine rechteckige Geometrie, eine Oberfläche von 2–8 cm × 1,5–5 cm und eine Dicke von 0,1–3 mm aufweist.
Zufuhrsystem nach Anspruch 21, das eine Oberfläche von 5 cm × 2,5 cm und eine Dicke von 0,9 mm aufweist.
Kapsel, enthaltend ein Zufuhrsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 10–12 und 21.
Zufuhrsystem nach einem der Ansprüche 1 bis 5, 6 und 10 bis 16 zur Verwendung bei der Behandlung von mit dem Magendarmtrakt verbundenen Erkrankungen, ausgewählt aus peptischem Ulkus, Nichtulkus-Dyspepsie, Zollinger-Ellison-Syndrom, Gastritis, Duodenitis und den zugehörigen ulzerativen Läsionen, Magen- oder Duodenum-Neoplasmen.