BR112014024964B1

BR112014024964B1 - Formulação compósita compreendendo comprimido esferoidal de multi-unidade (must) encapsulado em cápsula dura e método para sua preparação

Info

Publication number: BR112014024964B1
Application number: BR112014024964-4A
Authority: BR
Inventors: Taek Kwan Kwon; Kyeong Soo Kim; Dong Ho Kim; Yong Il Kim; Jae Hyun Park; Jong Soo Woo
Original assignee: Hanmi Pharm. Co., Ltd
Priority date: 2012-04-13
Filing date: 2013-04-12
Publication date: 2022-03-15
Also published as: PT2836207T; JP6129295B2; TW201345568A; TWI544936B; PH12014502271B1; BR112014024964A8; CN110051642B; CN104220050A; PE20142035A1; ES2778864T3; CL2014002717A1; KR101378973B1; RU2014145557A; CO7131367A2; KR20130115864A; SG11201406298RA; JP2015517998A; US20150098992A1; MY171703A; MX2014012144A

Abstract

FORMULAÇÃO COMPÓSITA COMPREENDENDO COMPRIMIDO ESFEROIDAL DE MULTI-UNIDADE (MUST) ENCAPSULADO EM CÁPSULA DURA E MÉTODO PARA PREPARAÇÃO. A presente invenção refere-se a uma formulação compósita compreendendo comprimidos esferoidais de multi-unidades (MUSTs) encapsulados em uma cápsula dura e a um método para preparação da mesma. A formulação compósita de cápsula dura da invenção pode efetivamente carregar os MUSt's no espaço limitado da cápsula,o que permite o carregamento de uma dose elevada de ingredientes farmaceuticamente ativos diferentes, em uma cápsula com um tamanho relativamente pequeno, para desse modo, aumentar a produtividade e torná-la facilmente administrada a pacientes. Além disso, a cápsula tem uma boa taxa de dissolução porque os ingredientes farmaceuticamente ativos contidos na cápsula são separados uns dos outros; por conseguinte, as taxas de dissolução dos ingredientes são menos afetadas por outras. Também pode ser possível maximizar os efeitos terapêuticos dos ingredientes farmaceuticamente ativos, uma vez que a formulação compósita tem boa estabilidade.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001]A presente invenção refere-se a uma formulação compósita de cápsula dura compreendendo comprimidos esferoidais de multi-unidades (MUSTs, do inglês “multi-unit spheroidal tablets”) e método para a preparação da mesma.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[002]O avanço no campo da medicina tem melhorado a qualidade de vida e aumentado a expectativa de vida de seres humanos. No entanto, há um limite para a eficácia de um único ingrediente farmaceuticamente ativo no tratamento de pacientes com desordens médicas. Assim, é comum administrar medicações múltiplas com diferentes mecanismos (modos) de ação simultânea ou sequencialmente para efeitos sinergísticos.

[003]No entanto, a co-administração de duas ou mais unidades de fármacos separados pode reduzir a conformidade dos pacientes para tomar remédio, causando grande transtorno para os pacientes que são submetidos a tratamentos de fármaco contínuos. Além disso, os pacientes têm de tomar as várias unidades de fármacos de uma só vez, e levá-los o tempo todo. Ela também fornece aos pacientes grande transtorno em suas vidas diárias.

[004]De forma a corrigir tais problemas, tem sido sugerido um método de embalar uma série de medicamentos em uma única embalagem. Por exemplo, Torrent Pharmaceuticals Ltd. (Índia) lançou uma formulação compósita "CVpill," um único kit contendo uma cápsula e um comprimido para o tratamento de uma doença cardiovascular. CVpill consiste em uma cápsula contendo 10 mg de Atorvastatina na forma de pó, Ramipril na forma de pó e 75 mg de um comprimido de aspirina com revestimento entérico, e um comprimido de liberação prolongada contendo 50 mg de Metoprolol. A cápsula e o comprimido têm de ser administrados, uma vez por dia, ao mesmo tempo. Mas tais produtos co-embalados consistindo em um kit simples dificilmente podem melhorar a adesão dos pacientes em tratamento, o que, no entanto, pode ser esperado em uma formulação compósita. Portanto, existe uma procura crescente para uma investigação sobre o desenvolvimento de uma "combinação de fármaco ou formulação compósita" de ingredientes ativos específicos.

[005]O termo "formulação compósita", como é aqui utilizado, refere-se a uma combinação de dois ou mais ingredientes ativos ou fármacos diferentes em uma única dose unitária, tal como comprimido ou cápsula. No entanto, o desenvolvimento de uma formulação compósita para ingredientes ativos específicos, algumas vezes, é muito difícil devido às seguintes razões.

[006]Em primeiro lugar, a combinação de ingredientes ativos específicos que deve ser usada para uma formulação compósita deve ser facilmente feita. Além disso, a composição compreendendo os ingredientes ativos e um excipiente farmaceuticamente aceitável, deve ser de tamanho e peso adequados para administração da mesma. No entanto, nem sempre é fácil desenvolver uma formulação compósita que satisfaça estas exigências. Se a quantidade de fármaco a ser empregada for excessiva ou insuficiente, seria difícil para ajustar o peso da composição para um nível apropriado. Além disso, problemas inesperados podem ser encontrados no decurso de lidar com as várias condições resultantes das propriedades farmacocinéticas e farmacêuticas de fármacos.

[007]Em segundo lugar, a interação química entre os ingredientes ativos na preparação de uma formulação compósita pode reduzir a estabilidade dos fármacos. Especialmente, é ainda mais difícil o desenvolvimento de uma forma de dosagem de combinação fixa com a estabilidade físico-química suficiente para uma combinação de fármacos, se a estabilidade da mesma puder ser reduzida devido a sua interação química quando combinada.

[008]Quando uma fórmula compósita de comprimido é preparada, uma máquina de compressão de camada dupla ou tripla pode ser usada para separar os ingredientes ativos. Além disso, não apenas tal método requer equipamentos especiais, mas também é mecanicamente impossível de separar completamente os principais ingredientes em cada camada, uma vez que uma reação indesejável pode ocorrer na interface das camadas.

[009]Para uma cápsula, uma cápsula dura convencional é carregada com fármacos na forma de pó, grânulo ou pélete. Além disso, apenas um único ingrediente ativo é carregado em uma cápsula dura por uma única etapa de carregamento. Além disso, um fármaco em forma de pó, grânulo ou pélete tem uma densidade mais baixa do que de um comprimido, uma vez que o primeiro não é submetido a uma etapa de compressão de alta pressão. Assim, existe um limite na quantidade de fármacos na forma de pó, grânulo ou pélete a ser carregado em uma cápsula. De modo a carregar uma dose elevada de um ingrediente ativo ou mais de um ingrediente ativo em uma única cápsula dura, o tamanho da cápsula deverá ser aumentado para acomodar tal grande quantidade de fármacos. No entanto, se o tamanho da cápsula se torna muito grande para acomodar uma grande quantidade de fármacos, pode causar dificuldades de deglutição, disfagia. Particularmente, cápsulas com grandes tamanhos de n° 00 (8,5 mm de diâmetro da tampa da cápsula e 23,3 mm de comprimento da cápsula) e n° 0 (7,6 mm de diâmetro da tampa da cápsula e 21,7 mm de comprimento da cápsula) podem causar dificuldades para as pessoas idosas ou crianças ao engoli-las. Também pode ser inconveniente carregá- las devido a seu grande tamanho.

[010]Consequentemente, os presentes inventores têm se esforçado para resolver as desvantagens de uma formulação compósita e têm desenvolvido uma cápsula dura compreendendo um pequeno número de, por exemplo, 1 a 3, comprimidos por ingrediente principal. No entanto, a taxa de dissolução inicial (dentro de 15 min) da cápsula dura diminuiu devido a um atraso no tempo de desintegração da cápsula dura, e um aumento do desvio entre os resultados do teste de dissolução individual foi observado. Assim, pode ser difícil de esperar a mesma bioequivalência de uma única forma de dosagem a partir de uma formulação compósita, se a mesma compreende um fármaco que requer taxa de absorção rápida, por exemplo, tempo de concentração máxima de fármaco (Tmáx) de 1 a 2 horas. Portanto, continua a existir uma necessidade para o desenvolvimento de uma formulação compósita com boa produtividade e estabilidade, que não tenha um retardamento na taxa de dissolução inicial.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[011]Portanto, é um objetivo da presente invenção proporcionar uma formulação compósita possuindo nenhum retardamento na taxa de dissolução inicial dentro de 15 min, e apresentando uma boa taxa de absorção IN VIVO, devido a uma pequena alteração em cada taxa de dissolução, bem como uma boa produtividade e estabilidade.

[012]É um outro objetivo da presente invenção proporcionar um método para a preparação da formulação compósita.

[013]De acordo com um objetivo da presente invenção, é proporcionado uma formulação compósita de cápsula dura compreendendo dois ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, em que cada ingrediente farmaceuticamente ativo está contido em um comprimido esferoidal de multi-unidade (MUST) e uma pluralidade de MUST’s por cada ingrediente farmaceuticamente ativo é encapsulada na cápsula dura.

[014]De acordo com um outro objetivo da presente invenção, é proporcionado um método para preparar a formulação compósita de cápsula dura, a qual compreende as etapas de: (1) preparar um MUST compreendendo um ingrediente farmaceuticamente ativo; e (2) encapsular uma pluralidade de MUSTs na cápsula dura, de tal modo que a formulação compósita de cápsula dura compreenda dois ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos.

[015]A formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a presente invenção, compreende comprimidos esferoidais de multi-unidades (MUSTs) que podem eficazmente carregar os MUSTs, no espaço limitado da cápsula, o que permite o carregamento de uma dose elevada de ingredientes farmaceuticamente ativos diferentes, em uma cápsula com um tamanho relativamente pequeno, para assim aumentar a produtividade e torná-la facilmente administrada aos pacientes. A cápsula tem uma boa taxa de dissolução porque os ingredientes farmaceuticamente ativos contidos na cápsula são separados uns dos outros; portanto, as taxas de dissolução dos ingredientes são menos afetadas uma pela outra. Também pode ser possível maximizar os efeitos terapêuticos dos ingredientes farmaceuticamente ativos, uma vez que a formulação compósita tem boa estabilidade.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[016]A FIG. 1 mostra uma vista esquemática de uma formulação compósita de cápsula dura, de acordo com uma modalidade da presente invenção.

[017]A FIG. 2 mostra uma vista esquemática de um comprimido esferoidal de multi-unidade (MUST), que é carregado na formulação compósita de cápsula dura.

[018]As FIGURAS 3 e 4 são gráficos que mostram as taxas de dissolução de montelucaste e levocetirizina, respectivamente, de acordo com o Exemplo de Teste 1.

[019]A FIG. 5 é um gráfico que mostra a taxa de dissolução de ambroxol, de acordo com o Exemplo de Teste 2.

[020]As FIGURAS 6 e 7 são gráficos que mostram os níveis plasmáticos de montelucaste e levocetirizina, respectivamente, de acordo com o Exemplo de Teste 3.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[021]Modalidades da presente invenção são explicadas em detalhes a seguir.

[022]A presente invenção proporciona uma formulação compósita de cápsula dura compreendendo comprimidos esferoidais de multi-unidades (MUSTs). A vista esquemática da formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a presente invenção, é mostrada na FIG. 1.

[023]O termo "formulação compósita", como é aqui utilizado, refere-se a uma combinação de dois ou mais ingredientes ativos ou fármacos diferentes em uma única unidade de dosagem. A formulação compósita da presente invenção compreende uma cápsula, e uma pluralidade de mini comprimidos de multiunidades, que contém qualquer um dos ingredientes farmaceuticamente ativos, tendo uma forma similar à esfera, que é encapsulada na cápsula.

[024]Na formulação compósita da presente invenção, a cápsula pode ser qualquer cápsula convencional utilizada na indústria farmacêutica, de preferência, uma cápsula dura. Uma cápsula dura é composta por um corpo de cápsula e uma tampa, de modo que os conteúdos são carregados no espaço interno do corpo da cápsula e a tampa da cápsula é utilizada para fechar o corpo da cápsula para utilização. O produto de cápsula final, com a sua tampa fechada, que é realmente administrado a pacientes tem a forma de corpo cilíndrico com extremidades hemisféricas, e os conteúdos são carregados no espaço interno do corpo da cápsula. Em geral, o espaço interno de cápsulas convencionais é frequentemente carregado com pó, grânulo ou pélete, de um modo geral, contudo, o espaço interno da formulação compósita da presente invenção é caracterizado por ser carregado com mini comprimidos. O tamanho dos mini comprimidos é pequeno e, portanto, uma pluralidade de mini comprimidos, por exemplo, 4 ou mais, pode ser carregada no espaço interno da formulação compósita da presente invenção.

[025]Cápsulas com vários números de tamanho são usadas dependendo do tamanho da cápsula, mas cápsulas com tamanho grande, tais como, n° 00 (8,5 mm de diâmetro da tampa da cápsula e 23,3 mm de comprimento da cápsula) pode causar dificuldades para as pessoas idosas ou crianças para engoli-las. Pode também não ser portátil devido ao seu grande tamanho.

[026]Por conseguinte, o tamanho da cápsula da formulação compósita da presente invenção, é de preferência, cápsula dura n° 0 ou menor, por exemplo, cápsula dura n° 0 (7,6 mm de diâmetro da tampa da cápsula e 21,7 mm de comprimento da cápsula), cápsula dura n° 1 (6,9 mm de diâmetro da tampa da cápsula e 19,1 mm de comprimento da cápsula), cápsula dura n° 2 (6,4 mm de diâmetro da tampa da cápsula e 17,6 mm de comprimento da cápsula), cápsula dura n° 3 (5,8 mm de diâmetro da tampa da cápsula e 15,7 mm de comprimento da cápsula) ou cápsula dura n° 4 (5,3 mm de diâmetro da tampa da cápsula e 14,2 mm de comprimento da cápsula), e mais de preferência, o tamanho de cápsula da cápsula dura n° 1 ou menor.

[027]Na formulação compósita da presente invenção, o MUST pode compreender ingredientes farmaceuticamente ativos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

[028]O MUST pode ser preparado submetendo uma mistura ou grânulos de ingredientes farmaceuticamente ativos e aditivos farmaceuticamente aceitáveis a uma etapa de compressão com uma máquina de fazer comprimidos. Em tal caso, a dureza do comprimido é determinada pela magnitude da pressão de compressão.

[029]O comprimido pode ser preparado sob a forma de um círculo, retângulo ou oval, no entanto, uma forma circular, é preferida porque permite embalar mais facilmente no espaço interno da cápsula dura. Particularmente, quando o diâmetro do comprimido circular, é similar à espessura do comprimido circular, o mesmo tem uma forma esférica, que melhora a capacidade de escoamento do comprimido, e também minimiza o vácuo a ser formado na cápsula através da formação de uma disposição de embalagem desejável.

[030]Portanto, o comprimido a ser carregado na cápsula é, de preferência, na forma de um círculo, mais de preferência, um comprimido mini-esferoidal (MUST). O comprimido esferoidal de multi-unidade, que é compreendido na formulação compósita da presente invenção está representado na FIG. 2.

[031]A fim de preparar o comprimido circular, na forma de um esferóide, a relação do diâmetro do comprimido circular para a espessura do mesmo de cada MUST precisa estar em uma faixa de 1:0,7 a 1:1,3, de preferência, 1:0,8 a 1:1,2. O MUST tendo a relação do diâmetro do comprimido circular para a espessura do mesmo em uma faixa de 1:0,7 a 1:1,3, de acordo com a presente invenção pode encher completamente o espaço interno da cápsula dura, sem qualquer formação de vazio, e assim, uma maior quantidade de uma composição farmacêutica pode ser carregada até mesmo em uma cápsula menor.

[032]Além disso, quando a relação da altura do cilindro para a espessura total do MUST está em uma faixa específica, as características de formação de comprimidos do MUST melhoraram, e, portanto, podem aumentar a velocidade do processo de formação de comprimidos.

[033]Especificamente, a altura do cilindro é igual ao comprimento total do comprimido menos o comprimento de ambas as extremidades hemisféricas (superior e inferior) combinadas, como mostrado na FIG. 2. Se a relação da altura do cilindro na espessura total for muito alta, o comprimido forma uma forma retangular, que pode deteriorar a capacidade de escoamento do comprimido, e causar deste modo uma dificuldade durante o processo de embalagem. Se a relação da altura do cilindro na espessura total for muito baixa, o comprimido seria propenso a quebrar durante o processo de formação de comprimidos. Por conseguinte, a relação da espessura para altura do cilindro do MUST, de acordo com a presente invenção, está em uma faixa de 1:0,3 a 1:0,9, de preferência, 1:0,5 a 1:0,8.

[034]Além disso, o MUST é um mini comprimido com um tamanho pequeno, e assim, o espaço interno da cápsula compreende, pelo menos, 4 ou mais mini comprimidos, de preferência, 4 a 40 MUSTs por cada ingrediente farmaceuticamente ativo.

[035]Por conseguinte, o diâmetro do MUST na formulação compósita, de acordo com a presente invenção, é menor do que o diâmetro interno do corpo da cápsula dura, e de preferência, menor do que ou igual a 1/2 do diâmetro interno da cápsula dura.

[036]Se o diâmetro do MUST for muito grande (por exemplo, superior a 1/2 do diâmetro interno do corpo da cápsula dura), se torna difícil carregar os comprimidos no espaço interno da cápsula, e também o número total de comprimidos para ser carregado no espaço interno da cápsula diminui, inibindo assim uma melhoria na taxa de dissolução ou uma redução no desvio padrão das taxas de dissolução. Mesmo depois dos comprimidos serem carregados, não se permite a formação da disposição de embalagem desejada, e, assim, provoca a formação de vazios dentro da cápsula. Por outro lado, quando o diâmetro do MUST for muito menor (por exemplo, menor do que 1 mm), a quantidade carregada em um único comprimido é limitada, e também as propriedades físicas do comprimido podem ser largamente afetadas pelas variáveis ambientais durante o processo de formação de comprimidos.

[037]Por conseguinte, o MUST de acordo com a presente invenção tem um diâmetro em uma faixa de 1 mm a 4 mm, de preferência, em uma faixa de 1,5 mm a 3 mm. Se o diâmetro do comprimido estiver na referida faixa, a disposição de embalagem desejável pode ser atingida, o que permite a maximização do conteúdo a ser carregado em uma cápsula, e também produz uma melhoria na taxa de dissolução, devido a ter uma pluralidade de comprimidos.

[038]A formulação compósita da presente invenção tem uma boa taxa de carga em comparação com cápsulas duras convencionais, que são carregadas com grânulos ou péletes.

[039]A taxa de carga de uma cápsula pode ser calculada pelo peso do material carregado na cápsula em relação ao volume do corpo da cápsula. Por exemplo, quando 150 mg de uma composição forem carregados em uma cápsula n° 2 (vol.: 0,37 mL), a taxa de carga é de cerca de 0,41 g/mL. Geralmente, é difícil conseguir uma taxa de carga de 0,6 g/mL ou maior se grânulo ou material de pélete for carregado, devido à baixa densidade do material carregado, ou os espaços vazios existentes no pélete. Em contraste, a formulação compósita de acordo com a presente invenção tem uma taxa de carga de 0,6 g/mL a 1,0 g/mL, e, assim, tem uma taxa de carga de 0,6 g/ml ou maior, o que torna possível reduzir o tamanho de uma cápsula dura, tornando-a facilmente administrada aos pacientes.

[040]Além disso, a formulação compósita de acordo com a presente invenção tem uma porosidade significativamente menor (a taxa de espaço vazio), em comparação com uma cápsula convencional, que está carregada com comprimidos típicos com um diâmetro de 5 mm ou maior. Uma vez que existe uma relação inversa entre a taxa de carga e o valor de porosidade, o MUST da presente invenção pode ser carregado no espaço interno da cápsula em um nível ótimo.

[041]De acordo com um aspecto da presente invenção, proporciona-se uma formulação compósita de cápsula dura compreendendo uma pluralidade de MUSTs, cujo diâmetro é menor do que ou igual a 1/2 do diâmetro interno do corpo da cápsula dura, e está em uma faixa de 1 mm a 4 mm. Em tais formulações, o diâmetro do MUST pode estar em uma faixa de 1,5 mm a 3 mm.

[042]De acordo com outro aspecto da presente invenção, proporciona-se uma formulação compósita de cápsula dura compreendendo uma pluralidade de MUST’s, cuja relação da sua espessura para a altura do cilindro está em uma faixa de 1:0,7 a 1:1,3, e o diâmetro da mesma está em uma faixa de 1 mm a 4 mm. Em tais formulações, a relação da espessura para a altura do cilindro do MUST pode estar em uma faixa de 1:0,8 a 1:1,2, e o diâmetro da mesma pode estar na faixa de 1,5 mm a 3 mm.

[043]De acordo com ainda outro aspecto da presente invenção, proporciona- se uma formulação compósita de cápsula dura compreendendo uma pluralidade de MUSTs, cujo diâmetro é menor do que ou igual a 1/2 do diâmetro interno do corpo da cápsula dura, e a relação da espessura do MUST para a altura do cilindro do mesmo pode estar em uma faixa de 1:0,8 a 1:1,2.

[044]Quaisquer dois ou mais fármacos conhecidos na técnica podem ser empregados como ingrediente ativo para os MUSTs da presente invenção. O fármaco utilizado na presente invenção pode ser selecionado a partir de grupos iguais ou diferentes de fármacos. Os exemplos de fármacos empregáveis incluem os agentes antipiréticos, analgésicos, agentes anti-inflamatórios e relaxantes musculares, tais como, tramadol, naproxeno, ibuprofeno, dexibuprofeno, aspirina, acetaminofeno, indometacina, diclofenaco de sódio, aceclofenaco, cetoprofeno, isopropil antipirina, fenacetina, flubiprofeno, fenilbutazona, etodolac, celecoxib, etoricoxib, eperisone, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; agentes de anti-úlcera, tais como, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, cimetidina, famotidina, ranitidina, nizatidina, roxatidina, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; agente cardiovascular ou vasodilatadores, tais como, losartan, ibesartan, candesartan, telmisartan, valsartan, nifedipina, amlodipina, verapamil, captopril, cloridrato de diltiazem, propranolol, oxprenolol, nitroglicerina, enalapril, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; agentes antidiabéticos, tais como, metformina, glimepirida, sitagliptina, rosiglitazona, pioglitazona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; agentes anti-hiperlipidêmicos, tais como, simvastatina, rosuvastatina, atorvastatina e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; antibióticos, tais como, ampicilina, amoxicilina, cefalexina, cefuroxima, cefdinir, cefadroxil, cefprozil, cefpodoxima, cefditoreno, cefaclor, cefixima, cefradina, loracarbef, ceftibuteno, cefatrizina, cefcapeno, eritromicinas, tetraciclinas, quinolonas, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; agentes antitussivos ou anti-asmáticos, tais como, montelucaste, teofilina, aminofilina, fosfato de codeína, cloridrato de metilefedrina, dextrometorpan, noscapina, salbutamol, ambroxol, levodropropizina, clenbuterol, tebutalin, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; os agentes anti-eméticos ou reguladores de GIT, tais como, ondansetron, metoclopramida, domperidona, maleato de trimebutina, cisaprida, levossulpirida, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; agentes de anti-impotência, tais como, sildenafil, vardenafil, tadalafil, udenafil, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos; e agentes de anti-demência, tais como, donepezil, galantamina, rivastigmina, acetil carnitina, memantina, xaliprodeno, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[045]Além disso, os agentes de anti-BPH, tais como, tamsulosina; agentes de anti-enxaqueca, tais como, zolmitriptano e rizatriptano; psicoestimulantes; antimicrobianos; anti-histamínicos, tais como, cetirizina, levocetirizina e loratadina; agentes antidiabéticos; agentes anti-alérgicos; contraceptivos; suplementos vitamínicos; anticoagulantes, tais como, clopidogrel; relaxantes musculares; intensificadores de metabolismo cerebral; diuréticos, tais como, torsemida, e furosemida; agentes anti-epilépticos, tais como, gabapentina, pregabalina, valproato, topiramato, carbamazepina, lamotrigina, oxcarbazepina; e fármacos de antiparkinson, tais como, selegilina; antipsicóticos, tais como, risperidona, ziprasidona, quetiapina, olanzapina, clozapina, e paliperidona, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser empregados na presente invenção. Além disso, os agentes biológicos, tais como vacinas orais, podem ser empregados na presente invenção.

[046]De preferência, o ingrediente ativo pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em levocetirizina, montelucaste, ambroxol, levodropropizina, losartan, ibesartan, amlodipina, rosuvastatina, atorvastatina, aspirina, clopidogrel, aceclofenaco, eperisone, esomeprazol, naproxeno, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[047]Na formulação compósita da presente invenção, o MUST pode ainda compreender aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo consistindo em um diluente farmaceuticamente aceitável, agente de desintegração, aglutinante, estabilizador, lubrificante, agente de coloração, e uma mistura dos mesmos.

[048]O diluente pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em celulose microcristalina, lactose, Ludipress®, manitol, fosfato de monocálcico, amido, hidroxipropil celulose de baixa substituição, e uma mistura dos mesmos. A quantidade de diluente empregada pode ser de cerca de 1 a 99% em peso, de preferência, cerca de 5 a 90% em peso, com base no peso total do comprimido.

[049]O agente de desintegração pode ser qualquer material que inche com segurança em um ambiente líquido, o qual é selecionado a partir do grupo consistindo em crospovidona, amido glicolato de sódio, croscarmelose de sódio, hidroxipropil celulose de baixa substituição, amido, alginato, ou o seu sal de sódio, ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade preferida da presente invenção, o agente de desintegração é selecionado a partir do grupo consistindo em hidroxipropil celulose de baixa substituição, crospovidona, amido glicolato de sódio, croscarmelose de sódio, e uma mistura dos mesmos. A quantidade de agente de desintegração empregada pode ser de cerca de 1 a 30% em peso, de preferência, cerca de 2 a 15% em peso, com base no peso total do comprimido.

[050]O aglutinante pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, polivinil pirrolidona, copovidona, macrogol, ácido silícico anidro leve, silicato de alumínio sintético, derivados de silicato, tais como, silicato de cálcio ou metassilicato aluminato de magnésio, fosfatos, tais como, hidrogeno fosfato de cálcio, carbonatos, tais como, carbonato de cálcio, e uma mistura dos mesmos, e a quantidade de aglutinante empregada pode ser de cerca de 1 a 30% em peso, de preferência, cerca de 2 a 15% em peso, com base no peso total do comprimido.

[051]O estabilizador pode ser um antioxidante, um agente acidificante, ou agente de alcalinização.

[052]Os exemplos específicos de antioxidantes incluem hidroxitolueno butilado (BHT), hidroxianisol butilado (BHA), ácido ascórbico, ascorbil palmitato, ácido etilenodiaminotetracético (EDTA), pirossulfito de sódio, e uma mistura dos mesmos; particularmente hidroxitolueno butilado é preferido. Os exemplos específicos do agente de acidificação incluem os ácidos orgânicos, tais como, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido láctico, ácido málico, ácido tosílico, ácido oxálico, ácido ascórbico, ácido glutâmico, ácido algínico, ácido maléico, ácido adípico e similares; ácidos inorgânicos, tais como, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido bórico e similares, e uma mistura dos mesmos, de preferência, ácido fumárico, ácido cítrico, ácido tartárico, e ácido fosfórico. Exemplos do agente de alcalinização incluem arginina, lisina, histidina, meglumina, silicato de alumínio magnésio, metassilicato de alumínio magnésio, ou minerais básicos, tais como, NaHCO3, CaCO3, MgCO3, KH2PO4, K2HPO3, e fosfato de cálcio tribásico e similares, de preferência, NaHCO3, CaCO3, MgCO3 ou uma mistura dos mesmos.

[053]O estabilizante pode ser selecionado, dependendo da natureza dos ingredientes farmaceuticamente ativos, e a quantidade de agente estabilizador empregada pode ser 0,01 a 10% em peso, com base na quantidade total de ingredientes ativos farmaceuticamente selecionados.

[054]O lubrificante pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em ácido esteárico, estearatos de metal, tais como, estearato de cálcio e estearato de magnésio, talco, sílica coloidal, ésteres de sacarose de ácidos graxos, óleo vegetal hidrogenado, cera de alto ponto de fusão, ésteres de ácidos graxos de gliceril, dibeenato de glicerol e uma mistura dos mesmos, e a quantidade de lubrificante empregada pode estar na faixa de cerca de 0,02 a 5% em peso, de preferência, cerca de 0,3 a 3% em peso, com base no peso total do comprimido.

[055]O agente de coloração pode ser selecionado a partir do grupo consistindo em pigmentos de óxido de ferro vermelhos, pigmentos de óxido de ferro amarelos, dióxido de titânio, azul n° 1, azul n° 2, e uma mistura dos mesmos, e a quantidade de agente de coloração empregada pode estar em uma faixa de cerca de 0,001 a 2% em peso, de preferência, cerca de 0,01 a 1,5% em peso, com base no peso total do comprimido.

[056]A formulação compósita da presente invenção compreendendo uma pluralidade de MUSTs e, portanto, tem uma taxa de dissolução muito rápida, sem experimentar uma redução na dissolução inicial. Geralmente, uma formulação de cápsula dura convencional requer o tempo de desintegração para a cápsula, pelo que existe a desvantagem de um aumento no desvio dos resultados do teste de dissolução, devido ao abrandamento da taxa de dissolução inicial (dentro de 15 min). Assim, pode ser difícil de esperar a mesma bioequivalência de uma forma de dosagem única, a partir de uma formulação compósita, se a mesma compreende um fármaco que requer a taxa de absorção rápida, por exemplo, o tempo de concentração máxima de fármaco (Tmáx) de 1 a 2 horas. No entanto, a formulação compósita da presente invenção compreendendo uma pluralidade de comprimidos com um tamanho pequeno, que pode rapidamente se desintegrar de forma simultânea, e, assim, não há nenhuma demora na taxa de dissolução inicial.

[057]Desta maneira, um ou mais ingredientes ativos da formulação compósita da presente invenção são fármacos de liberação imediata, um ou mais ingredientes ativos que têm a taxa de dissolução inicial IN VITRO de 30% ou mais dentro de 5 min de administração, e taxa de dissolução inicial IN VITRO de 80% ou mais dentro de 10 min de administração (VIDE FIGURAS 3-5).

[058]Além disso, a formulação compósita da presente invenção separa completamente cada ingrediente ativo, assegurando uma melhor taxa de dissolução e uma boa estabilidade durante o armazenamento a longo prazo. Este efeito vantajoso pode ser melhorado por revestimento do MUST. Desta maneira, o MUST da presente invenção pode ser revestido com uma camada de revestimento de película de polímero, de modo a impedir fisicamente qualquer interação possível entre dois ou mais ingredientes ativos.

[059]Qualquer polímero convencional que pode formar um revestimento de película pode ser utilizado na camada de revestimento de película da presente invenção. Exemplos específicos incluem polímeros solúveis em água, tais como, álcool polivinílico, hidroxietil celulose, hipromelose, polivinilpirrolidona, e uma mistura dos mesmos; polímeros insolúveis em água, tais como, ftalato de hipromelose (HPMCP), polivinil acetato de (por exemplo, Kollicoat® SR 30D), copolímero de polimetacrilato insolúvel água [tais como, copolímero poli(acrilato de etil-metacrilato de metil) (por exemplo, Eudragit® NE30D), copolímero poli(acrilato de etil- metacrilato de metil-cloreto de metacrilato de trimetilaminoetil) (por exemplo, Eudragit® RSPO), e similares], etil celulose, éster de celulose, éter de celulose, acilato de celulose, diacilato de celulose, triacilato de celulose, acetato de celulose, diacetato de celulose, triacetato de celulose, e uma mistura dos mesmos, mas não limitada aos mesmos.

[060]O emprego de tal polímero, não só serve para separar os ingredientes ativos um do outro, mas também serve para permitir a formação de MUST com diferentes taxas de dissolução (por exemplo, imediata/prolongada ou imediata/entérica) na mesma cápsula. Neste caso, o MUST é revestido com o referido polímero, e, em seguida, pode ser carregado em uma relação desejável como o criador do fármaco tinha pretendido, de forma a regular as taxas de dissolução entre os mesmos grupos de fármaco ou entre diferentes grupos de fármaco. Este efeito vantajoso foi possível pelo emprego de uma pluralidade de mini comprimidos como MUST da presente invenção.

[061]A quantidade de polímero pode ser ajustada de forma a proporcionar um comprimido que tenha um tamanho adequado e taxa de dissolução em uma forma eficiente, a qual é, de preferência, cerca de 1 a 50% em peso, mais de preferência, cerca de 1 a 20% em peso, com base no peso total do comprimido. Cada comprimido é completamente separado e forma uma forma de dosagem independente, impedindo qualquer interação entre os comprimidos. Além disso, nas análises da estabilidade dos ingredientes ativos preparados de acordo com a presente invenção, seria suficiente analisar a estabilidade de cada comprimido contido em uma cápsula por meio de um método convencional para a análise de um único medicamento, em vez de qualquer método especial para os mesmos.

[062]Além disso, a presente invenção proporciona um método para preparar a formulação compósita de cápsula dura, o qual compreende as etapas de: (1) preparar um MUST compreendendo um ingrediente farmaceuticamente ativo; e (2) encapsular uma pluralidade de MUSTs na cápsula dura, de tal modo que a formulação compósita de cápsula dura compreende dois ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos. O método pode ainda compreender uma etapa adicional de revestir o MUST com uma película de polímero durante a etapa (1) do método acima.

[063]Daqui em diante, a presente invenção é descrita mais especificamente pelos seguintes exemplos, mas estes são fornecidos apenas para fins ilustrativos, e a presente invenção não está limitada aos mesmos. Exemplo 1: Preparação de Formulação Compósita I

[064]A camada de comprimido contendo levocetirizina foi preparada como descrito abaixo. Dicloridrato de levocetirizina, Ludipress® (BASF), celulose microcristalina, ácido cítrico, croscarmelose de sódio, ácido silícico anidro leve, e estearato de magnésio foram peneirados e misturados, e em seguida, a mistura resultante foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 10 MUST’s, em que cada comprimido tem o peso de 8,3 mg, a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,3 mm.

[065]Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada pela dissolução de Opadry® Y-1-7000 em água destilada, e a solução de revestimento foi aplicada sobre os MUST’s contendo levocetirizina preparados acima. O peso total de 10 MUST’s assim obtidos foi de 85 mg, e o peso total de levocetirizina nos mesmos foi de 5 mg.

[066]Entretanto, a camada de comprimido contendo montelucaste foi preparada como descrito abaixo. O montelucaste de sódio, D-manitol, celulose microcristalina, ácido silícico de anidro leve, hidroxipropil celulose, amido glicolato de sódio, e estearato de magnésio foram peneirados e misturados, e em seguida, a mistura resultante foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 20 MUST’s, em que cada comprimido tem o peso de 8,3 mg, a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,3 mm.

[067]Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada pela dissolução de hipromelose, hidroxipropil celulose, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo em água destilada, e a solução de revestimento foi aplicada sobre os MUSTs contendo montelucaste preparados acima. O peso total de 20 MUSTs assim obtidos foi de 170 mg, e o peso total de montelucaste nos mesmos foi de 10 mg.

[068]Os dois diferentes MUSTs preparados acima, 10 MUSTs contendo levocetirizina e 20 MUSTs contendo montelucaste, foram carregados no corpo da cápsula de uma cápsula dura no 1 essencialmente constituída de gelatina para produzir uma formulação de cápsula dura compreendendo 10 mg de montelucaste e 5 mg de levocetirizina. Exemplo 2: Preparação da Formulação Compósita II

[069]A camada de comprimido contendo ambroxol foi preparada como descrita abaixo. Cloridrato de ambroxol, hidrato de lactose, e amido pré-gelatinizado foram misturados, adicionados com uma solução de ligação preparada por dissolução de povidona K-30 em água destilada, e a mistura foi granulada por via úmida. Ácido silícico anidro leve e estearato de magnésio foram adicionados aos mesmos, e a mistura foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 10 MUST’s, em que cada pastilha tem o peso de 7,8 mg e a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,3 mm. O peso total de 10 MUSTs assim obtidos foi de 78 mg, e o peso total de cloridrato de ambroxol nos mesmos foi de 30 mg.

[070]Entretanto, a camada de comprimido contendo levodropropizina foi preparada como descrito abaixo. Levodropropizina, hidrato de lactose, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, e estearato de magnésio foram peneirados e misturados, e em seguida, a mistura resultante foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 20 MUSTs, em que cada comprimido tem o peso de 8,0 mg, a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,4 mm. O peso total de 20 MUSTs assim obtidos foi de 160 mg, e o peso total de levodropropizina nos mesmos foi de 60 mg.

[071]Os dois MUSTs diferentes preparados acima, 10 MUSTs contendo cloridrato de ambroxol e 20 MUST’s contendo levodropropizina, foram carregados no corpo da cápsula de uma cápsula dura no 1 essencialmente constituída de gelatina para produzir uma formulação de cápsula dura compreendendo 30 mg de cloridrato de ambroxol e 60 mg de levodropropizina. Exemplo 3: Preparação de Formulação Compósita III

[072]A camada de comprimido contendo losartan foi preparada como descrito abaixo. Losartan de potássio, Ludipress® (BASF), copovidona, croscarmelose de sódio, ácido silícico anidro leve, e estearato de magnésio foram peneirados e misturados, e em seguida, a mistura foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 12 MUSTs, em que cada comprimido tem o peso de cerca de 8,3 mg e a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,2 mm.

[073]Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada pela dissolução de Opadry® Y-1-7000 em água destilada, e a solução de revestimento foi aplicada sobre os MUSTs contendo losartan preparados acima. O peso total de 12 MUSTs assim obtidos foi de 102 mg, e o peso total de losartan nos mesmos foi de 50 mg.

[074]Entretanto, a camada de comprimido contendo amlodipina foi preparada como descrito abaixo. Camsilato de amlodipina, manitol, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, hidroxipropil celulose, e estearato de magnésio foram peneirados e misturados, e, em seguida, a mistura resultante foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 12 MUSTs, em que cada comprimido tem o peso de cerca de 8,3 mg e a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,3 mm.

[075]Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada pela dissolução de Opadry® Y-1-7000 em água destilada, e a solução de revestimento foi aplicada sobre os MUST’s contendo amlodipina preparados acima. O peso total de 12 MUST’s assim obtidos foi de 102 mg, e o peso total de amlodipina nos mesmos foi de 10 mg.

[076]Os dois diferentes MUSTs preparados acima, 12 MUSTs contendo losartan e 12 MUSTs contendo amlodipina, foram carregados no corpo da cápsula de uma cápsula dura de n° 2 essencialmente constituída de gelatina para produzir uma formulação de cápsula dura compreendendo 50 mg de losartan e 10 mg de amlodipina. Exemplo 4: Preparação de Formulação Compósita IV

[077]A camada de comprimido contendo rosuvastatina foi preparada como descrito abaixo. A rosuvastatina de cálcio, hidrato de lactose, celulose microcristalina, crospovidona, e estearato de magnésio foram peneirados e misturados, e em seguida, a mistura foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 10 MUSTs, em que cada comprimido tem o peso de cerca de 8,3 mg, a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,3 mm.

[078]Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada pela dissolução de Opadry® Y-1-7000 em água destilada, e a solução de revestimento foi aplicada sobre os MUSTs contendo rosuvastatina preparados acima. O peso total de 10 MUSTs assim obtidos foi de 86 mg, e o peso total de rosuvastatina nos mesmos foi de 10 mg.

[079]Entretanto, a camada de comprimido contendo aspirina foi preparada como descrito abaixo. Aspirina, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, e ácido silícico anidro leve foram misturados. O ácido esteárico foi adicionado como um lubrificante para a mistura resultante, e, em seguida, a mistura foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 20 MUSTs, em que cada comprimido tem o peso de cerca de 7,05 mg, a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,2 mm.

[080]Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada por dissolução de ftalato de hipromelose, dióxido de titânio, e monoglicerídeo acetilado em um solvente de etanol e acetona misturado, e a solução de revestimento foi aplicada sobre os MUSTs contendo aspirina preparados acima (revestimento entérico). O peso total de 20 MUSTs assim obtidos foi de 160 mg, e o peso de aspirina total nos mesmos foi de 100 mg.

[081]Os dois MUSTs diferentes preparados acima, 10 MUSTs contendo rosuvastatina e 20 MUSTs contendo aspirina, foram carregados no corpo da cápsula de uma cápsula dura no 1 essencialmente constituída de gelatina para produzir uma formulação de cápsula dura compreendendo 10 mg de rosuvastatina e 100 mg de aspirina. Exemplo 5: Preparação de Formulação Compósita V

[082]A camada de comprimido contendo clopidogrel foi preparada como descrito abaixo. Hidrogeno sulfato de clopidogrel, D-manitol, hidroxipropil celulose de baixa substituição, e ésteres de sacarose de ácidos graxos foram peneirados e misturados, e em seguida, a mistura foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 20 MUSTs, em que cada comprimido tem o peso de cerca de 8,0 mg, a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,3 mm.

[083]Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada pela dissolução de Opadry® 32K-14834 em água destilada, e a solução de revestimento foi aplicada sobre os MUSTs contendo clopidogrel preparados acima. O peso total de 20 MUSTs assim obtidos foi de 164 mg, e o peso total do clopidogrel nos mesmos foi de 75 mg.

[084]Enquanto isso, a camada contendo aspirina foi preparada como descrito abaixo. Aspirina, celulose microcristalina, amido pré-gelatinizado, e ácido silícico anidro leve foram misturados. O ácido esteárico foi adicionado como um lubrificante para a mistura resultante, e, em seguida, a mistura foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 2,0 mm, para se obter 20 MUSTs, em que cada comprimido tem o peso de cerca de 7,05 mg, a espessura de cerca de 2,0 mm, e a altura do cilindro de 1,2 mm.

[085]Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada por dissolução de ftalato de hipromelose, dióxido de titânio, e monoglicerídeo acetilado em um solvente de etanol e acetona misturado, e a solução de revestimento foi aplicada sobre os MUSTs contendo aspirina preparados acima (revestimento entérico). O peso total de 20 MUSTs assim obtidos foi de 160 mg, e o peso total de aspirina no mesmo foi de 100 mg.

[086]Os dois MUSTs diferentes preparados acima, 20 MUSTs contendo clopidogrel e 20 MUSTs contendo aspirina, foram carregados no corpo da cápsula de uma cápsula dura alongada no 1 essencialmente constituída de gelatina para produzir uma formulação de cápsula dura compreendendo 75 mg de clopidogrel e 100 mg de aspirina. Exemplo Comparativo 1: Preparação de Formulação Compósita VI

[087]A camada de comprimido contendo levocetirizina foi preparada como descrito abaixo. Dicloridrato de levocetirizina, Ludipress®, celulose microcristalina, ácido cítrico, croscarmelose de sódio, ácido silícico anidro leve, e estearato de magnésio foram peneirados e misturados, e em seguida, a mistura foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 5,0 mm para se obter um comprimido. Em seguida, uma solução de revestimento preparada por dissolução de Opadry® Y-1-7000 em água destilada foi aplicada sobre o comprimido para produzir o comprimido de levocetirizina. O peso total do comprimido assim obtido foi de 85 mg, e o peso total de levocetirizina no mesmo foi de 5 mg.

[088]Entretanto, a camada de comprimido contendo montelucaste foi preparada como descrito abaixo. O montelucaste de sódio, D-manitol, celulose microcristalina, ácido silícico anidro leve, hidroxipropil celulose, amido glicolato de sódio, e estearato de magnésio foram peneirados e misturados, e em seguida, a mistura resultante foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro de corante de 5,0 mm, para se obter dois comprimidos. Separadamente, uma solução de revestimento foi preparada pela dissolução de hipromelose, hidroxipropil celulose, dióxido de titânio, óxido de ferro vermelho, óxido de ferro amarelo em água destilada, e a solução de revestimento foi aplicada sobre o comprimido para produzir o comprimido de montelucaste. O peso total do comprimido assim obtido foi de 170 mg, e o peso total de montelucaste no mesmo foi de 10 mg.

[089]Os dois comprimidos diferentes preparados acima, 1 comprimido de levocetirizina e 2 comprimidos de montelucaste, foram carregados no corpo da cápsula de uma cápsula dura no 1 essencialmente constituída de gelatina para produzir uma formulação de cápsula dura, compreendendo 5 mg de levocetirizina e 10 mg de montelucaste. Exemplo Comparativo 2: Preparação de Formulação Compósita VII

[090]A camada de comprimido contendo ambroxol foi preparada como descrito abaixo. Cloridrato de ambroxol, hidrato de lactose, e amido pré-gelatinizado foram misturados, adicionados com uma solução de ligação preparada por dissolução de povidona K-30 em água destilada, e em seguida, a mistura foi granulada por via úmida. Ácido silícico anidro leve e estearato de magnésio foram adicionados à mesma, e a mistura foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 5,0 mm, para se obter um comprimido. O peso total do comprimido assim obtido foi de 78 mg, e o peso total de cloridrato de ambroxol no mesmo foi de 30 mg.

[091]Entretanto, a camada de comprimido contendo levodropropizina foi preparada como descrito abaixo. Levodropropizina, hidrato de lactose, celulose microcristalina, amido glicolato de sódio, e estearato de magnésio foram peneirados e misturados, e em seguida, a mistura resultante foi prensada em um comprimido utilizando uma máquina de prensa de comprimidos com o diâmetro da matriz de 5,0 mm para se obter dois comprimidos. O peso total dos comprimidos assim obtido foi de 160 mg, e o peso total de levodropropizina no mesmo foi de 60 mg.

[092]Os dois comprimidos diferentes preparados acima, 1 comprimido de ambroxol e 2 comprimidos levodropropizina, foram carregados no corpo da cápsula de uma cápsula dura no 1 essencialmente constituída de gelatina para produzir uma formulação de cápsula dura compreendendo 30 mg de cloridrato de ambroxol e 60 mg de levodropropizina. Exemplo de Teste 1: Teste de Dissolução de Montelucaste e Levocetirizina

[093]As formulações compósitas que compreendem montelucaste e levocetirizina preparadas no Exemplo 1 e Exemplo Comparativo 1, e comprimido de Singulair® (MSD, 10 mg) e comprimido de Xyzal® (Coréia UCB Co., 5 mg) como fármacos de referência para montelucaste e levocetirizina, respectivamente, foram submetidos ao teste de dissolução de fármaco utilizando seis recipientes de teste para cada fármaco, sob as seguintes condições. Os resultados são apresentados na Tabela 1, e nas FIGURAS 3 e 4. Condições de Teste - Meio de dissolução: para o montelucaste = 0,5% de solução de lauril sulfato de sódio (SLS), 900 mL para levocetirizina = água destilada, 900 mL - Sistema de teste de dissolução: pá, 75 rpm - Temperatura: 37°C Condições Analíticas - determinação simultânea de montelucaste e levocetirizina - Coluna: coluna de aço inoxidável cheia com 5 μm de gel de sílica de octadecilsilil para cromatografia líquida (Inertsil C8, 4,6 x 150 mm, 5 μm) - Fase móvel: 0,025 M de di-hidrogeno fosfato de potássio (pH 6,6), acetonitrila (40 : 60, v/v) - Detector: espectrofotômetro ultravioleta (225 nm) - Taxa de fluxo: 1,0 mL/min - Volume de injeção: 10 μL - Temperatura na coluna: 45°C

[094]Como mostrado na Tabela 1 e FIGURAS 3 e 4, a formulação compósita preparada no Exemplo 1, compreendendo MUST apresenta taxas de dissolução inicial muito mais elevadas (em 10 min) do que a do Exemplo Comparativo 1, que compreende os comprimidos convencionais, o que foi até similar àquela dos fármacos de referência, comprimido de Singulair® (montelucaste) e comprimido de XYZAL® (levocetirizina).

[095]Além disso, os resultados do teste de dissolução de montelucaste e levocetirizina do Exemplo 1 demonstraram valores do desvio padrão significativamente menores do que o resultado do teste de dissolução do Exemplo Comparativo 1, e, portanto, alterações menores nas taxas de absorção do corpo podem ser esperadas a partir da formulação compósita da invenção. Por isso, também pode-se esperar que seja mais fácil que a formulação compósita de cápsula dura da invenção compreendendo MUST seja bioequivalente com os seus fármacos de referência Singulair® e Xyzal®. Exemplo de Teste 2: Teste de Dissolução de Ambroxol

[096]As formulações compósitas que compreendem ambroxol e levodropropizina preparadas no Exemplo 2 e Exemplo Comparativo 2, e comprimido de Mucopect® (Boehringer Ingelheim, 30 mg) como um fármaco de referência para ambroxol foram sujeitos a um teste de dissolução de fármaco utilizando seis recipientes de teste para cada fármaco, sob as seguintes condições. Os resultados são apresentados na Tabela 2 e na Figura 5. Condição de Teste - Meio de dissolução: pH 1,2 de suco gástrico artificial, 900 mL - Sistema de teste de dissolução: pá, 50 rpm - Temperatura: 37°C Condições Analíticas de Ambroxol - Coluna: coluna de aço inoxidável cheia com gel de sílica de octadecilsilanizado para 5 μm de cromatografia líquida (Waters ODS-2, 4,6 mm x 50 mm, 5 μm) - Fase móvel: 0,05 M de di-hidrogeno fosfato de potássio (ajustado para pH 3,0 com ácido fosfórico), metanol (88: 12, v/v) - Detector: espectrofotômetro ultravioleta (254 nm) - Taxa de fluxo: 1,0 mL/min - Quantidade de injeção: 10 μL - Temperatura na coluna: 30°C

[097]Como mostrado na Tabela 2 e na FIG. 5, a formulação compósita preparada no Exemplo 2, que compreende MUST apresentou taxas de dissolução iniciais muito mais elevadas (em 10 min) e alterações muito menores nos valores de desvio padrão do que a do Exemplo Comparativo 2, que é carregada com um comprimido convencional.

[098]Portanto, pode-se esperar que se o ambroxol, cuja taxa de dissolução inicial é considerada crítica para o seu determinado Tmáx de 0,25 para 1 hora, fosse preparado sob a forma da formulação compósita de cápsula dura da invenção compreendendo MUSTs, então, seria mais fácil para a formulação compósita da invenção ser bioequivalente com seu fármaco de referência, comprimido de Mucopect®, e mudanças menores nas taxas de absorção do corpo também são esperadas. Exemplo de Teste 3: Teste de Absorção para Montelucaste e Levocetirizina

[099]As formulações compósitas compreendendo montelucaste e levocetirizina preparadas no Exemplo 1, e 10 mg de comprimido de Singulair® e 5 mg de comprimido de Xyzal® como fármacos de referência para montelucaste e levocetirizina, respectivamente, foram administrados oralmente em animais de teste para o teste de biodisponibilidade sob as seguintes condições.

[0100]Os animais testados eram saudáveis, do sexo masculino, de 20 meses de idade, cães da raça Beagle, com um peso corporal de 12 ± 2 kg e 5 cães foram distribuídos por grupo de teste. Os cães foram colocados em uma gaiola, autorizados a ter acesso livre para ração canina comercial (400 g por dia), e, em seguida, mantidos em jejum durante um período de 14 horas antes do experimento. Os cães foram divididos em dois grupos: Grupo 1 (Exemplo 1) e Grupo 2 (Comprimido de Singulair® + Comprimido de Xyzal®). Cada cão foi administrado por via oral com a formulação correspondente, e administrado vigorosamente com 40 mg de água. As amostras de sangue (2 mL) foram retiradas a partir da veia cefálica, utilizando um tubo com um anticoagulante (1000 IU/mL, 5 μl de heparina) a 0 (inicial), 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 8, 10, 24 e 48 horas após a administração oral. Todas as amostras de sangue foram centrifugadas (12.000 rpm, 2 minutos, Eppendorf) ao plasma, e contidas em um congelador a -20°C para análise posterior de cada uma das amostras por LC-MS sob as seguintes condições: Coluna: Halo C18 (2,1 x 50 mm, 2,7 μm) Fase móvel: metanol, 10 mM de formiato de amônio (85: 15, v/v) Quantidade de injeção: 10 μL Detecção: modo de ionização por pulverização de turbo íon (positivo) Cmáx e Tmáx foram obtidos a partir da curva de concentração plasmática versus tempo, e AUC de 0 a 24 horas após a administração foi calculada de acordo com a regra trapezoidal usando a curva. Os resultados são mostrados na Tabela 3 e nas FIGURAS 6 e 7.

[0101]Como mostrado na Tabela 3 e nas FIGURAS 6 e 7, a formulação compósita do Exemplo 1 teve uma biodisponibilidade igual ou superior do que tomar dois comprimidos de referência de formulação única simultaneamente.

[0102]A formulação compósita de acordo com o Exemplo 1 resultou em valores Cmáx e AUC similares de montelucaste e levocetirizina em relação a seus fármacos de referência, comprimido de Singulair® e comprimido de Xyzal®, e não mostrou nenhum retardamento nos valores Tmáx, mas sim, um pouco diferente do valor Tmáx.

Claims

1. Formulação compósita de cápsula dura CARACTERIZADA pelo fato de que compreende dois ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, em que cada ingrediente farmaceuticamente ativo está contido em um comprimido esferoidal de multi-unidade (MUST) tendo um diâmetro em uma faixa de 1 a 4 mm e 4 a 40 MUSTs por cada ingrediente farmaceuticamente ativo e são encapsulados na cápsula dura, em que cada MUST tem uma razão de diâmetro/espessura em uma faixa de 1:0,7 a 1:1,3 e tem uma razão de espessura/altura do cilindro em uma faixa de 1:0,3 a 1:0,9.

2. Formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o diâmetro de cada MUST é menor ou igual a 1/2 do diâmetro interno da cápsula dura.

3. Formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a razão entre a espessura e altura do cilindro está em uma faixa de 1:0,5 a 1:0,8.

4. Formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a cápsula dura é cápsula dura n° 0, cápsula dura n° 1, cápsula dura n° 2, cápsula dura n° 3 ou cápsula dura n° 4.

5. Formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que cada ingrediente farmaceuticamente ativo é selecionado a partir do grupo consistindo em levocetirizina, montelucaste, ambroxol, levodropropizina, losartan, ibesartan, amlodipina, rosuvastatina, atorvastatina, aspirina, clopidogrel, aceclofenac, eperisone, esomeprazol, naproxeno e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

6. Formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que cada MUST compreende um aditivo farmaceuticamente aceitável.

7. Formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o aditivo farmaceuticamente aceitável é selecionado a partir do grupo consistindo em um diluente farmaceuticamente aceitável, agente de desintegração, aglutinante, estabilizador, lubrificante, agente de coloração e suas misturas.

8. Formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que cada MUST é revestido com uma camada de revestimento de película de polímero.

9. Formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que um ou mais dos ingredientes farmaceuticamente ativos são liberados imediatamente.

10. Formulação compósita de cápsula dura, de acordo com a reivindicação 9, CARACTERIZADA pelo fato de que um ou mais dos ingredientes farmaceuticamente ativos tem uma taxa de dissolução inicial IN VITRO de 30% ou mais dentro de 5 minutos a partir da administração e uma taxa de dissolução inicial IN VITRO de 80% ou mais dentro de 10 minutos a partir da administração.

11. Método para preparar a formulação compósita de cápsula dura, conforme definida na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende: (1) preparar um MUST tendo um diâmetro em uma faixa de 1 a 4 mm, o qual compreende um ingrediente farmaceuticamente ativo; e (2) encapsular 4 a 40 MUSTs na cápsula dura, de tal modo que a formulação compósita de cápsula dura compreenda dois ou mais ingredientes farmaceuticamente ativos, em que cada MUST tem uma razão de diâmetro/espessura em uma faixa de 1:0,7 a 1:1,3 e tem uma razão de espessura/altura do cilindro em uma faixa de 1:0,3 a 1:0,9.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que ainda compreende o revestimento de cada MUST com uma película de polímero durante a etapa (1).