ES2966736T3 - Sistema de residencia gástrica - Google Patents

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ES2966736T3 ES17835521T ES17835521T ES2966736T3 ES 2966736 T3 ES2966736 T3 ES 2966736T3 ES 17835521 T ES17835521 T ES 17835521T ES 17835521 T ES17835521 T ES 17835521T ES 2966736 T3 ES2966736 T3 ES 2966736T3
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Menachem Avshalom Ben
Ilan Zalit
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Clexio Bioscience Ltd
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Abstract

La presente divulgación está en el campo de los sistemas residentes gástricos. Se proporciona un dispositivo para retención prolongada en el estómago. El dispositivo incluye: brazos primero, segundo y tercero, estando conectados de forma pivotante los brazos segundo y tercero a los extremos respectivos del primer brazo. El dispositivo está configurado para transformarse entre una configuración comprimida y una configuración expandida. El dispositivo incluye además un miembro de empuje configurado para empujar el dispositivo a la configuración expandida, por lo que el segundo y tercer brazo están configurados para acoplarse mecánicamente entre sí para retener el sistema en la configuración expandida. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema de residencia gástrica
Campo técnico
La presente descripción se refiere a un producto o sistema farmacéutico. Más particularmente, la presente descripción se refiere a un sistema de residencia gástrica o farmacéutica oral o una forma de dosificación gastroretentiva y formulaciones relacionadas con los mismos.
Antecedentes
Los sistemas de residencia gástrica (GRS) son sistemas de suministro que permanecen en el estómago durante períodos de tiempo prolongados. Permiten el suministro oral de un ingrediente farmacéutico activo (API), un dispositivo electrónico o de diagnóstico, etc. al tracto gastrointestinal (GI), por ejemplo, con el fin de una residencia gastrointestinal prolongada, para el tratamiento local del GI superior, para la exposición continua de fármacos, especialmente aquellos con una ventana de absorción estrecha o baja solubilidad en el intestino. Los sistemas de residencia gástrica se dividen dentro de tres áreas tecnológicas: específicamente sistemas flotantes, bioadhesivos y sistemas con geometría que se expande mediante inflado o despliegue.
Los sistemas de plegado se administran convenientemente a un paciente en forma plegada o compactada, por ejemplo mediante una cápsula. Una vez en el estómago, la disolución de la cápsula en el estómago da como resultado que el sistema se expanda o despliegue hasta un tamaño que resiste el paso a través del esfínter pilórico durante el período de residencia deseado. Ejemplos de tales sistemas se describen en las siguientes publicaciones: Estados Unidos 4,735,804, PCT/US2015/033850, PCT/US2015/035423, PCT/IB2011/002888.
Los requisitos para sistemas de plegado efectivos incluyen proporcionar un sistema seguro y farmacéuticamente aceptable que sea compacto para tragar, desplegarse en sistemas expandidos efectivos que puedan soportar el ambiente mecánico y químicamente severo del estómago durante un período de residencia deseado y eventualmente salir del estómago de manera segura y oportuna. La presente descripción describe avances en el diseño de estructuras mejoradas para una residencia prolongada en el estómago.
El documento US 2015/342877A1 describe un dispositivo de suministro oral gastro-retentivo que se despliega rápidamente al entrar en contacto con el jugo gástrico.
Resumen
Los aspectos de la invención se definen en las reivindicaciones adjuntas.
De acuerdo con un primer aspecto, se proporciona un dispositivo según lo establecido en la reivindicación 1.
[ELIMINADO]
El tercer brazo puede incluir una superficie de retención contra la cual se acopla el segundo brazo cuando el dispositivo está en la configuración expandida.
El tercer brazo puede incluir una protrusión contra la cual se acopla el segundo brazo cuando el dispositivo está en la configuración expandida.
La protrusión puede proporcionarse en un extremo opuesto del tercer brazo al primer brazo y en donde, en la configuración expandida, el extremo del segundo brazo distal al primer brazo puede acoplarse con la protrusión para formar un vértice.
Durante la transformación de la configuración comprimida a la configuración expandida, una superficie exterior del segundo brazo puede configurarse para deslizarse a lo largo del tercer brazo.
El tercer brazo puede incluir una protrusión alargada a lo largo de su longitud y el segundo brazo puede incluir una cavidad configurada para cooperar con la protrusión alargada durante la transformación de la configuración comprimida a la configuración expandida.
En la configuración expandida, el primer, segundo y tercer brazos pueden configurarse para formar una forma generalmente triangular.
El radio de giro más pequeño de la forma triangular puede estar entre 20 y 35 mm.
En la configuración comprimida, el segundo brazo puede configurarse para superponerse al primer brazo y el tercer brazo puede configurarse para superponerse al segundo brazo.
El segundo y tercer brazos pueden tener una forma de manera que una superficie interior del tercer brazo tenga una forma correspondiente a una superficie exterior del segundo brazo y una superficie interior del segundo brazo tenga una forma correspondiente a una superficie exterior del primer brazo.
El miembro de presión puede incluir un miembro alargado configurado para presionar el segundo brazo.
El segundo brazo puede incluir una cavidad o protrusión configurada para acoplarse a una porción del miembro de presión cuando el dispositivo está en la configuración expandida.
El miembro de presión puede incluir al menos uno de: un resorte de lámina elástico, un resorte helicoidal unido a un miembro rígido y un hidrogel superporoso.
El dispositivo puede incluir además un retenedor configurado para retener el dispositivo en la configuración comprimida. El retenedor puede incluir una envoltura, cápsula o banda que rodee el dispositivo, de esta manera retiene el dispositivo en la configuración comprimida.
El retenedor puede configurarse para erosionarse tras la exposición al fluido gástrico.
Después de un período de tiempo predeterminado en la configuración expandida, el dispositivo puede configurarse para desmontarse. El desmontaje del dispositivo puede incluir la desconexión del segundo y/o tercer brazos del primer brazo.
Tras la desconexión del segundo y/o tercer brazo del primer brazo, el segundo y tercer brazos pueden configurarse para desconectarse entre sí.
El primer brazo puede incluir una cavidad. La cavidad puede formarse desde el interior del manguito o tubo. La cavidad puede configurarse para contener un inserto erosionable, un dispositivo electrónico o de diagnóstico. El inserto erosionable puede incluir un dispositivo farmacéutico, de diagnóstico o electrónico.
El primer brazo puede incluir una abertura a través de la cual el fluido gástrico puede entrar en la cavidad.
El primer brazo puede incluir un manguito o tubo. El tubo o manguito puede proporcionar una cavidad. El manguito o tubo puede comprender uno o más elementos de sellado opcionalmente en cada extremo del manguito o tubo. El primer brazo puede incluir un inserto erosionable, tal como una formulación o diagnóstico erosionable.
La exposición del inserto erosionable al fluido gástrico durante un período de tiempo predeterminado puede dar como resultado la erosión del inserto erosionable que se configura para provocar que el sistema se desmontaje. El primer brazo puede incluir un inserto erosionable, preferentemente una formulación erosionable y la formulación erosionable puede estar ubicada en la cavidad.
Cada uno de los elementos de sellado puede incluir al menos un elemento de retención configurado para extenderse dentro del manguito o tubo y los elementos de retención pueden estar ubicados entre el inserto erosionable y el manguito o tubo.
El inserto erosionable puede configurarse para proporcionar una fuerza expansiva sobre los elementos de retención, de esta manera se retienen los elementos de sellado en el manguito o tubo. Tras la erosión del inserto erosionable, se puede eliminar la fuerza expansiva y los elementos de sellado pueden configurarse para desmontarse del manguito o tubo. De acuerdo con un aspecto adicional, se proporciona una forma de dosificación gastro-retentiva que incluye un sistema como se describió anteriormente en donde el inserto erosionable incluye un dispositivo farmacéutico, de diagnóstico o electrónico.
Como antecedente de la invención descrita, se proporciona un dispositivo, el dispositivo incluye un primer brazo que tiene un primer extremo y un segundo extremo opuesto; un segundo brazo conectado de manera giratoria al primer extremo del primer brazo, un tercer brazo conectado de manera giratoria al segundo extremo del primer brazo; y un miembro de presión conectado al segundo extremo del primer brazo, dicho miembro de presión configurado para hacer la transición del dispositivo de una configuración comprimida a una configuración expandida, en donde en la configuración expandida el segundo brazo y el tercer brazo están acoplados mecánicamente entre sí para conservar el dispositivo en la configuración expandida.
De acuerdo con otro aspecto, se proporciona un método para preparar una forma de dosificación gastro-retentiva. El método incluye: proporcionar el dispositivo descrito anteriormente, insertar una formulación erosionable, preferentemente un dispositivo farmacéutico, de diagnóstico, electrónico o una de sus combinaciones en el dispositivo descrito anteriormente, comprimir el dispositivo en un estado comprimido, situar el dispositivo en estado comprimido dentro de un retenedor para retenerlo en el estado comprimido adecuado para la ingestión.
De acuerdo con un segundo aspecto, se proporciona un método para preparar una forma de dosificación gastroretentiva como se establece en la reivindicación 13.
Útil en relación con la presente invención es un método para suministrar un producto farmacéutico activo, dispositivo o un diagnóstico al estómago durante períodos de tiempo prolongados que incluye proporcionar un dispositivo como se describe anteriormente o un sistema como se describe anteriormente en donde uno del primer, segundo y tercer brazos incluye un producto farmacéutico activo, dispositivo o de diagnóstico.
Un tercer aspecto proporciona un kit de partes para ensamblar en el dispositivo como se establece en la reivindicación 14.
[ELIMINADO]
[ELIMINADO]
Breve descripción de las figuras
Las enseñanzas de la presente descripción se describirán ahora a manera de ejemplo únicamente con referencia a las siguientes figuras en las que partes similares se representan como numerales de referencia iguales:
Las Figuras 1A y 1B son vistas frontales esquemáticas de un sistema de residencia gástrica en una configuración expandida;
La Figura 2A es una vista en sección transversal de un inserto erosionable contenido dentro de un brazo del sistema de residencia gástrica de las Figuras 1Ay 1B;
La Figura 2B es una vista frontal esquemática del sistema de residencia gástrica de las Figuras 1A y 1B que ilustra el inserto erosionable ubicado dentro del sistema;
Las Figuras 3Ay 3B son dibujos simplificados del sistema de residencia gástrica de las Figuras 1Ay 1B;
La Figura 3C es un dibujo simplificado del área separada con guiones en la Figura 3B;
La Figura 4A es una vista frontal del sistema de residencia gástrica de las Figuras 1A y 1B en una configuración comprimida;
La Figura 4B es un dibujo simplificado de la Figura 4A;
La Figura 4C es una versión distorsionada verticalmente de la Figura 4B;
La Figura 5 es un dibujo simplificado de la transición de un sistema de residencia gástrico desde un estado comprimido a un estado expandido;
La Figura 6 es un diagrama de flujo del proceso que sufre un sistema de residencia gástrica en uso;
Las Figuras 7A-7D ilustran una secuencia de dibujos simplificados que muestran el cambio en el inserto erosionable dentro del sistema de residencia gástrico de las Figuras 1A-1B a lo largo del tiempo;
La Figura 8 es un dibujo simplificado del sistema de residencia gástrica de las Figuras 1A-1B en uso;
Las Figuras 9A-9C ilustran dibujos simplificados del estado expandido y los estados desmontados del sistema de residencia gástrico de las Figuras 1A-1B;
La Figura 10 es una vista frontal de un sistema de residencia gástrica en una configuración expandida;
La Figura 11 es una vista en sección transversal del sistema de residencia gástrica de la Figura 10;
La Figura 12 ilustra una vista en primer plano de un mecanismo de bloqueo del sistema de residencia gástrico de la Figura 10;
La Figura 13 ilustra una vista en primer plano de un mecanismo de guía o deslizamiento del sistema de residencia gástrico de la Figura 10;
LLa Figura 14A es una vista frontal del sistema de residencia gástrica de la Figura 10 en una configuración comprimida;
La Figura 14B es una vista en sección transversal del sistema de residencia gástrica de la Figura 10 en una configuración comprimida;
LLas Figuras 15A-15D son vistas en sección transversal que ilustran el desmontaje del sistema de residencia gástrica de la Figura 10;
Las Figuras 16A-16C son vistas en sección transversal de un arreglo alternativo de un elemento de presión del sistema de residencia gástrica de la Figura 10;
La Figura 17 es una vista frontal de un sistema de residencia gástrica alternativo en una configuración expandida;
Las Figuras 18A-18C son fotografías de imágenes de rayos X de una estructura residencial ilustrativa de acuerdo con un ejemplo en el GI de un sujeto humano.
Las Figuras 19A y 19B ilustran los brazos y la bisagra del sistema de residencia gástrico mostrado en la Figura 10;
Las Figuras 19C y 19D ilustran vistas de un manguito del sistema de residencia gástrica mostrado en la Figura 10;
La Figura 20 ilustra un método para medir la fuerza de apertura mediante el cálculo de una fuerza mínima aplicada al dispositivo en el estado comprimido que evita la apertura, así como también una medida de la rigidez de la estructura bajo una fuerza de compresión aplicada al vértice del dispositivo en el estado expandido de un ejemplo comparativo y el presente sistema de residencia gástrica descrito en la presente descripción.
Si bien la invención es susceptible de diversas modificaciones y formas alternativas, se muestran modalidades específicas a manera de ejemplo en las figuras y se describen en detalle en la presente descripción. Debe entenderse, sin embargo, que las figuras y la descripción detallada de las modalidades específicas no pretenden limitar la invención a las formas particulares descritas. Por el contrario, la invención está destinada a cubrir todas las modificaciones, equivalentes y alternativas que se incluyen dentro del espíritu y alcance de la presente invención como se define en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción detallada
Definiciones
La redacción más abajo en la presente descripción está implícita en el significado común de las definiciones y declaraciones conocidas para los expertos en la técnica. Sin embargo, existen varios términos que deben entenderse en el concepto de la presente descripción de la siguiente manera:
"Dispositivo gastro-retentivo" se refiere a un dispositivo mecánico que es capaz de residir en el estómago durante un período de tiempo. El dispositivo de la presente descripción proporciona un medio para introducir un ingrediente farmacéutico activo, un dispositivo electrónico o de diagnóstico, por ejemplo, dentro de un sujeto. En los ejemplos de la presente descripción, esto puede tener la forma de un inserto erosionable.
"Sistema de residencia gástrica" o "sistema de suministro gastro-retentivo" o "GRS" se refieren a un dispositivo gastro-retentivo que contiene un inserto erosionable u otros medios de desmontaje cronometrado del dispositivo. Como se usa en la presente descripción, el "inserto erosionable" es cualquier formulación, material o composición que sea capaz de degradarse, disolverse, reducirse de tamaño y/o desintegrarse en base a la exposición al ambiente gástrico o métodos simulados del mismo.
"Forma o formas de dosificación gastro-retentiva" (GRDF o GRDF en plural) se refiere a formas de dosificación que residen en los confines del estómago para el propósito de proporcionar una plataforma para la liberación controlada de agentes biológicamente activos o formulaciones de diagnóstico. En la presente descripción, una forma de dosificación gastro-retentiva se refiere a un sistema de residencia gástrica que incluye un ingrediente farmacéutico activo, un dispositivo de diagnóstico o electrónico, por ejemplo. El GRDF también se denomina en la presente descripción a un producto farmacéutico oral, así como también a una forma de dosificación para una retención prolongada en un estómago.
"Retención gástrica" es el mantenimiento o contención de un agente, por ejemplo un dispositivo farmacéutico, de diagnóstico o electrónico en el estómago, durante un período de tiempo mayor que el tiempo que habría permanecido retenido en el estómago cuando se suministra en forma libre o dentro de un vehículo de suministro gastrointestinal (GI) que no se considera gastro-retentivo. La gastro-retentividad puede caracterizarse por retención en el estómago durante un período que es más largo que el tiempo normal de vaciado del estómago, tal como más de aproximadamente 2 horas, en algunos casos más de aproximadamente 3 horas, y en muchos casos más de aproximadamente 4, 6, 8 o 10 horas. La gastro-retentividad típicamente significa retención en el estómago durante un período de tiempo de aproximadamente 3, 4, 6, 8, 10 o, en ocasiones, 18 horas, incluso hasta aproximadamente 21 horas o más. La gastro-retentividad también puede significar retención en el estómago durante un período de tiempo predeterminado de al menos 4, 6, 8, 10, 12, 18, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 168 horas o más.
"Retención gastrointestinal" es el mantenimiento o contención de un agente, por ejemplo, un dispositivo farmacéutico, de diagnóstico, electrónico o microchip en el tracto gastrointestinal [en la presente descripción "GI"] durante un período de tiempo mayor que el tiempo que habría permanecido retenido en el GI cuando se suministra de forma libre o dentro de un vehículo de suministro gastrointestinal (GI) que no se considera retentivo del GI. La retentividad del GI puede caracterizarse mediante la retención en el GI durante un período que es más largo que el tiempo normal de vaciado del GI, tal como más de aproximadamente 24 horas, 48, 72, 96, 120, 144, 168 horas o más.
Como se usa en la presente descripción, un tamaño "adecuado para tragar'' es cualquier tamaño y/o forma que sea capaz de ser tragado de forma segura por un ser humano o un animal. A menos que se especifique de cualquier otra manera, el tamaño para la retención o la referencia a la anatomía, tal como el estómago o la válvula pilórica, son en referencia a un ser humano.
Tal como se usa en la presente descripción, se entiende que un "cuerpo" incluye cualquier conjunto de partes o materiales que están más o menos restringidos o conectados de cualquier otra manera para moverse juntos mediante traslación o rotación.
Como se usa en la presente descripción, "excipiente" se refiere a un ingrediente, o mezcla de ingredientes, que se usa en la formulación de las composiciones (que incluye, pero no se limita al inserto, las partes del cuerpo - brazo, etc.) de la presente descripción para dar características convenientes a la composición o inserto. Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a los compuestos, materiales, composiciones, compactos, sales y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica excesivas u otras complicaciones problemáticas sobre la duración conveniente del tratamiento proporcional con una relación beneficio/riesgo razonable. En algunas modalidades, el término "farmacéuticamente aceptable" significa, aprobado por una agencia regulatoria del gobierno federal o estatal tal como la Base de datos de Ingrediente Inactivo de la FDA o enumerado en la Farmacopea de los Estados Unidos u otras farmacopeas internacionales generalmente reconocidas para su uso en animales, y más particularmente en seres humanos. Se pueden usar diversos excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, el excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser, pero no se limita a, un agente alcalino, un estabilizador, un agente de adhesión, un agente de separación, un agente de recubrimiento, un componente de fase exterior, un componente de liberación controlada, un solvente, un surfactante, un humectante, un agente tampón, una carga, un emoliente o sus combinaciones. Los excipientes además de los discutidos en la presente descripción pueden incluir los excipientes enumerados, pero no se limitan a, en el documento Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21ra ed. (2005). La inclusión de un excipiente en una clasificación particular en la presente descripción (por ejemplo, "solvente") pretende ilustrar en lugar de limitar el papel del excipiente. Un excipiente particular puede caer dentro de múltiples clasificaciones.
Como se usa en la presente descripción, un "producto farmacéutico oral" es cualquier cosa administrada por vía oral cuyos componentes estén formados por materiales farmacéuticamente aceptables.
Como se usa en la presente descripción, "diagnóstico" o "un ingrediente farmacéutico activo (API)" pretende incluir cualquier sustancia relevante para la retención gástrica como se reconoce en la técnica. Se puede emplear una amplia variedad de API (que pueden ser terapéuticos, de diagnóstico o de cualquier otra manera beneficiosos) de acuerdo con los aspectos de la presente descripción. Se pretende que en la presente descripción se incluya cualquier agente, por ejemplo un API o un diagnóstico que sea relevante para el suministro retentivo gástrico. Los API relevantes no se limitan a, pero pueden incluir las siguientes: Los API que actúan localmente en el estómago; los API que se absorben principalmente en el estómago; los API poco solubles en pH alcalino; los API con ventanas estrechas de absorción; los API con mala adherencia del paciente; los API que se absorben rápidamente en el tracto GI; los API que se degradan en el colon; y los API que alteran los microbios del colon. Los diagnósticos incluyen sistemas de obtención de imágenes médicas (por ejemplo, escáner, MRI, cámara, estimulador gástrico, agentes radiomarcados y similares). Los dispositivos electrónicos incluyen microchips, sistemas de obtención de imágenes, transmisores y similares.
Como se usa en la presente descripción, el término "agente terapéutico" o también denominado "agente activo", "activo" o "ingredientes farmacéuticos activos" se refiere a un agente que se administra a un sujeto para tratar una enfermedad, trastorno u otra condición clínicamente reconocida, o con fines profilácticos, y tiene un efecto clínicamente significativo en el cuerpo del sujeto para tratar y/o prevenir la enfermedad, trastorno o condición. Los ingredientes farmacéuticos activos (API) pueden incluir, pero no se limitan a los siguientes: edisilato de proclorperazina, sulfato ferroso, albuterol, ácido aminocaproico, clorhidrato de mecamilamina, clorhidrato de procainamida, sulfato de anfetamina, clorhidrato de metanfetamina, clorhidrato de benzofetamina, sulfato de isoproterenol, sales de bismuto, colchicina, clorhidrato de fenmetrazina, cloruro de betanecol, cloruro de metacolina, clorhidrato de pilocarpina, sulfato de atropina, bromuro de escopolamina, yoduro de isopropamida, cloruro de tridihexetilo, clorhidrato de fenformina, metformina, clorhidrato de metilfenidato, colinato de teofilina, clorhidrato de cefalexina, difenidol, clorhidrato de meclizina, maleato de proclorperazina, fenoxi benzamina, maleato de tietilperazina, anisindiona, tetranitrato de eritritilo de difenadiona, digoxina, isoflurofato, acetazolamida, nifedipina, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, glipizida, gliburida, gliclazida, 4-aminopiridina tobutamida, clorproamida, tolazamida, acetohexamida, troglitazona, orlistat, bupropion, nefazodona, tolazamida, acetato de clormadinona, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de aluminio, metotrexato, acetil sulfisoxazol, hidrocortisona, acetato de hidrocorticosterona, acetato de cortisona, dexametasona y sus derivados tales como betametasona, triamcinolona, metiltestosterona, 17-pp-estradiol, etinilestradiol, etinilestradiol 3-metil éter, prednisolona, acetato de 17-pp-hidroxiprogesterona, 19-nor-progesterona, norgestrel, noretindrona, noretisterona, noretiederona, progesterona, norgesterona, noretinodrel, terfenadina, fexofenadina, aspirina, acetaminofen, indometacina, naproxeno, fenoprofeno, sulindac, indoprofeno, nitroglicerina, dinitrato de isosorbida, propranolol, timolol, atenolol, alprenolol, cimetidina, clonidina, imipramina, levodopa, carbidopa, selegilina, clorpromazina, metildopa, dihidroxifenilalanina, gluconato de calcio, ketoprofeno, ibuprofeno, cefalexina, eritromicina, haloperidol, zomepirac, lactato ferroso, vincamina, fenoxibenzamina, diltiazem, milrinona, captropril, mandol, quanbenz, hidroclorotiazida, ranitidina, flurbiprofeno, fenbufeno, fluprofeno, tolmetina, alclofenaco, mefenámico, flufenámico, difuninal, nimodipino, nitrendipino, nisoldipino, nicardipino, felodipino, lidoflazina, riapamilo, gallopamilo, amlodipino, mioflazina, lisinopril, enalapril, captopril, ramipril, enalaprilato, famotidina, nizatidina, sucralfato, etintidina, tetratolol, minoxidil, clordiazepóxido, diazepam, amitriptilina e imipramina, y sales farmacéuticas de estos agentes activos. Ejemplos adicionales son proteínas y péptidos que incluyen, pero no se limitan a, ciclosporinas tales como ciclosporina A, insulina, glucagón, hormona estimulante de la tiroides, hormonas paratiroideas y pituitarias, calcitonina, renina, prolactina, corticotrofina, hormona tirotrópica, hormona estimulante del folículo, gonadotropina coriónica, hormona liberadora de gonadotropina, somatotropina bovina, somatropina porcina, oxitocina, vasopresina, prolactina, somatostatina, lipresina, pancreozima, hormona luteinizante, LHRH, interferones, interleucinas, hormonas de crecimiento tales como hormona de crecimiento humana, hormona de crecimiento bovina y hormona de crecimiento porcina, inhibidores de la fertilidad tales como prostaglandinas, promotores de la fertilidad, factores de crecimiento y factor liberador de hormona del páncreas humano. Se pueden encontrar listados de ejemplos adicionales de agentes terapéuticos conocidos, por ejemplo, en la Farmacopea de los Estados Unidos (USP), The Pharmacological Basis of Therapeutics de Goodman y Gilman, 10a Ed., McGraw Hill, 2001; Katzung, B. (ed.) Basic and Clinical Pharmacology, McGraw-Hill/Appleton & Lange; 8a edición (21 de septiembre de 2000); Physician's Desk Reference (Thomson Publishing) y/o The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a ed. (1999), o la 18a ed. (2006) tras su publicación, Mark H. Beers y Robert Berkow (eds.), Merck Publishing Group, o, en el caso de los animales, The Merck Veterinary Manual, 9a ed., Kahn, CA (ed.), Merck Publishing Group, 2005; y "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence and Evaluations", publicados por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (F.D.A.) (el "Orange Book"). La FDA enumera ejemplos de fármacos aprobados para uso en seres humanos en 21 C.F.R. §§ 330.5, 331 a 361 y 440 a 460, incorporados en la presente descripción como referencia; los fármacos para uso veterinario se enumeran por la f Da en 21 C.F.R. §§ 500 a 589, incorporados en la presente descripción como referencia. En determinadas modalidades, el agente terapéutico es una molécula pequeña. En determinadas modalidades, el agente terapéutico puede ser uno o más agentes terapéuticos.
Como se usa en la presente descripción, el "punto final de retención gástrica" puede ser dependiente de un "mecanismo de desmontaje dependiente del tiempo" o "desmontaje cronometrado" o "reducción de tamaño cronometrado" en donde el dispositivo pierde su integridad mecánica como una única unidad, por ejemplo, a través de uno cualquiera o más de lo siguiente: apertura del circuito cerrado y/o desmontaje de un cuerpo articulado; y/o cortar una conexión entre un manguito, tubo, brazo mediador y otro brazo o conexión giratoria del mismo, por ejemplo una bisagra; y/o erosión significativa del erosionable que libera productos farmacéuticos.
Tal como se usa en la presente descripción, se entiende que "liberación farmacéutica" incluye cualquier formulación que esté diseñada para sufrir degradación, disolución, desintegración, etc. cuando se expone al ambiente gástrico. Las formulaciones farmacéuticas pueden incluir uno o más agentes terapéuticos o ingredientes farmacéuticos activos.
Tal como se usa en la presente descripción, se pretende que el "envoltorio erosionable por fluido gástrico" incluya cualquier medio estándar para empaquetar productos farmacéuticos para el suministro al estómago, tales como cápsulas. Los medios pueden erosionarse, disolverse y/o desintegrarse dentro de minutos de alcanzar el entorno gástrico.
Tal como se usa en la presente descripción, el término "brazo" o "brazos" incluye cualquier estructura que incluya una longitud, anchura y espesor y ayude a conseguir un dispositivo de un tamaño adecuado para la retención gástrica. En algunas modalidades, la longitud de cada brazo puede ser de aproximadamente al menos 1,5 o al menos 2,0 o al menos 2,5 o de aproximadamente 2,5 a aproximadamente 3,0 o a lo máximo 3,0 o a lo máximo 2,8 o a lo máximo 2,7 o a lo máximo 2,6. Al menos un brazo del dispositivo gastro-retentivo como se describe en la presente descripción retiene un dispositivo farmacéutico, de diagnóstico, electrónico, etc. Por ejemplo, al menos un brazo puede definir una cavidad en el mismo configurada para retener un inserto erosionable o un comprimido farmacéutico (que incluye uno o más API, diagnósticos, dispositivos electrónicos, excipientes y/o polímeros).
Tal como se usa en la presente descripción, el término "conjunto bisagra" incluye cualquier mecanismo adaptado para permitir un movimiento giratorio relativo entre dos o más estructuras, por ejemplo, brazos. El conjunto bisagra puede incluir una parte integral (por ejemplo, una bisagra viva) o una o más partes que se ensamblan en el sentido convencional. El conjunto bisagra puede ser duradero en el estómago durante un período de tiempo y puede unirse a uno o más brazos tanto en la configuración plegada como expandida. El conjunto bisagra puede ser capaz de, en un momento predeterminado o al ocurrir un evento mecánico, desengancharse de uno o más brazos.
Como se usa en la presente descripción, el término "evento mecánico" incluye cualquier evento que cambie las propiedades físicas de una o más estructuras con el tiempo o al entrar en contacto con otro material o fluido, por ejemplo, fluido gástrico dentro del cuerpo. La absorción, disolución, fusión, degradación, erosión, etc. son todos ejemplos de eventos mecánicos.
Como se usa en la presente descripción, un material "erosionable" incluye una o más unidades compuestas de material que se degrada, disuelve, desintegra o reduce de tamaño al introducirse en un ambiente específico o al entrar en contacto con un material o fluido específico, por ejemplo, un ambiente gástrico o fluido gástrico.
Como se usan en la presente descripción, los términos "configuración comprimida" y "configuración colapsada" se usan indistintamente y se refieren a un estado antes de la ingestión donde el dispositivo gastro-retentivo tiene un tamaño adecuado para tragar.
Como se usa en la presente descripción, el término "configuración expandida" es un estado después de la ingestión donde el dispositivo gastro-retentivo está en un estado que permite la retención en el estómago (retención gástrica) y la prevención del paso a través de la válvula pilórica. Como se usa en la presente descripción, el término "tras la exposición al fluido gástrico" o "bajo condiciones gástricas simuladas", a menos que se exprese de cualquier otra manera, debe tomarse literalmente o cuando sea necesario, en base a un modelo adecuado. Un ejemplo de dicho modelo adecuado incluye un aparato de botella giratoria a 37 °C a 2-5 RPM que tiene 400 ml de HCl 0,01 N, pH 2 y opcionalmente goma xantana 0,125 g/l
Como se usa en la presente descripción, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que no es físicamente o de cualquier otra manera inaceptable cuando se usa de acuerdo con la descripción. Por ejemplo, el término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un material que puede incorporarse a una composición y administrarse a un paciente sin provocar efectos fisiológicos inaceptables o interactuar de manera inaceptable con otros componentes de la composición. Dichos materiales farmacéuticamente aceptables típicamente han cumplido con los estándares requeridos de pruebas toxicológicas y de fabricación, e incluyen aquellos materiales identificados como ingredientes inactivos adecuados por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos. Tal como se usa en la presente descripción, se entenderá que cualquier término relacionado con términos geométricos, forma y/u orientación, a menos que se defina o indique de cualquier otra manera, indica conformidad con la definición matemática de dicho término en la medida posible para la materia así caracterizada como se entendería por un experto en la técnica y no requeriría conformidad absoluta con una definición matemática de dicho término. Ejemplos de dichos términos relacionados con términos geométricos, forma y/u orientación incluyen, pero no se limitan a, términos que describen: forma (tal como redondo, cuadrado, circular/círculo, rectangular/rectángulo, triangular/triángulo, cilíndrico/cilindro, elíptica/elipse, (n)poligonal/(n)polígono, vértice, etc.); orientación angular (tal como perpendicular, ortogonal, paralela, vertical, horizontal, colineal, etc.); contorno y/o trayectoria (tal como plano/plana, coplanar, hemisférico, semihemisférico, línea/lineal, hiperbólico, parabólico, plano, curvo, recto, arqueado, sinusoidal, tangente/tangencial, etc.); propiedades de la superficie y/o del material a granel, resolución espacial/temporal, distribución (tal como, suave, reflectante, transparente, claro, opaco, rígido, impermeable, uniforme o uniformemente), inerte, no humectable, insoluble, estable, invariante, constante, homogéneo, etc.); así como también muchos otros que serían evidentes para los expertos en la técnica relevante. Como ejemplo, un sistema que se describiría en la presente descripción como "cuadrado" no requeriría que dicho artículo tuviera caras o lados que sean perfectamente planos o lineales y que se interceptan en ángulos de exactamente 90 grados (de hecho, tal artículo sólo puede existir como una abstracción matemática), sino más bien, la forma de dicho artículo debe interpretarse como una aproximación a un "cuadrado", como se define matemáticamente, en un grado típicamente alcanzable y logrado para la técnica de fabricación mencionada como lo entenderían los expertos en la técnica o como se describe específicamente.
En la siguiente descripción, los términos "alojar", "contiene", "recibido" (por ejemplo, cuando el inserto erosionable se describe como recibido en la cavidad) se usan todos como sinónimos y se usan para significar "retenido dentro de". El experto apreciará que estos términos se usan indistintamente sin ningún cambio en el alcance.
Tal como se usan en la presente descripción, los términos "construido a partir de" y "formado de" pueden usarse indistintamente y pretenden significar que un componente está hecho o comprende de cualquier otra manera un material específico. El término "sustancialmente" pretende significar una extensión considerable o en gran medida, pero no necesariamente en su totalidad, lo que se especifica. La terminología incluye las palabras enumeradas anteriormente, derivados de los mismos y palabras de importancia similar.
Como se usa en la presente descripción, el término "fuerza de apertura" pretende describir la fuerza de presión por parte del dispositivo en estado comprimido para abrirse en la configuración expandida como se ilustra, por ejemplo en F1 de las Figuras 20A y 20B o al menos avanzar en un 10 % hacia la configuración de estado expandido. La fuerza de apertura puede calcularse al derivar la fuerza mínima requerida para mantener el dispositivo de retención gástrico en estado comprimido, medida sobre una superficie rígida.
Tal como se usa en la presente descripción, el término "rigidez" es la propiedad de un dispositivo que expresa la capacidad de resistir cambios de tamaño a pesar de la aplicación de una fuerza. En este caso, es la medida en que un dispositivo es capaz de resistir una disminución del 10 % en cualquier dimensión del dispositivo de retención gástrico en estado expandido bajo la aplicación de una fuerza mínima como se ilustra, por ejemplo, en F2 en la Figura 20.
Descripción del dispositivo
La presente descripción proporciona un sistema de suministro gastro-retentivo que comprende un dispositivo gastroretentivo y un método de uso del mismo. El sistema de suministro gastro-retentivo se traga en una configuración comprimida, se expande en el estómago, realiza su función prevista durante un período de tiempo predeterminado y, al final del período de tiempo o al ocurrir un evento mecánico, se desmonta en componentes más pequeños para su eventual paso a través de la válvula pilórica del estómago.
Después de salir del estómago, los componentes desmontados del sistema de suministro gastro-retentivo pasan de forma segura a través del resto del sistema gastrointestinal y son expulsados del cuerpo y/o son gradualmente erosionados por las condiciones de pH del intestino. En algunos ejemplos, los componentes desmontados se configuran para desintegrarse por completo. En otros ejemplos, los componentes desmontados se configuran para desintegrarse en la medida necesaria para la evacuación del cuerpo. En otros ejemplos más, los componentes del sistema de suministro gastro-retentivo no se desintegran y se evacuan intactos.
De acuerdo con los ejemplo, los dispositivos que se describen en detalle más abajo, el sistema de suministro de gastro-retención tiene un diseño modular que combina un dispositivo de gastro-retención estructural y un medio para controlar el tiempo de desmontaje o reducción de tamaño, tal como una composición erosionable ubicada dentro del dispositivo de gastro-retención. El dispositivo gastro-retentivo tiene un tamaño, resistencia y forma que facilita la residencia gástrica como se discutirá con más detalle más abajo, y se configura para resistir la degradación, disolución, erosión o reducción de tamaño en el estómago hasta el momento requerido, momento en el cual se configura para desmontarse, o reducir su tamaño para un paso seguro desde el estómago al entorno intestinal. La composición erosionable asociada con el sistema de residencia gástrico se configura para degradarse, disolverse, erosionarse o reducir su tamaño en el estómago, de esta manera se controla el tiempo en el que se pierde el tamaño y la fuerza del sistema de residencia gástrico, lo que da como resultado el desmontaje y la reducción de tamaño de manera que sea posible el paso de las partes del componente del dispositivo gastro-retentivo estructural en el entorno gástrico. Se apreciará que debido a que la composición erosionable está ubicada en su mayor parte interna al dispositivo gastro-retentivo (excepto por una superficie limitada de erosión), las características del dispositivo se mantienen hasta un período de tiempo cercano al evento de desmontaje.
Las Figuras 1-5 y 7-10 ilustran ejemplos esquemáticos de un dispositivo gastro-retentivo, un sistema de suministro gastro-retentivo que incorpora un dispositivo gastro-retentivo o una forma de dosificación gastro-retentiva que incorpora un sistema gastro-retentivo. El dispositivo tiene configuraciones colapsadas o comprimidas, expandidas y desmontadas. Las Figuras 1Ay 1B muestran el dispositivo en la configuración expandida. El dispositivo de la Figura 1A comprende un cuerpo articulado que incluye tres brazos 1001, 1002 y 1003. Los brazos 1001 y 1002 están conectados de manera giratoria a los extremos del brazo 1003. En el ejemplo ilustrado, los brazos 1001 y 1002 están conectados de manera giratoria al brazo 1003 por medio de dos conjuntos bisagra 1021, 1020. Los brazos 1001 y 1003 se extienden desde, y pueden girar alrededor del conjunto bisagra 1020; los brazos 1002 y 1003 se extienden desde, y pueden girar alrededor del conjunto bisagra 1021. En un ejemplo preferido, el brazo 1003 no gira alrededor de los conjuntos bisagra 1020 y 1021. En lugar de eso, solo el brazo 1001 gira alrededor del conjunto bisagra 1020 y solo el brazo 1002 gira alrededor del conjunto bisagra 1021.
En la configuración expandida, los brazos 1001, 1002, 1003 forman un circuito cerrado, por ejemplo, un polígono o un círculo. Se apreciará que aunque el término polígono se usa en todas partes, en el caso de que los lados o brazos tengan una forma curva en estado expandido, la forma final puede parecerse a un círculo. En el ejemplo no limitante de las Figuras 1A-1B y 2A-2B el polígono es un triángulo de manera que los tres brazos forman una forma generalmente triangular. Se apreciará, sin embargo, que también se contemplan polígonos que comprenden más de tres lados. El triángulo puede ser cualquier forma de triángulo, por ejemplo, un triángulo isósceles o un triángulo equilátero. El triángulo tiene tres vértices: 1030A-1030C (el término vértice, que también puede denominarse ápice, es un término matemático para cada punto angular o esquina de un polígono). Como se analiza más abajo, en el ejemplo de las Figuras 1-2, los vértices 1030A-1030B se "articulan" mientras que el vértice 1030C está "sin bisagras" en el sentido de que los brazos 1002 y 1001 no están conectados de manera giratoria entre sí. En el ejemplo ilustrado, el vértice 1030C se forma in situ a medida que el dispositivo pasa de un estado colapsado a uno expandido.
También se ilustra en los dibujos el resorte de lámina elástico 1006 que presiona mecánicamente el dispositivo desde un estado colapsado a un estado expandido. 1006 aplica un torque en 1002 alrededor de 1021.
En el dispositivo ilustrativo de las Figuras 1A-1C, los brazos 1001-1003 del mismo forman un circuito cerrado (por ejemplo, un polígono). En el dispositivo de las Figuras 1A-1C, los brazos 1001-1003 son efectivamente lados (por ejemplo, lados alargados) de un polígono cerrado cuando el dispositivo está en la configuración expandida. Aunque los brazos 1001-1003 son rectos en su dirección alargada en el ejemplo de las Figuras 1-2, esto no es un requisito y, alternativamente, uno o más de los brazos pueden estar curvados.
Los brazos 1001, 1002 y 1003 están todos formados de un material relativamente rígido de manera que mantienen su forma tanto en la configuración expandida como comprimida. Por tanto, el cuerpo se proporciona con suficiente resistencia para resistir las fuerzas que actúan sobre él tanto en condiciones de ayuno como de alimentación del estómago. En el ejemplo ilustrado, la longitud de los brazos 1001, 1002 y 1003 son cada uno individualmente comparable a la longitud de la forma comprimida y el ancho de cada brazo es comparable al ancho de la forma comprimida. La profundidad de los brazos cuando están dispuestos en la configuración comprimida es comparable a la profundidad de la forma comprimida. En la presente descripción, se considera que la longitud corresponde al eje x ilustrado en la Figura 1A, se considera que el ancho corresponde al eje z ilustrado en la Figura 1A y se considera que la profundidad corresponde al eje y ilustrado en la Figura 1A.
En el ejemplo de las Figuras 1A-1B, los conjuntos bisagra 1020, 1021 se unen a cada extremo del lado 1003, por lo tanto, el lado 1003 puede denominarse lado 'mediador'. El lado mediador puede configurarse para proporcionar un desmontaje cronometrado o, alternativamente, puede configurarse para contener un elemento activo, de diagnóstico y/o electrónico. En algunos ejemplos en los que el lado mediador proporciona un desmontaje cronometrado, un elemento activo, de diagnóstico y/o electrónico puede formar otra parte del dispositivo. En algunos ejemplos, el lado mediador puede configurarse para proporcionar un desmontaje cronometrado y para contener un elemento activo, de diagnóstico y/o electrónico.
Como se explicará más abajo, el brazo 1003 tiene una cavidad en la que se puede ubicar un inserto.
Como se muestra en la Figura 1B, se proporciona una abertura, 1007, en el brazo 1003 para permitir que el fluido gástrico entre en la cavidad cuando el sistema está en el estómago.
En el ejemplo ilustrado, el brazo 1003 tiene forma de un tubo o manguito. En el ejemplo ilustrado, el tubo o manguito tiene una sección transversal circular y, por tanto, tiene la forma de un cilindro hueco que tiene una cavidad. Sin embargo, el tubo puede tener formas de sección transversal alternativas, tales como cuadrada o rectangular. En algunos ejemplos, la sección transversal del tubo tiene una forma poligonal irregular. Como se analizó anteriormente, el tubo está dispuesto para alojar un inserto erosionable, 1036, Figuras 2A y 2B. En algunos ejemplos, el inserto erosionable tiene un contorno complementario al interior del tubo. En otros ejemplos, el inserto erosionable llena sólo una porción del interior del tubo. En cualquier caso, se puede considerar que el tubo forma una cubierta o manguito que rodea un inserto erosionable, un dispositivo electrónico o de diagnóstico o sus combinaciones. El tubo, cubierta o manguito tiene durabilidad mecánica independiente de su contenido durante toda su duración en el estómago.
El tubo o manguito puede construirse a partir de material que sea insoluble en fluido gástrico. Alternativamente, la superficie exterior del tubo o manguito comprende un material farmacéuticamente aceptable que es insoluble en fluido gástrico, por ejemplo, a aproximadamente 37 grados C. Como se analizará más abajo, en algunas modalidades, un inserto erosionable que puede tener la forma de uno o más comprimidos (por ejemplo, que contienen productos farmacéuticos) puede disponerse dentro del brazo 1003.
Los brazos 1001 y 1002 tienen una construcción diferente a la del brazo 1003 para permitir que el dispositivo se comprima hasta una configuración comprimida o colapsada. Específicamente, en el ejemplo ilustrado, los brazos 1001 y 1002 tienen una forma semicilíndrica generalmente hueca. Dicho de otra manera, los brazos 1001 y 1002 son huecos y tienen una sección transversal generalmente semicircular. Los extremos de los brazos 1001 y 1002 distales al brazo 1003 tienen la forma de un cuarto de hemisferio que cierra lo que de cualquier otra manera sería un extremo abierto de los brazos 1001 y 1002. Dado que el brazo 1003 tiene una forma sustancialmente cilíndrica y los brazos 1001 y 1002 tienen una forma semicilíndrica generalmente hueca, los brazos pueden superponerse entre sí, por ejemplo, para formar un arreglo anidado en la configuración comprimida como se ilustra en la Figura 4C.
Como se analizó anteriormente, la cubierta o manguito del brazo 1003 puede definir una abertura, hueco o ventana 1007 en el mismo a través de la cual el fluido gástrico puede penetrar en el sistema para erosionar (por ejemplo, un material erosionable que contiene productos farmacéuticos) el inserto erosionable dispuesto dentro de la cubierta o manguito. En algunas modalidades, esta abertura o ventana 1007 es relativamente pequeña; como se explicará más abajo, esto permite una liberación controlada y/o direccional del inserto erosionable dentro de la cubierta o manguito. En el ejemplo ilustrado no limitante, se muestra una única abertura o ventana; se aprecia que en otras modalidades, se pueden proporcionar una pluralidad de aberturas o ventanas.
El inserto erosionable puede comprender un dispositivo farmacéutico, de diagnóstico o electrónico o una de sus combinaciones. Por ejemplo, cuando el inserto erosionable es un inserto erosionable que contiene un fármaco, la erosión del mismo libera el fármaco en el fluido gástrico. Por tanto, en este caso la erosión del inserto erosionable es una erosión que libera fármacos.
Las Figuras 2A-2B ilustran el inserto erosionable 1036 (por ejemplo, un comprimido) dentro del brazo 1003. La Figura 2A es una sección transversal del brazo 1003 y muestra una cubierta anular 1080 o manguito que está construido de material farmacéuticamente aceptable, insoluble en fluido gástrico y/o tiene una superficie exterior que es insoluble en fluido gástrico. Dicho de otra manera, la cubierta o manguito anular 1080 es una cubierta o manguito protector de modo que solo el fluido gástrico que ingresa a través de las aberturas 1007 (véase la Figura 1B) entra en contacto con lo erosionable en el mismo; esto permite un mayor control del proceso de erosión de manera que por ejemplo, la erosión es direccional, por ejemplo, erosionándose desde el centro hacia afuera. En algún ejemplo, también se puede apreciar que el área superficial y la velocidad de erosión permanecen sustancialmente constantes durante todo el proceso de erosión.
En el ejemplo de las Figuras 1A-1B, un extremo proximal del lado/brazo 1002 está etiquetado como 1025; un extremo distal de este está etiquetado como 1026; un extremo proximal del lado/brazo 1001 está etiquetado como 1027; un extremo distal de este está etiquetado como 1028.
En el ejemplo de las Figuras 1A-1B, la presión aplicada por el resorte de lámina 1006 aplicado sobre el brazo/lado 1002 proporciona un torque alrededor del conjunto bisagra 1021. El resorte de lámina 1006 es un resorte de lámina elástico y presiona el dispositivo hacia la configuración expandida, por lo que el resorte de lámina 1006 actúa como un miembro de presión. En el ejemplo ilustrado, el resorte de lámina se extiende entre el conjunto bisagra 1020 y el brazo 1002 en la configuración expandida. Sin embargo, el resorte de lámina puede extenderse entre el brazo 1003 y el brazo 1002 en la configuración expandida. El miembro de presión puede formar parte de otro componente. Por ejemplo, los miembros de presión pueden ser una porción del brazo mediador del conjunto bisagra. En otro ejemplo, el miembro de presión es un componente separado.
Para presionar ambos brazos 1001 y 1002 dentro de la configuración expandida, el resorte de lámina se dispone entre el brazo 1003 y el brazo 1002 cuando los brazos se superponen entre sí en la configuración comprimida. De esta manera, el resorte de lámina actúa sobre el brazo 1002, que a su vez actúa sobre el brazo superior 1001, de esta manera se presionan ambos brazos dentro de la configuración expandida.
Como se discutirá más abajo, en algunas modalidades al menos un vértice 1030C puede tener menos bisagras. En el ejemplo de las Figuras 1A-1B (ilustradas esquemáticamente en las Figuras 3A-3B), la presión aplicada por el resorte de lámina 1006 sobre el brazo 1002 (que proporciona un torque alrededor del conjunto bisagra 1021) impulsa una superficie del brazo 1002 en el extremo distal 1026 del mismo contra una porción del lado 1001 en el extremo distal 1028 del mismo para proporcionar compresión o una fuerza de compresión entre ellos (véase la Figura 3C). Esta fuerza de compresión provoca que los brazos 1001 y 1002 se engranen mecánicamente, de esta manera bloquea los brazos 1001 y 1002 juntos. Como se ilustra en los ejemplos, se requiere el mantenimiento de esta fuerza de compresión para mantener (por ejemplo, mantener de manera estable) el vértice 1030C. Como se discutirá más abajo (por ejemplo, en el contexto del desmontaje; véase la Figura 7), en algunas modalidades, el cese de esta fuerza de compresión (por ejemplo, debido al cese del torque alrededor de la bisagra 1021) desmantela el vértice 1030C.
La Figura 3A corresponde a la Figura 1B y es un dibujo esquemático del triángulo. En la Figura 3A, se ilustra adicionalmente una protrusión 1090 del brazo 1001. El brazo 1002 actúa contra la protrusión 1090 cuando el dispositivo se presiona dentro de la configuración expandida. Esto facilita la retención del dispositivo en la configuración expandida. Esto se discutirá con más detalle más abajo.
La transición del dispositivo de las Figuras 1-3 del estado comprimido al estado expandido se discute ahora con referencia a las Figuras 4-5. La Figura 4A ilustra esquemáticamente el dispositivo de la Figura 1-3 en un estado comprimido.
La Figura 4B ilustra esquemáticamente el estado colapsado o comprimido, de una manera similar a la de las Figuras 3A-3B que ilustran esquemáticamente el estado expandido.
Para ilustrar mejor los diversos elementos de la Figura 4B, la Figura 4C ilustra el mismo estado comprimido de las Figuras 4A-4B en una vista verticalmente distorsionada donde el espacio vertical está 'estirado.'
Por lo tanto, como se muestra en la Figura 4B, cuando está en estado comprimido, el vértice 1030C no existe. Como se discutirá más abajo, el vértice 1030C puede formarse in situ (por ejemplo, dentro del estómago) mediante presión aplicada por el resorte de lámina 1006 en el lado 1002 (es decir, esta presión proporciona el torque alrededor del conjunto bisagra 1021).
Por ejemplo, debido a la presencia del resorte de lámina 1006, el dispositivo se presiona mecánicamente hacia un estado expandido. Antes de la ingestión, esta presión puede contrarrestarse mediante una envoltura erosionable (por ejemplo, retenedor; alrededor del dispositivo (por ejemplo, de las Figuras 4A). Esta envoltura o retenedor puede sostener el dispositivo en la configuración comprimida de la Figura 4A-4C. Sin embargo, tras la ingestión y/o en el estómago, la erosión de esta envoltura o retenedor reduce o elimina esta fuerza contraria, lo que provoca que el dispositivo pase de la configuración comprimida a la configuración expandida como se muestra en la Figura 5. La transición de la configuración comprimida a la configuración expandida puede ser impulsada por fuerzas de restauración elásticas, en el ejemplo de las Figuras 1-5, las fuerzas de restauración del resorte de lámina 1006. La transición puede cerrar un circuito (por ejemplo, un polígono) y/o formar un vértice (por ejemplo, vértice con menos bisagra) 1030C.
Las Figuras 1-5 ilustran varios elementos del sistema que pueden, en diferentes modalidades, ser útiles para formar y/o sostener el vértice 1030C.
La Figura 6 es un diagrama de flujo de un método de liberación prolongada que usa cualquier sistema de retención gástrica actualmente descrito.
La Figura 7 ilustra el estado expandido del dispositivo y la erosión progresiva del erosionable de acuerdo con algunas modalidades. En particular, en algunas modalidades un inserto erosionable (por ejemplo, comprimido 1036) está presente en el brazo mediador 1003, por ejemplo, dentro de una cubierta o manguito que tiene una ventana o abertura 1007 a través de la cual puede penetrar el fluido gástrico. De acuerdo con algunas modalidades, el inserto erosionable está en contacto directo con una superficie interior del brazo mediador 1003. El área superficial interna del brazo mediador 1003 puede comprender al menos 50 % o al menos 75 % o al menos 90 % o al menos 95 % de polímero sensible al pH. Cuando un inserto erosionable está presente en el brazo mediador 1003, la combinación del dispositivo y el inserto erosionable se denomina sistema de residencia gástrica.
En el momento t1, el fluido gástrico aún tiene que penetrar en el interior del brazo 1003 donde está dispuesto el inserto erosionable 1036. Como se indicó anteriormente, en el ejemplo de las Figuras 1-5, un interior del brazo 1003 está sellado en su mayor parte del entorno externo (por ejemplo, fluidos gástricos). Por tanto, el fluido gástrico sólo puede entrar en el interior del brazo 1003 a través de una o más ventanas o aberturas 1007. En algunos ejemplos, la ventana o abertura 1007 está en una porción central del lado/brazo 1003. Como tal, y como se ilustra en las Figuras 7 y 8, con el tiempo (por ejemplo, en los momentos t2, t3, t4) la erosión del inserto erosionable 1036 dentro del brazo 1003 es una erosión 'hacia afuera', por ejemplo desde un punto central en el brazo en ambas direcciones hacia los brazos 1002 y 1001 y los conjuntos bisagra.
En algunas modalidades, el inserto erosionable 1036 comprende un producto farmacéutico; por lo tanto, la erosión ilustrada en la Figura 7 es una erosión que libera un producto farmacéutico. Aunque el inserto erosionable 1036 puede comprender un producto farmacéutico, se puede prever cualquier constitución, ya sea uniforme o en capas. La presencia de un inserto erosionable 1036, ya sea una unidad (por ejemplo, comprimido) o una serie de unidades interconectadas, puede mantener una unión entre el conjunto bisagra 1020 o parte del mismo y/o el conjunto bisagra 1021 o la porción del mismo y el brazo 1003 (es decir, cubierta o porciones insolubles de jugo gástrico de los brazos 1001, 1002, 1003). En este ejemplo, la erosión del inserto erosionable modifica suficientemente las propiedades geométricas y/o mecánicas del inserto 1036 (por ejemplo, que es erosionable) para separar un conjunto bisagra 1020 y/o un conjunto bisagra 1021 del brazo 1003. Las propiedades geométricas y/o mecánicas modificadas del inserto erosionable que dan como resultado la separación de un conjunto bisagra ocurren dentro de una cavidad interior del brazo 1003. De esta manera, las propiedades del dispositivo permanecen sustancialmente inalteradas hasta la separación.
Como se ilustra en la Figura 9, esta separación impulsa la apertura del circuito cerrado o polígono cerrado y/o el desmontaje del GRDF en unidades que están dimensionadas para salir del estómago a través de la válvula pilórica. Detalles adicionales de un ejemplo específico de un dispositivo gastro-retentivo, un sistema de residencia gástrica que incorpora un dispositivo gastro-retentivo así como también una forma de dosificación gastro-retentiva de la presente descripción se describen en detalle más abajo con respecto a las Figuras 10-15.
La Figura 10 ilustra una vista frontal de un dispositivo gastro-retentivo en una configuración expandida. La arreglo de este dispositivo es similar al ilustrado en la Figura 1.
El dispositivo ilustrado en la Figura 10 incluye tres brazos 2001, 2002 y 2003 de manera similar a la ilustrada en la Figura 1. Los tres brazos 2001, 2002 y 2003 juntos forman un cuerpo. El cuerpo tiene forma generalmente triangular con el brazo 2003 como base de la forma triangular y los brazos 2001 y 2002 como los lados de la forma triangular. Los brazos 2001 y 2002 están conectados de manera giratoria a los extremos del brazo 2003, de esta manera forman dos vértices o ápices de forma triangular. Los brazos 2001 y 2002 están acoplados mecánicamente entre sí para formar el tercer vértice o ápice de la forma triangular. La forma triangular puede ser cualquier forma de triángulo, por ejemplo, un triángulo isósceles o un triángulo equilátero. Debido al arreglo triangular de los brazos 2001, 2002 y 2003, el ángulo a o el ángulo p entre los brazos 2001 y 2003, y 2002 y 2003 pueden estar cada uno entre aproximadamente 30 grados y 90 grados y en algunos ejemplos es alrededor de 60 grados. Por ejemplo, el ángulo a y el ángulo p pueden tener aproximadamente 60 grados.
Aunque en el ejemplo ilustrado se ilustra una configuración expandida de forma triangular, también se prevén otras forma de configuraciones expandidas, por ejemplo, circular (es decir, donde los brazos tienen curvatura), rectangular, rombo u otra forma de cuadrilátero, hexagonal, octogonal, etc. Se puede usar cualquier forma poligonal o circular adecuada.
Un miembro de presión en forma de resorte de lámina presiona mecánicamente el brazo 2002, de esta manera presiona los tres brazos 2001, 2002 y 2003 en la configuración expandida. Esto se discutirá con más detalle más abajo. Aunque en el ejemplo ilustrado se usa un resorte de lámina alargado 2006 como miembro de presión, también se pueden usar otros arreglos de presión adecuados. Por ejemplo, se puede usar un miembro de presión en forma de resorte helicoidal y un miembro alargado. También se puede incluir soporte adicional para el miembro de presión, tal como un miembro de presión adicional en forma de un resorte de lámina alargado 2006a para presionar el resorte de lámina alargado 2006 y el brazo 2001. Alternativamente, la rampa 2006r que se configura para presionar el resorte de lámina alargada 2006 desde el primer brazo 2003 puede proporcionar soporte adicional en la transición.
En el ejemplo ilustrado, el brazo 2003 tiene forma de tubo (véase la Figura 19C). De esta manera, el interior del brazo 2003 forma una cavidad en la que se puede ubicar un inserto erosionable (véase la Figura 19D). Se proporcionan tapones o elementos de sellado 2020 y 2021 en los extremos abiertos del brazo, manguito o tubo 2003, de esta manera se sellan los extremos del tubo. En el ejemplo ilustrado, los tapones 2020 y 2021 incluyen conjuntos bisagra mediante los cuales el brazo 2003 está conectado de manera giratoria a los brazos 2001 y 2002 respectivamente. Un extremo del miembro de presión 2006 está unido al tapón 2020. En el ejemplo ilustrado, el miembro de presión 2006 está formado integralmente con el tapón 2020. En otros ejemplos, el miembro de presión 2006 puede formarse por separado y conectarse al tapón 2020. En otros ejemplos adicionales, el miembro de presión 2006 puede estar unido al brazo 2003 en lugar del tapón 2020.
Dado que el brazo 2003 contiene un inserto erosionable, puede considerarse un brazo contenedor o cargado. En el ejemplo ilustrado, sólo un lado o brazo del sistema está cargado con un inserto erosionable.
En el ejemplo ilustrado, los brazos 2001 y 2002 tienen la forma de semicilindros huecos (véanse las Figuras 19A y 19B). Dicho de otra manera, los brazos 2001 y 2002 tienen forma de cilindros que han sido cortados por la mitad a lo largo de su longitud. Los brazos 2001 y 2002 tienen una sección transversal similar a la del brazo 2003 para corresponder al brazo 2003. De esta manera, los tres brazos 2001, 2002 y 2003 pueden superponerse entre sí cuando se comprime el sistema, como se discutirá con más detalle más abajo. Los brazos 2001 y 2002 son huecos y por tanto no contienen ningún inserto erosionable. Los brazos 2001 y 2002 proporcionan soporte estructural para proporcionar al cuerpo la forma y estructura requeridas en la configuración expandida. Por tanto, pueden considerarse brazos estructurales.
La Figura 11 es una vista en sección transversal del dispositivo de la Figura 10 e ilustra detalles adicionales del sistema. En la vista en sección transversal de la Figura 11 se puede ver más claramente una cavidad 2010 formada dentro del brazo 2003. La abertura 2007 se proporciona centralmente en la base del brazo 2003 en el ejemplo ilustrado para proporcionar acceso a la cavidad 2010 desde el exterior del brazo 2003. Sin embargo, la abertura 2007 puede proporcionarse en cualquier ubicación adecuada y, por lo tanto, puede proporcionarse en una superficie superior o lateral del brazo 2003 y puede disponerse en cualquier punto a lo largo de la longitud del brazo 2003. En el ejemplo ilustrado sólo se proporciona una abertura. Sin embargo, en otros ejemplos se puede proporcionar una pluralidad de aberturas para facilitar la entrada de fluido gástrico al dispositivo. Esto se discutirá en más detalle más abajo.
Los tapones 2020 y 2021 incluyen elementos retenedores 20200 y 20210, respectivamente, que se extienden hacia el interior o cavidad 2010 del brazo 2003. En el ejemplo ilustrado, cada tapón 2020 y 2021 incluye dos elementos de retención 20200 y 20210, respectivamente. Un elemento de retención se extiende desde la parte superior de cada tapón 2020 y 2021 y un elemento de retención se extiende desde la parte inferior de cada tapón 2020 y 2021 de manera que cuando los tapones 2020 y 2021 están ubicados en el brazo 2003, los elementos de retención 20200 y 20210 actúan sobre la parte superior y superficies inferiores del interior del brazo 2003. Sin embargo, la presente descripción no se limita a este arreglo y los elementos de retención pueden disponerse para extenderse hasta el brazo 2003 en los lados o en cualquier ubicación adecuada alrededor del interior del brazo 2003. Adicionalmente, en el ejemplo ilustrado se muestran dos elementos de retención, sin embargo en otros ejemplos sólo se pueden proporcionar uno o, alternativamente, más de dos elementos de retención. Se puede proporcionar cualquier número adecuado de elementos de retención. Cuanto mayor es el número de elementos de retención, más firmemente se mantienen los tapones 2020 y 2021 dentro del brazo 2003 durante períodos de tiempo prolongados en condiciones gástricas.
Los elementos de retención 20210 y 20200 incluyen protrusiones 20210a y 20200a, respectivamente, que se extienden radialmente hacia afuera desde los mismos. Las protrusiones 20210a y 20200a se disponen para cooperar con las cavidades correspondientes en la superficie interior del brazo 2003. Las protrusiones 20210a y 20200a incluyen un hombro contra el cual se apoya una superficie interior del brazo 2003 colindante. De esta manera, los elementos de retención 20210 y 20200 evitan que los tapones se caigan o se eliminen fácilmente del brazo 2003 y ayudan a retener los tapones 2020 y 2021 en el brazo 2003.
Con referencia a la Figura 11, el miembro de presión 2006 se extiende desde un primer extremo en, o proximal al, tapón 2020, hasta un extremo distal en el brazo 2002. El extremo distal del miembro de presión 2006 se acopla con una protrusión en una superficie interior del brazo 2002. En el ejemplo ilustrado se proporcionan tres protrusiones adyacentes entre sí para proporcionar tres ubicaciones diferentes para que se enganche el miembro de presión. En ejemplos alternativos, el brazo 2002 se proporciona con solo una única protrusión. En otros ejemplos alternativos se pueden proporcionar una o más cavidades en los que se puede ubicar el miembro de presión. Al proporcionar una protrusión o una cavidad contra la cual se puede ubicar el miembro de presión, el miembro de presión 2006 puede ayudar a retener el dispositivo en la configuración expandida. Sin embargo, esto puede no proporcionar el único medio por el cual el dispositivo se retiene en el estado expandido. Como tal, en algunos ejemplos, el miembro de presión 2006 no se acopla con el brazo 2002 sino que simplemente se apoya contra él.
La Figura 11 ilustra además el acoplamiento de los brazos 2001 y 2002 para formar el tercer vértice o ápice de la forma triangular del sistema. Como puede verse, una superficie exterior del brazo 2002 se acopla con una superficie interior o de retención del brazo 2001. La fuerza del miembro de presión hacia afuera hace que el brazo 2002 sea empujado contra el interior del brazo 2001. El extremo exterior del brazo 2001 encierra el extremo exterior del brazo 2002, de esta manera forman un ápice o vértice. De esta manera, los brazos 2001 y 2002 se bloquean entre sí para de esta manera retener el dispositivo en el estado expandido. El acoplamiento mecánico de los extremos de los brazos 2001 y 2002 proporciona la fuerza principal para retener el dispositivo en el estado expandido y, por lo tanto, puede verse como un mecanismo de bloqueo o retención. Dicho de otra manera, los extremos libres de los brazos 2001 y 2003 en la configuración comprimida entran en contacto para proporcionar un circuito cerrado en el cuerpo articulado en estado expandido a través de un mecanismo de bloqueo.
En la Figura 12 se ilustran detalles adicionales del mecanismo de bloqueo o retención. La Figura 12 ilustra el acoplamiento de los brazos 2001 y 2002 cuando están bloqueados entre sí. Como se ilustra, el brazo 2001 incluye un diente 2001a que sobresale del mismo. El diente 2001a es cónico o tiene forma de rampa aunque también se contemplan otras formas y configuraciones. El brazo 2002 tiene una porción recortada o muesca 2002a formada en una superficie exterior del mismo en el extremo del brazo 2002 distal al brazo 2003. La porción recortada 2002a y el diente 2001a cooperan entre sí y proporcionan un medio adicional de acoplamiento mecánico de los brazos 2001 y 2002 además del acoplamiento mecánico de la superficie exterior del brazo 2002 con la superficie interior del brazo 2001, de esta manera proporcionan medios de retención adicionales, por ejemplo, contra una fuerza tangencial que de cualquier otra manera podría provocar un desprendimiento. En algunos ejemplos, el diente 2001a no está presente y un borde o superficie exterior del brazo 2001 coopera con la muesca 2002a. En otros ejemplos, no se proporcionan ni la muesca 2002a ni el diente 2001a y el acoplamiento mecánico de los extremos de los brazos 2001 y 2002 proporciona fuerza suficiente para retener los brazos en forma triangular en estado expandido.
Un plano 2001c hace contacto con el plano 2002c cuando se aplica externamente una fuerza radial F1. Ambos planos 2001c y 2002c están en ángulo de manera que el contacto entre el plano 2001c y el plano 2002c mantiene el brazo 2001 bloqueado con el brazo 2002.
Al proporcionar un medio mediante el cual los brazos 2001 y 2002 se bloquean entre sí en el estado expandido, se proporciona al dispositivo suficiente resistencia para permitir que sea retenido en el estómago y resistir las fuerzas aplicadas por el estómago tanto en condiciones de alimentación como de ayuno. La resistencia mecánica proporcionada por la forma, interacción y acoplamiento de los brazos 2001, 2002 y 2003 en la configuración expandida es suficiente para permitir la preservación de la configuración expandida en condiciones gástricas. Esto ayuda a proporcionar retención gástrica ya que el estado expandido del dispositivo tiene un tamaño que es demasiado grande para pasar a través de la válvula pilórica, como se discutirá con más detalle más abajo.
La Figura 13 ilustra características adicionales de los brazos 2001 y 2002. En el ejemplo ilustrado, la muesca 2002a en el brazo 2002 se acopla con un carril o deslizador 2001b proporcionado en el brazo 2001 a medida que el dispositivo pasa a la configuración expandida. El carril 2001b tiene forma de una protrusión alargada que se extiende desde el brazo 2001. El carril 2001b se extiende a lo largo del brazo 2001 y está dispuesto para guiar el brazo 2002 a lo largo del brazo 2001 hacia la configuración bloqueada. Este carril 2001b puede considerarse un miembro guía. La provisión de un miembro guía mantiene el brazo 2002 en el mismo plano que el brazo 2001, de esta manera facilita la compresión del dispositivo en una configuración comprimida o la expansión del dispositivo en la configuración expandida.
Las Figuras 14A y 14B ilustran el dispositivo en la configuración comprimida. La Figura 14A es una vista frontal del dispositivo en la configuración comprimida y la Figura 14B es una vista en sección transversal del dispositivo en la configuración comprimida. Como se ilustra, los brazos 2001 y 2002 se han girado para superponerse al brazo 2003. El interior del brazo 2002 tiene una forma correspondiente al exterior del brazo 2003 y el interior del brazo 2001 tiene una forma correspondiente al exterior del brazo 2002. En la posición comprimida, el brazo 2002 se superpone al brazo 2003 y el brazo 2001 se superpone al brazo 2002. De esta manera, en el estado comprimido, los brazos 2001, 2002 y 2003 están dispuestos uno dentro del otro o encajados entre sí. Esto proporciona un arreglo compacto que es fácil de ingerir para un paciente, por ejemplo, cuando está contenido en una cápsula o contenedor.
Como se analizó anteriormente, el dispositivo gastro-retentivo de la presente descripción está diseñado para tragarse en una configuración comprimida, expandirse en el estómago, realizar su función prevista durante un período de tiempo predeterminado y al final del período de tiempo o al ocurrir un evento mecánico, desmontarse y/o desintegrarse o preferentemente desmontarse para un eventual paso a través de la válvula pilórica del estómago. Por lo tanto, es importante que el dispositivo pueda resistir las fuerzas aplicadas por el estómago y conservar su forma y configuración en la configuración expandida para evitar el desmontaje involuntario en componentes más pequeños que pasarían a través de la válvula pilórica antes de que expire el período de tiempo predeterminado y/o antes de que el dispositivo haya terminado de realizar su función prevista. Ventajosamente, el dispositivo de la presente descripción es capaz de soportar las fuerzas significativas que se le aplican en condiciones gástricas debido al tamaño, la forma y la resistencia particulares del estado expandido, de esta manera permite que el dispositivo realice su función prevista durante el período de tiempo requerido. El dispositivo está diseñado además para desmontarse en componentes lo suficientemente pequeños como para pasar a través de la válvula pilórica una vez que haya realizado su función, como se discutirá con más detalle más abajo.
En uso, el dispositivo típicamente se proporciona en estado expandido debido a la presión inherente del miembro de presión, aunque puede administrarse en estado comprimido. Antes de administrar el dispositivo a un paciente, se insertan en el dispositivo uno o más productos farmacéuticos activos y/o de diagnósticos de liberación retardada. Los productos farmacéuticos o de diagnósticos activos típicamente tienen forma de un inserto erosionable que se erosiona o se disuelve tras la exposición al fluido gástrico y se inserta en el brazo 2003. Así, el inserto erosionable se recibe en la cavidad 2010 del brazo 2003. Dicho de otra manera, la cavidad 2010 aloja o contiene el inserto erosionable. De esta manera, el brazo 2003 protege el inserto erosionable de condiciones externas al dispositivo. Una vez que el inserto erosionable está ubicado en el dispositivo, el dispositivo que contiene el inserto erosionable se considera un sistema de residencia gástrico.
El inserto erosionable se degrada, erosiona o cambia sus características físicas en un primer conjunto de condiciones fisiológicas del entorno gástrico. En un aspecto, el inserto erosionable es el único componente que degrada, erosiona o cambia sus características físicas en un primer conjunto de condiciones fisiológicas del entorno gástrico. Así, la erosión del inserto erosionable no provoca degradación o erosión del brazo 2003. Por tanto, la resistencia mecánica del brazo 2003 se mantiene durante la erosión del inserto erosionable. En algunos ejemplos, el inserto erosionable puede configurarse para proporcionar erosión direccional, por ejemplo, desde el centro del primer brazo hacia el segundo y/o tercer brazo. En este ejemplo, el material erosionable está alojado o acoplado mecánicamente con el manguito o tubo, así como también con el segundo y/o tercer brazo o una conexión giratoria o porción del mismo. Por tanto, el inserto erosionable puede proporcionar una desconexión cronometrada del segundo y/o tercer brazo que comienza con más del 60 % de erosión, con más del 70 % de erosión, con más del 80 % de erosión, con más del 90 % de erosión o con más del 95 % de erosión.
En el ejemplo ilustrado en la Figura 15A, el inserto erosionable llena la totalidad de la cavidad 2010 en el brazo 2003. En particular, el inserto erosionable tiene un tamaño de manera que los tapones 2021 y 2020 tienen un ajuste a presión entre el inserto erosionable y la superficie interior del brazo 2003. El ajuste perfecto de estos componentes es de manera que el inserto erosionable proporciona una fuerza de compresión o hacia afuera que empuja las protrusiones elásticas 20210a y 20200a hacia las cavidades en la superficie interior del brazo 2003. Esto asegura que los tapones 2020 y 2021 queden ubicados en los extremos del brazo 2003. En el ejemplo ilustrado, el inserto erosionable tiene forma de uno o más comprimidos.
Una vez que el inserto erosionable se ha insertado en el dispositivo, de esta manera forma un sistema de residencia gástrico, el sistema se comprime hasta el estado comprimido antes de la ingestión. El sistema se puede comprimir manualmente o mediante el uso de una máquina o dispositivo similar al descrito en el documento WO2017/093976. Después de la compresión, el sistema se retiene en el estado comprimido al ubicar el sistema dentro de una cápsula o contenedor. La cápsula tiene la función adicional de evitar que el fluido gástrico entre en la abertura 2007. La cápsula está formada de un material que es lo suficientemente fuerte como para resistir la fuerza de presión inherente del miembro de presión y, por lo tanto, retiene el sistema en el estado comprimido. El material de la cápsula también se erosiona o se disuelve tras la exposición al fluido gástrico. Por tanto, una vez que un paciente ingiere la cápsula, la cápsula se erosiona en presencia del fluido gástrico en el estómago. Esto elimina la fuerza que retiene el sistema, es decir, el dispositivo que contiene el inserto erosionable en la configuración comprimida. La presión inherente del miembro de presión entonces presiona el dispositivo, y por lo tanto al sistema en general, al estado expandido donde se retiene por medio del acoplamiento mecánico de los brazos 2001 y 2002. Por lo tanto se consigue la transformación automática a la configuración expandida. La transformación del sistema a la configuración expandida es independiente del inserto erosionable y por lo tanto depende únicamente del arreglo mecánico del dispositivo. El dispositivo está diseñado de manera que la transformación de la configuración comprimida a la configuración expandida se produzca rápidamente. En algunos ejemplos, el dispositivo se configura para transformarse entre la configuración comprimida para ingestión y la configuración expandida para retención gástrica dentro de menos de 10 minutos, menos de 5 minutos, menos de 4 minutos, menos de 3 minutos o preferentemente menos de 2 minutos.
Una vez que el GRDF se ha ingerido y viaja al estómago, la cápsula se ha erosionado y el sistema, es decir, el dispositivo que contiene el inserto erosionable o el mecanismo de desmontaje cronometrado alternativo, se ha transformado al estado expandido, el sistema permanece en el estómago durante un período de tiempo predeterminado. El sistema o más particularmente el dispositivo a partir del cual se forma el sistema tiene así un tamaño tal que, en el estado expandido, no puede salir del estómago a través de la válvula pilórica. Para impedir el paso a través de la válvula pilórica, el dispositivo en estado expandido debe tener un radio de giro mínimo capaz de resistir el paso a través de la válvula pilórica. Se entiende que el "radio de giro" significa una dimensión crítica a través de la cual el sistema podría rotarse y/o girarse para pasar a través de una abertura, por ejemplo la válvula pilórica, un anillo o un tubo que tiene un diámetro y una altura definidos. Esta no es necesariamente la dimensión o el diámetro más pequeño del dispositivo, sino que es una función de la geometría 3D del dispositivo (profundidad, ancho, largo del dispositivo), las dimensiones (por ejemplo, radio r y altura de 30 mm) de la válvula o modelo simulado del mismo, y cantidad de espacio en cada tamaño de válvula. Al proporcionar un dispositivo de geometría apropiada, se proporciona un sistema de residencia gástrica que puede permanecer en el estómago durante un período de tiempo deseado. Por ejemplo, el radio de giro mínimo puede medirse mediante rotación en cualquier orientación en un intento de pasar a través de un modelo simulado de válvula pilórica (por ejemplo, un anillo que tiene un diámetro definido).
En un ejemplo de los sistemas de retención gástrica descritos, se proporciona un dispositivo en estado expandido que tiene un radio de giro más pequeño mayor que aproximadamente 20 mm o mayor que aproximadamente 22 mm o mayor que aproximadamente 24 mm o mayor que aproximadamente 25 mm o mayor que aproximadamente 26 mm. En otra modalidad, la retención gástrica se puede lograr con un dispositivo que tenga un radio de giro más pequeño, menor que 35 mm o menor que 32 mm o menor que 30 mm o menor que 28 mm. En otras modalidades, la retención gástrica se puede lograr con un dispositivo en estado expandido, que tiene un radio de giro más pequeño entre 20 y 35 mm o de aproximadamente 20 mm a aproximadamente 32 mm o entre 20 y 30 mm o de aproximadamente 20 a aproximadamente 28 mm o aproximadamente 22 y 35 mm o de aproximadamente 22 mm a aproximadamente 32 mm o entre 22 y 30 mm o de aproximadamente 22 a aproximadamente 28 mm o aproximadamente 24 y 35 mm o de aproximadamente 24 mm a aproximadamente 32 mm o entre 24 y 30 mm o de aproximadamente 24 a aproximadamente 28 mm o aproximadamente 24 y 35 mm o de aproximadamente 24 mm a aproximadamente 32 mm o entre 24 y 30 mm o de aproximadamente 24 a aproximadamente 28 mm o aproximadamente 26 y 35 mm o de aproximadamente 26 mm a aproximadamente 32 mm o entre 26 y 30 mm o de aproximadamente 26 a aproximadamente 28 mm o aproximadamente 28 y 35 mm o de aproximadamente 28 mm a aproximadamente 32 mm o entre 28 y 30 mm. También son posibles combinaciones de los intervalos mencionados anteriormente. El radio de giro puede medirse antes de la exposición al ambiente gástrico.
Otra forma de considerar un tamaño adecuado del dispositivo es considerar la relación entre: (i) un anillo envolvente mínimo del GRDF en estado expandido y (ii) un anillo envolvente mínimo del GRDF en estado comprimido. En ejemplos del dispositivo descrito, la relación es al menos 1,5 o al menos 2 o al menos 2,5 y/o a lo máximo 10 o a lo máximo 7,5 o a lo máximo 5 o a lo máximo 4 o a lo máximo 3,5 o a lo máximo 3,0. También son posibles combinaciones de los intervalos mencionados anteriormente.
Otra forma de considerar un tamaño adecuado de los dispositivos descritos en la presente descripción es considerar una relación entre (i) la longitud posterior a la escisión del manguito o tubo mediador y (ii) un diámetro previo a la escisión y en estado expandido de una esfera envolvente mínima del dispositivo, es al menos 0,05 o al menos 0,1 o al menos 0,2 o al menos 0,3 o al menos 0,5. También son posibles combinaciones de los intervalos mencionados anteriormente.
Otra forma de considerar un tamaño adecuado del dispositivo es considerar el volumen del casco convexo. Los expertos en la técnica conocen este término para referirse a un conjunto de superficies definidas por la periferia de un objeto tridimensional de manera que las superficies definen un volumen. En la presente descripción, el tamaño adecuado se refiere a un dispositivo gastro-retentivo lo suficientemente grande en la configuración expandida para evitar el paso a través de la válvula pilórica pero lo suficientemente pequeño en la configuración comprimida para permitir su deglución. Para cumplir estos requisitos, se ha establecido que un volumen de casco convexo de la configuración comprimida es de aproximadamente 20 % a aproximadamente 40 % o de aproximadamente 25 a aproximadamente 35 % o de aproximadamente 30 % a aproximadamente 40 % del volumen de casco convexo de la configuración expandida. Para cumplir estos requisitos, se ha establecido que un volumen de casco convexo de la configuración expandida es de aproximadamente 200 a aproximadamente 400 % o de aproximadamente 250 a aproximadamente 350 % o de aproximadamente 300 % a aproximadamente 400 % del volumen de casco convexo de la configuración comprimida. Al proporcionar un dispositivo con un radio de giro más pequeño de aproximadamente 20 a aproximadamente 35 mm o de aproximadamente 22 mm a aproximadamente 28 en una configuración expandida y/o un volumen de casco convexo en una configuración comprimida de aproximadamente 30 % del volumen de casco convexo de la configuración expandida, se asegura que el dispositivo pueda tragarse de forma segura en su configuración comprimida pero resistente al paso a través de la válvula pilórica en la configuración expandida.
Después de un tiempo predeterminado en el estómago durante el cual se libera el producto farmacéutico o de diagnóstico, el sistema se desmonta en varias partes más pequeñas que son lo suficientemente pequeñas como para pasar a través de la válvula pilórica y pasar al intestino y de allí fuera del cuerpo. El mecanismo mediante el cual se desmonta el dispositivo se analizará ahora con referencia a las Figuras 15A-15D.
La Figura 15A ilustra el sistema (es decir, el dispositivo que contiene el inserto erosionable) en el estado expandido una vez que la cápsula que lo retiene en el estado comprimido ha sido erosionada o disuelta. La disolución de la cápsula elimina un recubrimiento sobre la abertura 2007 y así permite que el fluido gástrico entre en el brazo 2003 a través de la abertura 2007. El fluido gástrico disuelve o erosiona gradualmente el inserto erosionable 2036, de esta manera libera el producto farmacéutico o de diagnóstico. Una vez que el inserto erosionable se ha erosionado, cada uno de los componentes del dispositivo tiene un tamaño individual para salir del estómago.
La Figura 15B ilustra el sistema cuando el inserto erosionable 2036 está parcialmente erosionado. Como se puede ver en la Figura 15B, dado que la abertura 2007 está ubicada centralmente en el brazo 2003, la erosión del inserto erosionable 2036 es erosión direccional desde el centro del inserto erosionable 2036 hacia afuera hasta los extremos del inserto erosionable 2036.
Con referencia a la Figura 15C, una vez que el inserto erosionable 2036 se ha erosionado o disuelto sustancialmente, la fuerza hacia afuera sobre los elementos de retención 20210 y 20200 disminuye. Después de una determinada cantidad de erosión del inserto erosionable 2036, la resiliencia de los elementos de retención 20210 y 20200 que están presionados hacia adentro supera la fuerza de compresión del inserto erosionable 2036 de manera que los elementos de retención elásticos 20200 y 20210 pueden retraerse fuera de las cavidades en el brazo 2003 mediante la aplicación de una fuerza externa. Las protrusiones están dimensionadas de manera que una vez que se eliminan de las cavidades en el brazo 2003; los tapones 2020, 2021 ya no se retienen en el brazo 2003. Los tapones 2020 y 2021 de esta manera se desmontan del brazo 2003.
Típicamente, el inserto erosionable se erosiona sustancialmente cuando al menos aproximadamente 60 % del inserto erosionable se erosiona, o aproximadamente al menos aproximadamente 70 %, o aproximadamente al menos aproximadamente 80 % o aproximadamente al menos aproximadamente 90 % se erosiona antes de que la fuerza de compresión del inserto erosionable se reduzca lo suficiente para permitir que los elementos de retención se retraigan fuera de las cavidades en el brazo 2003. En otros ejemplos, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 80 % o al menos aproximadamente 90 % del inserto erosionable debe erosionarse para permitir el desmontaje del sistema. El grado de erosión puede corresponder a la cantidad de producto farmacéutico o de diagnóstico liberado.
Al desmontar los tapones 2020 y 2021 del brazo 2003, los brazos 2001 y 2002 también se desmontan del otro. La Figura 15D ilustra los componentes del dispositivo después del desmontaje del dispositivo. Cada uno de los componentes individuales desmontados puede ser lo suficientemente pequeño como para pasar a través de la válvula pilórica hacia los intestinos y desde allí fuera del cuerpo. En ejemplos alternativos, los componentes pueden reducirse además, por ejemplo, mediante un desmontaje o erosión adicional para proporcionar componentes individuales lo suficientemente pequeños como para pasar a través de la válvula pilórica.
Las Figuras 16A-16C ilustran una configuración alternativa del dispositivo ilustrado en las Figuras 10 y 14 en la que el miembro de presión es un miembro alargado en ángulo. Esta configuración es similar a la configuración ilustrada en las Figuras 10-14 y por lo tanto sólo se describirán los puntos de diferencia.
En la configuración comprimida, una primera porción 2006a del miembro de presión se extiende sobre el brazo 2003 de manera similar a la modalidad descrita con respecto a las Figuras 1-15 anteriores. Una segunda porción 2006b del miembro de presión está en ángulo con respecto a la primera porción 2006a del miembro de presión y se extiende hacia el interior del tapón 2020.
Cuando el dispositivo se comprime al estado comprimido, la mayor parte del dispositivo está ubicada en un cuerpo principal 2030b de una cápsula para de esta manera retener el dispositivo en la configuración comprimida. A medida que se inserta una porción de cierre 2030a de la cápsula sobre el tapón 2020 en el que se extiende la segunda porción 2006b del miembro de presión para cerrar la cápsula, un miembro de cebado 2031 que se extiende desde el interior de la porción de cierre 2030 empuja la segunda porción 2006b del miembro de presión a una posición perpendicular a la primera porción 2006a del miembro de presión como se muestra en la Figura 16B. La segunda porción 2006b del miembro de presión se mantiene en posición mediante un diente 2040.
Tras la erosión de la cápsula en condiciones gástricas, la primera porción del miembro de presión 2006a actúa sobre el brazo 2002 de manera similar al ejemplo descrito con respecto a las Figuras 10 y 11 para forzar al sistema a la configuración expandida. La Figura 16C ilustra este arreglo alternativo en la configuración expandida. Por tanto, se ha descrito un arreglo alternativo del miembro de presión que facilita la compresión del dispositivo y la inserción en una cápsula para ingestión.
La Figura 17 ilustra una vista frontal de un ejemplo alternativo de un dispositivo gastro-retentivo de acuerdo con la presente descripción en una configuración expandida. Este ejemplo es sustancialmente similar a los ejemplos descritos con respecto a las Figuras 1-16 anteriores y por lo tanto sólo se describirán los puntos de diferencia. En este ejemplo, en lugar de dos brazos estructurales, se proporcionan cuatro brazos estructurales. Los brazos 3001 y 3002 se proporcionan en un lado del brazo que contiene a 3003 y los brazos 3001a y 3002a se proporcionan en el otro lado del brazo que contiene a 3003. Se proporciona un segundo miembro de presión 3006a para presionar los brazos 3001a y 3002a hacia una configuración expandida.
Los brazos 3001 y 3001a funcionan de la misma manera y tienen las mismas características que el brazo 2001 en el ejemplo descrito con referencia a las Figuras 10-16 anteriores. Los brazos 3002 y 3002a funcionan de la misma manera y tienen las mismas características que el brazo 2002 en el ejemplo descrito con referencia a las Figuras 10 16 anteriores. Por tanto, los brazos 3001 y 3002 se acoplan mecánicamente, de esta manera se bloquean los brazos 3001, 3002 y 3003 en una primera configuración triangular. De manera similar, los brazos 3001a y 3002a se acoplan mecánicamente, de esta manera se bloquean los brazos 3001a, 3002a y 3003 en una segunda configuración triangular. Por tanto, la configuración expandida de este ejemplo incluye dos configuraciones sustancialmente triangulares, una a cada lado del brazo 3003.
Los miembros de presión 3006 y 3006a funcionan de la misma manera y tienen las mismas características que el miembro de presión 2006 en el ejemplo descrito con referencia a las Figuras 10-16 anteriores. El miembro de presión 3006 presiona los brazos 3001 y 3002 hacia la configuración expandida, mientras que el miembro de presión 3006a presiona los brazos 3001a y 3002a hacia la configuración expandida. Por tanto, en la configuración expandida, el cuerpo tiene una forma cuadrilátera general que incluye dos secciones A y B de forma generalmente triangular, como se ilustra.
Cuando el dispositivo se comprime hasta una configuración comprimida, el brazo 3001 se superpone al brazo 3002, que a su vez se superpone al brazo 3003 de manera similar a los brazos 2001, 2002 y 2003 del ejemplo descrito con respecto a las Figuras 10-16 anteriores. De manera similar, el brazo 3002a se superpone al brazo 3001a, que a su vez se superpone al brazo 3003. Por tanto, se puede proporcionar un arreglo comprimido compacto que facilite la administración oral.
Por tanto, este ejemplo proporciona un arreglo alternativo de un dispositivo gastro-retentivo que tiene la capacidad de transformarse entre una configuración comprimida compacta y una configuración expandida fuerte que tiene la capacidad de resistir el entorno hostil y las fuerzas gástricas del estómago.
En el ejemplo ilustrado con respecto a la Figura 17, cada uno de los brazos 3001, 3002, 3001a y 3002a es recto. Sin embargo, como se discutió anteriormente con respecto a los ejemplos ilustrados en las Figuras 1-16, la presente descripción no se limita a esto. Los brazos 3001, 3002, 3001a y 3002a podrían ser curvos alternativamente. En otro ejemplo alternativo, los brazos 3001, 3002, 3001a y 3002a pueden ser menos rígidos que los ilustrados de manera que los brazos 3001, 3002, 3001a y 3002a pueden ser rectos en la configuración comprimida pero ligeramente curvos en la configuración expandida. En tal ejemplo, la forma general en la configuración expandida puede ser elíptica o sustancialmente circular. Se apreciará que se debe mantener una determinada cantidad de rigidez para proporcionar un dispositivo de resistencia suficiente para mantenerse en condiciones gástricas. Sin embargo, un dispositivo en el que el acoplamiento mecánico de los brazos 3001 y 3002; y 3001a y 3002a aplican fuerza suficiente a los brazos para dar como resultado la curvatura de los brazos. Por tanto, en la configuración expandida, el dispositivo puede tener cualquier forma general siempre que tenga el tamaño y la resistencia para soportar las condiciones gástricas durante un período de tiempo requerido.
Por tanto, se han descrito ejemplos de un sistema de residencia gástrica que incluye un dispositivo gastro-retentivo que puede retenerse en el estómago y desmontarse después de un tiempo predeterminado con respecto a las Figuras 1-17. En los ejemplos descritos anteriormente, el tiempo que tarda el inserto erosionable en erosionarse o disolverse actúa como un cronómetro para el desmontaje del sistema. De esta manera, el tiempo que el sistema puede permanecer retenido en el estómago puede controlarse mediante el control del inserto erosionable. Por ejemplo, el inserto erosionable puede ser extremadamente resistente a la erosión o disolución para permitir que el sistema se retenga en el estómago durante un largo período de tiempo. Alternativamente, el inserto erosionable puede ser menos resistente a la erosión o disolución y, por tanto, el sistema sólo puede retenerse en el estómago durante un corto período de tiempo. En algunos ejemplos, el inserto erosionable es un comprimido sólido. En tales ejemplos, el inserto erosionable puede tener la forma de una pluralidad de comprimidos. En algunos ejemplos, cada comprimido puede tener la misma velocidad de erosión/disolución. En otros ejemplos, los comprimidos más cercanos a la abertura pueden tener una velocidad más baja de erosión/disolución y los comprimidos adyacentes a los elementos de retención pueden tener una velocidad más alta de erosión/disolución.
Con referencia a las Figuras 10, 11, 15, la ubicación de la abertura 2007 es un factor para determinar la velocidad de erosión. Por ejemplo, ubicar la abertura 2007 en el centro del brazo 2003 proporciona la cantidad máxima de inserto erosionable 2036 entre la abertura y los elementos de retención. Por tanto, debe llevarse a cabo la máxima erosión antes de que los elementos de retención se retraigan lo que permite el desmontaje del dispositivo, de esta manera proporciona un retraso de tiempo máximo antes del desmontaje. Alternativamente, se puede proporcionar una pluralidad de aberturas en varias ubicaciones en el brazo 2003 para aumentar la cantidad de fluido gástrico que ingresa al dispositivo y, de esta manera, aumentar la velocidad de erosión. Por lo tanto, el período de tiempo que el sistema permanece retenido en el estómago puede controlarse mediante los arreglos y el tamaño de las aberturas en el brazo 2003, así como también a la forma y la velocidad de erosión en condiciones gástricas del inserto erosionable 2036. Estas características también se asocian con los ejemplos proporcionados en las Figuras 1-9 y 17.
En los ejemplos ilustrados, el inserto erosionable actúa como un cronómetro para retrasar el desmontaje del sistema hasta un tiempo predeterminado. Sin embargo, la invención no se limita a este ejemplo. También se contemplan otros medios para retrasar el desmontaje del sistema. Por ejemplo, se puede usar un cronómetro mecánico y, al expirar un período de tiempo predeterminado, los elementos de retención se pueden alejar mecánicamente de sus correspondientes cavidades, por ejemplo mediante un actuador, para facilitar el desmontaje. En otro ejemplo, se pueden emplear polímeros sensibles al calor u otros polímeros activados externamente y acoplarse con la aplicación de una señal externa al paciente. Se apreciará que también se contemplan otros mecanismos que proporcionan un desmontaje cronometrado. Por tanto, el inserto erosionable puede proporcionar una función de desmontaje y/o una función de suministro de forma de dosificación.
Con referencia generalmente a las Figuras 1-17, debe entenderse que se prevé cualquier método o mecanismo que se configura para mantener la configuración colapsada del sistema de retención gástrico antes de la deglución. Los ejemplos descritos anteriormente incluyen una cápsula que se erosiona o se disuelve al entrar en contacto con el fluido gástrico. En otro ejemplo previsto, en un caso en el que el estado natural del sistema gastro-retentivo sea el estado expandido, puede haber un material que mantenga cerrado el sistema gastro-retentivo que se disuelva o erosione en presencia de fluido gástrico, de esta manera libera el sistema gastro-retentivo a una configuración expandida. En otro ejemplo, el material puede tener la forma de una banda erosionable que abarca los brazos para mantener el sistema gastro-retentivo en una configuración colapsada hasta que la banda se erosiona para permitir la expansión del sistema gastro-retentivo. Otro ejemplo más previsto incluye un material similar al pegamento que mantiene los dos brazos juntos hasta que el material similar al pegamento se erosiona para permitir la expansión del sistema gastro-retentivo.
En los ejemplos ilustrados anteriormente, la cápsula proporciona tanto una función de retención para retener el sistema en una configuración comprimida como una función de barrera al proporcionar un recubrimiento sobre la abertura de la cavidad, de esta manera evita que el fluido gástrico entre en la cavidad. Sin embargo, en ejemplos alternativos la función de barrera y las funciones de retención pueden proporcionarse mediante componentes separados. Por ejemplo, la abertura de la cavidad podría sellarse mediante un recubrimiento y la configuración comprimida podría mantenerse mediante una banda erosionable. Alternativamente, se podría proporcionar un recubrimiento erosionable sobre la abertura de la cavidad y una cápsula para retener el sistema en la configuración comprimida. En estos ejemplos, la velocidad de erosión del recubrimiento puede ser diferente a la velocidad de erosión de la cápsula o banda. En tales ejemplos, el sistema puede transformarse en la configuración expandida y el fluido gástrico entraría en la cavidad después de un retraso de tiempo adicional. En un ejemplo alternativo, una porción del inserto erosionable puede proporcionar un retraso adicional o, cuando el inserto erosionable está formado a partir de varias unidades erosionables, algunas de las unidades erosionables pueden colocarse para erosionarse primero de manera que haya un retraso en el suministro de la API o de diagnóstico. Por tanto, la provisión de un recubrimiento adicional para evitar que el fluido gástrico entre en la cavidad puede proporcionar un retraso adicional en el suministro del API o de diagnóstico y el desmontaje del sistema.
Debe entenderse que cualquier método o mecanismo que se configura para realizar la transición o abrir el dispositivo gastro-retentivo a la configuración expandida está abarcado por la presente descripción. En los ejemplos descritos anteriormente, un resorte de lámina salta hacia afuera y se extiende desde el área interior de uno o ambos brazos una vez que se inicia la configuración de expansión o una vez que la integridad mecánica de la condición colapsada se ha visto comprometida, por ejemplo, se disuelve la cápsula 20. Alternativamente, se podría usar un miembro rígido en combinación con un resorte helicoidal en lugar del resorte de lámina. En un ejemplo previsto alternativo, se puede incorporar un sistema de hidrogel superporoso en la parte interior del brazo 2002 que se expande al exponerse al entorno gástrico, de esta manera fuerza al brazo 2002 hacia arriba contra el brazo 2001 en la configuración expandida. En un ejemplo alternativo adicional, la conexión giratoria entre los brazos 2003 y 2002 puede estar formada de un material elástico de manera que la conexión giratoria en sí misma presiona el dispositivo hacia la configuración expandida.
Como se describe en los ejemplos, el acoplamiento mecánico de los brazos 2001 y 2002 (o igualmente 1001 y 1002 o 3001 y 3002) por el brazo 2003 (o de manera similar 1003, 3003) bloquea los brazos juntos en una estructura de forma triangular con la resistencia para soportar las fuerzas que actuarán sobre él en el estómago y un tamaño para evitar que pase a través de la válvula pilórica y salga del estómago. En modalidades alternativas, se pueden emplear medios de bloqueo adicionales para ayudar a bloquear los brazos en una configuración expandida. Por ejemplo, como se describió anteriormente, una superficie orientada hacia el interior del brazo 2002 puede incluir un mecanismo de bloqueo para bloquear el resorte de lámina en su lugar en la configuración expandida. Alternativamente, los conjuntos bisagra de los elementos de sellado o tapones pueden incluir una o más interfaces o mecanismos mecánicos, engranajes, resortes, levas, etc. que se configuran para mantener o bloquear el dispositivo gastro-retentivo en la configuración expandida hasta el desmontaje. En algunos ejemplos, el resorte de lámina puede configurarse simplemente para presionar el dispositivo de gastro-retención desde la configuración colapsada y no necesariamente para mantener el dispositivo de gastro-retención en la configuración expandida, sino que puede configurarse para simplemente evitar que el dispositivo de gastro-retención vuelva a la configuración colapsada.
En el área general del despliegue de los sistemas de retención gástricos, la fuerza de apertura o la medida de la presión mecánica hacia un estado expandido puede asociarse con un grado de riesgo de seguridad en los casos en los que el despliegue o la expansión se produce en una ubicación no deseada. Las ubicaciones no deseadas incluyen, por ejemplo, el esófago a medio camino del estómago; en una grieta en la pared del estómago o en las arrugas gástricas; o en el intestino en los casos en que la cápsula pasa por la válvula pilórica antes de disolverse. Por lo tanto, es de particular interés que en relación con los dispositivos descritos en la presente descripción, en una modalidad, la fuerza de apertura desde la configuración comprimida sea significativamente menor que la fuerza para comprimir el dispositivo desde la configuración expandida. Dicho de otra manera, la fuerza del miembro de presión que actúa para hacer la transición del dispositivo de la configuración comprimida a la configuración expandida es significativamente menor que la fuerza requerida para comprimir el dispositivo en aproximadamente un 10 % en cualquier dimensión desde la configuración expandida hacia la configuración comprimida. Por ejemplo, la relación entre la fuerza de apertura, aplicada por el miembro de presión, y la fuerza de compresión, requerida para comprimir el dispositivo en aproximadamente un 10 %, es menor que aproximadamente 0,2 o menor que aproximadamente 0,1 o menor que aproximadamente 0,05 o menor que aproximadamente 0,03 o menor que aproximadamente 0,02. En los ejemplos, la relación es de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,2 o de 0,005 a aproximadamente 0,1 o de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,05 o de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,03 o de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 0,02. También son posibles combinaciones de los intervalos mencionados anteriormente. En relación con los dispositivos descritos en la presente descripción, la fuerza para abrir desde la configuración comprimida hacia la configuración expandida puede ser menor que aproximadamente 100 gF, o menor que aproximadamente 50 gF o entre aproximadamente 20 a aproximadamente 30 gF.
En los ejemplos discutidos en la presente descripción, se describe un brazo de contención o mediador de forma cilíndrica 1003, 2003 o 3003; sin embargo, el brazo de contención puede tener cualquier forma adecuada que incluya una cavidad en la que se puede ubicar un inserto erosionable. De manera similar, aunque se han descrito formas particulares de los brazos estructurales 1001, 2001, 1002 y 2002, se puede usar cualquier forma adecuada siempre que los tres brazos puedan formar una configuración comprimida que sea lo suficientemente pequeña como para ser tragada. Por ejemplo, los brazos estructurales pueden tener una forma sólida siempre que la profundidad de los brazos sea lo suficientemente pequeña como para permitir que el dispositivo se comprima hasta un tamaño y forma adecuados para tragar. En ejemplos alternativos, los brazos estructurales pueden tener una forma hueca en forma de cubierta abierta (es decir, no cerrada) de manera similar a los ejemplos específicos descritos anteriormente. Los brazos estructurales y de contención no se limitan a ninguna forma de sección transversal particular; sin embargo, en los ejemplos en los que los brazos estructurales tienen la forma de una cubierta, los brazos están conformados de manera que una superficie interior de los brazos estructurales 1001/2001 tiene una forma que corresponde a una superficie exterior del brazo estructural 1002/2002; y una superficie interior del brazo estructural 1002/2002 tiene una forma que corresponde a una superficie exterior del brazo de contención 1003/2003. Al formar los brazos estructurales 1001/2001 y 1002/2002 para que tengan superficies internas con formas correspondientes al brazo estructural 1002/2002 y al brazo de contención 1003/2003 respectivamente, se proporciona un dispositivo compacto que facilita la administración oral del dispositivo.
Como se indicó anteriormente, después de un período de tiempo predeterminado, los dispositivos gastro-retentivos descritos en la presente descripción eventualmente perderán su integridad mecánica como una única unidad, se desmontarán y pasarán del estómago para su posterior evacuación. Hay muchos mecanismos posibles para lograr este resultado, todos los cuales se abarcan por la presente descripción. En los ejemplos ilustrados anteriormente, se ubica un inserto erosionable en el brazo 2003 que se desintegra o erosiona una vez expuesto al fluido gástrico, de esta manera provoca el desacoplamiento mecánico de los tapones 2020 y 2021 del brazo 2003 y da como resultado un desmantelamiento de al menos un primer vértice. Sin embargo, la presente descripción no se limita a este ejemplo y otros ejemplos no limitantes incluyen:
- mecanismos de conexión entre los brazos 2001, 2002 y 2003 compuestos por uno o más polímeros sensibles al tiempo que comienzan a desintegrarse en un determinado momento.
- mecanismos de conexión conectados a los brazos 2001, 2002 y 2003 de una determinada manera mecánica, con una determinada forma mecánica o mediante una o más características mecánicas de manera que una vez que los brazos o el inserto se erosionan mediante la introducción de fluidos gástricos, la integridad mecánica del estado expandido del dispositivo (o partes del mismo) se ve comprometido debido a un cambio de forma de uno o más elementos mecánicos y, como resultado, se pierde el acoplamiento mecánico.
- combinaciones de a) y b).
Los dispositivos gastro-retentivos descritos en la presente descripción incluyen un brazo que tiene una cavidad definida en el mismo. El volumen de la cavidad puede variar de aproximadamente 100 mm3 a aproximadamente 800 mm3, de aproximadamente 300 mm3 a aproximadamente 600 mm3 o de aproximadamente 350 mm3 a aproximadamente 550 mm3. En modalidades, el volumen de la cavidad es de aproximadamente 0,8 ml a aproximadamente 0,1 ml, o de aproximadamente 0,6 a aproximadamente 0,3 ml.
En cualquiera de los sistemas gastro-retentivos descritos en la presente descripción, el inserto erosionable puede incluir excipientes usados típicamente para liberación inmediata o liberación controlada. Debe entenderse que el efecto funcional de la liberación o erosión controlada del comprimido insertado se obtiene mediante la elección de los excipientes y la exposición del área superficial al entorno gástrico.
En algunos ejemplos, uno o más API o diagnósticos para liberación inmediata o controlada están asociados con el sistema gastro-retentivo de diversas maneras, en dependencia de las propiedades físicas y químicas del API o diagnóstico y el perfil de liberación deseado. En un ejemplo, el API/diagnóstico está recubierto al menos parcialmente sobre la pared externa de la cavidad. En otro ejemplo, el API o diagnóstico puede estar al menos parcialmente encerrado dentro de una capa polimérica externa que forma el perímetro del brazo 2003 y que define al menos parcialmente la cavidad interior configurada para contener un API/diagnóstico y excipientes. El API/diagnóstico y los excipientes pueden estar contenidos dentro de la capa polimérica que forma la cavidad. Los excipientes pueden ser cualquier excipiente farmacéutico que incluye, pero no se limitan a, una matriz polimérica erosionable o no erosionable o puede formar una bomba de flujo constante, que es, por ejemplo, accionada mecánica u osmóticamente. Como se describió anteriormente, la cavidad también puede tener aberturas que contribuyan a un efecto de liberación controlada. En otro ejemplo, el efecto de liberación controlada se puede lograr mediante otro método conocido en la técnica distinto de una capa polimérica que forma una cubierta. En modalidades, el API puede no estar contenido dentro de un inserto sino que, por ejemplo, puede formularse para formar simplemente parte del propio brazo. De manera similar a las diversas modalidades descritas en la presente descripción, el inserto se puede desacoplar de los brazos de varias maneras diferentes.
Los materiales se seleccionan y procesan de una manera que permita que cada uno de los componentes del sistema funcione de acuerdo con su funcionalidad definida (por ejemplo, rigidez de los brazos y la bisagra, elasticidad del resorte y estabilidad en disolución, como se definió anteriormente) o método de fabricación deseado (por ejemplo, extrusión de fusión en caliente, moldeo por inyección). Pueden usarse diferentes materiales para lograr un mejor equilibrio entre durabilidad y seguridad o eventual desintegración; independencia y dependencia del pH, etc. Por ejemplo, la relación de acetato de celulosa (CA) a triacetina puede contribuir a la durabilidad, elasticidad, reducción de la fragilidad, independencia de los cambios de pH y disminución de la credibilidad. En otro ejemplo, un polímero dependiente del pH moldeado por inyección tal como acetato succinato de HPMC se recubre al menos parcialmente con un polímero dependiente del pH (por ejemplo, polimetacrilatos tales como acetato succinato de HPMC, Eudragit S®). En otro ejemplo, las partes moldeadas son una combinación de polímero independiente del pH y dependiente del pH. Se pueden seleccionar otros materiales entre los documentos PCT/US2015/033850 o PCT/US2016/064439.
En alguna modalidad, los componentes individuales excluyendo la envoltura y erosionables tales como los brazos, la bisagra, el tubo o el manguito no sufren ningún inflado significativo en presencia de fluidos biológicos tales como sangre, agua, bilis, fluidos gástricos, combinaciones de estos, o similares. Por ejemplo, en determinadas modalidades, los componentes individuales se hinchan en menos de aproximadamente 10 % en volumen, menos de aproximadamente 5 % en volumen, menos de aproximadamente 2 % en volumen o menos de aproximadamente 1 % en volumen en un fluido gástrico o fluido gástrico simulado no agitado a temperatura fisiológica en comparación con el volumen del componente en estado seco (por ejemplo, RT). Por ejemplo, el conjunto bisagra moldeado o componente de brazo puede comprender polímeros entéricos (es decir, por ejemplo, incluidos durante el moldeo por inyección) y/o una capa de polímeros entéricos (es decir, añadidos después del moldeo). En otra modalidad, se pueden usar materiales insolubles en el tracto digestivo, por ejemplo, acetato de celulosa.
Los dispositivos gastro-retentivos de la presente descripción pueden fabricarse mediante varios procesos que incluyen moldeo por inyección, impresión 3D y similares, como quedará claro para un experto en la técnica, tales como las técnicas de fabricación descritas en el documento WO 2003057197 o en Zema y otros, Journal of Controlled Release, volumen 159 (2012) 324-331. Por ejemplo, se puede construir un molde con la forma deseada de los componentes del dispositivo gastro-retentivo y rellenarlo con materiales adecuados en estado líquido y después dejarlo curar mediante procesos químicos o enfriarlo si se usan materiales termoendurecibles.
La capacidad de verse mínimamente afectado por una fuerza repetitiva contribuye a la capacidad de un sistema GR de mantener un tamaño relevante para la retención gástrica. En ejemplos de la presente descripción, los dispositivos gastro-retentivos descritos en detalle anteriormente, pueden incluir una durabilidad mecánica para permanecer intactos, es decir, ensamblados con una deformación/reducción de tamaño mínima cuando se exponen a condiciones gástricas o cuando se aplica una fuerza de compresión repetitiva, durante un período de tiempo de al menos aproximadamente 2 horas, o aproximadamente 3 horas, o aproximadamente 6 horas, o aproximadamente 9 horas, o aproximadamente 12 horas o aproximadamente 24 horas, o aproximadamente 168 horas, o aproximadamente un mes, y bajo condiciones gástricas o cuando se aplica una fuerza repetitiva de al menos 500 gF o al menos 800 gF o al menos 1000 gF o al menos 2000 gF. En los ejemplos descritos anteriormente, el sistema de retención gástrico es capaz de mantener sustancialmente su tamaño bajo la aplicación de al menos aproximadamente 500 gF, o al menos aproximadamente 600 gF, o al menos aproximadamente 700 gF o al menos aproximadamente 800 gF o al menos aproximadamente 1000 gF o aproximadamente 2000 gF aplicados cada dos horas. En los ejemplos descritos en la presente descripción, el dispositivo gastro-retentivo puede incluir una durabilidad mecánica para mantener un tamaño relevante para la retención gástrica durante un período de tiempo de al menos aproximadamente 2, o al menos aproximadamente 3, o al menos aproximadamente 6, o al menos aproximadamente 9, o al menos aproximadamente 12 o aproximadamente 24 horas y bajo la aplicación de una fuerza repetitiva que varía de aproximadamente 400 gF a aproximadamente 3000 gF, en modalidades de aproximadamente 400 gF a aproximadamente 1000 gF. En los ejemplos descritos anteriormente, el dispositivo gastro-retentivo en estado expandido es capaz de resistir de aproximadamente 200 a aproximadamente 600 gF durante todo el período de retención gástrica. En otro ejemplo, los dispositivos o sistemas de retención gástrica descritos en detalle proporcionan una durabilidad mecánica para mantener un tamaño relevante para la retención gástrica, es decir, ensamblados con una deformación/reducción de tamaño mínima bajo la aplicación de una fuerza repetitiva en cualquier dirección o posición de al menos aproximadamente 500 gF o al menos aproximadamente 800 gF o al menos aproximadamente 1000 gF o al menos aproximadamente 2000 gF durante un período de tiempo de al menos 2, 3, 6, 9, 12, 24, 48, 72 horas o hasta una semana, un mes o hasta un par de meses. En este contexto, se considera una deformación/reducción de tamaño mínima de aproximadamente 20 % o preferentemente aproximadamente 10 % de cambio en la dimensión más grande.
En los ejemplos ilustrados, el sistema de suministro gastro-retentivo proporciona un punto final de retención gástrica y/o la apertura del circuito cerrado y/o el desmontaje del dispositivo y/o la escisión de la conexión entre el brazo que contiene el inserto erosionable y al menos uno de los otros brazos. Los cambios en las propiedades geométricas y/o mecánicas del erosionable abren el circuito cerrado y/o desmontan el cuerpo, lo que hace que el cuerpo sea adecuado para salir del estómago a través de la válvula gástrica del mismo. Cada uno de estos se puede provocar por una liberación de ingrediente farmacéutico activo mayor que 30 %, mayor que 40 %, mayor que 50 %, mayor que 60 %, mayor que 70 %, mayor que 80 %, mayor que 90 % o mayor que 95 %.
En los ejemplos descritos anteriormente, el sistema de suministro gastro-retentivo en estado expandido es capaz de mantener la resistencia dimensional y la resistencia bajo fuerzas repetidas durante un período de tiempo en el entorno gástrico y/o hasta aproximadamente más de 50 %, 60 %, 70 %, 80 % o 90% de erosión del inserto erosionable y/o hasta aproximadamente 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % de liberación del ingrediente activo. En algunas modalidades, la erosión del inserto erosionable es a una velocidad similar al orden cero, preferentemente durante 12 horas. Dicho de otra manera, la velocidad de erosión del inserto erosionable es sustancialmente constante.
En los ejemplos descritos anteriormente, el sistema de suministro gastro-retentivo en estado expandido es capaz de retenerse internamente en un sujeto durante períodos de tiempo prolongados más allá de las formas de dosificación oral estándar de liberación prolongada. En algunas modalidades, el sistema de suministro gastro-retentivo es capaz de retención gástrica en condiciones de comida ligera durante al menos 5 horas en el 50 % de los sujetos. En los ejemplos descritos anteriormente, el sistema de suministro gastro-retentivo en estado expandido es capaz de retención gástrica en condiciones de comida ligera durante 5 horas en más del 50 % de los sujetos. Suponiendo que se pueda neutralizar el efecto de retención provocado por la comida ligera, el sistema de suministro gastro-retentivo es capaz de la retención a través de al menos uno o preferentemente dos ciclos de fuerzas de mantenimiento gástrico.
En los ejemplos descritos anteriormente, el sistema de suministro gastro-retentivo en estado expandido es capaz de retención en el estómago de un perro beagle durante al menos 4,5 horas en aproximadamente el 50 % de los perros en condiciones de ayuno. En los ejemplos descritos anteriormente, el sistema de suministro gastro-retentivo en estado expandido es capaz de retención en el estómago de un perro beagle durante aproximadamente 4 horas en al menos aproximadamente el 50 % de los perros.
En los ejemplos descritos anteriormente, el sistema de suministro gastro-retentivo en estado expandido es capaz de retención gástrica en un cerdo durante aproximadamente 1-2 días.
Opcionalmente, en un ejemplo adicional, cualquiera de los dispositivos gastro-retentivos o sistemas de residencia gástrica que contienen un dispositivo gastro-retentivo descrito o previsto en la presente descripción puede incluir una característica de liberación de emergencia que permite que el dispositivo o sistema gastro-retentivo pase a través de la válvula pilórica para su eliminación inmediata del estómago y tracto gastrointestinal, si es necesario. Se puede emplear un antídoto u otro mecanismo desencadenante para iniciar la liberación de emergencia del dispositivo gastro-retentivo o sistema de residencia gástrica. En un ejemplo previsto, un dispositivo gastro-retentivo de la presente descripción incluye tapones (o cualquier otra porción de los mismos) que son sensibles al pH (por ejemplo, sensibles a un pH de 5 - 5,5) de manera que, en condiciones gástricas normales, el sistema (o cualquier porción del mismo) permanece intacto y el dispositivo gastro-retentivo funciona según lo previsto como parte de un sistema de residencia gástrico. Sin embargo, si es necesario, el pH del entorno se puede aumentar ligeramente (hasta dentro del intervalo sensible de pH anterior o cualquier otro intervalo especificado) lo que provoca que la integridad mecánica del tapón (o cualquier porción del mismo) se erosione para provocar que el tapón se desmonte de uno o ambos brazos y pase a través de la válvula pilórica para su posterior evacuación.
Ejemplos experimentales:
Ejemplo 1: Fabricación de un sistema de retención gástrica.
La fabricación de un sistema como el que se describe en la presente descripción se describe más abajo, de acuerdo con un aspecto de esta descripción. La fabricación del dispositivo se describe en las Figuras 1A-1C, el comprimido con inserto erosionable en la Figura 1D, el etiquetado en la Figura 1E para los fines de los estudios descritos preclínicos y en seres humanos y el ensamblaje en la Figura 1F
Ejemplo 1A - Fabricación de perlas extruidas
Las perlas extruidas se preparan mediante el uso de la tecnología de extrusión de fusión en caliente.
"Formulación N": acetato de celulosa (400 g) y triacetina (100 gramos)
"Formulación B": HPMC AS HG (1600 gramos), HPMC AS MG (400 gramos), PEG 3350 (44 gramos) y sebacato de dibutilo (176 gramos)
Cada una de la Formulación N y la Formulación B se mezclan en un mezclador de alto cizallamiento (DIOSNA P-25). Luego, los gránulos se alimentan en una extrusora de doble tornillo (diámetro de tornillo 16 mm) a una velocidad de 1 kg/h, velocidad de tornillo de 150 RPM, temperatura de fusión de 190 °C para la Formulación N y 140 °C para la Formulación B. El producto extrudido se enfría mediante el uso de transportadores enfriados por aire y se corta en perlas mediante el uso de un peletizador Varicut.
Ejemplo 1B Fabricación de moldes
Se diseñaron moldes de cada una de las partes del dispositivo gastro-retentivo para su uso en tecnología de moldeo por inyección. Las perlas extruidas se alimentaron a una máquina de moldeo por inyección Wittman EcoPower de 55 toneladas mediante el uso de los parámetros de inyección enumerados en la Tabla 1. Las partes obtenidas se ilustran en las Figuras 10 a 15 y en las Figuras 19A-19C.
T l 1: P r m r m l r in i n
Ejemplo 1C: Recubrimiento de molde
Los brazos 2001, 2002 y 2003 se recubrieron mediante el uso de una máquina O'Hara LabCoat de 15". La formulación de la dispersión se presenta en la Tabla 2. Las partes se recubren mediante el uso de los siguientes parámetros: temperatura de entrada de 30 °C, temperatura de escape de 25 °C, presión de aire de atomización de 1,5 bares, velocidad de pulverización de 7-10 g/min y velocidad del plato de 14-18 RPM. Se aplica a las partes un aumento de peso del recubrimiento del 5,0 %. La etapa de curado se realiza durante media hora a una temperatura de entrada de 40 °C.
Tabla 2: Formulación de recubrimiento entérico.
Ejemplo 1D Fabricación de comprimidos con inserto erosionable
El 2036 erosionable se compone de dos tipos de comprimidos para un total de cuatro unidades: dos comprimidos laterales (2036S, Figura 19D) para su inclusión en cualquiera de los extremos del manguito o tubo 2003 y dos comprimidos centrales (2036L, Figura 19D) colocadas en el centro entre los comprimidos laterales. Cada perforador fue diseñado para llenar la cavidad del dispositivo. Los comprimidos se producen mediante el uso de granulación húmeda.
La formulación de los comprimidos centrales y los comprimidos laterales se presenta en la Tabla 3. Los excipientes intragranulares se mezclan en un mezclador de alto cizallamiento (Diosna P-10). La solución de granulación (agua purificada) se añade al mezclador de alto cizallamiento durante el mezclado. Luego, el granulado obtenido se seca mediante el uso de un secador de lecho fluido (FBD), se muele mediante el uso de una fresadora (Quadro 0,032") y se mezcla junto con los excipientes extragranulares mediante el uso de una licuadora (Y-cone 5L). La mezcla final se comprime en comprimidos mediante el uso de Fette 102 (cada comprimido central pesa 220 mg y cada comprimido lateral pesa 160 mg).
Tabla 3: Formulación de los com rimidos
Ejemplo 1E Etiquetado del molde
Los brazos 2001, 2003, 2020, 2021 se etiquetaron manualmente con sulfato de bario para su detección en rayos X. Se colocó sulfato de bario manualmente en 2001, 2020, 2021 y 2003 (aproximadamente 20-25 mg por cada parte) y luego se selló mediante el uso de una solución de acetato de celulosa al 6,5 % p/v en acetona.
Luego se secaron todas las partes etiquetadas a temperatura ambiente.
Ejemplo 1F Ensamblaje de GRS, Figura 10
La rampa 2006r se añade al manguito 2003 mediante el uso de la solución de acetato de celulosa descrita en el Ejemplo 1G. Los brazos 2001 y 2002 se lubrican mediante el uso de polvo de estearato de magnesio. Los comprimidos erosionables del inserto 2036 se colocan en el manguito 2003 en el siguiente orden: una 2036S en cada extremo y dos 2036L en el centro. Luego se conectan manualmente las bisagras 2020 y 2021 a los respectivos brazos 2001 y 2002. El sistema gastro-retentivo final se almacena en botellas de HDPE con sílice hasta su dosificación. Antes de la dosificación de las pruebas in vivo o in vitro, los GRDF ensamblados se pliegan y colocan en una cápsula 000, alargada hasta 29 mm.
Ejemplo 2 - Característicasin vitro,Figura 20
Para los propósitos de este ejemplo, para disociar los efectos del erosionable, se pegan las bisagras 2020 y 2021 a los extremos opuestos del brazo 2003 [Figura 10].
Para los propósitos de este ejemplo, la fuerza de apertura es la fuerza mínima aplicada por el dispositivo para abrir desde la configuración comprimida, según se ilustra como F1 en las Figuras 20a y 20B. Para medir la fuerza de apertura mínima, F1, se mide el peso mínimo aplicado en W sobre la estructura comprimida (que se coloca sobre una superficie rígida), que da como resultado una ligera apertura, tanto para un ejemplo comparativo como para el artículo de prueba descrito anteriormente, véanse las Figuras 20A, 20B. Los resultados se presentan en la Tabla 4. Para los propósitos de este ejemplo, la rigidez de un dispositivo es una medida de la capacidad de un dispositivo para resistir el cambio a pesar de la aplicación de una fuerza de compresión, F2 en las Figuras 20C y 20D. F2 se calcula por medición de la fuerza mínima que se aplica durante 30 segundos y que se requiere para provocar una disminución del 10 % en la altura del retentivo gástrico en estado expandido a temperatura ambiente. Se probaron cuatro sistemas y los resultados se presentan en la Tabla 4.
Dispositivo comparativo B: GRS en las Figuras 20A y 20C* (detalles adicionales del diseño del dispositivo en el documento PCT/US2015/033850, ejemplo 6 -Figura 18, 34B), mediante el uso de material de la Formulación B Dispositivo comparativo N: GRS en las Figuras 20A y 20C* (detalles adicionales del diseño del dispositivo en el documento PCT/US2015/033850, ejemplo 6 -Figura 18, 34B), mediante el uso de material de la Formulación N GRS B: GRS del Ejemplo 1- Formulación B
GRS N: GRS del Ejemplo 1- Formulación N
Tabla 4: Resultados:
Ejemplo 3: Estudio en perros Beagle
Protocolo
En el estudio se inscribieron cinco perros Beagle [de 12-15 kg]. Todos los animales se evaluaron durante 3 días de dosificación repetida y se sedaron después de un ayuno nocturno. El artículo de prueba como se describe en el Ejemplo 1 se dosificó endoscópicamente directamente en la cavidad del estómago. Inmediatamente después de la<dosificación, se administran>~80<ml de agua (temperatura ambiente) a través del endoscopio directamente en la>cavidad del estómago. Aproximadamente 5 minutos después, se realiza una fluoroscopia de dosificación para evaluar la ubicación y el estado del GRDF (abierto o cerrado). Si el GRDF no se ha abierto, se realiza una evaluación de fluoroscopia adicional ~ 15 minutos después de la dosificación. Se emplea el siguiente programa de seguimiento de fluoroscopia después de la primera y última dosificación: 4 h, 8 h, 12 h, 24 h, 36 h y 48 h durante un total de 5 días ± 2 días después de la dosificación final o hasta que la muestra de prueba abandone la cavidad del estómago. Aproximadamente 5 horas después de una dosis, los animales se alimentan con una comida de ~150 kcal. Antes del ayuno, durante un mínimo de 12 horas, los animales reciben una comida de al menos ~300 kcal o raciones normales de PM si superaban las 300 kcal.
El día 7, los animales se sometieron a imágenes de fluoroscopia finales.
Resultados de seguridad:
Todos los animales estaban generalmente sanos durante la duración del estudio sin irritación gastrointestinal y/o lesión observada en el GI. No hubo vaciado prematuro del producto de prueba encapsulado del estómago. La prueba de sangre oculta en heces (FOBT) fue negativa antes y al final del estudio. Se recogieron heces fecales al menos una vez al día y se examinaron las heces fecales recogidas en busca de restos del artículo de prueba; los cuales se evaluaron por su estado físico y luego fotografiados, recolectados y devueltos al Patrocinador una vez finalizado el estudio. No se observaron heces fecales anormales. Se observó que los componentes biodegradables del artículo de prueba eran muy suaves o estaban casi completamente erosionados.
Resultados:
T l : R l l i n rr
Ejemplo 4: Estudio con cerdos
Protocolo
Se dividieron doce cerdos Yorkshire en dos grupos de tratamiento, prueba y control, con un total de 6 animales (3 machos, 3 hembras) se evaluaron durante 5 días de dosificación repetida y se sedaron después de un ayuno nocturno. El artículo de prueba como se describió en el Ejemplo 1 se dosifica mediante tubo gástrico directamente en la cavidad del estómago. Inmediatamente después de la dosificación, se administran entre -200-250 ml de agua (temperatura ambiente) a través del tubo gástrico directamente en la cavidad del estómago. Aproximadamente 5 minutos después, se realiza la fluoroscopia de dosificación para evaluar la ubicación y el estado del dispositivo (abierto o cerrado). El programa de seguimiento de fluoroscopia se emplea después de la primera y última dosis: 4 h, 8 h, 12 h, 24 h (inmediatamente después de la 2 da dosis), 36 h y 48 h (inmediatamente después de la 3ra dosis). Aproximadamente 5 horas después de una dosis, los animales se alimentan con raciones normales de alimento AM. Antes del ayuno, durante un mínimo de 12 horas, los animales reciben raciones normales de alimento PM.
El monitoreo y la recolección de las heces fecales se realizan al menos dos veces al día durante la vida. Las heces fecales recolectadas se examinan en busca de restos del artículo de prueba y se continúa hasta que se recuperan todos los restos o se sacrifica al animal.
El día 7, los animales se someten a imágenes de fluoroscopia finales y se sacrifican para una necropsia completa. Se recogen tejidos para su posterior análisis histológico.
Tabla 6: Resultados del estudio en cerdos
Ejemplo 5- Estudio en seres humanos
El IRB aprobó un estudio abierto de un solo centro, de dosis única, de dos cohortes y se realizó de acuerdo con las GCP con sujetos sanos informados (hombres y mujeres, de 50-70 años, total n=12). La cohorte 1 (n=4) pasó por un único período bajo condiciones de comida ligera, la cohorte 2 (n=8) tuvo un diseño cruzado aleatorio de 2 períodos y 2 vías con 2 condiciones de comida diferentes (es decir, comida ligera y moderada.
Después de un ayuno nocturno de >10 horas, los sujetos debían completar un desayuno calórico ligero (130 kcal, 21 % de grasa) dentro de 20 minutos o un desayuno calórico moderado (552 kcal, 48 % de grasa) dentro de 45 minutos, en dependencia de la cohorte/período respectivo. Inmediatamente después del desayuno (a los 20 o 45 minutos después del inicio del desayuno ligero o moderado en grasas, respectivamente), se administra por vía oral a cada sujeto una dosis única del producto de prueba descrito en el Ejemplo 1 con un vaso de agua.
En el grupo de prueba de comida ligera, se sirvió un almuerzo (500 kcal) y una cena a las 5 y 10 horas después de la dosis (en la presente descripción "pd"), respectivamente. En períodos en condiciones de alimentación moderada, se sirvió un almuerzo (862 kcal) y una cena a las 4 y 10 horas pd, respectivamente.
Se realizaron exploraciones seriadas de imágenes de rayos X y/o fluoroscopias pd para confirmar y documentar la ubicación anatómica y el estado del producto de prueba, las imágenes de rayos X se realizaron con un dispositivo de fluoroscopia a 0,167, 5, 8 y 10 horas pd. La fluoroscopia solo se realizó a las 4, 7 y adicionalmente a las 15 h pd si se demostraba retención gástrica (GR) a las 10 h pd.
Resultados
Capacidades del producto de prueba expandido y ensamblado:
El número de sujetos con el producto de prueba en estado expandido y ensamblado en el estómago y el intestino se muestra en la Tabla 7.
Los productos de prueba, en estado expandido y ensamblado, son capaces de soportar las condiciones del estómago de sujetos sanos en diferentes condiciones de comida después de una única dosis. La Figura 18 es una serie de fotografías de imágenes de rayos X tomadas después de 10 minutos (Figura 18A), 4 horas (Figura 18B) y 24 horas (Figura 18C) después de la deglución.
Tabla 7: Resultados del estudio en seres humanos
La seguridad y tolerabilidad después de una dosis única en sujetos sanos fueron aceptables y no ocurrieron eventos adversos graves. Todos los sistemas GR eventualmente se redujeron para un paso seguro a través del tracto intestinal aguas abajo.
Por tanto, se ha descrito un dispositivo para la retención prolongada en el estómago de un ser humano que tiene una retención gástrica mejorada con respecto a los dispositivos conocidos anteriormente. En algunos ejemplos, el dispositivo incluye un primer brazo que comprende un primer extremo y un segundo extremo opuesto, un segundo brazo y un tercer brazo, el segundo y tercer brazos se conectan de manera giratoria a los extremos respectivos del primer brazo, en donde el dispositivo se configura para transformarse entre una configuración comprimida y una configuración expandida, que comprende además el dispositivo un miembro de presión configurado para presionar el dispositivo hacia la configuración expandida; en donde en la configuración expandida el segundo y tercer brazos se configuran para acoplarse mecánicamente entre sí para retener el dispositivo en la configuración expandida. Dicho de otra manera, se ha descrito un dispositivo para retención prolongada en el estómago de un ser humano que puede transformarse entre una configuración comprimida y una configuración expandida en donde en la configuración expandida el dispositivo tiene un radio de giro más pequeño mayor que 20 mm o entre 20-28 mm y es capaz de resistir fuerzas en cada orientación de más de 250 gF o más de 400 gF o más de 600 gF ya sea inmediatamente después de la expansión de un período de más de 4 horas o 6 horas o 12 horas o 24 horas hasta un par de meses en el estómago de un ser humano o modelo simulado. Por tanto, se ha descrito un dispositivo con tamaño y resistencia mejorados y, por lo tanto, capacidades de retención gástrica en la configuración expandida.
Si bien en los dibujos se han mostrado varias modalidades de la descripción, no se pretende que la descripción se limite a ellas, ya que se pretende que la descripción tenga un alcance tan amplio como lo permita la técnica y que la especificación se lea igualmente. Por lo tanto, la descripción anterior no debe interpretarse como limitante, sino simplemente como ejemplificaciones de modalidades particulares. Los expertos en la técnica preverán otras modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un dispositivo para retención prolongada en el estómago de un ser humano, el dispositivo comprende:
a. un primer brazo (1003) que comprende un primer extremo y un segundo extremo opuesto, un segundo brazo (1002) y un tercer brazo (1001), el segundo y tercer brazos (1002, 1001) se conectan de manera giratoria al primer extremo y al segundo extremo del primer brazo (1003), respectivamente,
b. en donde el dispositivo se configura para transformarse entre una configuración comprimida y una configuración expandida,
c. el dispositivo comprende además un miembro de presión (1006) configurado para presionar el dispositivo a la configuración expandida,
en donde, una porción del segundo brazo (1002) distal del primer brazo (1003) y una porción del tercer brazo (1001) distal del primer brazo (1003) se configuran para acoplarse mecánicamente entre sí para retener el dispositivo en la configuración expandida.
2. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el tercer brazo comprende una protrusión contra la cual se acopla el segundo brazo cuando el dispositivo está en la configuración expandida, en donde la protrusión se proporciona en un extremo opuesto del tercer brazo al primer brazo y en donde en la configuración expandida, el extremo del segundo brazo distal al primer brazo se acopla con la protrusión para formar un vértice.
3. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde durante la transformación de la configuración comprimida a la configuración expandida, una superficie exterior del segundo brazo se configura para deslizarse a lo largo del tercer brazo.
4. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde en la configuración expandida el primer, segundo y tercer brazos se configuran para formar una forma generalmente triangular y en donde el radio de giro más pequeño de la forma triangular está entre 20 y 35 mm.
5. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en la configuración comprimida, el segundo brazo se configura para superponerse al primer brazo y el tercer brazo se configura para superponerse al segundo brazo.
6. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el segundo y tercer brazos tienen una forma de manera que una superficie interior del tercer brazo tiene una forma correspondiente a una superficie exterior del segundo brazo y una superficie interior del segundo brazo tiene una forma correspondiente a una superficie exterior del primer brazo.
7. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el miembro de presión comprende al menos uno de un resorte de lámina elástico, un resorte helicoidal unido a un miembro rígido y un hidrogel superporoso.
8. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde el dispositivo comprende además un retenedor configurado para retener el dispositivo en la configuración comprimida, en donde dicho retenedor comprende una envoltura, cápsula o banda que rodea el dispositivo para de esta manera retener el dispositivo en la configuración comprimida, y en donde el retenedor se configura para erosionarse tras la exposición al fluido gástrico.
9. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde después de un período de tiempo predeterminado en la configuración expandida, el dispositivo se configura para desmontarse mediante la desconexión del segundo y/o tercer brazos del primer brazo.
10. El dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el primer brazo es un tubo o manguito y en donde el tubo o manguito comprende una cavidad configurada para contener un inserto erosionable, un dispositivo electrónico o de diagnóstico o sus combinaciones.
11. El dispositivo de acuerdo con la reivindicación 10, en donde el primer brazo comprende una abertura (1007) a través de la cual el fluido gástrico puede entrar en la cavidad.
12. Un sistema gastro-retentivo que comprende un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el primer brazo comprende un inserto erosionable, preferentemente una formulación erosionable (1036) o de diagnóstico, y en donde la exposición del inserto erosionable al fluido gástrico durante un período de tiempo predeterminado, da como resultado la erosión del inserto erosionable que se configura para provocar que el sistema se desmonte.
13. Un método para preparar una forma de dosificación gastro-retentiva que comprende:
a. proporcionar el dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o el sistema de acuerdo con la reivindicación 12,
b. insertar una formulación erosionable, que comprende preferentemente un dispositivo farmacéutico, de diagnóstico o electrónico o una de sus combinaciones, en el dispositivo,
c. comprimir el sistema en un estado comprimido,
d. ubicar el sistema en estado comprimido dentro de un retenedor para retenerlo en el estado comprimido adecuado para la ingestión.
14. Un kit para ensamblar un dispositivo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o el sistema de acuerdo con la reivindicación 12, el kit comprende:
a. un primer, segundo y tercer brazos;
b. un miembro de presión; y
c. una formulación erosionable, que comprende preferentemente un dispositivo farmacéutico, de diagnóstico o electrónico.
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