CN115518052B - 胃滞留制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种胃滞留制剂及其制备方法，其中的胃滞留制剂包括载体，载体包括主体部分和弹性侧臂，主体部分设置有开口于其表面的卡槽，弹性侧臂的第一末端与主体部分连接；药物单元，药物单元分布在载体内，药物单元包含药物；以及，胃溶部分，胃溶部分包覆在弹性侧臂的第二末端的表面上；在胃滞留制剂到达胃液环境前，包覆有胃溶部分的弹性侧臂的第二末端嵌入卡槽，弹性侧臂呈现弯曲形状；当胃滞留制剂位于胃液环境时，胃溶部分溶解，弹性侧臂的第二末端脱离卡槽，弹性侧臂呈现伸展形状，胃滞留制剂能够卡在胃幽门的开口处。可滞留在胃内实现长时间释放药物。

Description

胃滞留制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，特别是涉及一种胃滞留制剂及其制备方法。
背景技术
随着制药技术的发展，缓控释制剂的应用越来越广泛，口服缓控释制剂可使药物在12～24h内维持有效血药浓度，在一定程度上弥补了传统口服制剂首过效应强、定位不准、血药浓度波动性高以及患者耐受性差等不足，可提高了药物的生物利用度。
但是，由于胃排空、胃蠕动以及胃内容物等因素的干扰，使得大多数口服缓控释制剂在胃肠道吸收不完全，生物利用度低。
发明内容
基于此，有必要提供一种能够在胃内长期滞留有效释放药物的胃滞留制剂及其制备方法，以使口服缓控释制剂在胃肠道吸收更完全，提高生物利用度。
本发明的第一方面提供了一种胃滞留制剂，包括：
载体，所述载体包括主体部分和弹性侧臂，所述主体部分设置有开口于其表面的卡槽，所述弹性侧臂的第一末端与所述主体部分连接；
药物单元，所述药物单元分布在所述载体内，所述药物单元包含药物；以及，
胃溶部分，所述胃溶部分包覆在所述弹性侧臂的第二末端的至少部分表面上；
在所述胃滞留制剂到达胃液环境前，包覆有所述胃溶部分的所述弹性侧臂的第二末端嵌入所述卡槽，所述弹性侧臂呈现弯曲形状；
当所述胃滞留制剂位于胃液环境时，所述胃溶部分溶解，所述弹性侧臂的第二末端脱离所述卡槽，所述弹性侧臂呈现伸展形状，所述胃滞留制剂能够卡在胃幽门的开口处。
在一些实施例中，所述主体部分呈柱状，所述卡槽开设在所述主体部分的表面上，所述弹性侧臂的第一末端与所述主体部分的表面连接；
可选地，所述卡槽开设在所述主体部分的侧表面上，所述弹性侧臂的第一末端与所述主体部分的侧表面连接。
在一些实施例中，所述主体部分上的所述卡槽和所述弹性侧臂的数量分别为1；
所述主体部分的轴向长度为18～22mm，径向尺寸为2～4mm；
当所述弹性侧臂呈现弯曲形状时，所述弹性侧臂形成的圆弧的外半径为5～7mm，内半径为1～2mm；当所述弹性侧臂呈现伸展形状时，所述弹性侧臂的轴向长度为16～20mm，所述胃溶部分的轴向长度为0.5～1.5mm。
在一些实施例中，所述主体部分上的所述卡槽和所述弹性侧臂的数量分别为2；
所述主体部分的轴向长度为18～22mm，径向尺寸为2～4mm；
当所述弹性侧臂呈现弯曲形状时，所述弹性侧臂形成的圆弧的外半径为3～7mm，内半径为0.5～1.5mm；当所述弹性侧臂呈现伸展形状时，所述弹性侧臂的轴向长度为8～20mm，所述胃溶部分的轴向长度为0.5～1.5mm；
可选地，两个所述弹性侧臂在所述主体部分上相对设置，两个所述卡槽在所述主体部分上相对设置。
在一些实施例中，所述主体部分上的所述卡槽和所述弹性侧臂的数量分别为4；
所述主体部分的轴向长度为18～22mm，径向尺寸为2～4mm；
当所述弹性侧臂呈现弯曲形状时，所述弹性侧臂形成的圆弧的外半径为2～4mm，内半径为0.5～1.5mm；当所述弹性侧臂呈现伸展形状时，所述弹性侧臂的轴向长度为7～11mm，所述胃溶部分的轴向长度为0.5～1.5mm；
可选地，四个所述弹性侧臂在所述主体部分上两两相对设置，四个所述卡槽在所述主体部分上两两相对设置。
在一些实施例中，所述胃溶部分的材料包括胃溶性辅料和超级崩解剂中的一种或多种；
可选地，所述胃溶性辅料包括甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和聚乙二醇中的一种或多种；
可选地，所述超级崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠中的一种或多种。
在一些实施例中，所述载体的材料包括聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、丙烯酸树脂、明胶、羟丙甲纤维素和聚醚醚酮中的一种或多种。
在一些实施例中，所述药物包括地塞米松、氟轻松、依托孕烯、纳曲酮、卡莫司汀、硝苯地平、单硝酸异山醇酯、硫酸亚铁、琥珀酸美托洛尔、盐酸曲马多、丙戊酸钠、卡左双多巴、醋酸戈舍瑞林、非洛地平、尼莫地平、双氯灭同、萘普生、可乐定和盐酸噻氯匹啶中的一种或多种。
在一些实施例中，还包括胶囊壳，当所述弹性侧臂呈现弯曲状态时，所述载体、所述胃溶部分和所述药物单元整体装载在所述胶囊壳内；
可选地，所述胶囊壳的材料包括明胶型囊材、HPMC型囊材和天然普鲁多兰糖型囊材中的一种或多种。
本发明的第二方面提供了一种胃滞留制剂的制备方法，包括如下步骤：
混合载体材料和药物单元，采用3D打印技术打印载体；其中，所述药物单元内包含药物，所述载体包括主体部分和弹性侧臂，所述主体部分的表面设置有卡槽，所述弹性侧臂的第一末端与所述主体部分连接；
取胃溶部分材料，采用3D打印技术在所述弹性侧臂远离所述主体部分的第二末端的表面上打印胃溶部分；
将所述第二末端嵌入所述卡槽。
在一些实施例中，所述载体材料和所述药物的质量比为(1～100):1。
在一些实施例中，所述载体材料和所述胃溶部分材料的质量比为(1～50):1。
在一些实施例中，进行3D打印时的打印参数包括：打印温度为45～340℃，打印速度为10～70mm/s，填充密度为10～100％。
上述提供的胃滞留制剂及其制备方法，当胃滞留制剂处于胃液环境时，弹性侧臂呈现伸展形状，胃滞留制剂能够卡在胃幽门的开口处，不能够通过胃幽门，可滞留在胃内实现长时间释放药物，释药平稳，生物利用度高；并且载体的缓释作用，可明显减少服药次数和用药成本，提高患者顺应性。此外，胃滞留制剂通过弹性侧臂实现在胃内的滞留，并不会将胃幽门堵塞，不影响胃内食物通过，对食物的排泄消化物影响。
附图说明
图1为一实施方式提供的具有单个弹性侧臂的胃滞留制剂伸展前后的结构示意图；
图2为一实施方式提供的具有两个弹性侧臂的胃滞留制剂伸展前后的结构示意图；
图3为一实施方式提供的具有四个弹性侧臂的胃滞留制剂伸展前后的结构示意图。
具体实施方式
为了便于理解本发明，下面将参照相关附图对本发明进行更全面的描述。附图中给出了本发明的较佳实施例。但是，本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施例。相反地，提供这些实施例的目的是使对本发明的公开内容的理解更加透彻全面。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
在本文中，涉及数据范围的单位，如果仅在右端点后带有单位，则表示左端点和右端点的单位是相同的。比如，15～25mm表示左端点“15”和右端点“25”的单位都是mm(毫米)。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括至少一个该特征。在发明的描述中，“多种”的含义是至少两种，例如两种，三种等，除非另有明确具体的限定。在本申请的描述中，“若干”的含义是至少一个，例如一个，两个等，除非另有明确具体的限定。
3D打印与传统的通过模具生产有很大的不同，其最大的优点是无需机械加工或任何模具，能直接从计算机图形数据中生成任何形状的零件，从而极大地缩短产品的研制周期，提高生产效率和降低生产成本。
口服缓控释制剂可使药物在12～24h内维持有效血药浓度，在一定程度上弥补了传统口服制剂首过效应强、定位不准、血药浓度波动性高以及患者耐受性差等不足，提高了药物的生物利用度。但是，由于胃排空、胃蠕动以及胃内容物等因素的干扰，使得大多数口服缓控释制剂在胃肠道吸收不完全，生物利用度低。
目前，对于需长期停留胃部的药物而言，制备成胃滞留制剂是必不可少的选择，但目前运用传统制备方法，为实现胃内长期滞留有效释放药物，需加入大量的缓控释材料，制备的片剂体型较大，不利于吞咽。
为了解决上述问题，本发明的研究人员发现可利用3D打印设计特殊结构，并筛选材料，制备成口腔环境保持原有结构，而吞咽接触胃液伸展成特殊结构后难以通过胃幽门的制剂，以实现长期滞留胃内释放药物。
本发明提供了一种胃滞留制剂，包括载体，载体包括主体部分和弹性侧臂，主体部分设置有开口于其表面的卡槽，弹性侧臂的第一末端与主体部分连接；药物单元，药物单元分布在载体内，药物单元包含药物；以及，胃溶部分，胃溶部分包覆在弹性侧臂的第二末端的至少部分表面上；在胃滞留制剂到达胃液环境前，包覆有胃溶部分的弹性侧臂的第二末端嵌入卡槽，弹性侧臂呈现弯曲形状；当胃滞留制剂位于胃液环境时，胃溶部分溶解，弹性侧臂的第二末端脱离卡槽，弹性侧臂呈现伸展形状，胃滞留制剂能够卡在胃幽门的开口处。
需要说明的是，卡槽是指设置在主体部分表面上的空腔，卡槽可以贯穿主体部分的，也可以不贯穿主体部分；优选，卡槽为设置在主体部分表面上的非贯穿空腔。
需要说明的是，弹性侧臂的数量与卡槽的数量相同，当弹性侧臂和卡槽的数量分别为多个且多个弹性侧臂均呈现弯曲形状时，各弹性侧臂的第二末端分别嵌入临近的卡槽内；表面包覆有胃溶部分的第二末端的尺寸与卡槽的尺寸相适配，以在接触胃液环境之前，表面包覆有胃溶部分的第二末端可稳定地嵌入在卡槽内，当处于胃液环境中时，第二末端表面包覆的胃溶部分可迅速溶解，使得第二末端的尺寸小于卡槽，实现第二末端脱离卡槽，弹性侧臂呈现伸展形状。
胃溶部分可以包覆在弹性侧臂的第二末端的部分表面上，也可以包覆在弹性侧臂的第二末端的全部表面上。优选胃溶部分包覆在弹性侧壁的第二末端的全部表面上。
药物单元可以全部为药物粉末或药物颗粒，也可以为药物和药学上可接受的辅料制成的颗粒，具体不做限定。
可理解地，胃滞留制剂处于胃液环境时，弹性侧臂呈现伸展形状，胃滞留制剂能够卡在胃幽门的开口处，不能够通过胃幽门，可滞留在胃内实现长时间释放药物，释药平稳，生物利用度高；并且载体的缓释作用，可明显减少服药次数和用药成本，提高患者顺应性。此外，胃滞留制剂通过弹性侧臂实现在胃内的滞留，并不会将胃幽门堵塞，不影响胃内食物通过，对食物的排泄消化物影响。
在胃滞留制剂与胃液环境接触之前，弹性侧臂呈现弯曲形状，可避在服用人员吞咽过程中出现卡喉现象，进入胃内环境后在一定的刺激下，例如水、pH、温度、磁性等，胃溶部分溶解，弹性侧臂呈现伸展形状，实现长时间滞留胃内。同时，当胃滞留制剂设置有多个弹性侧臂时，可提供多项支撑，进一步确保胃滞留制剂在胃内长时间滞留，不易通过幽门。
在一些实施方式中，主体部分呈柱状，卡槽开设在主体部分的表面上，弹性侧臂的第一末端与主体部分的表面连接。可选地，卡槽开设在主体部分的侧表面上，弹性侧臂的第一末端与主体部分的侧表面连接。
作为示例，弹性侧壁的第二末端及表面均为平滑圆弧状，可避免长期滞留胃内时对胃内臂造成损伤。
进一步地，主体部分的末端及表面均为平滑圆弧性，可进一步避免长期滞留胃内时对胃内臂造成损伤。
在一些实施方式中，当弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂的第二末端与卡槽卡接；可进一步提高弹性侧臂呈现弯曲形状时的稳定性。
如图1所示，在一些实施方式中，主体部分11上的卡槽111和弹性侧臂12的数量分别为1；主体部分11的轴向长度为18～22mm，例如可以为18mm、19mm、20mm、21mm或22mm等，具体不做限定；径向尺寸为2～4mm，例如，可以为2mm、2.5mm、3mm、3.5mm或4mm等，具体不做限定。需要说明的是，径向尺寸是指垂直于轴向的截面的最大内径，当主体部分是圆柱体时，径向尺寸是指其直径；当主体部分是长方体时，径向尺寸是指其底面对角线的长度。
如图1中(a)所示，当弹性侧臂12呈现弯曲形状时，弹性侧臂12形成的圆弧的外半径为5～7mm，例如，可以为5mm、5.5mm、6mm、6.5mm或7mm等，具体不做限定；内半径为1～2mm，例如，可以为1mm、1.3mm、1.5mm、1.7mm或2mm等，具体不做限定。
如图1中(b)所示，当弹性侧臂12呈现伸展形状时，弹性侧臂12的轴向长度为16～20mm，例如，可以为16mm、17mm、18mm、19mm或20mm等，具体不做限定；胃溶部分121的轴向长度为0.5～1.5mm，例如，可以为0.5mm、0.8mm、1.0mm、1.3mm或1.5mm等，具体不做限定。
如图2所示，在一些实施方式中，主体部分上11的卡槽111和弹性侧臂12的数量分别为2；主体部分11的轴向长度为18～22mm，例如可以为18mm、19mm、20mm、21mm或22mm等，具体不做限定；径向尺寸为2～4mm，例如，可以为2mm、2.5mm、3mm、3.5mm或4mm等，具体不做限定。需要说明的是，径向尺寸是指垂直于轴向的截面的最大内径，当主体部分是圆柱体时，径向尺寸是指其直径；当主体部分是长方体时，径向尺寸是指其底面对角线的长度。
如图2中(a)所示，当弹性侧臂12呈现弯曲形状时，弹性侧臂12形成的圆弧的外半径为4～6mm，例如，可以为4mm、4.5mm、5mm、5.5mm或6mm等，具体不做限定；内半径为0.5～1.5mm，例如，可以为0.5mm、0.8mm、1.0mm、1.3mm或1.5mm等，具体不做限定。
如图2中(b)所示，当弹性侧臂12呈现伸展形状时，弹性侧臂12的轴向长度为14～16mm，例如，可以为14mm、14.5mm、15mm、15.5mm或16mm等，具体不做限定；胃溶部分121的轴向长度为0.5～1.5mm，例如，可以为0.5mm、0.8mm、1.0mm、1.3mm或1.5mm等，具体不做限定。
需要说明的是，两个弹性侧臂12在垂直于主体部分11的轴向的表面上的投影可以重合，也可以不重合；当不重合时，两者之间的夹角为锐角。
可理解的是，在一些实施方式中，主体部分上的卡槽和弹性侧臂的数量分别为2，两个弹性侧壁在主体部分上相对设置，两个卡槽在主体部分上相对设置；主体部分的轴向长度为18～22mm，例如可以为18mm、19mm、20mm、21mm或22mm等，具体不做限定；径向尺寸为2～4mm，例如，可以为2mm、2.5mm、3mm、3.5mm或4mm等，具体不做限定。当弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为3～7mm，例如，可以为3mm、4mm、4.5mm、5mm、5.5mm、6mm、6.5mm或7mm等，具体不做限定；内半径为0.5～1.5mm，例如，可以为0.5mm、0.8mm、1.0mm、1.3mm或1.5mm等，具体不做限定。当弹性侧臂呈现伸展形状时，弹性侧臂的轴向长度为8～20mm，例如，可以为8mm、10mm、12mm、15mm、17mm或20mm等，具体不做限定；胃溶部分的轴向长度为0.5～1.5mm，例如，可以为0.5mm、0.8mm、1.0mm、1.3mm或1.5mm等，具体不做限定。
如图3所示，在一些实施方式中，主体部分上11的卡槽111和弹性侧臂12的数量分别为4，4个弹性侧臂在主体部分上两两相对设置，4个卡槽在主体部分上两两相对设置；主体部分11的轴向长度为18～22mm，例如可以为18mm、19mm、20mm、21mm或22mm等，具体不做限定；径向尺寸为2～4mm，例如，可以为2mm、2.5mm、3mm、3.5mm或4mm等，具体不做限定。需要说明的是，径向尺寸是指垂直于轴向的截面的最大内径，当主体部分是圆柱体时，径向尺寸是指其直径；当主体部分是长方体时，径向尺寸是指其底面对角线的长度。如图3中(a)所示，当弹性侧臂12呈现弯曲形状时，弹性侧臂12形成的圆弧的外半径为2～4mm，例如，可以为2mm、2.5mm、3mm、3.5mm或4mm等，具体不做限定；内半径为0.5～1.5mm，例如，可以为0.5mm、0.8mm、1.0mm、1.3mm或1.5mm等，具体不做限定。
如图3中(b)所示，当弹性侧臂12呈现伸展形状时，弹性侧臂12的轴向长度为7～11mm，例如，可以为7mm、8mm、9mm、10mm或11mm等，具体不做限定；胃溶部分121的轴向长度为0.5～1.5mm，例如，可以为0.5mm、0.8mm、1.0mm、1.3mm或1.5mm等，具体不做限定。需要说明的是，虽然弹性侧臂的轴向长度小于15mm，但是此时胃滞留制剂在与主体部分的轴向垂直的平面上的投影所形成图形的最大长度，大于胃幽门的最大开口直径。
在一些实施方式中，胃溶部分的材料包括胃溶性辅料和超级崩解剂中的一种或多种；胃溶性辅料包括甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和聚乙二醇中的一种或多种；作为示例，甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物可以选自尤特奇EPO。胃溶性辅料为胃内可生物降解型材料，提高安全性。
超级崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠中的一种或多种；胃溶部分包括超级崩解剂，在胃滞留制剂处于胃液环境时，超级崩解剂可发生崩解，使得弹性侧臂第二末端外表面的尺寸减小，弹性侧臂脱离卡槽，呈现伸展形状。
在一些实施方式中，载体的材料包括聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、丙烯酸树脂、明胶、羟丙甲纤维素和聚醚醚酮中的一种或多种。载体材料为胃内可生物降解型材料，安全无毒，且具有缓释效果，最长可胃内停留释药30d，对于需长期服药的慢性病患者可明显减少服药次数和用药成本，提高患者顺应性，此外释药完成后不滞留体内造成身体负担。
在一些实施方式中，药物包括地塞米松、氟轻松、依托孕烯、纳曲酮、卡莫司汀、硝苯地平、单硝酸异山醇酯、硫酸亚铁、琥珀酸美托洛尔、盐酸曲马多、丙戊酸钠、卡左双多巴、醋酸戈舍瑞林、非洛地平、尼莫地平、双氯灭同、萘普生、可乐定和盐酸噻氯匹啶中的一种或多种。在药物之间不存在相互影响的情况下，可制备复方胃滞留制剂。
在一些实施方式中，胃滞留制剂还包括胶囊壳，当弹性侧臂呈现弯曲状态时，载体、胃溶部分和药物单元整体装载在胶囊壳内；胶囊壳的材料为水溶型囊材；进一步地，胶囊壳的材料包括明胶型囊材、HPMC型囊材和天然普鲁多兰糖型囊材中的一种或多种。其中，HPMC型囊材指羟丙甲纤维素型囊材。
本发明还提供了一种胃滞留制剂的制备方法，包括如下步骤：
混合载体材料和药物单元，采用3D打印技术打印载体；其中，药物单元内包含药物，载体包括主体部分和弹性侧臂，主体部分的表面设置有卡槽，弹性侧臂的第一末端与主体部分连接；取胃溶部分材料，采用3D打印技术在弹性侧臂远离主体部分的第二末端的表面上打印胃溶部分；将第二末端嵌入所述卡槽。
运用3D打印技术制备的制剂可满足结构多样性，有利于涉及合理的为胃滞留制剂。制剂的结构固定后可通过减材制造方式进行放大生产，制造适合大众服用的药物，又可继续运用3D打印技术生产个性用药品。
在一些实施方式中，载体材料和药物的质量比为(1～100):1，例如，可以为1:1、10:1、20:1、30:1、40:1、50:1、60:1、70:1、80:1、90:1或100:1等，具体不做限定。载药量高，可有效减少患者服药数量。
在一些实施方式中，载体材料和胃溶部分材料的质量比为(1～50):1，例如，可以为1:1、10:1、20:1、30:1、40:1或50:1等，具体不做限定。
在一些实施方式中，进行3D打印时的打印参数包括：打印温度为45～340℃，打印速度为10～70mm/s，填充密度为10～100％。
下述结合具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
需要说明的是，下述各实施例和对比例中提及的卡波姆为丙烯酸树脂，一、胃滞留制剂的制备
实施例1
1.处方
采用10mg尤特奇EPO作为胃溶部分材料；采用80mg聚乳酸和120mg卡波姆作为载体材料，药物为200mg硝苯地平，采用明胶型胶囊壳。
2.制备工艺
将聚乳酸、卡波姆及硝苯地平混合，采用3D打印技术打印主体部分和一个弹性侧臂，弹性侧臂的第一末端与主体部分连接，主体部分的轴向表面上设置有一个卡槽；其中，主体部分的轴向长度为20mm，垂直轴向的横截面的直径为3mm，弹性侧臂的轴向长度为18mm；打印参数包括：打印温度为195℃，打印速度为70mm/s，填充密度为50％。
取尤特奇EPO，然后采用3D打印技术在弹性侧臂的第二末端的表面打印胃溶部分；其中，胃溶部分的轴向长度为1mm；打印参数包括：打印温度为140℃，打印速度为20mm/s，填充密度为100％。
将弹性侧臂的第二末端嵌入卡槽，得胃滞留制剂，将胃滞留制剂装入胶囊壳；其中，弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为6mm，内半径为1.5mm。
实施例2
1.处方
采用16mg交联羧甲基纤维素钠作为胃溶部分材料；采用200mg聚乳酸-羟基乙酸共聚物和52mg羟丙甲纤维素作为载体材料，药物为84mg可乐定，采用HPMC型胶囊壳。
2.制备工艺
将聚乳酸-羟基乙酸共聚物、羟丙甲纤维素及可乐定混合，采用3D打印技术打印主体部分和两个弹性侧臂，两个弹性侧臂的第一末端分别与主体部分连接，主体部分的轴向表面上设置有两个卡槽；其中，主体部分的轴向长度为18mm，垂直轴向的横截面的直径为2mm，弹性侧臂的轴向长度为15mm；打印参数包括：打印温度为215℃，打印速度为10mm/s，填充密度为10％。
取交联羧甲基纤维素钠，然后采用3D打印技术分别在两个弹性侧臂的第二末端的表面打印胃溶部分；其中，胃溶部分的轴向长度为1mm；打印参数包括：打印温度为200℃，打印速度为50mm/s，填充密度为50％。
分别将两个弹性侧臂的第二末端嵌入临近的卡槽，得胃滞留制剂，将胃滞留制剂装入胶囊壳；其中，弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为5mm，内半径为1mm。
实施例3
1.处方
采用10mg羧甲基淀粉钠作为胃溶部分材料；采用180mg聚己内酯和100mg卡波姆作为载体材料，药物为3.6mg醋酸戈舍瑞林，采用明胶型胶囊壳。
2.制备工艺
将聚己内酯、卡波姆及醋酸戈舍瑞林混合，采用3D打印技术打印主体部分和四个弹性侧臂，四个弹性侧臂的第一末端分别与主体部分连接，主体部分的轴向表面上设置有四个卡槽；其中，主体部分的轴向长度为22mm，垂直轴向的横截面的直径为4mm，弹性侧臂的轴向长度为9mm；打印参数包括：打印温度为120℃，打印速度为15mm/s，填充密度为30％。
取羧甲淀粉钠，然后采用3D打印技术分别在四个弹性侧臂的第二末端的表面打印胃溶部分；其中，胃溶部分的轴向长度为1mm；打印参数包括：打印温度为225℃，打印速度为30mm/s，填充密度为40％。
分别将四个弹性侧臂的第二末端嵌入临近的卡槽，得胃滞留制剂，将胃滞留制剂装入胶囊壳；其中，弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为3mm，内半径为1mm。
实施例4
1.处方
采用10mg交联聚维酮作为胃溶部分材料；采用80mg聚乳酸和120mg明胶作为载体材料，药物为112.5mg地塞米松，采用明胶型胶囊壳。
2.制备工艺
将聚乳酸、明胶及地塞米松混合，采用3D打印技术打印主体部分和四个弹性侧臂，四个弹性侧臂的第一末端分别与主体部分连接，主体部分的轴向表面上设置有四个卡槽；其中，主体部分的轴向长度为20mm，垂直轴向的横截面的直径为3mm，弹性侧臂的轴向长度为11mm；打印参数包括：打印温度为130℃，打印速度为30mm/s，填充密度为80％。
取交联聚维酮，然后采用3D打印技术分别在四个弹性侧臂的第二末端的表面打印胃溶部分；其中，胃溶部分的轴向长度为1.5mm；打印参数包括：打印温度为150℃，打印速度为25mm/s，填充密度为70％。
分别将四个弹性侧臂的第二末端嵌入临近的卡槽，得胃滞留制剂，将胃滞留制剂装入胶囊壳；其中，弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为4mm，内半径为1.5mm。
实施例5
1.处方
采用10mg低取代羟丙甲纤维素作为胃溶部分材料；采用80mg丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物和120mg明胶作为载体材料，药物为20mg盐酸苯海索，采用天然普鲁兰多糖型胶囊壳。
2.制备工艺
将丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、明胶及盐酸苯海索混合，采用3D打印技术打印主体部分和四个弹性侧臂，四个弹性侧臂的第一末端分别与主体部分连接，主体部分的轴向表面上设置有四个卡槽；其中，主体部分的轴向长度为20mm，垂直轴向的横截面的直径为3mm，弹性侧臂的轴向长度为7mm；打印参数包括：打印温度为250℃，打印速度为15mm/s，填充密度为20％。
取低取代羟丙甲纤维素，然后采用3D打印技术分别在四个弹性侧臂的第二末端的表面打印胃溶部分；其中，胃溶部分的轴向长度为0.5mm；打印参数包括：打印温度为80℃，打印速度为20mm/s，填充密度为35％。
分别将四个弹性侧臂的第二末端嵌入临近的卡槽，得胃滞留制剂，将胃滞留制剂装入胶囊壳；其中，弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为2mm，内半径为0.5mm。
实施例6
1.处方
采用16mg聚乙二醇6000作为胃溶部分材料；采用200mg聚醚醚酮和52mg卡波姆作为载体材料，药物为80mg昂丹司琼，采用HPMC型胶囊壳。
2.制备工艺
将聚醚醚酮、卡波姆及昂丹司琼混合，采用3D打印技术打印主体部分和两个弹性侧臂，两个弹性侧臂的第一末端分别与主体部分连接，主体部分的轴向表面上设置有两个卡槽；其中，主体部分的轴向长度为20mm，垂直轴向的横截面的直径为3mm，弹性侧臂的轴向长度为16mm；打印参数包括：打印温度为340℃，打印速度为20mm/s，填充密度为10％。
取聚乙二醇6000，然后采用3D打印技术分别在两个弹性侧臂的第二末端的表面打印胃溶部分；其中，胃溶部分的轴向长度为1.5mm；打印参数包括：打印温度为50℃，打印速度为15mm/s，填充密度为100％。
分别将两个弹性侧臂的第二末端嵌入临近的卡槽，得胃滞留制剂，将胃滞留制剂装入胶囊壳；其中，弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为6mm，内半径为1.5mm。
实施例7
1.处方
采用16mg尤特奇EPO作为胃溶部分材料；采用200mg聚乳酸和52mg卡波姆作为载体材料，药物为90mg帕利哌酮，采用明胶型胶囊壳。
2.制备工艺
将聚乳酸、卡波姆及帕利哌酮混合，采用3D打印技术打印主体部分和两个弹性侧臂，两个弹性侧臂的第一末端分别与主体部分连接，主体部分的轴向表面上设置有两个卡槽；其中，主体部分的轴向长度为22mm，垂直轴向的横截面的直径为4mm，弹性侧臂的轴向长度为14mm；打印参数包括：打印温度为320℃，打印速度为20mm/s，填充密度为30％。
取尤特奇EPO，然后采用3D打印技术分别在两个弹性侧臂的第二末端的表面打印胃溶部分；其中，胃溶部分的轴向长度为0.5mm；打印参数包括：打印温度为160℃，打印速度为30mm/s，填充密度为100％。
分别将两个弹性侧臂的第二末端嵌入临近的卡槽，得胃滞留制剂，将胃滞留制剂装入胶囊壳；其中，弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为4mm，内半径为0.5mm。
实施例8
1.处方
采用10mg聚乙二醇4000作为胃溶部分材料；采用80mg聚己内酯和120mg羟丙甲纤维素作为载体材料，药物为100mg孟鲁司特纳，采用明胶型胶囊壳。
2.制备工艺
将聚己内酯、羟丙甲纤维素及孟鲁司特纳混合，采用3D打印技术打印主体部分和一个弹性侧臂，弹性侧臂的第一末端与主体部分连接，主体部分的轴向表面上设置有一个卡槽；其中，主体部分的轴向长度为20mm，垂直轴向的横截面的直径为4mm，弹性侧臂的轴向长度为20mm；打印参数包括：打印温度为135℃，打印速度为30mm/s，填充密度为90％。
取聚乙二醇4000，然后采用3D打印技术在弹性侧臂的第二末端的表面打印胃溶部分；其中，胃溶部分的轴向长度为1.5mm；打印参数包括：打印温度为45℃，打印速度为20mm/s，填充密度为75％。
将弹性侧臂的第二末端嵌入卡槽，得胃滞留制剂，将胃滞留制剂装入胶囊壳；其中，弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为7mm，内半径为2mm。
实施例9
1.处方
采用10mg尤特奇EPO作为胃溶部分材料；采用80mg聚乳酸和120mg卡波姆作为载体材料，药物为96.8mg枸地氯雷他定，采用明胶型胶囊壳。
2.制备工艺
将聚乳酸、卡波姆及枸地氯雷他定混合，采用3D打印技术打印主体部分和一个弹性侧臂，弹性侧臂的第一末端与主体部分连接，主体部分的轴向表面上设置有一个卡槽；其中，主体部分的轴向长度为18mm，垂直轴向的横截面的直径为2mm，弹性侧臂的轴向长度为16mm；打印参数包括：打印温度为330℃，打印速度为15mm/s，填充密度为100％。
取尤特奇EPO，然后采用3D打印技术在弹性侧臂的第二末端的表面打印胃溶部分；其中，胃溶部分的轴向长度为0.5mm；打印参数包括：打印温度为50℃，打印速度为15mm/s，填充密度为100％。
将弹性侧臂的第二末端嵌入卡槽，得胃滞留制剂，将胃滞留制剂装入胶囊壳；其中，弹性侧臂呈现弯曲形状时，弹性侧臂形成的圆弧的外半径为5mm，内半径为1mm。
对比例1
对比例1和实施例1的区别在于：对比例1为采用3D打印技术打印的规格为200mg的胃漂浮缓释片。二、性能测试实验
1、体外释放度测定
按照《中华人民共和国药典》2020版附录XC溶出度测定第二法,将胃内滞留片置37℃的0.1mol/L盐酸900mL中,转速75r/min,模拟胃蠕动条件下观察释放介质为0.1mol/L盐酸溶液900mL,温度为(37±0.5)℃,转速为100r/min,依法操作,分别于1h、2h、4h、6h、8h、10h、12h、24h、48h、72h、96h、120h...(每隔24h取一次样)取样5mL，同时补加新鲜释放，介质5mL，以0.45μm的微孔滤膜滤过，依法测定吸收度，24h后单点释放度低于维持药物治疗作用的日剂量，即停止取样，该时间记为药物胃内释放时间。
2、测定载体滞留时间
将胃内滞留片置37℃的0.1mol/L盐酸900mL中,转速75r/min，模拟胃蠕动条件下观察其结构伸展情况，及每天定时取出使用游标卡尺测量整体结构的尺寸，若尺寸小于15mm，即视为可通过幽门，该时间记为结构胃内滞留时间。
3、体内滞留时间
用放射性同位素法标记药物，观察制剂在人体内的滞留时间。
4、胃内释药时间
比较体外释放度、结构滞留时间、体内滞留时间，取相对较小值记为胃内释药时间。
上述各实施例和对比例的性能测试结果如表1所示。
表1
由表1中实施例1～9及对比例1的结果可知，胃滞留制剂处于胃液环境时，弹性侧臂呈现伸展形状，胃滞留制剂不能够通过胃幽门，可滞留在胃内实现长时间释放药物，释药平稳，生物利用度高。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (19)

1.一种胃滞留制剂，其特征在于，包括：
载体，所述载体包括主体部分和弹性侧臂，所述主体部分设置有开口于其表面的卡槽，所述弹性侧臂的第一末端与所述主体部分连接；
药物单元，所述药物单元分布在所述载体内，所述药物单元包含药物；以及，
胃溶部分，所述胃溶部分包覆在所述弹性侧臂的第二末端的至少部分表面上；
在所述胃滞留制剂到达胃液环境前，包覆有所述胃溶部分的所述弹性侧臂的第二末端嵌入所述卡槽，所述弹性侧臂呈现弯曲形状；
当所述胃滞留制剂位于胃液环境时，所述胃溶部分溶解，所述弹性侧臂的第二末端脱离所述卡槽，所述弹性侧臂呈现伸展形状，所述胃滞留制剂能够卡在胃幽门的开口处。
2.如权利要求1所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述主体部分呈柱状，所述卡槽开设在所述主体部分的表面上，所述弹性侧臂的第一末端与所述主体部分的表面连接。
3.如权利要求2所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述卡槽开设在所述主体部分的侧表面上，所述弹性侧臂的第一末端与所述主体部分的侧表面连接。
4.如权利要求1至3中任一项所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述主体部分上的所述卡槽和所述弹性侧臂的数量分别为1；
所述主体部分的轴向长度为18～22mm，径向尺寸为2～4mm；
当所述弹性侧臂呈现弯曲形状时，所述弹性侧臂形成的圆弧的外半径为5～7mm，内半径为1～2mm；当所述弹性侧臂呈现伸展形状时，所述弹性侧臂的轴向长度为16～20mm，所述胃溶部分的轴向长度为0.5～1.5mm。
5.如权利要求1至3中任一项所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述主体部分上的所述卡槽和所述弹性侧臂的数量分别为2；
所述主体部分的轴向长度为18～22mm，径向尺寸为2～4mm；
当所述弹性侧臂呈现弯曲形状时，所述弹性侧臂形成的圆弧的外半径为3～7mm，内半径为0.5～1.5mm；当所述弹性侧臂呈现伸展形状时，所述弹性侧臂的轴向长度为8～20mm，所述胃溶部分的轴向长度为0.5～1.5mm。
6.如权利要求5所述的胃滞留制剂，其特征在于，两个所述弹性侧臂在所述主体部分上相对设置，两个所述卡槽在所述主体部分上相对设置。
7.如权利要求1至3中任一项所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述主体部分上的所述卡槽和所述弹性侧臂的数量分别为4；
所述主体部分的轴向长度为18～22mm，径向尺寸为2～4mm；
当所述弹性侧臂呈现弯曲形状时，所述弹性侧臂形成的圆弧的外半径为2～4mm，内半径为0.5～1.5mm；当所述弹性侧臂呈现伸展形状时，所述弹性侧臂的轴向长度为7～11mm，所述胃溶部分的轴向长度为0.5～1.5mm。
8.如权利要求7所述的胃滞留制剂，其特征在于，四个所述弹性侧臂在所述主体部分上两两相对设置，四个所述卡槽在所述主体部分上两两相对设置。
9.如权利要求1-3、6和8中任一项所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述胃溶部分的材料包括胃溶性辅料和超级崩解剂中的一种或多种。
10.如权利要求9所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述胃溶性辅料包括甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物和聚乙二醇中的一种或多种。
11.如权利要求9所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述超级崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙甲纤维素和羧甲淀粉钠中的一种或多种。
12.如权利要求1-3、6、8和10-11中任一项所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述载体的材料包括聚乳酸、聚己内酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、丙烯酸树脂、明胶、羟丙甲纤维素和聚醚醚酮中的一种或多种。
13.如权利要求1-3、6、8和10-11中任一项所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述药物包括地塞米松、氟轻松、依托孕烯、纳曲酮、卡莫司汀、硝苯地平、单硝酸异山醇酯、硫酸亚铁、琥珀酸美托洛尔、盐酸曲马多、丙戊酸钠、卡左双多巴、醋酸戈舍瑞林、非洛地平、尼莫地平、双氯灭同、萘普生、可乐定和盐酸噻氯匹啶中的一种或多种。
14.如权利要求1-3、6、8和10-11中任一项所述的胃滞留制剂，其特征在于，还包括胶囊壳，当所述弹性侧臂呈现弯曲状态时，所述载体、所述胃溶部分和所述药物单元整体装载在所述胶囊壳内。
15.如权利要求14所述的胃滞留制剂，其特征在于，所述胶囊壳的材料包括明胶型囊材、HPMC型囊材和天然普鲁多兰糖型囊材中的一种或多种。
16.一种如权利要求1至15中任一项所述的胃滞留制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
混合载体材料和药物单元，采用3D打印技术打印载体；其中，所述药物单元内包含药物，所述载体包括主体部分和弹性侧臂，所述主体部分的表面设置有卡槽，所述弹性侧臂的第一末端与所述主体部分连接；
取胃溶部分材料，采用3D打印技术在所述弹性侧臂远离所述主体部分的第二末端的表面上打印胃溶部分；
将所述第二末端嵌入所述卡槽。
17.如权利要求16所述的胃滞留制剂的制备方法，其特征在于，所述载体材料和所述药物的质量比为(1～100):1。
18.如权利要求16所述的胃滞留制剂的制备方法，其特征在于，所述载体材料和所述胃溶部分材料的质量比为(1～50):1。
19.如权利要求16至18中任一项所述的胃滞留制剂的制备方法，其特征在于，进行3D打印时的打印参数包括：打印温度为45～340℃，打印速度为10～70mm/s，填充密度为10～100％。
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Denomination of invention: Gastric retention preparations and their preparation methods

Granted publication date: 20240102

Pledgee: Bank of Nanjing Jiangbei District branch of Limited by Share Ltd.

Pledgor: Jiangsu Jicui new pharmaceutical preparation technology Research Institute Co.,Ltd.

Registration number: Y2024980012615

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