JP6129295B2 - 硬カプセル中にカプセル化された複数単位球状錠剤（ｍｕｓｔ）を含む複合製剤およびこれらの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、複数単位球状錠剤（ＭＵＳＴ）を含む硬カプセル複合製剤およびこれらの製造方法に関する。

医薬分野の発展は、生活の質を向上し、ヒトの平均寿命を高めてきた。しかしながら、内科的疾患に罹っている患者を治療する際、単一の医薬的な活性成分の有効性には限界がある。よって、相乗効果のために同時または連続して異なる作用メカニズム（様式）を有する複数の薬を投与することが一般的である。

しかしながら、２つまたはそれ以上の別々の薬剤単位の共投与は、薬を飲む患者のコンプライアンスを低下させ、それにより継続した薬治療を受ける患者に多大な不便を生じることとなる。さらに、患者は、このような複数の薬剤単位を一度に摂取し、しかもそれらをいつでも持ち運ぶ必要がある。これは患者の日常生活に不自由を掛けることにもなる。

このような問題を軽減するために、多くの薬を単一の包装に充填する方法が提案されてきた。例えば、Ｔｏｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．（Ｉｎｄｉａ）は、循環器疾患を治療するためのカプセル剤および錠剤を含有する単一キットである徐放性複合製剤「ＣＶｐｉｌｌ」を有する。ＣＶｐｉｌｌは、１０ｍｇのアトルバスタチンの粉末、ラミプリルの粉末および７５ｍｇの腸溶コーティングアスピリン錠剤を含有するカプセル剤、ならびに５０ｍｇのメトプロロールを含有する徐放性錠剤からなる。前記カプセル剤および錠剤は、１日１回同時に投与されなくてはならない。しかしながら、単一キットからなるこのような同時包装された製剤は、薬を摂取する患者のコンプライアンスをほとんど改善することはできないが、複合製剤中では期待されうる。よって、特定の活性成分の「組み合わせ薬または複合製剤」の研究開発の必要性が高まっている。

本明細書で用いられる用語「複合製剤」は、錠剤またはカプセル剤などの単一単位用量中の２つまたはそれ以上の異なる活性成分または薬物の組み合わせを意味する。しかしながら、特定の活性成分の複合製剤の開発は、下記の理由から非常に困難であることもある。

まず、複合製剤に用いられる特定の活性成分の組み合わせは簡便に調製されるべきである。さらに、活性成分および医薬的に許容される賦形剤を含む組成物は、その投与のために適当なサイズおよび重量でなくてはならない。しかしながら、このような要件を満たす複合製剤を開発することは必ずしも簡単なことではない。用いられる薬の量が過剰であるか、または不十分である場合、その組成物の量を適当なレベルに調整することは難しいであろう。また、予期しない問題は、薬の薬物動態的および医薬的特性から生じる様々な条件で取り扱う中で生じうる。

次に、複合製剤の製造における活性成分間の化学的相互作用は、薬物の安定性を減少させることもある。特に、組み合わせた際にその安定性がこれらの化学的相互作用のために減少されうる場合には、薬物の組み合わせについての十分な物理化学的な安定性を有する固定された組み合わせ製剤を開発することはさらに一層困難である。

錠剤の複合製剤が製造される場合、二重層または三重層打錠機は、活性成分を分離するために用いることができる。さらに、このような方法は、特殊な要件を必要とするばかりではなく、望ましくない反応が層の接触面で生じることがあるため、活性成分を各層中で完全に分離することは機械的に不可能でもある。

カプセル剤については、従来の硬カプセル剤は、薬を粉末、造粒物またはペレットの形で充填される。また、単一の活性成分のみが単一充填工程によって硬カプセル剤中に充填される。また、粉末、造粒物またはペレットの形態での薬は、高圧の圧縮工程を経ていないため、錠剤よりも低い密度を有する。よって、カプセル中に充填される粉末、造粒物またはペレットの形態での薬の量には限界がある。高用量の活性成分または１種類より多い活性成分を単一の硬カプセル剤に充填するために、カプセル剤のサイズは、このような大量の薬を調整するために増加させなくてはならない。しかしながら、カプセル剤のサイズが大量の薬に合わせるために非常に大きくなると、嚥下が難しくなり、嚥下障害を引き起こしうる。特に、番号００（カプセルキャップ直径８．５ｍｍおよびカプセル長２３．３ｍｍ）および番号０（カプセルキャップ直径７．６ｍｍおよびカプセル長２１．７ｍｍ）の大きなサイズのカプセル剤は、高齢者や子供にとってそれらを嚥下することは難しいであろう。サイズが大きいため持ち運びにも不便であろう。

よって、本発明者らは、複合製剤の不利益な点を解決するために試行錯誤を行い、有効成分あたり少数、例えば、１〜３個の錠剤を含む硬カプセル剤を開発した。しかしながら、この硬カプセル剤の初期溶解速度（１５分以内）は、硬カプセル剤の崩壊時間による遅延のため減速し、かつ各溶解試験結果間の偏差における増加が見られた。よって、速い吸収速度、例えば、１〜２時間の最大薬物濃度時間（Ｔ_ｍａｘ）を必要とする薬物を含む場合、複合製剤から単一製剤と同一の生物学的同等性を期待することは困難でありうる。よって、初期溶解速度が遅延することのない良好な生産性および安定性をもった複合製剤を開発する必要性がいまだ残されている。

よって、本発明の目的は、１５分以内の初期溶解速度に遅延を生じず、各溶解速度の変動が小さいために良好なインビボ吸収速度、ならびに優れた生産性および安定性を示す複合製剤を提供することである。

本発明の別の目的は、前記複合製剤の製造方法を提供することである。

本発明の１つの目的によれば、２つまたはそれ以上の医薬的な活性成分を含む硬カプセル複合製剤であって、各医薬的な活性成分が、複数単位球状錠剤（ＭＵＳＴ）中に含有され、および各医薬的な活性成分あたり複数のＭＵＳＴが、硬カプセル中にカプセル化されている製剤が提供される。

本発明の別の目的によれば、硬カプセル複合製剤の製造方法であって、（１）医薬的な活性成分を含むＭＵＳＴを調製し；次いで（２）複数のＭＵＳＴを、硬カプセル複合製剤が２つまたはそれ以上の医薬的な活性成分を含むように硬カプセル中にカプセル化する工程を特徴とする方法が提供される。

複数単位球状錠剤（ＭＵＳＴ）を含む本発明による硬カプセル複合製剤は、ＭＵＳＴをカプセルの限られた空間に効果的に充填することができ、高用量の異なる医薬的な活性成分を比較的小さいサイズのカプセルに充填することを可能にし、それにより生産性を高め、患者への投与を容易にしうる。前記カプセルは、カプセルに含有される医薬的な活性成分が相互に別々であるため、優れた溶解速度を有し；それゆえ、成分の溶解速度は相互に影響を受けにくい。複合製剤が優れた安定性を有するため、医薬的な活性成分の治療効果を最大限にすることが可能ともなりうる。

図１は、本発明の１つの実施態様である硬カプセル複合製剤の模式図を示す。 図２は、硬カプセル複合製剤に充填される複数単位球状錠剤（ＭＵＳＴ）の模式図を示す。 図３は、試験実施例１におけるモンテルカストの溶解速度を示す図である。 図４は、試験実施例１におけるレボセチリジンのそれぞれの溶解速度を示す図である。 図５は、試験実施例２におけるアンブロキソールの溶解速度を示す図である。 図６は、試験実施例３におけるモンテルカストの血漿レベルを示す図である。 図７は、試験実施例３におけるレボセチリジンの血漿レベルを示す図である。

本発明の実施態様は、下記で詳細に説明される。

本発明は、複数単位球状錠剤（ＭＵＳＴ）を含む硬カプセル複合製剤を提供する。本発明による硬カプセル複合製剤の模式図は図１に示される。

本明細書で用いられる用語「複合製剤」は、単一の単位用量中における２つまたはそれ以上の異なる活性成分または薬物の組み合わせを意味する。本発明の複合製剤は、カプセル、ならびに複数の複数単位ミニ錠剤を含み、カプセル中にカプセル化された球状の形態を有する医薬的な活性成分のうちのいずれか１つを含有する。

本発明複合製剤において、カプセル剤は、製薬業界で用いられる従来のカプセル剤のいずれかであってもよく、好ましくは、硬カプセル剤である。硬カプセル剤は、カプセル体とキャップから構成され、内容物がカプセル体の内部の空間に充填され、カプセルキャップは使用のためにカプセル体を閉じるために用いられる。患者に実際に投与されるそのキャップが閉じられた最終的なカプセル製品は、半球の末端をもった円柱体の形を有し、内容物がカプセル体の内部空間に充填されている。一般に、従来のカプセル剤の内部空間は、一般に、粉末、造粒物またはペレットで充填されることが多かったが、本発明複合製剤の内部空間は、代わりにミニ錠剤で充填されることを特徴とする。ミニ錠剤のサイズは小さく、それゆえ、複数のミニ錠剤、例えば、４個またはそれ以上が本発明複合製剤の内部空間に充填されていてもよい。

様々なサイズ番号のカプセル剤がカプセルのサイズに応じて用いられるが、番号００（カプセルキャップ直径８．５ｍｍおよびカプセル長２３．３ｍｍ）などの大きなサイズを有するカプセル剤は、高齢者や子供がこれらを嚥下することを難しくしうる。また、サイズが大きいため持ち運びできないこともありうる。

よって、本発明複合製剤のカプセルサイズは、好ましくは、硬カプセル番号０またはそれより小さく、例えば、硬カプセル番号０（カプセルキャップ直径７．６ｍｍおよびカプセル長２１．７ｍｍ）、硬カプセル番号１（カプセルキャップ直径６．９ｍｍおよびカプセル長１９．１ｍｍ）、硬カプセル番号２（カプセルキャップ直径６．４ｍｍおよびカプセル長１７．６ｍｍ）、硬カプセル番号３（カプセルキャップ直径５．８ｍｍおよびカプセル長１５.７ｍｍ）または硬カプセル番号４（カプセルキャップ直径５．３ｍｍおよびカプセル長１４．２ｍｍ）であり、より好ましくは、硬カプセル番号１またはそれより小さいカプセルサイズである。

本発明複合製剤において、ＭＵＳＴは、医薬的な活性成分および医薬的に許容される添加剤を含んでいてもよい。

ＭＵＳＴは、医薬的な活性成分および医薬的に許容される添加剤の混合物または造粒物を、打錠機を用いて圧縮工程にかけることによって調製することができる。このような場合において、錠剤の硬度は、圧縮圧力の大きさによって決定される。

錠剤は、円形、長方形または楕円形で調製することができるが、硬カプセルの内部空間に詰めやすくするために円形であることが好ましい。特に、円形錠剤の直径が円形錠剤の厚さと同様である場合、球状の形態であり、錠剤の流動性を改善し、また、所望の充填配置を形成することによってカプセル内に生じる空隙を最小にする。

よって、カプセル内に充填される錠剤は、好ましくは、円形であり、より好ましくは、ミニ球状錠剤（ＭＵＳＴ）である。本発明複合製剤で構成される複数単位球状錠剤は、図２に示される。

球体の形態で円形錠剤を調製するために、各ＭＵＳＴの円形錠剤のその厚さに対する直径の比率は、１：０．７〜１：１．３、好ましくは、１：０．８〜１：１．２の範囲内であることが必要とされる。本発明による１：０．７〜１：１．３の範囲である円形錠剤の直径のその厚さに対する比率を有するＭＵＳＴは、硬カプセルの内部空間を、空隙を生じることなく完全に埋めることができ、それにより大量の医薬組成物をより小さいカプセルであるにもかかわらず充填することができる。

さらに、ＭＵＳＴの円柱の高さの全体の厚さに対する比率が一定の範囲内にある場合、ＭＵＳＴの打錠特性が向上し、打錠工程の速度を改善することができる。

具体的には、円柱の高さは、図２に示されるように、両方の半球末端（上部と下部）を合わせた長さを引いた全長と同等である。全体の厚さにおいて円柱の高さがあまりに高いと、錠剤は、その流動性を低下しうる長方形を形成し、それにより充填工程で問題を生じるであろう。全体の厚さにおいて円柱の高さがあまりに低いと、錠剤は、打錠工程で粉砕しやすくなるであろう。よって、本発明によるＭＵＳＴの厚さの円柱の高さに対する比率は、１：０．３〜１：０．９、好ましくは、１：０．５〜１：０．８の範囲である。

さらに、ＭＵＳＴは、サイズの小さいミニ錠剤であり、それゆえ、カプセルの内部空間には、少なくとも４個またはそれ以上のミニ錠剤、好ましくは、各医薬的な活性成分あたり４〜４０個のＭＵＳＴが含まれる。

よって、本発明による複合製剤におけるＭＵＳＴの直径は、硬カプセル体の内部直径より小さく、好ましくは、硬カプセル体の内部直径の１／２またはそれ以下である。

ＭＵＳＴの直径があまりに大きいと（例えば、硬カプセル体の内部直径の１／２より大きい）、錠剤をカプセル剤の内部空間に充填することが困難にあり、カプセル剤の内部空間に充填される錠剤の総数が減少し、それにより溶解速度の向上または溶解速度の標準偏差の減少が妨げられる。錠剤が充填された後においても、望ましい充填構造を形成させることができず、カプセル内に空隙を生じてしまう。一方、ＭＵＳＴの直径があまりに小さいと（例えば、１ｍｍより小さい）、単一錠剤に充填される量が限られ、また、錠剤の物理的特性が打錠工程における環境的変数によって大きく左右されうる。

よって、本発明によるＭＵＳＴは、１ｍｍ〜４ｍｍの範囲、好ましくは、１．５ｍｍ〜３ｍｍの範囲の直径を有する。錠剤の直径が前記範囲内にある場合、所望される充填構造を達成することができ、カプセル内に充填される内容物を最大にすることができ、複数の錠剤を含有することによる溶解速度もまた改善される。

本発明の複合製剤は、造粒物またはペレットで充填される従来の硬カプセル剤と比較して優れた充填率を有する。

カプセル剤の充填率は、カプセル体の体積分のカプセル剤に充填される物質の重量によって算出することができる。例えば、１５０ｍｇの組成物がカプセル番号２（体積：０．３７ｍＬ）に充填される場合、充填率は、約０．４１ｇ／ｍＬである。一般に、造粒物またはペレット物質が充填される物質の低密度またはペレットに存在する空隙により充填される場合、０．６ｇ／ｍＬまたはそれ以上の充填率に達することは困難である。一方で、本発明による複合製剤は、０．６ｇ／ｍＬ〜１．０ｇ／ｍＬの充填率を有し、それゆえ、０．６ｇ／ｍＬまたはそれ以上の充填率を有し、このことは、硬カプセル剤のサイズを小さくすることを可能にし、患者への投与を容易にする。

さらに、本発明による複合製剤は、５ｍｍまたはそれ以上の直径を有する典型的な錠剤で充填される従来のカプセルと比較して、極めて低い空隙率（空間の割合）を有する。充填率と空隙値との間には反比例関係が存在するため、本発明のＭＵＳＴは、カプセルの内部空間に最適なレベルで充填することができる。

本発明のある態様によれば、複数のＭＵＳＴを含む硬カプセル複合製剤が提供されるものであって、前記ＭＵＳＴの直径は、硬カプセル体の内部直径の１／２と同等またはそれ以下であり、１ｍｍ〜４ｍｍの範囲である。このような製剤において、ＭＵＳＴの直径は、１．５ｍｍ〜３ｍｍの範囲でありうる。

本発明の別の態様によれば、複数のＭＵＳＴを含む硬カプセル複合製剤が提供されるものであって、前記ＭＵＳＴの厚さの円柱の高さに対する比率は、１：０．７〜１：１．３の範囲であり、その直径は１ｍｍ〜４ｍｍの範囲である。このような製剤において、ＭＵＳＴの厚さの円柱の高さに対する比率は、１：０．８〜１：１．２の範囲にあってもよく、その直径は、１．５ｍｍ〜３ｍｍの範囲でありうる。

本発明のさらに別の態様によれば、複数のＭＵＳＴを含む硬カプセル複合製剤が提供されるものであって、前記ＭＵＳＴの直径は、硬カプセル体の内部直径の１／２と同等またはそれ以下であり、ＭＵＳＴの厚さのその円柱の高さに対する比率は、１：０．８〜１：１．２の範囲でありうる。

当該技術分野で公知の２つまたはそれ以上のいずれかの薬物が本発明のＭＵＳＴのための活性成分として用いることができる。本発明で用いられる薬物は、同一のまたは異なる薬物群から選択されてもよい。用いることができる薬物の例としては、解熱薬、鎮痛薬、抗炎症薬および筋弛緩薬、例えば、トラマドール、ナプロキセン、イブプロフェン、デクスイブプロフェン、アスピリン、アセトアミノフェン、インドメタシン、ジクロフェナクナトリウム、アセクロフェナク、ケトプロフェン、イソプロピルアンチピリン、フェナセチン、フルルビプロフェン（flubiprofen）、フェニルブタゾン、エトドラク、セレコキシブ、エトリコキシブ、エペリゾン、およびこれらの医薬的に許容される塩；抗潰瘍薬、例えば、オメプラゾール、エスオメプラゾール、パントプラゾール、シメチジン、ファモチジン、ラニチジン、ニザチジン、ロキサチジン、およびこれらの医薬的に許容される塩；心血管治療薬または血管拡張薬、例えば、ロサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、テルミサルタン、バルサルタン、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミル、カプトプリル、ジルチアゼム塩酸塩、プロプラノロール、オクスプレノロール、ニトログリセリン、エナラプリル、およびこれらの医薬的に許容される塩；抗糖尿病薬、例えば、メトホルミン、グリメピリド、シタグリプチン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、およびこれらの医薬的に許容される塩；高脂血症薬、例えば、シンバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、およびこれらの医薬的に許容される塩；抗生物質、例えば、アンピシリン、アモキシシリン、セファレキシン、セフロキシム、セフジニル、セファドロキシル、セフプロジル、セフポドキシム、セフジトレン、セファクロル、セフィキシム、セフラジン、ロラカルベフ、セフチブテン、セファトリジン、セフカペン、エリスロマイシン、テトラサイクリン、キノロン、およびこれらの医薬的に許容される塩；鎮咳薬または抗喘息薬、例えば、モンテルカスト、テオフィリン、アミノフィリン、コデインリン酸塩、メチルエフェドリン塩酸塩、デキストロメトルファン、ノスカピン、サルブタモール、アンブロキソール、レボドロプロピジン、クレンブテロール、テルブタリン、およびこれらの医薬的に許容される塩；制吐薬またはＧＩＴ制御薬、例えば、オンダンセトロン、メトクロプラミド、ドンペリドン、トリメブチンマレイン酸塩、シサプリド、レボスルピリド、およびこれらの医薬的に許容される塩；抗インポテンツ薬、例えば、シルデナフィル、バルデナフィル、タダラフィル、ウデナフィル、およびこれらの医薬的に許容される塩；ならびに抗痴呆薬、例えば、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、アセチルカルニチン、キサリプロデン、およびこれらの医薬的に許容される塩が挙げられる。

他にも、抗ＢＰＨ薬、例えば、タムスロシン；抗片頭痛薬、例えば、ゾルミトリプタンおよびリザトリプタン；覚醒剤；抗菌薬；抗ヒスタミン薬、例えば、セチリジン、レボセチリジン、およびロラタジン；抗糖尿病薬；抗アレルギー薬；避妊薬；ビタミン補給剤；抗凝血剤、例えば、クロピドグレル；筋弛緩薬；脳代謝促進薬；利尿薬、例えば、トルセミドおよびフロセミド；抗てんかん薬、例えば、ガバペンチン、プレガバリン、バルプロ酸、トピラメート、カルバマゼピン、ラモトリギン、オクスカルバゼピン；ならびに抗パーキンソン病薬、例えば、セレギリン；抗精神病薬、例えば、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、オランザピン、クロザピンおよびパリペリドン、ならびにこれらの医薬的に許容される塩が本発明で用いられうる。また、生物学的製剤、例えば、経口ワクチンが本発明に用いられうる。

好ましくは、活性成分は、レボセチリジン、モンテルカスト、アンブロキソール、レボドロプロピジン、ロサルタン、イルベサルタン、アムロジピン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、アスピリン、クロピドグレル、アセクロフェナク、エペリゾン、エスオメプラゾール、ナプロキセン、およびこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択されうる。

本発明複合製剤において、ＭＵＳＴには、医薬的に許容される希釈剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される医薬的に許容される添加物がさらに含まれうる。

希釈剤は、微結晶セルロース、乳糖、ルディプレス（Ludipress）（登録商標）、マンニトール、第一リン酸カルシウム、デンプン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、およびこれらの混合物からなる群から選択されうる。用いられる希釈剤の量は、錠剤の総重量に基づいて約１〜９９ｗｔ％であり得、好ましくは、約５〜９０ｗｔ％である。

崩壊剤は、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルギン酸塩もしくはそのナトリウム塩、またはこれらの混合物からなる群から選択される液体環境中で安全に膨脹する物質のいずれかでありうる。本発明の好ましい実施態様において、崩壊剤は、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、およびこれらの混合物からなる群から選択される。用いられる崩壊剤の量は、錠剤の総重量に基づいて、約１〜３０ｗｔ％、好ましくは、約２〜１５ｗｔ％でありうる。

結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、コポビドン、マクロゴール、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、ケイ酸誘導体、例えば、ケイ酸カルシウムまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム（magnesium metasilicate aluminate）、リン酸、例えば、リン酸水素カルシウム、炭酸、例えば、炭酸カルシウム、およびこれらの混合物からなる群から選択され得、用いることができる結合剤の量は、錠剤の総重量に基づいて、約１〜３０ｗｔ％であり得、好ましくは、約２〜１５ｗｔ％である。

安定化剤は、抗酸化剤、酸性化剤、または塩基性化剤でありうる。

抗酸化剤の具体的な例としては、ブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ピロ亜硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物が挙げられ；好ましくは、ブチルヒドロキシトルエンである。酸性化剤の具体的な例としては、有機酸、例えば、フマル酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、トシル酸、シュウ酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アルギン酸、マレイン酸、アジピン酸など；無機酸、例えば、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、ホウ酸など、およびこれらの混合物が挙げられ、好ましくは、フマル酸、クエン酸、酒石酸、およびリン酸である。塩基性化剤の例としては、アルギニン、リジン、ヒスチジン、メグルミン塩、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、メタケイ酸アルミニウムマグネシウム、または塩基性無機物（basic mineral）、例えば、ＮａＨＣＯ_３、ＣａＣＯ_３、ＭｇＣＯ_３、ＫＨ_２ＰＯ_４、Ｋ_２ＨＰＯ_３、および第三リン酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは、ＮａＨＣＯ_３、ＣａＣＯ_３、ＭｇＣＯ_３またはこれらの混合物である。

安定化剤は、医薬的な活性成分の形態に応じて選択することができ、用いられる安定化剤の量は、選択された医薬的な活性成分の総量に基づいて、０．０１〜１０ｗｔ％でありうる。

滑沢剤は、ステアリン酸、ステアリン酸金属、例えば、ステアリン酸カルシウムおよびステアリン酸マグネシウム、滑石、コロイド性シリカ、脂肪酸のショ糖エステル、硬化植物油、高融点ワックス、グリセリル脂肪酸エステル、グリセロールジベヘネートおよびこれらの混合物からなる群から選択されてもよく、用いられる滑沢剤の量は、錠剤の総重量に基づいて、約０.０２〜５ｗｔ％の範囲であってもよく、好ましくは、約０.３〜３ｗｔ％である。

着色剤は、赤色酸化鉄顔料、黄色酸化鉄顔料、二酸化チタン、青色一号、青色二号、およびこれらの混合物からなる群から選択されてもよく、用いられる着色剤の量は、錠剤の総重量に基づいて、約０．００１〜２ｗｔ％の範囲であってもよく、好ましくは、約０．０１〜１．５ｗｔ％である。

本発明複合製剤は、複数のＭＵＳＴを含み、それゆえ、初期溶解の減少を伴うことなく極めて速い溶解速度を有する。一般に、従来の硬カプセル製剤は、カプセルの崩壊時間を必要とし、よって、初期溶解速度（１５分以内）の減速により溶解試験結果の偏差が高まるという欠点が存在する。従って、迅速な吸収速度、例えば、１〜２時間の最大薬物濃度時間（Ｔ_ｍａｘ）を必要とする薬を含む場合、複合製剤から単一の製剤と同一の生物学的同等性を期待することは困難でありうる。しかしながら、本発明複合製剤は、同時に素早く崩壊することができるサイズの小さい複数の錠剤を含み、それゆえ、初期溶解速度が遅延することはない。

よって、本発明複合製剤の１つまたはそれ以上の活性成分は、投与５分以内に３０％またはそれ以上のインビトロ初期溶解速度、および投与１０以内に８０％またはそれ以上のインビトロ初期溶解速度を有する１つまたはそれ以上の活性成分の速放性薬物である（図３〜５を参照）。

さらに、本発明複合製剤は、各活性成分が完全に分離し、改善された溶解速度および長期保存に際して優れた安定性を可能とする。この有利な効果は、ＭＵＳＴをコーティングすることによってさらに高めることができる。よって、本発明のＭＵＳＴは、２つまたはそれ以上の活性成分間の可能な相互作用を物理的に妨げるようにポリマーフィルムコーティング層でコーティングされていてもよい。

フィルムコーティングを形成することができる従来のポリマーが本発明のフィルムコーティング層に用いられてもよい。具体的な例としては、水溶解性ポリマー、例えば、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルピロリドン、およびこれらの混合物；水不溶性ポリマー、例えば、フタル酸ヒポメロース（ＨＰＭＣＰ）、酢酸ポリビニル（例えば、Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ（登録商標）ＳＲ３０Ｄ）、水不溶性ポリメタクリル酸コポリマー［例えば、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル）コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＮＥ３０Ｄ）、ポリ（アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル−塩化メタクリル酸トリメチルアミノエチル）コポリマー（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳＰＯ）など］、エチルセルロース、セルロースエステル、セルロースエーテル、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルローストリアシレート、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、およびこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

このようなポリマーの使用は、活性成分を相互に分離するためだけではなく、異なる溶解速度のＭＵＳＴを同一カプセル内（例えば、速放性／徐放性または速放性／腸溶性）で形成させることを提供する。この場合において、ＭＵＳＴは、前記ポリマーでコーティングされ、薬の設計者が同一薬物群間または異なる薬物群間で溶解速度を調節することを意図するように望ましい比率で充填することができる。この有利な効果は、本発明中のＭＵＳＴとして複数のミニ錠剤を用いることによって可能となった。

ポリマーの量は、効率的な方法で適当なサイズおよび溶解速度を有する錠剤を提供するために調整されてもよく、好ましくは、錠剤の総重量に基づいて、約１〜５０ｗｔ％、より好ましくは、約１〜２０ｗｔ％である。各錠剤は、完全に分離され、独立した製剤を形成し、錠剤間の相互作用を妨げる。また、本発明に従って調製される活性成分の安定性の解析において、そのための特別な方法の代わりに単一の薬を解析するための従来の方法によってカプセル内に含有される各錠剤の安定性を解析することで十分であろう。

また、本発明は、硬カプセル複合製剤の製造方法であって、（１）医薬的な活性成分を含むＭＵＳＴを調製し；次いで（２）複数のＭＵＳＴを、硬カプセル複合製剤が２つまたはそれ以上の医薬的な活性成分を含むように硬カプセル内にカプセル化する工程を特徴とする方法を提供する。前記方法は、上記方法の工程（１）中にＭＵＳＴをポリマーフィルムでコーティングするさらなる工程をさらに含んでいてもよい。

以下では、本発明は、下記の実施例によってより具体的に記載されるが、これらは例示のためにのみ提供されるものであって、本発明はそれによって限定されるものではない。

実施例１：複合製剤Ｉの調製
−レボセチリジン層−
レボセチリジン二塩酸塩 ５．０ｍｇ
ルディプレス（登録商標） ６０．５ｍｇ
微結晶セルロース ８．１ｍｇ
クエン酸 ３．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ５．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．９ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００ ２．０ｍｇ
蒸留水 （１０．０ｍｇ）

−モンテルカスト層−
モンテルカストナトリウム １０．４ｍｇ（モンテルカスト，１０ｍｇ）
Ｄ−マンニトール ４５．４ｍｇ
微結晶セルロース ９２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ８．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．４ｍｇ
ヒプロメロース １．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １．５ｍｇ
二酸化チタン ０．９６ｍｇ
赤色酸化鉄 ０．００４ｍｇ
黄色酸化鉄 ０．０３６ｍｇ
蒸留水 （４０．０ｍｇ）

レボセチリジン含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。レボセチリジン二塩酸塩、ルディプレス（登録商標）（ＢＡＳＦ）、微結晶セルロース、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、およびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が８．３ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．３ｍｍの円柱の高さを有する１０個のＭＵＳＴを調製した。

別個に、コーティング溶液は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００を蒸留水に溶解させることによって調製し、前記コーティング溶液を上記で調製したレボセチリジン含有ＭＵＳＴ上に適用した。それによって得られた１０個のＭＵＳＴの総重量は、８５ｍｇであり、そのうちのレボセチリジンの総重量は、５ｍｇであった。

一方、モンテルカスト含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。モンテルカストナトリウム、Ｄ−マンニトール、微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が８．３ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．３ｍｍの円柱の高さを有する２０個のＭＵＳＴを調製した。

別個に、コーティング溶液は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、赤色酸化鉄、および黄色酸化鉄を蒸留水に溶解させることによって調製し、前記コーティング溶液を上記で調製したモンテルカスト含有ＭＵＳＴ上に適用した。それによって得られた２０個のＭＵＳＴの総重量は、１７０ｍｇであり、そのうちのモンテルカストの総重量は、１０ｍｇであった。

上記で調製した２つの異なるＭＵＳＴ、１０個のレボセチリジン含有ＭＵＳＴおよび２０個のモンテルカスト含有ＭＵＳＴを、予めゼラチンで埋めた硬カプセル番号１のカプセル体に充填して、１０ｍｇのモンテルカストおよび５ｍｇのレボセチリジンを含む硬カプセル製剤を調製した。

実施例２：複合製剤ＩＩの調製
−アンブロキソール層−
アンブロキソール塩酸塩 ３０．０ｍｇ
乳糖水和物 ２２．７ｍｇ
アルファ化デンプン ２２．７ｍｇ
ポビドンＫ−３０ １．４ｍｇ
蒸留水 （２０．０ｍｇ）
軽質無水ケイ酸 ０．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８ｍｇ

−レボドロプロピジン層−
レボドロプロピジン ６０．０ｍｇ
乳糖水和物 ４６．６ｍｇ
微結晶セルロース ４７．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウ ５．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８ｍｇ

アンブロキソール含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。アンブロキソール 塩酸塩、乳糖水和物、およびアルファ化デンプンを混合し、ポビドンＫ−３０を蒸留水中に溶解させることによって調製した結合溶液を加え、該混合物を湿式造粒した。軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムをそこに加え、該混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が７．８ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．３ｍｍの円柱の高さを有する１０個のＭＵＳＴを調製した。それによって得られた１０個のＭＵＳＴの総重量は、７８ｍｇであり、その中のアンブロキソール塩酸塩の総重量は、３０ｍｇであった。

一方、レボドロプロピジン含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。レボドロプロピジン、乳糖水和物、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が８．０ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．４ｍｍの円柱の高さを有する２０個のＭＵＳＴを調製した。それによって得られた２０個のＭＵＳＴの総重量は、１６０ｍｇであり、その中のレボドロプロピジンの総重量は、６０ｍｇであった。

上記に調製した２つの異なるＭＵＳＴ、１０個のアンブロキソール塩酸塩含有ＭＵＳＴおよび２０個のレボドロプロピジン含有ＭＵＳＴを、予めゼラチンで埋めた硬カプセル番号１のカプセル体に充填して、３０ｍｇのアンブロキソール塩酸塩および６０ｍｇのレボドロプロピジンを含む硬カプセル製剤を調製した。

実施例３：複合製剤ＩＩＩの調製
−ロサルタン層−
ロサルタンカリウム ５０．０ｍｇ
ルディプレス（登録商標） ４１．５ｍｇ
コポビドン ３．７ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００ ２．０ｍｇ
蒸留水 （１０．０ｍｇ）

−アムロジピン層−
アムロジピンカンシレート １５．６８ｍｇ（アムロジピン１０ｍｇ）
マンニトール ４０．０ｍｇ
微結晶セルロース ３６．９２ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．０ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００ ２.０ｍｇ
蒸留水 （１０.０ｍｇ）

ロサルタン含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。ロサルタン カリウム、 ルディプレス（登録商標）（ＢＡＳＦ）、コポビドン、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、およびステアリン酸マグネシウムををふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が約８．３ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．２ｍｍの円柱の高さを有する１２個のＭＵＳＴを調製した。

別個に、コーティング溶液は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００を蒸留水に溶解させることによって調製し、前記コーティング溶液を上記で調製したロサルタン含有ＭＵＳＴ上に適用した。それによって得られた１２個のＭＵＳＴの総重量は、１０２ｍｇであり、そのうちのロサルタンの総重量は、５０ｍｇであった。

一方、アムロジピン含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。アムロジピンカンシレート、マンニトール、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸マグネシウムををふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が約８．３ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．３ｍｍの円柱の高さを有する１２個のＭＵＳＴを調製した。

別個に、コーティング溶液は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００を蒸留水に溶解させることによって調製し、前記コーティング溶液を上記で調製したアムロジピン含有ＭＵＳＴ上に適用した。それによって得られた１２個のＭＵＳＴの総重量は、１０２ｍｇであり、そのうちのアムロジピンの総重量は、１０ｍｇであった。

上記に調製した２つの異なるＭＵＳＴ、１２個のロサルタン含有ＭＵＳＴおよび１２個のアムロジピン含有ＭＵＳＴを、予めゼラチンで埋めた硬カプセル番号２のカプセル体に充填して、５０ｍｇのロサルタンおよび１０ｍｇのアムロジピンを含む硬カプセル製剤を調製した。

実施例４：複合製剤ＩＶの調製
−ロスバスタチン層−
ロスバスタチンカルシウム １０．４ｍｇ（ロスバスタチン１０ｍｇ）
乳糖水和物 ４４．７ｍｇ
微結晶セルロース ２２．８ｍｇ
クロスポビドン ４．３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００ ３.０ｍｇ
赤色酸化鉄 ０．１ｍｇ
蒸留水 （１５.０ｍｇ）

−アスピリン層−
アスピリン １００.０ｍｇ
微結晶セルロース ２６．０ｍｇ
アルファ化デンプン １３．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．５ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ｍｇ
フタル酸ヒポメロース １７．０ｍｇ
二酸化チタン １．７ｍｇ
アセチル化モノグリセリド ０．３ｍｇ
エタノール （９０．０ｍｇ）
蒸留水 （１８０．０ｍｇ）

ロスバスタチン含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。ロスバスタチンカルシウム、乳糖水和物、微結晶セルロース、クロスポビドン、およびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が約８．３ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．３ｍｍの円柱の高さを有する１０個のＭＵＳＴを調製した。

別個に、コーティング溶液は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００を蒸留水に溶解させることによって調製し、前記コーティング溶液を上記で調製したロスバスタチン含有ＭＵＳＴ上に適用した。それによって得られた１０個のＭＵＳＴの総重量は、８６ｍｇであり、そのうちのロバスタチンの総重量は、１０ｍｇであった。

一方、アスピリン含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。アスピリン、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、および軽質無水ケイ酸を混合した。生じた混合物に、ステアリン酸を滑沢剤として加え、次いで該混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が約７．０５ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．２ｍｍの円柱の高さを有する２０個のＭＵＳＴを調製した。

別個に、コーティング溶液は、フタル酸ヒポメロース、二酸化チタン、およびアセチル化モノグリセリドをエタノールおよびアセトンの混合溶媒に溶解させることによって調製し、前記コーティング溶液を上記で調製したアスピリン含有ＭＵＳＴ上に適用した（腸溶性コーティング）。それによって得られた２０個のＭＵＳＴの総重量は、１６０ｍｇであり、そのうちのアスピリンの総重量は、１００ｍｇであった。

上記に調製した２つの異なるＭＵＳＴ、１０個のロスバスタチン含有ＭＵＳＴおよび２０個のアスピリン含有ＭＵＳＴを、予めゼラチンで埋めた硬カプセル番号１のカプセル体に充填して、１０ｍｇのロスバスタチンおよび１００ｍｇのアスピリンを含む硬カプセル製剤を調製した。

実施例５：複合製剤Ｖの調製
−クロピドグレル層−
クロピドグレル水素硫酸塩 ９７．９ｍｇ（クロピドグレル７５ｍｇ）
Ｄ−マンニトール ４０．０ｍｇ
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １７．１ｍｇ
脂肪酸のショ糖エステル ５．０ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）３２Ｋ−１４８３４ ４.０ｍｇ
蒸留水 （１５．０ｍｇ）

−アスピリン層−
アスピリン １００．０ｍｇ
微結晶セルロース ２６．０ｍｇ
アルファ化デンプン １３．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 １．５ｍｇ
ステアリン酸 ０．５ｍｇ
フタル酸ヒポメロース １７．０ｍｇ
二酸化チタン １．７ｍｇ
アセチル化モノグリセリド ０．３ｍｇ
エタノール （９０．０ｍｇ）
蒸留水 （１８０．０ｍｇ）

クロピドグレル含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。クロピドグレル水素硫酸塩、Ｄ−マンニトール、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、および脂肪酸のショ糖エステルをふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が約８．０ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．３ｍｍの円柱の高さを有する２０個のＭＵＳＴを調製した。

別個に、コーティング溶液は、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）３２Ｋ−１４８３４を蒸留水に溶解させることによって調製し、前記コーティング溶液を上記で調製したクロピドグレル含有ＭＵＳＴ上に適用した。それによって得られた２０個のＭＵＳＴの総重量は、１６４ｍｇであり、そのうちのクロピドグレルの総重量は、７５ｍｇであった。

一方、アスピリン含有層は、下記に記載されるように調製した。アスピリン、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、および軽質無水ケイ酸を混合した。生じた混合物に、ステアリン酸を滑沢剤として加え、次いで該混合物を２．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、各錠剤が約７．０５ｍｇの重量、約２．０ｍｍの厚さ、および１．２ｍｍの円柱の高さを有する２０個のＭＵＳＴを調製した。

別個に、コーティング溶液は、フタル酸ヒポメロース、二酸化チタン、およびアセチル化モノグリセリドをエタノールおよびアセトンの混合溶媒に溶解させることによって調製し、前記コーティング溶液を上記で調製したアスピリン含有ＭＵＳＴ上に適用した（腸溶性コーティング）。それによって得られた２０個のＭＵＳＴの総重量は、１６０ｍｇであり、そのうちのアスピリンの総重量は、１００ｍｇであった。

上記に調製した２つの異なるＭＵＳＴ、２０個のクロピドグレル含有ＭＵＳＴおよび２０個のアスピリン含有ＭＵＳＴを、予めゼラチンで埋めた硬カプセル番号１のカプセル体に充填して、７５ｍｇのクロピドグレルおよび１００ｍｇのアスピリンを含む硬カプセル製剤を調製した。

比較実施例１：複合製剤ＶＩの調製
−レボセチリジン層−
レボセチリジン二塩酸塩 ５．０ｍｇ
ルディプレス（登録商標） ６０．５ｍｇ
微結晶セルロース ８．１ｍｇ
クエン酸 ３．０ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ５．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ０．５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．９ｍｇ
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００ ２．０ｍｇ
蒸留水 （１０．０ｍｇ）

−モンテルカスト層−
モンテルカストナトリウム １０．４ｍｇ（モンテルカスト１０ｍｇ）
Ｄ−マンニトール ４５.４ｍｇ
微結晶セルロース ９２．０ｍｇ
軽質無水ケイ酸 ２．４ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ４．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ８．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．４ｍｇ
ヒプロメロース １．５ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース １.５ｍｇ
二酸化チタン ０．９６ｍｇ
赤色酸化鉄 ０．００４ｍｇ
黄色酸化鉄 ０．０３６ｍｇ
蒸留水 （４０．０ｍｇ）

レボセチリジン含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。レボセチリジン二塩酸塩、ルディプレス（登録商標）、微結晶セルロース、クエン酸、クロスカルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、およびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を５．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮した。続いて、Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）Ｙ−１−７０００を蒸留水に溶解させることによって調製したコーティング溶液を、前記錠剤上に適用してレボセチリジン錠剤を調製した。それによって得られた錠剤の総重量は、８５ｍｇであり、そのうちのレボセチリジンの総重量は、５ｍｇであった。

一方、モンテルカスト含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。モンテルカストナトリウム、Ｄ−マンニトール、微結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、ヒドロキシプロピルセルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を５．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、２個の錠剤を調製した。別個に、コーティング溶液は、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、二酸化チタン、赤色酸化鉄、および黄色酸化鉄を蒸留水に溶解させることによって調製し、前記コーティング溶液を前記錠剤に適用して、モンテルカスト錠剤を調製した。それによって得られた錠剤の総重量は、１７０ｍｇであり、そのうちのモンテルカストの総重量は、１０ｍｇであった。

上記に調製した２つの異なる錠剤、１個のレボセチリジン錠剤および２個のモンテルカスト錠剤を、予めゼラチンで埋めた硬カプセル番号１のカプセル体に充填して、５ｍｇのレボセチリジンおよび１０ｍｇのモンテルカストを含む硬カプセル製剤を調製した。

比較実施例２：複合製剤ＶＩＩの調製
−アンブロキソール層−
アンブロキソール塩酸塩 ３０．０ｍｇ
乳糖水和物 ２２．７ｍｇ
アルファ化デンプン ２２．７ｍｇ
ポビドンＫ−３０ １．４ｍｇ
蒸留水 （２０．０ｍｇ）
軽質無水ケイ酸 ０．４ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８ｍｇ

−レボドロプロピジン層−
レボドロプロピジン ６０．０ｍｇ
乳糖水和物 ４６．６ｍｇ
微結晶セルロース ４７．０ｍｇ
デンプングリコール酸ナトリウム ５．６ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ０．８ｍｇ

アンブロキソール含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。アンブロキソール 塩酸塩、乳糖水和物、およびアルファ化デンプンを混合し、ポビドンＫ−３０を蒸留水中に溶解させて調製した結合溶液を加え、次いで、該混合物を湿式造粒した。軽質無水ケイ酸およびステアリン酸マグネシウムをそこに加え、該混合物を５．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、錠剤を調製した。それによって得られた錠剤の総重量は、７８ｍｇであり、そのうちのアンブロキソール塩酸塩の総重量は、３０ｍｇであった。

一方、レボドロプロピジン含有錠剤層は、下記に記載されるように調製した。レボドロプロピジン、乳糖水和物、微結晶セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムをふるいにかけ、混合し、次いで、生じた混合物を５．０ｍｍのダイス直径の打錠機を用いて錠剤に圧縮して、２個の錠剤を調製した。それによって得られた錠剤の総重量は、１６０ｍｇであり、そのうちのレボドロプロピジンの総重量は、６０ｍｇであった。

上記に調製した２つの異なる錠剤、１個のアンブロキソール錠剤および２個のレボドロプロピジン錠剤を、予めゼラチンで埋めた硬カプセル番号１のカプセル体に充填して、３０ｍｇのアンブロキソールおよび６０ｍｇのレボドロプロピジンを含む硬カプセル製剤を調製した。

試験実施例１：モンテルカストおよびレボセチリジンの溶解試験
実施例１および比較実施例１で調製したモンテルカストおよびレボセチリジンを含む複合製剤、ならびにモンテルカストおよびレボセチリジンの対照薬剤としてＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）錠剤（ＭＳＤ，１０ｍｇ）およびＸｙｚａｌ（登録商標）錠剤（Ｋｏｒｅａ ＵＣＢ Ｃｏ．，５ｍｇ）を各々、下記の条件において各薬剤について６個の試験管を用いて、薬物溶解試験にかけた。結果は表１および図３および４に示す。

＜試験条件＞
−溶解媒体：
モンテルカストについて＝０．５％ ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）溶液，９００ｍＬ
レボセチリジンについて＝蒸留水，９００ｍＬ
−溶解試験系：パドル，７５ｒｐｍ
−温度：３７℃

＜分析条件−モンテルカストおよびレボセチリジンの同時試験＞
−カラム：液体クロマトグラフィー用に５μｍ オクタデシルシリルシリカゲルで充填したステンレススチールカラム（Ｉｎｅｒｔｓｉｌ Ｃ８，４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
−移動相：０．０２５Ｍ リン酸二水素カリウム（ｐＨ６．６）、アセトニトリル（４０：６０，ｖ／ｖ）
−検出器：紫外線分光光度計（２２５ｎｍ）
−流速：１．０ｍＬ／分
−注入量：１０μＬ
−カラム温度：４５℃
［表１］

表１、ならびに図３および４に示されるように、ＭＵＳＴを含む実施例１で調製された複合製剤は、従来の錠剤を含む比較実施例１よりも極めて高い初期溶解速度（１０分以内）を示し、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）錠剤（モンテルカスト）およびＸｙｚａｌ（登録商標）錠剤（レボセチリジン）である対照薬物とでさえ同等であった。

さらに、実施例１のモンテルカストおよびレボセチリジンの溶解試験結果は、比較実施例１の溶解試験の結果より著しく低い標準偏差値を示し、それゆえ、本発明複合製剤から体内吸収率のより少ない変化を予想することができる。よって、ＭＵＳＴを含む本発明硬カプセル複合製剤がそれらの対照薬物Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）およびＸｙｚａｌ（登録商標）と生物学的に同等でありうることも予想することができる。

試験実施例２：アンブロキソールの溶解試験
実施例２および比較実施例２で調製したアンブロキソールおよびレボドロプロピジンを含む複合製剤、ならびにアンブロキソールの対照薬物としてのＭｕｃｏｐｅｃｔ（登録商標）錠剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ，３０ｍｇ）を、下記の条件において各薬物につき６個の試験管を用いて薬物溶解試験にかけた。結果は、表２および図５に示す。

＜試験条件＞
−溶解培地：ｐＨ１．２の人工胃液，９００ｍＬ
−溶解試験系：パドル，５０ｒｐｍ
−温度：３７℃

＜分析条件−アンブロキソール＞
−カラム：液体クロマトグラフィー用に５μｍ オクタデシルシリルシリカゲルで充填したステンレススチールカラム（ｗａｔｅｒｓ ＯＤＳ−２，４．６ｍｍ×５０ｍｍ，５μｍ）
−移動相：０．０５Ｍ リン酸二水素カリウム（リン酸を用いてｐＨ３．０に調整）、 メタノール（８８：１２，ｖ／ｖ）
−検出器：紫外線分光光度計（２５４ｎｍ）
−流速：１．０ｍＬ／分
−注入量：１０μＬ
−カラム温度：３０℃
［表２］

表２および図５に示されるように、ＭＵＳＴを含む実施例２で調製した複合製剤は、従来の錠剤で充填した比較実施例２より極めて高い初期溶解速度（１０分以内）および標準偏差値の著しく低い変化を示した。

よって、初期溶解速度が０．２５〜１時間の所定のＴ_ｍａｘに重要とされるアンブロキソールが、ＭＵＳＴを含む本発明硬カプセル複合製剤の形態で調製される場合、本発明複合製剤がその対照薬物であるＭｕｃｏｐｅｃｔ（登録商標）錠剤と生物学的に同等でありうることも予想することができ、体内吸収率における変化が少ないこともまた予想される。

試験実施例３：モンテルカストおよびレボセチリジンの吸収試験
実施例１で調製したモンテルカストおよびレボセチリジンを含む複合製剤、ならびにモンテルカストおよびレボセチリジンの対照薬物としてのＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）錠剤１０ｍｇおよびＸｙｚａｌ（登録商標）錠剤５ｍｇを各々、下記の条件下におけるバイオアベイラビリティ試験について試験動物に経口投与した。

試験動物は、１２±２ｋｇの体重である健常な雄の２０月齢のビーグル犬であり、５匹のイヌを１試験群あたり割り当てた。前記イヌをケージ内で飼い、市販のドッグフード（１日あたり４００ｇ）を自由に与え、実験前１４時間にわたり絶食させた。前記イヌを２つの群：グループ１（実施例１）およびグループ２（Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）錠剤＋Ｘｙｚａｌ（登録商標）錠剤）に分けた。各イヌに対応する製剤を経口投与し、４０ｍｇの水を強制的に投与した。血液試料（２ｍＬ）は、経口投与後０（開始）、０．２５、０．５、１、２、３、４、８、１０、２４および４８時間に抗凝血剤（１，０００ＩＵ／ｍＬ，ヘパリン５μｌ）と共にチューブを用いて橈側皮静脈から採取した。全ての血液試料を血漿について遠心分離し（１２，０００ｒｐｍ，２分，Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）、−２０℃の冷凍庫に入れ、続いて、下記の条件におけるＬＣ−ＭＳにより各試料を解析した：
カラム：ハロＣ１８（２．１×５０ｍｍ，２．７μｍ）
移動相：メタノール、１０ｍＭ ギ酸アンモニウム（８５：１５，ｖ／ｖ）
注入量：１０μＬ
検出器：ターボイオンスプレーイオン化モード（Turbo Ion spray Ionization mode）（陽性）
Ｃ_ｍａｘおよびＴ_ｍａｘは、血漿濃度対時間曲線から取得し、投与後０〜２４時間からのＡＵＣは、前記曲線を用いて台形公式に従って算出した。結果は、表３、ならびに図６および７に示す。
［表３］

表３、ならびに図６および７に示されるように、実施例１の複合製剤は、同時に採取した２つの単一製剤対照錠剤と同等またはそれ以上の優れたバイオアベイラビリティを示した。

実施例１による複合製剤は、その対照薬剤であるＳｉｎｇｕｌａｉｒ（登録商標）錠剤およびＸｙｚａｌ（登録商標）錠剤と同様のモンテルカストおよびレボセチリジンのＡＵＣおよびＣ_ｍａｘ値を生じ、Ｔ_ｍａｘ値についても遅延しなかったが、わずかに低いＴ_ｍａｘ値を示した。

Claims (12)

1. ２つまたはそれ以上の医薬的な活性成分を含む硬カプセル複合製剤であって、
   各医薬的な活性成分が、１〜４ｍｍの範囲の直径を有する複数単位球状錠剤（ＭＵＳＴ）中に含有され、各医薬的な活性成分あたり４〜４０個のＭＵＳＴが、硬カプセル剤中にカプセル化され、
   各ＭＵＳＴが、１：０．７〜１：１．３の範囲の厚さに対する直径の比率を有し、
   各ＭＵＳＴが、１：０．３〜１：０．９の範囲の円柱の高さに対する厚さの比を有する、製剤。
2. 各ＭＵＳＴの直径が、硬カプセル剤の内部直径の１／２と同等またはそれ以下である、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
3. 円柱の高さに対する厚さの比が、１：０．５〜１：０．８の範囲である、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
4. 硬カプセル剤が、硬カプセル番号０、硬カプセル番号１、硬カプセル番号２、硬カプセル番号３、または硬カプセル番号４である、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
5. 各医薬的な活性成分が、レボセチリジン、モンテルカスト、アンブロキソール、レボドロプロピジン、ロサルタン、イルベサルタン、アムロジピン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、アスピリン、クロピドグレル、アセクロフェナク、エペリゾン、エソメプラゾール、ナプロキセン、およびこれらの医薬的に許容される塩からなる群から選択される、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
6. 各ＭＵＳＴが、医薬的に許容される添加剤を含む、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
7. 前記医薬的に許容される添加剤が、医薬的に許容される希釈剤、崩壊剤、結合剤、安定化剤、滑沢剤、着色剤、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項６に記載の硬カプセル複合製剤。
8. 各ＭＵＳＴが、ポリマーフィルムコーティング層でコーティングされている、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
9. 医薬的な活性成分のうちの１つまたはそれ以上が、速放性である、請求項１に記載の硬カプセル複合製剤。
10. 医薬的な活性成分のうちの１つまたはそれ以上が、投与から５分以内の３０％またはそれ以上のインビトロ初期溶解速度および投与から１０分以内の８０％またはそれ以上のインビトロ初期溶解速度を有する、請求項９に記載の硬カプセル複合製剤。
11. 請求項１に記載の硬カプセル複合製剤の製造方法であって：
    （１）医薬的な活性成分を含むＭＵＳＴを調製し；次いで
    （２）複数のＭＵＳＴを、硬カプセル複合製剤が２つまたはそれ以上の医薬的な活性成分を含むように硬カプセル剤中にカプセル化すること
    を特徴とし、
    各ＭＵＳＴが、１：０．７〜１：１．３の範囲の厚さに対する直径の比率を有し、
    各ＭＵＳＴが、１：０．３〜１：０．９の範囲の円柱の高さに対する厚さの比を有する、方法。
12. 工程（１）の間に各ＭＵＳＴをポリマーフィルムでコーティングすることをさらに特徴とする、請求項１１に記載の方法。

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