JP7071748B2 - 胃内滞留システム - Google Patents
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Description
本出願は、2016年12月2日付で出願された米国仮特許出願第62/429,095号、および2016年12月5日付で出願された米国仮特許出願第62/430,166号の利益を主張し、それら双方の内容全体が参照により本明細書に組み込まれる。
この出願の発明に関連する先行技術文献情報としては、以下のものがある(国際出願日以降国際段階で引用された文献及び他国に国内移行した際に引用された文献を含む)。
(先行技術文献)
(特許文献)
(特許文献1) 米国特許出願公開第2015/342877号明細書
(特許文献2) 国際公開第2015/191920号
(特許文献3) 欧州特許出願公開第0415671号明細書
下記の本明細書の語句表現は、当業者に公知であるような定義および説明と共通の意味を暗示する。しかしながら、下記のような、本開示の概念において理解されるべきいくつかの用語がある:
本開示は、胃滞留性装置を含む胃滞留性送達システム、およびその使用方法を提供する。胃滞留性送達システムは、圧縮形態で飲み込まれ、胃内で拡張し、所定の期間、その意図した機能を果たし、およびその期間の最後に、または機械的事象が発生すると、より小さい構成要素へと解体して、最終的に胃の幽門弁を通過する。
- ある時点で崩壊し始める、1若しくはそれ以上の時間に敏感なポリマーで構成された、アーム2001と、2002と、2003との間の接続機構。
- ある機械的な方法で、ある機械的な形状を備える、または1若しくはそれ以上の機械的な特徴によって、アーム2001、2002、および2003に接続された接続機構であって、ひとたび胃液の導入によってアームまたはインサートが侵食されると、拡張状態の装置(またはその複数の部分)の機械的一体性が、1若しくはそれ以上の機械的な要素の形状の変化に起因して低下し、その結果、機械的な係合が失われる、接続機構。
- a)とb)との組み合わせ。
実施例1:胃内停留性システムの製造
本開示の観点による、本明細書で開示するようなシステムの製造について下記で説明する。装置の製造が図1A~1Cにおいて、受食性インサートタブレットが図1Dにおいて、説明の前臨床のおよびヒトでの研究のためのラベリングが図1Eにおいて、およびアセンブリが図1Fにおいて説明される。
押出ビードは、加熱溶融押出技術を使用して準備された。
「配合物N」:酢酸セルロース(400g)およびトリアセチン(100グラム)
「配合物B」:HPMC AS HG(1600グラム)、HPMC AS MG(400グラム)、PEG3350(44グラム)、およびセバシン酸ジブチル(176グラム)
胃滞留性装置の複数の部分のそれぞれの型が、射出成形技術において使用するために設計された。押出ビードは、表1に挙げた射出パラメータを使用してWittman EcoPower 55 Ton Injection Molding Machineに供給された。得られた複数の部分は、図10~15、および図19A~19Cに図示される。
アーム2001、2002、および2003は、O'Hara LabCoat 15"機を使用して被覆された。分散配合物は、表2に示されている。複数の部分が、以下のパラメータを使用して被覆された:入口温度30℃、排気温度25℃、噴霧空気圧1.5バール、溶射速度7~10g/分、およびパン速度14~18RPM。5.0%の塗布量ゲインが複数の部分に適用された。硬化ステップが40℃の入口温度で30分間行われた。
受食部2036は、合計4つのユニットに対して2つのタイプのタブレットで構成される:スリーブまたはチューブ2003の両端部に含まれる2つの側部タブレット(2036S、図19D)、および側部タブレットの間の中心に配置される2つの中心タブレット(2036L、図19D)。各パンチは、装置のキャビティを充填するように設計された。タブレットは、湿式造粒法を使用して生産された。
2001、2003、2020、2021は、X線での検出のために、硫酸バリウムで手動でラベリングされた。硫酸バリウムは、2001、2020、2021、および2003に手動で置かれて(各部分に約20~25mg)、その後、アセトン中の酢酸セルロース溶液6.5%W/Vによって封止された。
実施例1Gで説明した酢酸セルロース溶液を使用して、傾斜部2006rが2003スリーブに追加された。アーム2001および2002は、ステアリン酸マグネシウム粉末を使用して潤滑された。インサート受食性タブレット2036は、2003スリーブ内に以下の順序で配置された:各端部に1つの2036S、および中心に2つの2036L。その後、ヒンジ2020および2021が手動でそれぞれのアーム2001および2002に接続された。最終的な胃内停留性システムは、投薬まで、シリカを備えるHDPEボトル内に保管された。インビボ投薬前、またはインビトロ試験前、組み立てられたGRDFは、折り畳まれ、およびカプセル000内に配置され、29mmに引き伸ばされた。
この実施例のために、受食部の影響を無関係にするために、ヒンジ2020および2021は、2003アームの対向端部に接着された[図10]。
比較用装置B:配合物Bからの材料を使用する、図20Aおよび図20C*のGRS(装置設計の追加的な詳細は、PCT/US2015/033850号明細書、実施例6-図18、図34Bにある)
比較用装置N:配合物Nからの材料を使用する、図20Aおよび図20C*のGRS(装置設計の追加的な詳細は、PCT/US2015/033850号明細書、実施例6-図18、図34Bにある)
GRS B:実施例1-配合物BのGRS
GRS N:実施例1-配合物NのGRS
プロトコル
5匹のビーグル犬[12~15kg]が研究に登録された。全ての動物について、3日間にわたって、一晩絶食後、繰り返し、鎮静投薬の評価をした。実施例1で説明した試験物品は、内視鏡的に、胃腔に直接投薬された。投薬にすぐ続いて、約80mlの水(室温)を、内視鏡を経由して胃腔に直接投与した。約5分後、投薬蛍光透視法を実施して、GRDFの位置および条件(開放または閉鎖)を評価した。GRDFが開放していなかった場合には、追加的な蛍光透視法評価を投薬後約15分に実施した。それに続く蛍光透視法追跡調査スケジュールは、最初の投薬および最終的な投薬後に用いた:最終的な投薬後の合計5日間±2日間で、または試験サンプルが胃腔に残されるまで、4h、8h、12h、24h、36h、および48h。投薬に続いて約5時間で、動物は、約150kcalの食事を与えられた。最低12時間の絶食前、動物は、少なくとも約300kcal、または300kcalを超える場合には通常のPM飼料の食事が提供された。
全ての動物は、胃腸刺激および/またはGIに傷害が観察されたことを除いて、研究の持続期間を通して一般に健康であった。胃からカプセル化された試験製品が時期尚早に排出されることはなかった。便潜血試験(Fecal Occult Blood Test:FOBT)は、研究前および研究の終了時では負であった。便は、少なくとも1日1回収集し、および収集された便を、試験物品の残遺物に関して検査した;これは、物理的な状態に関し評価した後、写真を撮り、収集し、および研究の終了後にスポンサーに戻した。異常な便は書き記されなかった。試験物品の生分解性構成要素は、非常に軟らかいか、またはほとんど完全に侵食されていたと書き記されていた。
プロトコル
12匹のヨークシャー豚を、2つの治療グループ、試験および対照に分け、合計6匹の動物(3匹の雄、3匹の雌)について、一晩絶食後に、5日間にわたって、繰り返し、沈静投薬の評価をした。実施例1で説明したような試験物品を、胃チューブを経由して、胃腔に直接投薬した。投薬にすぐ続いて、約200~250mlの水(室温)を、胃チューブを経由して胃腔に直接投与した。約5分後、投薬蛍光透視法を実施して、装置の位置および条件(開放または閉鎖)を評価した。蛍光透視法跡調査スケジュールは、最初の投薬および最終的な投薬後に用いた:4h、8h、12h、24h(2回目の投薬の直後)、36h、および48h(3回目の投薬の直後)。投薬後約5時間で、動物は、通常のAM供給飼料が与えられた。最低12時間の絶食前、動物は、通常のPM供給飼料が提供された。
単一施設、単回投薬、2コホート、非盲検研究が、IRBによって認可され、および説明を受けた健康な対象(男性および女性、年齢50~70歳、総n=12)で、GCPに従って実施された。コホート1(n=4)は、単一期間を通して軽食条件下で行われ、コホート2(n=8)は、無作為の、2期間、2つの異なる食事条件(すなわち軽食および適度な食事)の2ウェイクロスオーバ(2-way-cross-over)設計を有した。
拡張しおよび組み立てられた試験製品の性能:
胃および腸内で拡張しおよび組み立てられた状態の試験製品の対象数を、表7に示す。
1.GRDFであって:
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する関節式本体であって、拡張状態の本体は閉多角形を規定し、第1および第2のヒンジが、多角形の第1および第2の頂点に配置され、および介在アームまたは多角形の辺を介して互いに取り付けられ、多角形は、さらに、第3の頂点を含み、本体は、受食部を含む、収納する、保持する、または機械的に係合されるため、受食部の侵食によって、介在辺を少なくとも1つのヒンジから接続解除するか、または接続解除すると、多角形はばらされて、本体のユニットを互いに分離するようにし、各ユニットは、幽門弁を経由して胃から出るようなサイズにされる、関節式本体
を含む、GRDF。
2.項1のGRDFであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および介在辺を少なくとも1つのヒンジから接続解除する侵食は、医薬放出侵食である、GRDF。
3.いずれかの前項のGRDFであって、本体は、弾性復元力によって拡張状態の方へ機械的に付勢される、GRDF。
4.いずれかの前項のGRDFであって、関節式本体は、付勢要素によって拡張状態の方へ機械的に付勢される、GRDF。
5.いずれかの前項のGRDFであって、付勢要素は、全ヒンジの外にあり、および/または本体の全頂点の外にある、GRDF。
6.いずれかの前項のGRDFであって、さらに、
本体の外向きの付勢に対して関節式本体を潰れた状態に維持するための胃液受食性包材/カバー
を含む、GRDF。
7.項6のGRDFであって、胃液に曝露すると、GRDFは、潰れた状態から拡張状態へ移行し、潰れた状態から拡張状態への移行は、胃液受食性包材の侵食によって開始する、GRDF。
8.いずれかの前項のGRDFであって、追加的な頂点はヒンジレスである、GRDF。
9.いずれかの前項のGRDFであって、第3の頂点の維持は、ヒンジの少なくとも1つの周りでのトルクの持続印加、および/または第3の頂点の構成辺間の持続圧縮力に依存する、GRDF。
10.いずれかの前項のGRDFであって、関節式本体は、拡張状態の方へ機械的に付勢され、および機械的付勢により追加的な頂点を維持する、GRDF。
11.いずれかの前項のGRDFであって、潰れた状態から拡張状態への移行により、アームの2つの自由端部および/または遠位端部、または関節式本体の辺を接続して、閉多角形を形成する、GRDF。
12.いずれかの前項のGRDFであって、関節式本体の外面の領域の少なくとも50%、または少なくとも75%、または少なくとも90%、または少なくとも95%が、胃液不溶性である、GRDF。
13.いずれかの前項のGRDFであって、胃液不溶性がpH非感受性ポリマーを含む、GRDF。
14.前項のGRDFであって、pH非感受性ポリマーが非イオン性セルロースエステルである、GRDF。
15.前項のGRDFであって、非イオン性セルロースエステルは酢酸セルロースである、GRDF。
16.いずれかの前項のGRDFであって、介在辺が、受食部と直接接触する内面を含む、GRDF。
17.前項のGRDFであって、内面はpH感受性ポリマーを含む、GRDF。
18.前項のGRDFであって、介在辺の内面の領域の少なくとも50%、または少なくとも75%、または少なくとも90%、または少なくとも95%が、pH感受性ポリマーである、GRDF
19.前項のGRDFであって、pH非感受性ポリマーは、HPMS-AS HG、MGまたはLGである、GRDF。
20.いずれかの前項のGRDFであって、閉多角形は三角形である、GRDF。
21.いずれかの前項のGRDFであって、閉多角形がN角形であり、Nは、4以上の正整数である、GRDF。
22.いずれかの前項のGRDFであって、第1および第2の頂点は、隣接する頂点である、GRDF。
23.いずれかの前項のGRDFであって、拡張状態のGRDF構造は、少なくとも6時間、または少なくとも12時間、または少なくとも18時間、または少なくとも24時間、または少なくとも2日間、または少なくとも3日間、または最後には1週間、または少なくとも2週間、または少なくとも1カ月の胃内停留を提供する、GRDF。
24.前項のいずれかの項のGRDFであって、第1および/または第2のヒンジからの介在辺の接続解除が第3の頂点をばらす、GRDF。
25.いずれかの前項のGRDFであって、本体は、弾性復元力によって拡張状態の方へ機械的に付勢され、および第3の頂点は弾性復元力によって維持される、GRDF。
26.いずれかの前項のGRDFであって、第3の頂点は、第3の頂点の構成辺間の圧縮力によって維持され、および第1および/または第2のヒンジからの介在辺の接続解除は、圧縮力をなくし、および第3の頂点がばらされる原因となる、GRDF。
27.項26のGRDFであって、本体は、弾性復元力によって拡張状態の方へ弾性的に付勢され、および構成辺間の圧縮力は弾性復元力によって提供される、GRDF。
28.いずれかの前項のGRDFであって、受食部は、タブレットの形態の活性医薬成分を含んでいる、GRDF。
29.いずれかの前項のGRDFであって、受食部の幾何学的および/または機械的特性の変化によって、介在辺を少なくとも第1のヒンジから接続解除する、GRDF。
30.前項のいずれかのGRDFであって、少なくとも1つのヒンジからの介在辺の接続解除が、タブレットの侵食に依存する、GRDF。
31.いずれかの前項のGRDFであって、接続解除が、60%超の侵食、70%超の侵食、80%超の侵食、90%超の侵食、95%超の侵食、99%、または100%の侵食で開始する、GRDF
32.いずれかの前項のGRDFであって、タブレットは、胃液不溶性外面を有する外殻またはスリーブの内部に装填される、GRDF。
33.持続放出のための方法であって:
介在辺と、少なくとも第1のヒンジとを含む、潰れた状態のGRDF(例えば項1~32のいずれか1つの)を経口投与する工程と、
胃内停留のためにGRDFを潰れた状態から拡張状態へ移行させる工程と、
受食部の侵食によって、少なくとも第1のヒンジから介在辺を接続解除する工程と、
拡張状態のGRDF(例えば多角形)を部分的にまたは完全に別個のユニットにばらす工程と、
GRDFの部分的にまたは完全に別個のユニットを、幽門弁を経由して胃から出す工程と
を含む、方法。
34.項33の方法であって、受食部が、医薬を含んでいる受食部であり、および接続解除する侵食が、医薬放出侵食である、方法。
35.GRDFであって:
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する関節式本体であって、拡張状態の本体は、複数の頂点を規定する閉多角形を画成し、本体は、受食部を含む、保持する、収納する、またはそれに機械的に係合されるため、受食部が胃液に曝露されると、受食部の侵食によって少なくとも第1の頂点をばらす、関節式本体
を含む、GRDF。
36.項35のGRDFであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および少なくとも第1の頂点をばらす侵食は、医薬放出侵食である、GRDF。
37.いずれかの前項のGRDFであって、受食部の幾何学的および/または機械的特性の変化によって、少なくとも第1の頂点をばらす、GRDF
38.前項のいずれかのGRDFであって、少なくとも第1の頂点のばらしは、タブレットの侵食に依存する、GRDF。
39.いずれかの前項のGRDFであって、少なくとも第1の頂点のばらしが、60%超の侵食、70%超の侵食、80%超の侵食、90%超の侵食、95%超の侵食、99%、または100%の侵食で開始する、GRDF。
40.いずれかの前項のGRDFであって、第1の頂点のばらしが、第2の頂点のばらしをトリガーし、それにより、閉多角形を複数のユニットに解体し、各ユニットは、幽門弁を経由して胃から出るようなサイズにされる、GRDF。
41.いずれかの前項のGRDFであって、第2の頂点は、その構成辺間の圧縮によって維持され、第1の頂点のばらしによって圧縮を排除し、それにより、第2の頂点をばらす、GRDF。
42.項41のGRDFであって、本体は、付勢力によって拡張状態へ機械的に付勢され、それにより圧縮を駆動する、GRDF。
43.持続放出方法であって:
潰れた状態の項35~42のいずれか1つのGRDFを経口投与すること
を含み;
胃に入ると、GRDFは、胃内停留のために潰れた状態から拡張状態へ移行し;
それに続いて、および胃内で、受食部の医薬放出侵食によって第1の頂点をばらして、閉多角形の開放および/または本体の複数のユニットへの解体を駆動し、それにより、本体を、幽門弁を経由して胃から出るのに好適にし;
それに続いて、GDRFが幽門弁を経由して胃から出る、方法。
44.本明細書で開示するいずれかの持続放出方法の方法であって、医薬用量の胃内放出は、少なくとも6時間、または少なくとも12時間、または少なくとも18時間、または少なくとも24時間、または少なくとも2日間、または少なくとも3日間、または最後には1週間、または少なくとも2週間、または少なくとも1カ月続く、方法。
45.項44の方法であって、第1のヒンジのからの介在辺の接続解除と、ユニットまたはそのほか何でもが出ることとの間の経過時間は、多くとも3時間、または多くとも2時間、または多くとも1時間、多くとも30分である、方法。
46.GRDFであって:
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、本体は、拡張状態の方へ付勢され、潰れた状態の関節式本体は、第1および第2の端部、任意選択で自由端部を有し、拡張状態の関節式本体は、関節式本体が潰れた状態にあるときには存在しない閉回路を画成し、本体は、受食部を含む、収納する、保持する、保護する、またはそれと機械的に係合される、関節式本体と;
本体の機械的付勢に対して、本体を圧縮状態に維持する胃液受食性包材と
を含み、
胃液へのGRDFの曝露により:
i.本体を潰れた状態から拡張状態へ移行するために包材を十分に侵食し、移行すると、第1および第2の自由端部が互いに接触して閉回路を形成するようにし、
ii.それに続いて、受食部の侵食によって、幽門弁を経由して胃から出るために、任意選択で頂点に置かれた閉回路を開放し、および/または幽門弁を経由して胃から出るために関節式本体を隠す、GRDF。
47.項46のGRDFであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および幽門弁を経由して胃から出るために閉回路を開放する、および/または幽門弁を経由して胃から出るために関節式本体を隠す侵食は、医薬放出侵食である、GRDF。
48.いずれかの前項のGRDFであって、受食部の幾何学的および/または機械的特性の変化は、幽門弁を経由して胃から出るために閉回路を開放する、および/または幽門弁を経由して胃から出るために関節式本体を隠す、GRDF。
49.前項のいずれかのGRDFであって、幽門弁を経由して胃から出るための閉回路の開放、および/または幽門弁を経由して胃から出るための関節式本体の解体は、タブレットの侵食に依存する、GRDF。
50.いずれかの前項のGRDFであって、幽門弁を経由して胃から出るための閉回路の開口部の接続解除、および/または幽門弁を経由して胃から出るための関節式本体の解体は、60%超の侵食、70%超の侵食、80%超の侵食、90%超の侵食、95%超の侵食、99%、または100%の侵食で開始する、GRDF。
51.前項のいずれかのGRDFであって、閉回路は閉多角形である、GRDF。
52.持続放出方法であって:
潰れた状態の項46~51のいずれかのGRDFを経口投与すること
を含み;
胃に入ると、内部の液体が、本体を潰れた状態から拡張状態へ移行させるように包材を十分に侵食し、移行すると、第1および第2の端部は互いに接触させられて閉回路を形成し;
それに続いて、胃から出るために、胃内の胃条件による受食部の侵食によって閉回路を開放する、および/または関節式本体を解体し;
それに続いて、本体が幽門弁を経由して胃から出る、方法。
53.持続放出方法であって:
潰れた状態の項46~51のいずれかのGRDFを経口投与すること
を含み;
胃に入ると、内部の液体が、本体を潰れた状態から拡張状態へ移行させるように包材を十分に侵食し、移行すると、第1および第2の端部は互いに接触させられて閉回路を形成し;
それに続いて、胃から出るために、胃内の胃条件による受食部の医薬放出侵食によって閉回路を開放する、および/または関節式本体を解体し;
それに続いて、本体が幽門弁を経由して胃から出る、方法。
54.項52~53のいずれかの方法であって、開放または解体前、GRDFは、少なくとも6時間、または少なくとも12時間、または少なくとも18時間、または少なくとも24時間、または少なくとも2日間、または少なくとも3日間、または最後には1週間、または少なくとも2週間、または少なくとも1カ月、胃内に停留される、方法。
55.項54の方法であって、
(i) 開放および/または解体と、
(ii) 幽門弁を経由して本体が出ることと
の間の経過時間は、多くとも3時間、または多くとも2時間、または多くとも1時間、または多くとも30分である、方法。
56.GRDFであって:
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、拡張状態の関節式本体は閉回路を画成する、関節式本体
を含み、
本体は、受食部を含む、収納する、保持する、保護する、またはそれに機械的に係合され;
本体が受食部に曝露されると、受食部の侵食によって閉回路を開放し、および/または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にする、GRDF。
57.項56のGRDFであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および閉回路を開放し、および/または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にする侵食は、医薬放出侵食である、GRDF。
58.前項のいずれかのGRDFであって、受食部の幾何学的および/または機械的特性の変化によって、閉回路を開放し、および/または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にする、GRDF。
59.いずれかの前項のGRDFであって、閉回路を開放し、および/または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にすることは、タブレットの侵食に依存する、GRDF。
60.いずれかの前項のGRDFであって、閉回路の開放および/または本体の解体は、60%超の侵食、70%超の侵食、80%超の侵食、90%超の侵食、95%超の侵食、99%、または100%の侵食で開始する、GRDF。
61.いずれかの前項のGRDFであって、閉回路は閉多角形である、GRDF。
62.持続放出方法であって:
潰れた状態の項56~61のいずれかのGRDFを経口投与すること
を含み;
胃に入ると、本体は、拡張状態へ移行し、および胃内に停留され;
それに続いて、胃内の胃条件による受食部の侵食によって、閉回路を切り離し、および/または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にし;
それに続いて、切り離し後、本体は、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
63.持続放出方法であって:
潰れた状態の項56~61のいずれかのGRDFを経口投与すること
を含み;
胃に入ると、本体は、拡張状態に移行し、および胃内に停留され;
それに続いて、胃内の胃条件による受食部の医薬放出侵食によって、閉回路を切り離し、および/または本体を解体し、本体を、その胃弁を経由して胃から出るのに好適にし;
それに続いて、切り離し後、本体は、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
64.項62~63のいずれか1つの方法であって、切り離し前、GRDFは、少なくとも6時間、または少なくとも12時間、または少なくとも18時間、または少なくとも24時間、または少なくとも2日間、または少なくとも3日間、または最後には1週間、または少なくとも2週間、または少なくとも1カ月、胃内に停留される、方法。
65.項64の方法であって、(i)切り離しと、(ii)幽門弁を経由して本体が出ることとの間の経過時間は、多くとも3時間、または多くとも2時間、または多くとも1時間、または多くとも30分である、方法。
66.GRDFであって:
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、拡張状態の関節式本体は閉多角形を画成し、多角形は、本体を潰れた状態から拡張状態へ移行させることによって形成された、少なくとも1つのヒンジ付き頂点と、少なくとも1つのヒンジレス頂点とを含む複数の頂点を有し、本体は、受食部を含む、保持する、収納する、保護する、またはそれに機械的に係合される、関節式本体
を含み;
本体が胃液に曝露されると、受食部の侵食によって、幽門弁を経由して胃から出るために閉回路を開放する、および/または関節式本体を解体する、GRDF。
67.GRDFであって:
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、拡張状態の関節式本体は閉多角形を画成し、多角形は、任意選択で、本体を潰れた状態から拡張状態へ移行させることによって形成された、少なくとも1つのヒンジ付き頂点と、少なくとも1つのヒンジレス頂点を含む複数の頂点を有し、本体は、医薬を含んでいる受食部を含む、保持する、収納する、保護する、またはそれに機械的に係合されている、関節式本体
を含み;
本体が胃液に曝露されると、受食部の医薬放出侵食によって、幽門弁を経由して胃から出るために、閉回路を開放する、および/または関節式本体を解体する、GRDF。
68.いずれかの前項のGRDFであって、受食部の幾何学的および/または機械的特性の変化によって、閉回路を開放する、および/または関節式本体を解体する、GRDF。
69.前項のいずれかのGRDFであって、閉回路の開放および/または関節式本体の解体が、タブレットの侵食に依存する、GRDF。
70.いずれかの前項のGRDFであって、閉回路の開放および/または関節式本体の解体が、60%超の侵食、70%超の侵食、80%超の侵食、90%超の侵食、95%超の侵食、99%、または100%の侵食で開始する、GRDF。
71.持続放出方法であって:
いずれかの上記の項のGRDFを提供すること
を含み;
胃に入ると、本体は、拡張状態に移行し、および胃内に停留され;
それに続いて、胃内の胃条件によって、受食部を侵食して、閉回路を開放し、および/または関節式本体を解体し;
それに続いて、切り離しまたは解体後、本体が、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
72.項71の方法であって、切り離しまたは解体前、GRDFは、少なくとも6時間、または少なくとも12時間、または少なくとも18時間、または少なくとも24時間、または少なくとも2日間、または少なくとも3日間、または最後には1週間、または少なくとも2週間、または少なくとも1カ月、胃内に停留される、方法。
73.項71の方法であって、(i)切り離しおよび/または解体と、(ii)幽門弁を経由して本体が出ることとの間の経過時間が、多くとも3時間、または多くとも2時間、または多くとも1時間、または多くとも30分である、方法。
74.GRDFであって:
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する関節式本体であって、関節式本体は、胃液不溶性外面を有する介在スリーブを介して互いに接続された第1および第2のヒンジと、介在スリーブ内に配置されている受食部とを含み、ヒンジのそれぞれは、介在スリーブに接続されており、接続が、介在スリーブ内の受食部の存在によって維持されるようにし、介在スリーブは、内部に1つまたは複数の空隙を画成し、受食部が胃液に曝露されると、受食部の侵食は、介在スリーブと第1および第2のヒンジの少なくとも一方との間の接続を排除して、本体を、幽門弁を経由して胃から出るのに好適にする、関節式本体
を含む、GRDF。
75.GRDFであって:
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する関節式本体であって、関節式本体は、胃液不溶性外面を有する介在スリーブを介して互いに接続された第1および第2のヒンジと、介在スリーブ内に配置されている、医薬を含んでいる受食部とを含み、ヒンジのそれぞれは、介在スリーブに接続されており、接続が、介在スリーブ内に受食部が存在することによって維持されるようにし、介在スリーブは、内部に1つまたは複数の空隙を画成し、受食部が胃液に曝露されると、受食部の医薬放出侵食が、介在スリーブと、第1および第2のヒンジの少なくとも一方との間の接続を排除して、本体を、幽門弁を経由して胃から出るのに好適にする、関節式本体
を含む、GRDF。
76.いずれかの前項のGRDFであって、受食部の幾何学的および/または機械的特性の変化によって接続を排除する、GRDF。
77.前項のいずれかのGRDFであって、接続の排除が、タブレットの侵食に依存する、GRDF。
78.いずれかの前項のGRDFであって、接続の排除は、60%超の侵食、70%超の侵食、80%超の侵食、90%超の侵食、95%超の侵食、99%、または100%の侵食で開始する、GRDF。
79.いずれかの前項のGRDFであって、受食部は、1つまたは複数の医薬タブレットである、GRDF。
80.前項のいずれかのGRDFであって、第1および/または第2のヒンジは、取り出され、および機械的付勢がヒンジ外部に向けられる、GRDF。
81.いずれかの前項のGRDFであって、さらに、少なくともある程度の機械的付勢を提供する弾性リーフを含む、GRDF。
82.いずれかの前項のGRDFであって、GRDFのいずれかの所与のヒンジに関し、(i)圧縮状態にあるとき、所与のヒンジのヒンジ角度は多くともθ1であり、(ii)拡張状態にあるとき、所与のヒンジのヒンジ角度は少なくともθ2であり;および(iii)角度差θ2-θ1は、少なくとも10度、または少なくとも20度、または少なくとも30度、または少なくとも40度である、GRDF。
83.いずれかの前項のGRDFであって、第1のスリーブの長さによる少なくとも大部分は、第1のスリーブと介在ヒンジとの間の接続の切り離し後もその構造完全性を維持する、GRDF。
84.前項のいずれかのGRDFであって、切り離し後、介在スリーブの長さは、少なくとも5mm、または少なくとも10mmである、GRDF。
85.いずれかの前項のGRDFであって、(i)拡張状態にあるGRDFの最小封入環と、(ii)圧縮状態にあるGRDFの最小封入環との比は、少なくとも1.5、または少なくとも2、または少なくとも3、または少なくとも5、または少なくとも10、および/または多くとも20、または多くとも15、または多くとも10、または多くとも7.5、または多くとも5、または多くとも4、または多くとも3.5である、GRDF。
86.いずれかの前項のGRDFであって、(i)拡張状態にあるGRDFの最小封入環と、(ii)圧縮状態にあるGRDFの最小封入環との比は、少なくとも1.5、または少なくとも2、または少なくとも2.5、および/または多くとも10、または多くとも7.5、または多くとも5、または多くとも4、または多くとも3.5である、GRDF。
87.いずれかの前項のGRDFであって、(i)切り離し後の介在スリーブの長さと、(ii)GRDFの最小封入球の切り離し前および拡張状態の直径との比は、少なくとも0.05、または少なくとも0.1、または少なくとも0.2、または少なくとも0.3、または少なくとも0.5である、GRDF。
88.いずれかの前項のGRDFであって、本体が拡張状態にあり、およびGRDFが37℃の胃液に浸漬されるとき、介在ヒンジは、第1および第2のスリーブの双方に、少なくとも12時間、または少なくとも24時間、または少なくとも18時間、または少なくとも2日間、または少なくとも3日間、または少なくとも1週間、または少なくとも2週間、または少なくとも1カ月、接続されたままである、GRDF。
89.いずれかの前項のGRDFであって、本体が拡張状態にあるとき、介在スリーブの内面と、介在スリーブ内のスリーブ内部に配置された医薬タブレットの表面との間の静止摩擦が、介在ヒンジとのそれぞれの接続を維持する、GRDF。
90.いずれかの前項のGRDFであって、本体が拡張状態にあるとき、第1のヒンジは、介在スリーブ内の受食部による静止摩擦で維持されるように、介在スリーブにそれぞれ接続される、GRDF。
91.いずれかの前項のGRDFであって、拡張状態にあるときのGDRFの表面積の少なくとも50%、または少なくとも60%、または少なくとも70%、または少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも97%、または少なくとも99%が、胃液内で不溶性である、GRDF。
92.いずれかの前項のGRDFであって、関節式本体の外面の領域の少なくとも50%、または少なくとも75%、または少なくとも90%、または少なくとも95%が、胃液不溶性である、GRDF。
93.いずれかの前項のGRDFであって、GRDFの、またはアームの、またはスリーブの、またはその介在アームの少なくとも一部分の胃液不溶性外面が、pH非感受性ポリマーを含む、GRDF
94.前項のGRDFであって、pH非感受性ポリマーは非イオン性セルロースエステルである、GRDF。
95.前項のGRDFであって、非イオン性セルロースエステルは酢酸セルロースである、GRDF。
96.前項のいずれかのGRDFであって、介在辺は、受食部と直接接触する内面を含む、GRDF。
97.前項のGRDFであって、内面はpH感受性ポリマーを含む、GRDF。
98.前項のGRDFであって、介在辺の内面の領域の少なくとも50%、または少なくとも75%、または少なくとも90%、または少なくとも95%が、pH感受性ポリマーである、GRDF
99.前項のGRDFであって、pH非感受性ポリマーはHPMS-AS HG、MGまたはLGである、GRDF。
100.持続放出方法であって:
項74~99のいずれかのGRDFを提供すること
を含み;
胃に入ると、本体は、拡張状態に移行し、および胃内に停留され;
それに続いて、胃内の胃条件によって、1つまたは複数のタブレットを侵食して、介在スリーブとヒンジの少なくとも一方との間の接続を切り離し;
それに続いて、切り離し後、本体は、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
101.持続放出方法であって:
項74~99のいずれかのGRDFを提供すること
を含み;
胃に入ると、本体は、拡張状態に移行し、および胃内に停留され;
それに続いて、胃内の胃条件によって、1つまたは複数のタブレットの医薬放出侵食を誘発して、介在スリーブと、ヒンジの少なくとも一方との間の接続を切り離し;
それに続いて、切り離し後、本体は、まとまってまたはバラバラになって、幽門弁を経由して胃から出る、方法。
102.項99~100のいずれか1つの方法であって、拡張状態にあるときのGDRFの表面積の少なくとも50%、または少なくとも60%、または少なくとも70%、または少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも97%、または少なくとも99%が、胃液内で不溶性である、方法。
103.持続放出方法であって:
摂取のための潰れた状態と、胃内での停留のための拡張状態とを有する胃滞留性剤形(gastroretentive dosage form:GRDF)であって、さらに、医薬有効成分(active pharmaceutical ingredient:API)を含むGDRFを提供すること
を含み;
胃に入ると、GDRFは、潰れた状態から拡張状態へ移行し;
拡張状態へ移行後、GDRFは、胃内に停留され;
胃内にある間、胃内の条件によって、APIの少なくとも部分放出を引き起こし;
胃内にある間、胃内の条件によって、GDRFの切り離しおよび/または解体を誘発し;および
それに続いて、解体後または切り離し後、GDRFは、まとまってまたはバラバラになって、胃から出る、方法。
104.持続放出方法であって:
摂取のための潰れた状態と、胃内での停留のための拡張状態とを有する胃滞留性剤形(gastroretentive dosage form:GRDF)であって、さらに医薬有効成分(active pharmaceutical ingredient:API)を含むGDRFを提供すること
を含み;
胃に入ると、GDRFは潰れた状態から拡張状態へ移行し;
拡張状態へ移行後、GDRFの形状および機械的特性によってGDRFを胃内に停留させ;
胃内にある間、胃内の条件によって、APIの少なくとも部分放出を引き起こし;
胃内にある間、胃内の条件によって、十分な切り離しおよび/または解体を誘発してGDRFを、それが、まとまってまたはバラバラになって、胃から出るように、十分に修正する、方法。
105.項103~104のいずれかの方法であって、GDRFの、胃から出る解体は、少なくとも1日、または少なくとも36時間、または少なくとも2日、または少なくとも3日、または約1週間、または約2週間、または約1カ月の胃内での停留後にのみ起こる、方法。
106.持続放出方法であって:
摂取のための潰れた状態と、胃内での停留のための拡張状態とを有する胃滞留性剤形(gastroretentive dosage form:GRDF)であって、さらに、医薬有効成分(active pharmaceutical ingredient:API)を含むGDRFを提供すること
を含み;
胃に入ると、GDRFは潰れた状態から拡張状態へ移行し;
拡張状態へ移行後、GDRFは胃内に停留され;
胃内にある間、API放出事象が発生し、ここで、ある量のAPIが放出されてからGDRFが放出され、API放出事象は、GDRFの切り離しおよび/または解体を引き起こし;および
それに続いて、解体後または切り離し後、GDRFは、まとまってまたはバラバラになって、胃から出る、方法。
107.いずれかの前項の方法であって、拡張状態にあるGDRFの表面積の少なくとも50%、または少なくとも60%、または少なくとも70%、または少なくとも80%、または少なくとも90%、または少なくとも95%、または少なくとも97%、または少なくとも99%が、胃液内で不溶性である、方法。
108.いずれかの前項の方法であって:
GDRFは、1つまたは複数の空隙を内部に画成する胃液不溶性外殻内に配置された胃液可溶性材料を含み;
胃内では、胃液は、1つまたは複数の空隙を経由して胃液不溶性部の内部に侵入し;および
切り離しおよび/または解体が、侵入後の胃液による胃液可溶性材料の侵食によって引き起こされる、方法。
109.いずれかの前項の方法であって、閾値量のAPIの放出が、胃内の条件に対して、GDRFの切り離しを誘発するためにおよび/または解体を誘発するために必要とされる、方法。
110.いずれかの前項の方法であって、GDRFは1若しくはそれ以上のヒンジを含み、および胃内の条件によって、ヒンジを本体の別の部分から取り外して、GDRFを十分に分解してまたは小さくして、胃から出るようにする、方法。
111.いずれかの前項の方法であって、GDRFは、少なくとも1時間、または少なくとも3時間、または少なくとも4時間、または少なくとも6時間、または少なくとも9時間、または少なくとも12時間、または少なくとも15時間、または少なくとも18時間、または少なくとも24時間、または少なくとも48時間、または少なくとも3日間、または少なくとも1週間、胃内に停留される、方法。
112.いずれかの前項の方法であって、本明細書で開示したいずれかのGDRFを使用して実施される、方法。
113.いずれかの前項のGRDFであって、胃内停留終点、および/または閉回路の開放、および/または関節式本体の解体、および/または介在スリーブとヒンジの少なくとも一方との間の接続の切り離しは、有効分の放出が30%超、40%超、50%超、60%超、70%超、80%超、90%超、または95%超であるときに、起こる、GRDF。
114.いずれかの前項のGRDFであって、拡張状態は、繰り返しの力の下で、胃環境内である期間にわたって、および/または約50%超、60%、70%、80%、または90%の受食部が侵食されるまで、および/または約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%の有効分が放出されるまで、寸法強度および強度を維持することができる、GRDF。
115.いずれかの前項のGRDFであって、受食部の侵食が、ゼロ次と同様の速度である、GRDF。
116.GRDFであって:
摂取のための潰れた状態と、胃内に停留するための拡張状態とを有する、関節式本体であって、拡張状態の本体は閉多角形を画成し、本体は、受食部を含む、収納する、保持する、またはそれに機械的に係合されるため、受食部の侵食によって多角形をばらして、本体のユニットを互いに分離し、ユニットのそれぞれは、幽門弁を経由して胃から出るサイズにされている、関節式本体
を含む、GRDF。
項116のGRDFであって、受食部は、医薬を含んでいる受食部であり、および少なくとも1つのヒンジから介在辺を接続解除する侵食は、医薬放出侵食である、GRDF。
Claims (37)
- ヒトの胃内での停留を延長するための装置であって、
a.第1の端部と第2の対向端部とを有する第1のアームと、第2のアームと、第3のアームと、を有し、前記第2および前記第3のアームは、前記第1のアームの前記第1の端部および前記第2の端部にそれぞれに枢動接続されているものであり、
b.前記装置は、圧縮形態と拡張形態との間で変形するように構成され、
c.前記装置は、さらに、前記装置を前記拡張形態に付勢するように構成された付勢部材を有し、前記第1のアームから遠位の前記第2のアームの一部分および前記第1のアームから遠位の前記第3のアームの一部分は互いに機械的に係合して、前記装置を前記拡張形態に保持するように構成されているものである、
装置。 - 請求項1記載の装置において、前記第3のアームは保持面を含み、前記装置が前記拡張形態にあるとき、当該保持面に対して前記第2のアームが係合するものである、装置。
- 請求項1または2記載の装置において、前記第3のアームは突出部を含み、前記装置が前記拡張形態にあるとき、当該突出部に対して前記第2のアームは係合するものである、装置。
- 請求項3記載の装置において、前記突出部は、前記第3のアームにおいて前記第1のアームに対する対向端部に設けられ、前記拡張形態では、前記第1のアームに対して遠位の前記第2のアームの端部は前記突出部と係合して先端を形成するものである、装置。
- 請求項1~4のいずれか1つに記載の装置において、前記圧縮形態から前記拡張形態へ変形する間、前記第2のアームの外面は、前記第3のアームに沿ってスライドするように構成されるものである、装置。
- 請求項1~5のいずれか1つに記載の装置において、前記第3のアームは、その長さに沿って細長い突出部を有し、前記第2のアームは、前記圧縮形態から前記拡張形態へ変形する間、前記細長い突出部と協働するように構成された凹部を有するものである、装置。
- 請求項1~6のいずれか1つに記載の装置において、前記拡張形態では、前記第1、第2、および第3のアームは、略三角形形状を形成するように構成されるものである、装置。
- 請求項7記載の装置において、前記三角形形状の最小回転半径は20mm~35mmの間にあるものである、装置。
- 請求項1~8のいずれか1つに記載の装置において、前記圧縮形態では、前記第2のアームは前記第1のアームに重なるように構成され、前記第3のアームは前記第2のアームに重なるように構成されるものである、装置。
- 請求項9記載の装置において、前記第2および第3のアームは、前記第3のアームの内面が前記第2のアームの外面に対応する形状を有し、前記第2のアームの内面が前記第1のアームの外面に対応する形状を有するように形成されているものである、装置。
- 請求項1~10のいずれか1つに記載の装置において、前記付勢部材は、前記第2のアームを付勢するように構成された細長い部材を有するものである、装置。
- 請求項1~11のいずれか1つに記載の装置において、前記第2のアームは、前記装置が前記拡張形態にあるとき、前記付勢部材の一部分に係合するように構成された凹部または突出部を有するものである、装置。
- 請求項1~12のいずれか1つに記載の装置において、前記付勢部材は、剛性部材および超多孔質ヒドロゲルに取り付けられた、弾性リーフスプリング、コイルスプリングのうちの少なくとも一方を有するものである、装置。
- 請求項1~13のいずれか1つに記載の装置において、さらに、前記圧縮形態に前記装置を保持するように構成されたリテーナを有するものである、装置。
- 請求項14記載の装置において、前記リテーナは、前記装置を取り囲む包材、カプセル、またはバンドを有し、それにより前記装置を前記圧縮形態に保持するものである、装置。
- 請求項14または15記載の装置において、前記リテーナは、胃液に曝露すると、侵食するように構成されるものである、装置。
- 請求項1~16のいずれか1つに記載の装置において、前記拡張形態で所定の期間後、前記装置は解体するように構成されるものである、装置。
- 請求項17記載の装置において、前記装置の解体は、前記第1のアームからの前記第2および/または第3のアームの接続解除を有するものである、装置。
- 請求項18記載の装置において、前記第1のアームから前記第2および/または第3のアームが接続解除されると、前記第2および第3のアームは、互いに接続解除するように構成されるものである、装置。
- 請求項1~19のいずれか1つに記載の装置において、前記第1のアームはチューブまたはスリーブである、装置。
- 請求項20記載の装置において、前記チューブまたはスリーブはキャビティを有するものである、装置。
- 請求項21記載の装置において、前記キャビティは、受食性インサート、診断手段、または電子装置、またはこれらの組み合わせを有するように構成されるものである、装置。
- 請求項22記載の装置において、前記受食性インサートは、医薬、診断手段、または電子装置を有するものである、装置。
- 請求項21~23のいずれか1つに記載の装置において、前記第1のアームは開口部を有し、当該開口部を通って胃液が前記キャビティに進入可能なものである、装置。
- 請求項20~24のいずれか1つに記載の装置において、前記スリーブまたはチューブは、任意選択で前記スリーブまたはチューブの各端部に1若しくはそれ以上の封止要素を有するものである、装置。
- 胃滞留性システムであって、
a.請求項1~25のいずれか1つに記載の装置であって、前記第1のアームは、受食性インサート、好ましくは受食性配合物、または診断手段を有する、前記装置
を有する、胃滞留性システム。 - 請求項26記載のシステムにおいて、前記受食性インサートが所定の期間胃液に曝露される結果前記受食性インサートが侵食され、それにより前記システムが解体されるように構成されているものである、システム。
- 胃滞留性システムであって、
請求項21~25のいずれか1つに記載の装置であって、前記第1のアームは、受食性インサート、好ましくは受食性配合物を有し、前記受食性配合物は前記キャビティ内に配置されるものである、前記装置
を有する、胃滞留性システム。 - 請求項28記載のシステムにおいて、前記受食性インサートが所定の期間胃液に曝露される結果前記受食性インサートが侵食され、それにより前記システムが解体されるように構成されているものである、システム。
- 請求項25を引用する請求項28または29記載のシステムにおいて、前記封止要素は、前記スリーブまたは前記チューブ内へ延在するように構成された少なくとも1つの保持要素を有し、当該保持要素は、前記受食性インサートと前記スリーブまたは前記チューブとの間に配置されるものである、システム。
- 請求項30記載のシステムにおいて、前記受食性インサートは、前記保持要素に拡張力を提供するように構成され、それにより前記封止要素を前記スリーブまたは前記チューブ内に保持するものであり、前記受食性インサートが侵食すると前記拡張力が除去されて、前記封止要素は、前記スリーブまたは前記チューブから解体されるように構成されるものである、システム。
- 胃滞留性剤形であって、
a.請求項26~31のいずれか1つに記載のシステムであって、前記受食性インサートは、医薬、診断手段、または電子装置、またはその組み合わせを有する、前記システムと、
リテーナと
を有する、胃滞留性剤形。 - ヒトの胃内での停留を延長するための装置であって、
a.第1の端部と第2の対向端部とを有する第1のアームと、
b.前記第1のアームの前記第1の端部に枢動接続された第2のアームと、
c.前記第1のアームの前記第2の端部に枢動接続された第3のアームと、
d.前記第1のアームの前記第2の端部に接続された付勢部材であって、前記装置を圧縮形態から拡張形態へ移行させるように構成された、前記付勢部材と
を有し、
前記第1のアームから遠位の前記第2のアームの一部分および前記第1のアームから遠位の前記第3のアームの一部分は互いに機械的に係合して、前記装置を前記拡張形態に保持するように構成されているものである、装置。 - 胃滞留性剤形を準備する方法であって、
a.請求項1~24のいずれか1つに記載の装置を提供する工程と、
b.好ましくは医薬、診断手段、または電子装置、またはその組み合わせを有する受食性配合物を前記装置に挿入する工程と、
c.前記システムを圧縮状態へ圧縮する工程と、
d.前記圧縮状態のシステムをリテーナ内に配置して、当該システムを摂取に好適な前記圧縮状態に保持する工程と
を有する、方法。 - 請求項1~25のいずれか1つに記載の装置を組み立てるためのキットであって、
a.第1、第2、および第3のアームと、
b.付勢部材と
を有する、キット。 - 請求項1、または請求項1を引用するいずれかの1つの請求項記載の装置を組み立てるためのキットであって、
a.請求項1記載の装置の拡張形態と、
b.リテーナと
を有する、キット。 - 請求項35または36記載のキットにおいて、さらに、
好ましくは医薬、診断手段、または電子装置を有する受食性配合物を有するものである、キット。
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