JPS63101315A - 熱反応性組成物の投与装置 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規でかつ有用な投与装置に関する。

さらに詳しくは、本発明は有効剤を含む熱反応性組成物
を制御された速度で長時間にわたって使用環境へ放出す
るための浸透圧投与装置に関する。

発明の背景 有効剤を使用環境に放出する投与装置は、薬物投与技術
上周知である。例えば、特許権保持者シーウベス（Ｔｈ
ｅｅｕｗｅｓ）に発行された米頭特許第３，７６０，９
８４号は、外面上に浸透性溶質と液体に対して透過性の
ポリマーの離れた膜とを有する熱収縮性容器から成る投
与装置を開示している。

この投与装置は容器をふさぐためのプラグを有する。こ
の投与装置は投与装置内に吸収される液体によって圧力
を受ける；吸収された液体は溶質を溶解することによっ
て溶液を形成し、この溶液が収縮可能な容器に対して圧
力を及ぼして容器を収縮させ、投与装置から有効剤を特
徴する特許権所有者ハートツブ（Ｈａｒｔｏｐ）の米国
特許第３，８６５，１０８号では、膨潤可能な物質から
成る基部要素中に配置した薬物を含有する折りたたみ可
能な内部チューブが開示されている。この投与装置は、
基部と部品が環境から液体を吸収することによって膨張
し、折りたたみ可能なチューブを圧縮して、チューブか
ら薬物を押し出すものである。米国特許第３９７Ｌ３７
６号では、特許権所有者ヴイヒチル（Ｗｉｃｈｔｅｒｌ
ｅ）が液体中で膨潤する架橋したゲルから形成される単
独の壁を有するカプセルから成る投与装置を開示してい
る。この材料には繊維が埋込まれておシ、材料に強度を
与え、投与装置を加圧するための液体吸収中に示される
、材料の機械的強度が弱いことによる問題を最小にして
いる。米国特許第λ９８’７：７９０号では、特許権所
有者エツケンホフ（Ｅｃｋｅｎｈｏｆｆ）等が投与装置
内の袋を充てんするための流路から成る、浸透圧投与装
置の改良を開示している。投与装置は浸透的に有効な溶
質が投与装置内へ液体を吸収することによって加圧され
る；吸収された液体が水圧を発生させ、この水圧が袋に
作用して、これを内側へ圧縮して、薬剤を投与装置から
放出させる。米国特許第３．９９５６３１号では特許権
者ヒグチ（Ｈｌｇｕｃｈｉ）　等が、外面上に浸透性溶
質の単層と、液体に対する透過性を制御された部分を含
む材料から成る離れた壁とを有する袋を開示している。

作用中に、溶質から溶液が形成され、この溶液が袋を圧
搾して袋から有効剤を放出させる。米国特許第４，３２
０，７５８号では、特許権所有者エツケンホフ（Ｅｃｋ
ｅｎｈｏｆｆ）等がフレキシブルな袋と、溶解性ポリマ
ー中の浸透的に有効な溶質から成る分数系から形成され
たスリーブと、液体に対して透過性の外壁とから成る投
与装置を開示している。この投与装置では、外壁と袋と
の間の空間にスリーブが水を吸収することによって、袋
に水圧が及ぼされ、この水圧が袋を圧搾して。

袋から有効剤を放出させる。

上述の投与装置は多くの薬剤を使用環境へ放出するため
に有用であり、投薬技術上の営利的な進歩を表している
が、投与装置に発明による新しい改良を加えるならば投
薬分野において営利的に広く用いられるようになると考
えられる場合があることは、当業者によって理解される
であろう。例えば、投与装置をフレキシブルな袋なしに
、また繊維要素なしに製造し、投与装置を製造するため
に必要な工程や部品数を減することによって投与装置に
改良を加えるならば、このような装置は直ちに受容され
、技術上の大きな進歩を表すことになる。同様に、投与
装置が先行技術の投与装置の放出薬剤が溶液または懸濁
液でなければならないという制限を、液体、半固体等と
して可溶性もしくは不溶性の有効剤をも放出可能である
投与装置によって克服するならば、このような投与装置
は直ちに高く評価され、科学、医学及び商業の分野に価
値ある貢献をなすであろう。

本発明の目的 投与装置分野での改良を表す新規な投与装置によってあ
らゆる形状の有効剤を使用環境に放出する投与装置を提
供することが本発明の直接の目的である。

液状環境で自己充足性、自動開始性、自動動力供給性で
あり、製造が容易であり、ヒトを含めた動物ならびに他
の生物学的及び非生物学的使用環境へ有効剤を放出する
ために用いることのできる投与装置を提供することが、
本発明の他の目的である。

さらに、不溶性〜溶解性の薬物を含む熱反応性、疎水性
組成物を収容する投与装置であって、熱反応性組成物が
生物学的環境の温度に応じてその形状を変え、液体、半
固体等になって投与装置からの放出を容易にするような
投与装置を提供することが、本発明の他の目的である。

さらに、熱感受性組成物を含有する内腔、組成物を１部
囲繞する膨張可能な要素、この要素と内腔を囲繞する半
透過性外壁、及び放出通路から成り；組成物が溶融して
液体〜半固体等になる複合物理−化学作用によって組成
物を放出し；組成物が膨張可能な要素の界面に混和不能
な境界を維持し；膨張可能な要素が膨潤して投与装置か
ら増大量に等しい量の組成物を排出するような投与袋ｆ
υを提供することが、本発明の他の目的である。

さらに、高温において液化する固体組成物を充てんする
まで空であり；充てんした場合には完全な桑学的投与計
画に従って長期間にわたって組成物を放出し；その使用
のために投与計画の開始と終了のためにのみ介入を必要
とするような投与装置を提供することが、本発明の他の
目的である。

さらに、熱エネルギーの存在下で溶融して放出可能な組
成物に変ることができる、無害であって哺乳動物組織の
刺激及び哺乳動物組織との相互作用を避けることのでき
る薬剤学的に受容できる熱反応性親油性キャリヤに含ま
れた有効剤を放出することのできる投与装置を提供する
ことが、本発明の他の目的である。

さらに、少なくとも２種類の成分と少なくとも１一種類
の薬物から形成され、温血動物の体温にほぼ等しい温度
の融点を有し、前記温度において投与装置から動物に投
与される共融組成物を含有する浸透圧投与装置を提供す
ることが、本発明の他の目的である。

さらに、不溶性から溶解性までの薬物を含む熱反応性親
水性組成物を収容し、エネルギーインプットを伴う生物
学的使用環境に応じて熱反応性組成物がその形状を変え
、実際の投与のために投与装置から放出可能になるよう
な投与装置を提供することが、本発明の他の目的である
。

さらに、水性環境において化学的に不安定であるので、
非水性投与キャリヤに含まれて投与装置に収容され、非
水性キャリヤに保護されて投与装置から放出される有効
剤を含有する投与装置を提供することが、本発明の他の
目的である。

本発明のその他の目的、特徴及び利点は添付図面及び特
許請求の範囲に関連して述べた、明細書の次の詳細な説
明から、投薬分野の通常の知識をもった人に容易に理解
されると思われる。

次に、有効剤を投与するための新規で有用な投与装置の
実施例であり、本発明を限定するものとは解釈すべきで
はない実施例の図面を詳細に参照する。図１において、
投与装置の１実施例を数字１０で示す。図において、投
与装置１０は壁１２と、投与装置１０の外部と内部（図
２に見られる）を連結する壁１２内の通路１３とを有す
るボディ要素１１を含有するのが見られる。

図２は、ボディ１１．内部コンパートメント１４を囲繞
する壁１２、コンパートメント１４と投与装置１０の外
部とを連結する壁１２内の通路１３を含む投与装置１０
を示す図１の断面図である。壁１２は外部液体の通過に
対しては実質的に透過性であるが、コンバートメン）１
４に含まれる有効剤とその他の成分の通過に対しては実
質的に不透過性である。半透過性ホリマー壁形成組成物
から形成される。壁１２は無毒性であり、投与装置１０
の耐用寿命中その物理的化学的完全性を維持する。

コンパートメント１４はまた、コンパートメント１４の
内面と接融する膨張可能な駆動要素の層１５をも含む。

内層１５は層１５の間隔おいて分離した両端部１７によ
って限定された開口部１６を除いて、コンパートメント
１４を部分的に囲繞する。内層１５は半透過性壁１２と
コンパートメント１４との形状に一致する形状を有する
。層１５は架橋したもしくは任意に架橋したヒト９０ゲ
ル組成物から形成され、半透過性壁１２を通して外部液
体を吸収し得る能力のような浸透性を有し、投与装置１
０の外部の液体に対して半透過性壁１２を横切る浸透圧
勾配を示す。

図３は図１の投与装置１０を図示する、切り開き断面図
である。図３において、投与装置１０は図１と２で述べ
た構造要素を含み、さらに点で示した有効剤１８と波線
で示した熱反応性、熱感受性組成物１９とをコンパート
メント１４内に含むことを説明する。組成物１９は有効
剤１８の放出手段であり、かつ運搬キャリヤである。コ
ンパートメント１４に含まれ、投与装置１０から放出さ
れる有効剤１８は、水性液体と親油性媒質との両方に不
溶性から易溶性までの有効剤を含むものである。有効剤
１８を均質または不均質に分散もしくは溶解した形で含
有する熱反応性組成物１９は、本発明の好ましい実施態
様で形成した場合に、２１℃及びそれから数℃の範囲の
室温において固体様の性質を有し、３７℃及びそれから
数℃の範囲の哺乳動物の体温に近い融点を有する。無水
の熱感受性、親水性もしくは疎水性物質である。本発明
では、熱反応性組成物が溶融する、分解するまたは溶解
して、投与装置１０から有効剤１８を放出するために用
いることのできる、放出可能なキャリヤを形成すること
のできる温度を示すために、「融点」、「軟化点」また
は「液化」なる用語を用いる。

３７℃及びそれから数℃の範囲の温度を有する使用環境
における作用時に、投与装置１０は熱力学的活性と動的
活性との組合せによって、有効剤１８を放出する。すな
わち、作用時に熱感受性組成物１９は溶融して、液状、
半固体状または同様の放出可能な相を形成して、有効剤
１８を通路１３から放出する。組成物１９が溶融すると
、液体は半透過性壁１２を通って親水性層１５によって
浸透圧平衡に達する方向で吸収され、層１５を連続的に
膨潤または膨張させ、層重５の体積を増加させる、同時
に層１５はコンバートメン）１４内で界面に完全に混合
不能な境界を維持しながら膨張する。同時に、層１５が
その体積を高めると、層１５は組成物１９を加圧して、
その体積を減少させる。層１５の膨張、コンパートメン
ト１４の収縮、及び組成物１９の溶融が同時に生成する
と、有効剤１８を含む組成物１９は通路１３から投与装
置１０の外部へ放出される。図３と４は、−緒に考える
と、作用時に有効剤１８を放出する投与装置１０を説明
する。図３は有効剤放出開始時の投与装置■０を示し、
図４は有効剤放出期間の終了近くの投与装置１０を示す
。組成物１９の溶融と組成物１９の非混和性が膨張層１
５に加わり、層１５の膨潤と膨張に伴って図４に見られ
るように体積が増加し、同時にこれに対応して図４に見
られるようにコンバ−トメント１４の体積が減少して、
有効剤１８は制御された速度で、連続的に長期間にわた
って確実に放出される。

図５は図１〜４の投与装置１０の実施態様であり、コン
パートメント１４の開放端部に嵌合する閉鎖手段２０を
付加的に示す。閉鎖手段２０はコンパートメント１４に
びったυと嵌合するのに適した大きさであり、層１５の
内面に接触する。閉鎖手段２０の外側は、閉鎖手段２０
が接触する層１５の内面の１部とともに液体を通さない
シールを形成する。任意にプラグと呼ばれる閉鎖手段２
０はこれを完全に貫通する、軸方向の中心孔２１を有す
る。孔２１は有効剤１８を含む組成物１９をコンバート
メン）１４に充てんするための、投与装置ｌＯ１主とし
てコンパートメント１４への接近手段である。同時に、
孔２１は投与装置ＩＯから有効剤１８を含む組成物１９
を放出するための、半透過性壁１２内通路１３への接近
手段である。

図６と７は本発明によって提供する投与装置　　′ｌＯ
の他の実施態様を示す。図６と７において。

投与装置１０は投与装置ＩＯを形成する構造要素を同時
押出成形することによる、本発明の好ましい製造方法で
形成される。図６では、投与装置１０の構造を示すため
に両端部２２と２３を切開いて、投与装置１０を示す。

投与装置ｔｏは、投与装置１０の構造を説明するために
両端部２２と２３を切開く前の投与装置ｌＯの外部全体
を囲繞する半透過性壁２４、中央の膨潤・膨張可能な抑
圧帯２５、及び内部の熱反応性有効剤溜り帯２６から本
質的に成る。投与装［１０はさらに、閉じた有効剤放出
端部２２と２３から有効剤を放出するための、閉じた周
囲半透過性壁２４に設けられた１対の放出オリフィス２
７をも含有する。図７は投与装置ｌＯの外側を囲繞し限
定する半透過性壁２８から成り、内部の熱反応性有効剤
溜り３１と膨張・膨潤可能な抑圧要素３２の接触層とを
示すためにその両端部２９と３０を横断面に切った投与
装置１０を示す。投与装置ＩＯは、投与装置ｉｏから有
効剤を放出するために有効剤溜シ３１と連結した、３個
の放出口３３を半透過性壁２８に有する。１個の放出口
は投与装置ＩＯのボディに存在し、他の２個の放出口は
投与装置１０の閉じた端部に存在する。図６と７の投与
装［１０は使用環境において上述した通りに作用する。

図８は長方形状に形成した投与装＃１０を示す；しかし
、予め選択した液状環境での使用に適した大きさの他の
形状も投与装ｆ）１１０がとり得ることを理解すべきで
ある。図８では、投与装置１０の内部配置を説明するた
めに、その２辺に沿って切り開いたものである。投与装
置１０は放出オリフィス３５．半透過性Ｅｆｆ１３６、
有効剤３９含有の熱反応性組成物３８を含むコンパート
メント３７、膨潤・膨張可能な押圧組成物４０を含有す
る。投与装賃ｌＯは上述した通りに、有効剤３９を放出
するように作用した。すなわち、熱反応性組成物３８は
３５〜４１’Ｃの温度範囲において溶融し、層状に配置
された組成物４０は膨張して組成物３９をオリフィス３
５から押出す。

図９は放出ポンプとしての使用に適した種々なサイズで
製造される投与装置１０を示す。図示した実施態様では
、投与装置ｌＯが動物に有効剤を投与するための移植用
投与装置として用いるために縮少されている。投与装置
ｌＯを８−８に沿った切開き図として示すが、この投与
装置は内部の膨潤可能なポケット要素４２を囲繞する半
透過性材料から少なくとも１部が形成された形状維持壁
４１を含む。ポケット４２は内部空間４３と、閉鎖手段
４４によって適当に閉鎖される開口５０とを有する開放
容器である。閉鎖手段４４は供給ロー流出口、充てん一
放出孔４５を有する。ポケット４２は有効剤４４と熱反
応性キャリヤ組成物４７を含む。半透過性壁４１の通路
４９は投与装置ｌＯに充てんし、投与装置１０から有効
剤４６を放出する孔４５と一直線をなす。

図１〜９は本発明によって製造することのできる種々な
投与装置を説明するが、投与装置は使用環境に有効剤を
放出するために広範囲な形状、サイズ及び形式をとシ得
るので、これらの投与装置が本発明を限定するものと解
釈すべきでないことを理解すべきである。例えば、直径
０．４８〜２５４ｃｍ　（／、６インチ〜１インチ）の
円形のような、種々な形状とサイズを有する投与装置を
経口用に製造することができる。この投与装置は、頬側
、移植物、人工腺、頚部、子宮内、耳、鼻、皮膚、膣、
肛門直腸、こぶ胃（ウシの第２胃のような）、及び皮下
の投与装置としての使用に適切である。また、この投与
装置は川、養魚池、畑、工場、タンク、工場施設、流室
、輸送手段、病院、海軍及び陸軍の機関、家畜病院、療
養院％農場、動物園、病室、化学反応器及びその他の使
用環境で活性剤を投与するのに適した形状、大きさ、構
造にして適用することができる。

本発明の実施に伴って、宿主または動物に不利な影響を
与えず、水及び生物学的液体のような外部水性液体の通
過に対しては透過性であるが、薬物、浸透剤を含めた有
効剤゛の通過に対して本質的に不透過性であシ、熱反応
性組成物の存在下でその完全性を維持する半透過性材料
から成る壁を投与装置１０に設けることができることが
、現在意外にも発見されている。外壁を形成する選択的
に半透過性材料は液体に実質的に不溶であシ、無毒性で
あり、非腐食性である。

半透過性壁を形成するための典型的な材料は。

半透過性ホモポリマー、半透過性コポリマー等を含む。

１実施態様では、代表的な材料はセルロースエステル、
セルロースモノエステル、セルロースジエステル、セル
ローストリエステル、セルロースエーテル、セルロース
エステル−エーテルを含む。これらのセルロースポリマ
ーは０より大きく３までの無水グルコース単位の置換度
（Ｄ、Ｓ、）を有する。置換度とは、置換基によって置
換された、または他の基に転化した、無水グルコース単
位上に最初に存在したヒドロキシル基の平均数を意味す
る。無水グルコース単位は例えばアシル、アルカノイル
、アロイル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、ハロ
ゲン、カルボアルキル、アルキルカルバメート、アルキ
ルカルボネート、アルキルスルホネート、アルキルスル
ファメート、及び同様な半透過性ポリマー形成基のよう
な基で部分的にまたけ完全に置換することができる。

半透過性材料には典型的に、セルロースアンレート、セ
ルロースジアジレート、セルローストリアンレート、セ
ルロースアセテート、セルロースジアセテート、セルロ
ーストリアセテート、モノ。

ジ及びトリセルロースアルカニレート、モ、ジ及びトリ
アロイレート、モ、ジ及びトリアロイレート等から成る
群から選択した要素を含む。典型的なポリマーには、Ｄ
、Ｓ、１．８〜２．３、アセチル含量３２〜３９．９％
のセルロースアセｆ−）；Ｄ。

Ｓ８１〜２，７セチル含量２１〜３５％のセルロースジ
アセテ−）；Ｄ、８．２〜３、アセチル含量３４〜４４
８係のセルローストリアセテート；等がある。さらに特
別なセルロースポリマーには、Ｄ、３．　１８、プロピ
オニル含量３８．５％のセルロースプロピオネート；ア
セチル含量１．５〜７チ、プロピオニル含量３９〜４２
％のセルロースアセテート・プロピオネート；アセチル
含量２．５〜３チ、平均プロピオニル含量３９２〜４５
チ、ヒトゝｏキシル含量２．８〜４５チのセルロースア
セテート・プロピオネート；　Ｄ、Ｓ、　　１．８、ア
セチル含量１３〜５０チ、ブチリル含量３４〜３９チの
セルロースアセテート・ブチレート；アセチル含量２〜
２９５チ、ブチリル含量１７〜５３チ、ヒドロキシル含
量（１５〜４７％のセルロースアセテートブチレート；
例えばセルローストリバレレート、セルローストリラウ
レート、セルローストリノミルミテート、セルロースト
リオクタノエート及びセルローストリプロピオネートの
ような、Ｄ、Ｓ、２．９〜３のセルローストリアンレー
ト：例エバセルロースジスクシネート、セルロースジパ
ルミテート、セルロースジオクタノエート、セルロース
龜シカルビレート等のような、Ｄ、Ｓ、２．２〜２．６
のセルロース・ジエステル；例えば、セルロースアセテ
ートバレレート、セルロースアセテート−スクシネート
ｔセルロースプロピオネートスクシネート、セルロース
アセテートオクタノエート、セルロースバレレート・パ
ルミテート、セルロースアセテート・ヘプトネート等の
ような、混合セルロース・エステルがある。半透過性ポ
リマーは米国特許第４、０７７．４０７号から公知であ
り、インターサイエンス・パブリツシャーズ社にューヨ
ーク）カ（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ　ｏｆ　Ｐｏｌｙ
ｍｅｒ　５ｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｚｙ
）　　３巻、３２５〜３５４頁、（１９６４）に述べら
れた方法によって製造することができる。

この他の半透過性ポリマーには、アセトアルデヒビジメ
チルアセテート；セルロースアセテート・エチルカルバ
メート；セルロースアセテート・メチルカルバメート；
セルロース　ジメチルアミンアセテート】半透過性ポリ
アミド；半透過性ポリウレタン；半透過性ポリスルフア
ン；半透過性スルホン化ポリスチレン、米国特許第３．
１７３８７６号、第３２７ｆｉ５８６号；第３５４ＬＯ
Ｏ５号；第ふ５４ＬＯＯ６号と第３５４６．１４２号に
開示されているような、ポリアニオンとポリカチオンの
共沈によって形成される、架橋した選択的半透過性ポリ
マー；選択的半透過性シリコーンイム；ａｘブとスーリ
ラヤン（Ｌｏｅ’ｂと５ｏｕｒｉｒａｚａｎ）によって
米国特許第３，１３３，１３２号に開示されている半透
過性ポリマー；半透過性ポリスチレン誘導体；半透過性
（ポリスチレンスルホン酸ナトリウム）；半透過性ポリ
（ビニルベンジルトリメチル）アンモニウムクロリド；
半透過性壁を横切る静水圧差または浸透圧差を１気圧あ
たりで表現してｌ　Ｏ〜ｌ　Ｏ（ｃＣ，ｍ１１／ｃｒｎ
　１１時−ａｔｍ）の液体透過性を示す半透過性ポリマ
ーがある。これらのポリマーは米国特許第λ８４５ｔ７
７０号。

第３．９１ａ８９９号と第４．１６０．０２０号及びジ
エイ・アール−スコツト（Ｊ、　Ｒ，５ｃｏｔｔ）とダ
プリュ申ジエイ・ロフ（Ｗ、Ｊ　、Ｒｏｆｆ）によるハ
ント９ブツク　オブ　カモン　ボリマース（Ｈａｎａｂ
ｏｏｋｏｆＣｏｍｍｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒｓ　（１９７
１）　Ｃシーアールシー・プレス（ｃ８Ｒ，Ｃ，Ｐｒｅ
ｓθ）オハイオ州、クリーブランビから出版〕から、技
術上周知である。

膨潤・膨張可能な内壁とポケットの形成に用いる材料は
ポリマー材料ニート及び浸透剤と混合したポリマー材料
であり、水または生物学的液体と相斤作用して、液体を
吸収して、平衡状態に達する寸で膨潤または膨張する。

このポリマーはポリマー分子構造中に吸収した液体のか
なりの部分を保持する能力を有する。好ましい実施態様
のポリマーは、非常に高度に膨潤または膨張し、通常は
２〜５０倍量に増加するゲルポリマーである。オスモポ
リマーとしても知られる、膨潤可能な親水性ポリマーは
非架橋性または弱架橋性である。架橋は液体の存在下で
膨潤することのできるポリマーとの共有結合またはイオ
ン結合であり、架橋した場合には、液体に溶解しない。

ポリマーは植物性、動物性または合成起原を有する。こ
のために用いられるポリマー材料には、ａｏｏｏ〜５．
０ＯＱＯＯＯの分子量を有するポリ（ヒドロキシアルキ
ルメタクリレート）；ＩＱＯＯＯ〜３６ＱＯＯＯの分子
量を有するポリ（ビニルピロリドン）；陰イオン系及び
陽イオン系ヒビロゲル；電解質ポリマー複合体；アセテ
ート残基の低いポリ（ビニルアルコール）；寒天とカル
ボキシメチルセルロースの膨潤可能な混合物；わずかに
架橋した寒天と混合したメチルセルロースから成る膨潤
可能な混合物；無水マレイン酸とスチレン、エチレン、
プロピレンまたはインブチレンとの微細に分割したコポ
リマーの分散系から得られる水によって膨潤可能なポリ
マー；Ｎ−ビニルラクタムの水によって膨潤可能なポリ
マー等がある。

親水性膨張可能な抑圧要素の形成に用いることのできる
、他のゲル化可能な、液体を吸収し保持できるポリマー
には、３ＱＯＯＯ〜３０ＱＯＯＯの範囲の分子量を有す
るはクチン；１５〜３０ミリポアズの粘度と１５０ｇま
でのブルーム強度を有するゼラチン；１６０〜２５０の
ブルーム値を有するゼラチン；寒天、アカシア、カラヤ
、トラガカント、アルギン及びグアーのような多糖類；
Ｃａｒｂｏｐｏ＃酸性カルボキシポリマーとその塩誘導
体；ポリアクリルアミド；水によって膨潤可能なインデ
ン無水マレイン酸ポリマー；分子量８ＱＯＯＯ〜２００
，０００を有するＧｏｏａ−ｒｉｔｅ■ポリアクリル酸
；１００，０００〜５ｏｏｏ、ｏｏ。

の分子量を有するＰｏｘｙｏｘ■ポリエチレンオキシド
ポリマー；殿粉グラフトコポリマー；本来の重量の約４
００倍の吸水性を有するＡｑｕａ−Ｋｅｅｐ■アクリレ
ート・ポリマー；ポリグルカンジエステル；架橋したポ
リビニルアルコールとポリ（Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン）の混合物；ブロールアミンとして入手可能なぜイン
；分子骨４．０００〜１０ＱＯＯＯを有するポリ（エチ
レングリコール）；等がある。好ましい実施態様では、
膨張可能な壁を熱変形可能なポリマーとポリマー組成物
とから形成する。親水性を有する代表的なポリマーは米
国特許第３８６５．１０８号、第４００２１７３号、第
４．２０７．８９３号と第４．３２７．７２５号から、
及びスコツト（Ｓｃｏｔｔ）　　とロフ（Ｒｏｆｆ）に
よるハント９ブツク　オブ　カモン　ホリマーズ（Ｈａ
ｎｄ−ｂｏｏｌｃ　ｏｆ　Ｃｏｍｍｏｎ　Ｐｏｘｙｍｓ
ｒｓ）　（クリーブランドラバー　カンパニー（ｃ１６
）ｖｅｌａｎｄ　Ｒｕｂ’ｂｅｒ　Ｃｏｍ−ｐａｎｙ）
　　オハイオ州クリープラント９から出版〕から公知で
ある。

膨張可能なポリマーと均質または不均質に混合して、抑
圧壁要素を形成することのできる浸透的に有効な化合物
は、膨潤可能なポリマーに吸収される液体に可溶であり
、外部液体に対して半透過性壁を横切る浸透圧勾配を示
す、浸透的に有効な溶質である。浸透的に有効な化合物
は浸透剤としても知られている。このために用いられる
浸透的に有効な浸透剤には、硫酸マグネシウム、塩化マ
グネシウム、塩化ナトリウム、塩化リチウム、硫酸カリ
ウム、硫酸ナトリウム、マンニトール、尿素、ソルビト
ール、イノシトール、スクロース、グルコース等がある
。本発明に適した浸透剤の浸透圧（気圧、Ａｔｍ）はＱ
　Ａｔｍより大きく、一般にＱ　Ａｔｍから５００　Ａ
ｔｍ以上までである。

膨潤・膨張可能なポリマーは、投与装置から有効剤を放
出するための駆動源を提供する他、さらに浸透的に有効
な溶質の支持マ）　ＩＪラックスして作用するのに役立
つ。浸透性溶質をポリマーと均質または不均質に混合し
て、好ましい膨張可能な壁または膨張可能なポケットを
形成することができる。本発明の好ましい実施態様の組
成物は、少なくとも１種類のポリマーと少なくとも１種
類の浸透性溶質を含有する。一般に組成物はポリマー約
２０〜９０重量係と浸透性溶質８０〜１０重量％を含有
し、好ましい組成物はポリマー３５〜７５重量％と浸透
性溶質６５〜２５重量％を含有する。

ここで用いる有効剤なる用語は、放出されて所定の有効
でかつ有用な結果をもたらすような組成物、製剤または
化合物を意味する。有効剤には、アルギシド、抗酸化薬
、空気清浄剤、バイオサイド、触媒、化学反応物、コス
メテイック、薬物、感染防止剤、抗真菌剤、食物、繁殖
抑制剤、繁殖促進剤、食物補充剤、発酵剤、殺菌剤、殺
虫剤、微生物抑制剤、栄養物、植物成長促進剤、植物成
長押制剤、防腐剤、界面活性剤、殺菌消毒剤、避妊薬、
ビタミン類、ならびに環境１周囲、動植物生息地及び動
物に益するような、その仙、の組成物が含まれる。有効
剤は投与装置に含まれる熱感受性組成物中で不溶から易
溶であシ得る。

明細書と特許請求の範囲において、薬物なる用語は湛血
呻乳動物、ヒト、霊長類、鳥類、魚類、家庭内勤物、競
技用動物、飼育動物、実験動物及び動物園動物を含めた
動物に局所効果または全身効果を与えるような生理学的
または薬理学的に活性な物質を含む。ここで用いる生理
学的なる用語は、正常なしはル及び機能をもたらすだめ
の薬物投与を意味する。薬理学的なる用語は宿主に投与
した薬物量に応じた変化を意味する。ウィリアム（Ｗｉ
ｌｌｉａｍｓ）とウイルキンス（Ｗｉｌｋｉｎｓ）　　
（メリーランド州、バルチモア）によって発行された、
Ｄｉｃｔｉｏｎａｒｙ）　Ｊ　（１９６６）参照。投与
することのできる有効薬物は制限なく、無機薬物と有機
薬物を含み、神経系に作用する薬物、抗うつ薬、催眠薬
、鎮静薬、精神活性化剤、トランキライザー。

鎮痙薬、筋肉弛緩薬、抗パーキンソン病薬、鎮痛薬、抗
炎症薬、抗マラリア薬、ホルモン剤、避妊薬、交感神経
作用薬、利尿薬、駆虫薬、帥瘍薬、低血糖薬、眼薬、電
解質１診断薬、及び心血管薬を含む。投与装置に含まれ
る薬物量は０．０５℃ｇ〜２０９以上である。医学的用
途には、投与装置は例えば２５ｎ９．１■、５■、１２
５■、２５０■、５００■、７５０■、　１．５ｊＪ等
のような種々な量を含み得る。投与装置は１日１回、１
日２回または１日３回用いることができる。また、投与
装置は１週間２回等のように用いることもできる。

この発明のために用いる熱反応性なる用語は熱に反応し
て軟化して放出可能になり、冷却時に再び硬化し得る熱
可塑性組成物を含むものである。

この用語はまた、傾斜的なエネルギー投与に反応して変
化することのできる熱感受性組成物を含む。

これらはエネルギーの投与または除去に対する反応にお
いて温度に敏感である。本発明の好ましい実施態様で用
いる熱反応性なる用語は、３４℃までの温度において、
通常は２０〜３３℃の範囲の温度において固体または固
体様の性質を示し、３３℃以上の温度、通常は３３〜４
０℃の範囲の温度の熱を与えられた時に液体、半固体ま
たは粘性になる有効剤組成物キャリヤの物理化学的性質
を意味する。熱反応性キャリヤは熱感受性であ＃）％昇
温下で溶融、溶解、分解、軟化または液化して、均質ま
たは不均質に混和した有効剤とともに投与装置から放出
される性質を有する。熱反応性キャリヤは親油性、親水
性または疎水性であり得る。

キャリヤの他の重要な′性質は有効剤を貯蔵する間また
は有効剤を放出する間、含有する有効剤の安定性を維持
できることである。典型的な熱反応性組成物とその融点
は次の通りである：ココアバター３２〜３４℃；ココア
バター＋２チみつろう３５〜３７℃：プロピレングリコ
ールモノステアレートとジステアレート３２〜３５℃；
水素化植物油のような水素化油３６〜３７．５℃；水素
化植物油８０チとソルビタンモノパルミテート２０チ３
９〜３９．５℃；水素化植物油８０％とＰｏ１ｙｅｏｒ
−ｂａｔｅ６０２０％　３６〜３７℃；水素化植物油７
７．５％、　　ソルビタントリオレート２（ｌとみつろ
う２，５チ、３５〜３６℃；水素化植物油７２．５チ、
ソルビタントリオレート２０％、みつろう２．５チと蒸
留水５チ　３７〜３８℃；例えばパルミチン酸、ステア
リン酸、オレイン酸、リノール酸、リルン酸及びアラキ
ドン酸のような飽和酸と不飽和酸を含む炭素数８〜２２
の酸のモノグリセリド、ジグリセリド及びトリグリセリ
ド；飽和脂肪酸のモノグリセリドとジグリセリドとを加
えたトリグリセリド　３４〜３４．５℃；プロピレング
リコールモノステアレートとジステアレート３３〜３４
℃；不完全水素化綿実油　３５〜３９℃；硬化脂肪アル
コールと脂肪　３３〜３６℃；ヘキサジエノールと含水
ラノリントリエタノールアミングリセリルモノステアレ
ート　３８℃；モノグリセリド９．ジグリセリドとトリ
グリセリドゝの共融混合物　３５〜３９℃；　Ｗｉｔｅ
ｐｓｏｌ■４１５゜植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド
とモノグリセＩＪ）Ｊ　３３．５〜３５．５℃；ヒトゝ
ロキシル基を含まないＷｉｔｅｓｐｏｘ■Ｈ３２３１〜
３３℃；ケン化価２２５〜２４０と融点３３．５〜３５
．５℃を有するＷｉｔｅｓｐｏ１■Ｗ２５；ケン化価２
２５〜２４０と融点３７〜３９℃を有するＷ４　ｔ　ｅ
ｐ　ｓ　ｎ　１■Ｅ７５；例えばポリエチレングリコー
ル１０００．エチレンオキシド９の線形ポリマーのよう
なポリアルキレンクリコール　３８〜４１℃；ポリエチ
レンクリコール１５００．融点３８〜４１℃；ポリエチ
レングリコールモノステアレート　３９〜４２．５℃；
ポリエチレングリコール１５００　３３％、ポリエチレ
ングリコール６０００　４７％と蒸留水２０％　３９〜
４１℃；ポリエチレンクリコール１５００　３０％、ポ
リエチレンクリコール４０００　４０％とポリエチレン
グリコール４００３０チ　３３〜３８℃；炭素数１１〜
１７の飽和脂肪酸のモノグリセリド、ジグリセリドとト
リグリセリｈ＋の混合物　３３〜３５℃等。熱反応性組
成物は２０〜３３℃の温度において固体の組成物中に有
効剤を貯蔵し、膨潤する組成物の界面に混和不能の境界
を維持し、通常３３℃より高い温度。

一般に３３〜４０℃の温度において流動可能な組成物に
含めて有効剤を放出するための手段である。

生物学的環境に放出された熱反応性組成物は、有効剤が
有効に使用されるために、容易に排泄、代謝、吸収等さ
れる。

半透過性壁は、膨張可能な壁もしくはポケット、積層し
た熱反応性層−膨張可能な層上に半透過性壁形成材料を
鋳造、成形、吹付ける、またはこの材料中に浸漬するこ
とによって塗付することができる。半透過性壁塗付に用
いることのできる、他の好ましい方法は、エアーサスペ
ンション法とパンコーチング法である。この方法は積層
体またはポケット要素を空気と半透過性壁形成組成物と
の流れの中に、この要素が壁で囲繞され被覆されるまで
、吊して回転させることから成る。種々な半透過性壁形
成組成物を用いて、この方法をくり返して、半透過性積
層壁を形成する。エアーサスペンション法は米国特許第
２．７９Ｑ２４１号；ジェイ、アム、ファーム、アンク
（Ｊ、Ａｍ、Ｐｈａｒｍ。

Ａｓｅｏｃ）　４８巻、４５１〜４５９頁、１９７９；
同誌、４９巻、８２〜８４頁、１９６０に述べられてい
る。他の枦準的な方法はモダーン、プラス（Ｒｅｍｉｎ
ｇｔｏｎ）による、１４版、１６２６〜１６７８頁（１
９７０）、ハック、パブリツシュイング社（Ｍａｃｋ　
Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｇｏ、）、ペンシルパニ、−・
′ ア州、イーストン、より出版〕に述べられている。

半透過性壁の形成に適した典型的な溶媒は、壁形成材料
、膨弾可能な壁、ポケット、熱反応性組成物及び最終的
な投与装置に不利な影響を与えないような、不活性な無
機溶媒と有機溶媒である。

溶媒は水性溶媒、アルコール、ケトン、エステル、エー
テル、脂肪族炭化水素、ハロゲン化物溶媒、脂環式化合
物、芳香族化合物、複索環式溶媒及びこれらの混合物か
ら成る群から選択される要素を広範囲に含む。

典型的々溶媒には、アセトン、ジアセトンアルコール、
メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、フ
チルアルコール、メチルアセテート、エチルアセテート
、イソプロピルアセテート、ｎ−ブチルアセテート、メ
チルイソブチルアセテート、メチルプロピルケトン、ｎ
−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、エチレングリコールモノエ
チルエーテル、エチレングリコールモノエチルアセテー
ト、メチレンジクロリド、エチレンジクロリドゝ、プロ
ピレンジクロリビ、四塩化炭素、ニトロエタン、ニトロ
プロノミン、四塩化エタン、エチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、シクロヘキサン、シクロオクタン、ベン
ゼン、トルエン、ナフサ、１．４−ジオキサン、テトラ
ヒドロフラン、ジグリム、水、ならびにアセトンと水、
アセトンとメタノール、アセトンとエチルアルコール、
メチレンジクロリドとメタノール、エチレンジクロリド
とメタノールがある。一般に、本発明のためには、熱反
応性組成物の融点よりも数度低い温度で半透過性壁を塗
布する。または、半透過性壁を塗付した後に、熱可塑性
組成物を投与装置に注入する。

膨張可能な壁、ポケット要素または膨張可能な積層体は
、例えばマンドレルへの吹き付け、壁形成組成物中への
壁の浸漬、ノロ−成形、真空成形、圧縮成形、射出成形
、押出成形及びラミネーションのような、通常の熱成形
ポリマ一方法によって製造することができる。本発明の
好ましい実施態様では、ポケットまたは膨張可能な、成
形した抑圧コンパートメントを図１０に説明する圧縮成
形法によって製造する。圧縮成形法は型空隙とプランジ
ャーとを用いる。型空隙は成形部品の表面を形成するの
で、ポリマー壁形成組成物を型に装入する。型プランジ
ャーはポケットの他の表面を形成する。型を閉じたとき
に、プランジャーはポリマー組成物を圧縮し、圧縮され
たポリマー組成物は最終のポケット形状に圧縮成形され
る。ホリマー組成物が硬化するまで、型空隙とプシンジ
ャーとをこの状態に維持する。図１０では、ポケットま
たは成形した抑圧コンパートメントを文字ａで示す。こ
のコンパートメントは圧縮型から押出した状態である。

次に、１笑施態様では、ポケットを充てん工程すに移し
、充てんホッパーの下に置き、溶融した有効剤組成物を
充てんする。冷却後に、充てんしたコンパートメントに
Ｃにおいて半透過性壁を塗付し、半透過性壁にオリフィ
スをレーザー穿孔して、投与装置を得る。同様なプロセ
スで、成形したコンバートメン）ａをｄにおいて、充て
ん一放出孔を有する閉鎖手段で閉鎖し、閉鎖したコンパ
ートメントに充てん工程ｅにおいて、溶融した有効剤組
成物を室温において充てんする。

最後に、充てんしたコンパートメントにｆにおいて半透
過性壁を塗付し、半透過性壁に充てん一放出孔と軸方向
で一直線をなすオリフィスをレーザー穿孔して投与装置
を得る。同様なプロセスで、閉鎖したコンパートメント
に半透過性膜（壁）を塗付し、充てん一放出孔と軸方向
で一直線をなすオリフィスをレーザー穿孔し、ｇによっ
て示す空の投与装置を得る。次に、この投与装置に室温
において、溶融した有効剤組成物を充てんして、最終の
、作用可能な投与装置りを得る。

ここで用いるオリフィスまたは通路なる表現は投与装置
から有効剤組成物を放出させるために適した、半透過性
壁中の手段及び方法を含むものである。オリフィスは機
械的穿孔もしくはレーザー穿孔によって、または例えば
ゼラチンプラグのような、壁中の浸食性要素の浸食によ
って形成することができる。オリフィスの詳細な説明と
オリフィスの好ましい最大、最小のサイズは米国特許第
３．８４５，７７０号と第３，９１６，８９９号に述べ
られている。

次の実施例は本発明を単に説明するものであり、これら
の実施例とこれらと同等の装置はこの説明、図面及び特
許請求の範囲を考慮することによって当業者に明らかに
なるので、いずれにせよこれらの実施例を、本発明の範
囲を限定するものと解釈すべきではない。

実施例１ 投与装置は次のように製造する：第一に、ポリマー組成
物を射出成形することによって、膨張可能なカプセル伏
容器を形成する。容器は直径１２柵と深さ４０ｍを有す
る。塩化ナトリウム３０重量％と分子量３００００００
のポリエチレンオキシビ７０重量％とから成る組成物か
ら、容器の壁を形成する。壁形成成分を市販プレンダー
内で２０分間混合して、均質な組成物を得る。この組成
物を錠剤に圧縮成形して、射出成形機に入れ、１４５〜
１５０℃、６．５〜７．　ＯＸ　１０　ｋＰａにおける
射出成形によって容器を形成する。

次に、この容器にテオフィリン０．５重量％、水素化植
物油７７重量％、ソルビタントリオレート２０重量％と
みつろう２．５重量％から成る熱感受性組成物を充てん
する。熱感受性薬物組成物は３６〜３７℃において容器
に充てんする。２１℃に冷却した後、半透過性外壁をＷ
ｕｒｅｔｅｒ　　エアーサスペンション・コーター内で
のコーチンクニヨって、充てん容器に塗布する。半透過
性壁はセルロースアセテート・ブチレートの５重量％メ
チレンクロリド溶液から塗布する。半透過性壁を０．４
調の厚さに塗付し、この予備投与装置を５０℃の乾燥器
内で５〜１０日間乾燥させる。最後に、投与装置のコン
パートメントから薬物組成物を放出するための０７５順
オリフイスを、半透過性壁にレーザー穿孔する。

実施例２ 容器すなわち広口ポケットを実施例１に従って製造し、
パラセタモール０．２０９、リン酸コディン０．０２９
、アセチルサリチル酸０．１５　ｇと、ラウリン酸が大
部分をなす飽和植物性脂肪酸のグリセリンエステル混合
物であるＷｉｔｅｐｓｎｌ■Ｈ３５２、Ｏｇとから成る
薬物組成物を充てんする。薬物全てを粉砕し充分に混合
してから、３８〜４０℃においてこれにＷｉｔｅｐｓｏ
ｌキャリヤ基剤を加えることによって１組成物全形成す
る。溶融した組成物をポケットに充てんし、冷却すると
クリーム状稠度が生ずる。ポケットに半透過性壁を塗付
し。

既述したようにオリフィスをレーザー穿孔する。

実施例３ 熱反応性熱感受性組成物を膨張可能な組成物と層状配置
で含むコンパートメントを収容する投与装置は次の通り
に製造する：第一に、フエノバルビタール２．５％、グ
リセルゼラチン２０５％、ステアリン酸、パルミチン酸
とラウリン酸のグリセリドであるテオプロマ油７７．０
　％から成る溶融組成物を型に連続的に装入し、室温に
冷却して熱反応性積層体を形成する。次に、エチレング
リコールジメタクリレート０．１２部を含むエチレング
リコールモノメタクリレート３０部と０１３チニ硫酸ナ
トリウム水溶液１０部とをエタノール水溶液中に含む混
合物を型に装入する。この混合物は３０℃において重合
し、室温と平衡に達してから２０分後に、固体積層体を
型から取り出す。

次に、アセチル含量３９．８　％のセルロースアセテー
トの１５重量％アセトン溶液を調製して、この溶液に積
層体を１５回浸漬〔最初１０秒間浸漬、次に５分間の乾
燥期間をおいて１分間ずつ浸漬〕することによって被覆
する。浸漬後に、投与装置を７２下の室温において１０
日間乾燥させる。この方法によって、積層体の周囲に０
．７囚厚さの半透過性速度制御壁が形成される。投与装
置の外部と熱反応性層とを連結する通路を半透過性壁に
レーザー穿孔する。

実施例４ 投与装置を次の通りに製造する：第一に、融点３５〜３
７℃の中性脂７７チと融点５２℃のパラフィンワックス
１９．５％とを含む熱感受性共融混合物を加熱し、液化
させる。この液状溶融物にアセチルサリチル酸３．５％
を加え、混合物を型に注入する。冷却凝固後に、分子量
約２００，０００のヒドロゲルであるＣｙａｎａｍｅｒ
■ポリアクリルアミド５００ｍＬｉを型に加え、層を圧
縮してヒドロゲル層と接触する熱反応性層を形成し、接
触した層を型から取り出す。

次に、アセチル含−３９１３９，８のセルロースアセテ
ート８５９にメチレンクロリ）−”２００扉ｌとメタノ
ール２００　ｍｌ　全混合Ｌ／、エアサスはンジョンコ
ーター内で二層式コンパートメント形成要素を、０．２
５ｍ厚さの半透過性壁がコンパートメントを囲繞するま
で、吹付は塗装することによって、半透過性壁を形成す
る。この装置を２週間乾燥させ。

熱感受性組成物と連通する０、４間通路を半透過性壁に
レーザー穿孔する。

実施例５ 実施例４の方法を前述の組成物を用いてくり返したが、
この場合には熱反応性組成物は脂肪酸不完全エステルの
ポリオキシエチレンエーテルとポリヒドロキシ環式内部
エーテルから成り、薬物を含むものであった。ポリオキ
シエチレンエーテルはオキシエチレン基２〜５個を有し
、脂肪酸の不完全エステルは炭素数１４〜１８である。

組成物は薬物を含み、熱反応性組成物は体温で迅速かつ
完全に溶融して、投与装置から放出され易い液状組成物
となった。

実施例６ 実施例４と５の方法をくり返して、１ｍｏｌｅにつきオ
キシエチレン基４個を有し、融点８５℃を有するソルビ
タンモノステアレートヒドロキシポリオキシエチレンエ
ーテル８５■、１　ｍｏｌｅ　ｉＣつきオキシエチレン
基２０個を有するソルビタンモノステアレートヒドロキ
シポリオキシエチレンエーテル５■、脂肪酸エステルソ
ルビタンモノリシルレート５■とインドメタシンナトリ
ウム１５ｍ７から成る熱反応性組成物を調合した。

実施例７ ポリエチレングリコール１５００　３０％、ポリエチレ
ングリコール４０００　３０％、ポリエチレングリコー
ル４００　３０％、ココアバター９係と塩酸オキシブレ
ノロール１％を加熱混合して、実施例１の投与装置に用
いるだめの熱感受性組成物を調製する。

実施例８ 半球状底を備えた薄壁シリンダー状の浸透性カプセルを
、塩化ナトリウム６５％、　ＰＯ１７０Ｘ■（分子量約
２００，０００のポリ（オキシエチレン）ポリマー）２
０チとポリエチレングリコール２００．０００　１５％
から本質的に成る組成物から射出成形した。カプセルを
成形する射出条件は次の通りであった： ノズル温度　　　　　　　　１８０±２０℃第１帯 第２帯　　　　　　　　　２３０±２５℃第３帯　　　
　　　　　　２２０±２５℃ホットチップ温度　　　　
　１８０±２５℃型空隙温度　　　　　　　　１８±３
℃コアピン温度　　　　　　　　８±３℃ストッパープ
レート温度　　８±３℃ ランプ時間　　　　　　　　１３５±２秒射出時間　　
　　　　　　　１．９±０．５秒射出速度　　　　　　
　　　５±１ 射出圧　　　　　　　　　　８４±７に９／ｃｍ”背圧
　　　　　４２±７Ｋｇ／ｃｍ サイクル時間　　　　　　　２０秒 内径と外径及び内部長さと外部長さはそれぞれ１．１７
ｃｆｎと１．３３ｍ、３．７０　ｃｍと３．８５　ｃｍ
であった。

浸透性カプセルに油溶性赤色染料０．１　％を含む飽和
植物性脂肪酸−グリセリンエステルＷｉｔｅｓｐｏｘＨ
−１５２，８８ｇを充てんした。パンコーター（Ａｃｃ
ｅｌａ−Ｃｏｔａ）内でこの予備光てんした浸透性カプ
セルに、メチレンクロリ）−＃：エタノール（９５：５
）から成る溶媒に溶かしたセルロースアセテート・ブチ
レートを、０．５咽厚さの半透過性膜が均一に形成され
るまで塗付した。この系を５５℃において７日間乾燥さ
せ、１ｍｍ直径の放出孔を穿孔した。この系の放出速度
をテストした。

添付図の図１１は系からの熱感受性組成物の放出速度（
■／時／日）を示す。図１２は熱感受性組成物の累積放
出量を系からの全放出量のチとして示す。円は垂直状態
の系からの放出を示し、四角形は水平状態の系からの放
出を示す。

本発明の実施態様は、温血動物の膣管または肛門−直腸
管に有効薬を制御された速度で投与するための方法に関
する：この方法は次の段階から成る： （勾　次の要素： （１）内部コンパートメントを囲繞し形成する、膨潤・
膨張可能なホＩＪマー組成物から成る内壁； （２）内壁中の開口； （３）治療プログラムを実施するための薬物の単位投与
量と、体温で溶融、溶解し、薬物を投与装置から搬出す
るための手段である熱感受性キャリヤとから成る、コン
パートメント内の有効薬組成物； （４）液体に対しては透過性であるが薬物に対しては不
透過性である半透過性組成物から成る、ポケットとその
開口を囲繞する外壁；及び（５）外壁を貫通して、開口
を通して内部コンパートメントと連結するオリフィス から成る投与装置を前記管路に挿入する；（Ｂ１　　半
透過性壁の透過度と半透過性壁を横切る浸透圧勾配によ
って定まる速度で、内壁によって半透過性壁を介して液
体が吸収され、内壁を膨潤膨張させる； （ｑ　コンパートメント中の薬物組成物が溶融して流動
性組成物を形成する； （Ｄ）　　内壁が膨潤膨張して、溶融した組成物を押圧
し、有効薬組成物をコンパートメントから放出し、組成
物を治療的有効量でオリフィスから前記管路に制御され
た速度において投与し、目的の医学的効果を１時間〜数
か月、好ましくは１時間〜２４時間の長期間にわたって
作用させる。

上述の説明は本発明の好ましい実施態様に関するもので
あるので、開示した本発明の原理に従い。

本発明の範囲から逸脱することなく変化及び変更が可能
であることを理解すべきである。

【図面の簡単な説明】

図面は正確な縮尺に従ったものではないが、本発明の種
々の実施態様を説明するものである。 図１は温血動物に有効薬を経口投与するために設計、製
造した投与装置を示す； 図２は完全な投与装置として製造した。内部コンパ−ト
メントと熱力学的要素とを説明するための図１の２−２
線を通る切開き図であり；図３は有効剤を含む熱感受性
組成物を装入した投与装置コンパ−トメントを示す１図
１の投与装置の切開き図である； 図４は投与装置から有効剤を放出するために用いられる
駆動要素の膨張を説明する、図３の投与装置の図である
； 図５は投与装置の内腔の閉鎖手段を示す１図１の投与装
置の切開き図である： 図６は投与装置形成要素が同心状に配置された本発明の
実施態様を示す； 図７は投与装置形成要素が円の１部に配置された本発明
の実施態様を示す； 図８は投与装置形成要素が平行に配置された本発明の実
施態様を示す； 図９は投与装置形成要素がポケット内に配置された本発
明の実施態様を説明する； 図１０は本発明の投与装置製造に用いる３製造プロセス
のフローダイヤグラムである；図１１は投与装置からの
１時間あたりの放出速度を示すグラフである； 図１２は投与装置から放出される熱感受性組成物の全量
を説明するグラフである。 図面と説明において、関連する図の同じ部分は同一数字
で表す。発明の説明１図面の説明及び実施態様の説明に
現われた用語は、明細書の他の個所でさらに説明する。 １０・・・投与装置、　　　　１１・・・ボディ１２・
・・半透過性壁、　　　１３・・・放出孔１４・・・コ
ンパートメント。 １５・・・駆動要素、　　　　１８・・・有効剤１９・
・・熱感受性組成物、２０・・・閉鎖手段（外５名） ＦＩＧ、１０ 充　項

Claims (30)

【特許請求の範囲】
1. （１）次の要素； （ａ）液体を吸収して膨潤し、コンパートメント内へ膨
   張する手段である組成物から形成され、有効剤組成物を
   充てんしコンパートメントから放出するための口を備え
   た、有効剤組成物を含有する内部コンパートメントを囲
   繞し形成する内壁； （ｂ）内壁を囲繞し、液体の通過に対しては透過性であ
   るが有効剤の通過に対しては実質的に不透過性である組
   成物から形成される外壁；及び （ｃ）投与装置から有効剤組成物を放出するための口を
   連結する外壁中の通路 を含む、熱感受性有効剤組成物を使用環境へ制御された
   速度で放出する投与装置。
2. （２）３３℃までは固体であり、３３℃以上では溶融す
   る有効剤組成物をコンパートメントが含有する、特許請
   求の範囲第１項記載の熱感受性有効剤組成物を制御され
   た速度で放出する投与装置。
3. （３）内壁がヒドロゲルポリマーと浸透圧的に有効な溶
   質とから成る組成物から形成されている、特許請求の範
   囲第１項記載の熱感受性有効剤組成物を制御された速度
   で放出する投与装置。
4. （４）液体の存在下で膨潤し膨張するヒドロゲル組成物
   を含む組成物から内壁が形成される、特許請求の範囲第
   １項記載の熱感受性有効剤組成物を制御された速度で放
   出する投与装置。
5. （５）壁の口に閉鎖手段があり、この閉鎖手段に孔があ
   る特許請求の範囲第１項記載の熱感受性有効剤組成物を
   制御された速度で放出する投与装置。
6. （６）外壁がセルロースエステル、セルロースジエステ
   ル、セルロースエーテル、セルロースエステル・エーテ
   ル、セルロースアンレート、セルロースジアジレート、
   セルローストリアンレート、セルロースアセテート、セ
   ルロースジアセテート、セルローストリアセテート及び
   セルロースアセテートブチレートから成る群から選択し
   た要素から形成される特許請求の範囲第１項記載の熱感
   受性有効剤組成物を制御された速度で放出する投与装置
   。
7. （７）投与装置内に吸収される水性液体の存在下で膨潤
   し膨張する親水性組成物から外壁を形成する特許請求の
   範囲第１項記載の熱感受性有効剤組成物を制御された速
   度で放出する投与装置。
8. （８）内壁をポリエチレンオキシドで形成する特許請求
   の範囲第１項記載の熱感受性有効剤組成物を制御された
   速度で放出する投与装置。
9. （９）内壁をポリエチレンオキシド、ポリエチレングリ
   コールと浸透圧的に有効な溶質から形成する特許請求の
   範囲第１項記載の熱感受性有効剤組成物を制御された速
   度で放出する投与装置。
10. （１０）コンパートメントが飽和脂肪酸のグリセリンエ
    ステルを含有する熱感受性組成物を含む特許請求の範囲
    第１項記載の熱感受性有効剤組成物を制御された速度で
    放出する装置。
11. （１１）３３℃より高い温度を有する液状の生物学的使
    用環境に制御された速度で有効剤を放出する投与装置に
    おいて、次の要素： （ａ）半透過性ポリマー組成物から形成される壁； （ｂ）前記壁によって囲繞され限定されるコンパートメ
    ント； （ｃ）半透過性壁を通して液体を吸収して、コンパート
    メント内で膨張するコンパートメント内の第２手段と接
    触して配置された、有効剤を含み、生物学的環境の温度
    に応じて固体の組成物から放出可能な組成物に変化する
    第１手段；及び （ｄ）投与装置の外部と第１手段を連結する壁内の通路 を含む投与装置。
12. （１２）前記第１手段が単層である特許請求の範囲第１
    １項記載の有効剤を制御された速度で生物学的環境に放
    出する投与装置。
13. （１３）前記第２手段が単層である特許請求の範囲第１
    １項記載の有効剤を制御された速度で生物学的環境に放
    出する投与装置。
14. （１４）前記固体組成物がゲルである特許請求の範囲第
    １１項記載の有効剤を制御された速度で生物学的環境に
    放出する投与装置。
15. （１５）前記固体組成物が生物学的環境の温度に応じて
    溶融する特許請求の範囲第１１項記載の有効剤を制御さ
    れた速度で生物学的環境に放出する投与装置。
16. （１６）前記固体組成物が生物学的環境の温度に応じて
    液化する特許請求の範囲第１１項記載の有効剤を制御さ
    れた速度で生物学的環境に放出する投与装置。
17. （１７）温血動物の体温に一致する温度を有する液体環
    境に制御された速度で有効剤を放出する投与装置におい
    て、次の要素： （ａ）内腔を有する閉じた管を限定する、半透過性ポリ
    マー組成物から形成された壁； （ｂ）半透過性壁を通して液体を吸収して、第１手段に
    対して膨張する内腔内の第２手段にによって囲繞された
    、有効剤を含有し、環境の温度に応じて放出不能の組成
    物から放出可能な組成物に変化する、内腔の中心に配置
    された第１手段；及び （ｃ）投与装置の外部と第１手段を連結する壁の通路 を含む投与装置。
18. （１８）第２手段が第１手段と壁の内面との間に位置す
    る特許請求の範囲第１７項記載の有効剤を制御された速
    度で液状環境に放出するための投与装置。
19. （１９）通路が管の閉じた端部の壁に設けられている特
    許請求の範囲第１７項記載の有効剤を制御された速度で
    液状環境に放出するための投与装置。
20. （２０）放出不能な組成物が半固体である特許請求の範
    囲第１７項記載の有効剤を制御された速度で液状環境に
    放出するための投与装置。
21. （２１）放出不能な組成物が固体である特許請求の範囲
    第１７項記載の有効剤を制御された速度で液状環境に放
    出するための投与装置。
22. （２２）放出不能な組成物が３３℃未満の温度では流動
    しない特許請求の範囲第１７項記載の有効剤を制御され
    た速度で液状環境に放出するための投与装置。
23. （２３）次の要素： （ａ）外部液体の通過に対しては透過性であるが、有効
    剤の通過に対しては実質的に不透過性であるポリマー組
    成物から形成され、その１端を閉じた管状ボディ； （ｂ）管状ボディ内の内腔； （ｃ）有効剤と有効剤のキャリヤとを含む組成物から成
    る、内腔内の第１層； （ｄ）内腔内に侵入する液体の存在下で膨張するヒドロ
    ゲルから成り、第１層と接触関係にある、内腔内の第２
    層；及び （ｅ）装置の外部と第１層とを連結するボディ内の通路 を含む、有効剤投与装置。
24. （２４）キャリヤが無毒性の、薬剤学的に受容できる水
    素化油である特許請求の範囲第２３項記載の有効剤投与
    装置。
25. （２５）キャリヤが無毒性のモノグリセリド、ジグリセ
    リド及びトリグリセリドから本質的になる群から選択し
    た要素である特許請求の範囲第２３項記載の有効剤投与
    装置。
26. （２６）キャリヤが１０００より大きい分子量を有する
    無毒性の親水性キャリヤである、特許請求の範囲第２３
    項記載の有効剤投与装置。
27. （２７）キャリヤがグリセリドと水素化油とを含む無毒
    性の共融組成物である特許請求の範囲第２３項記載の有
    効剤投与装置。
28. （２８）キャリヤが炭素数８〜２２の脂肪酸の無毒性グ
    リセリドである特許請求の範囲第２３項記載の有効剤投
    与装置。
29. （２９）キャリヤが少なくとも２種類のポリエチレング
    リコールの混合物を含む、その中の１種類のポリエチレ
    ングリコールが１０００より大きい分子量を有する特許
    請求の範囲第２３項記載の有効剤投与装置。
30. （３０）次の要素： （ａ）液体を吸収して膨潤し、コンパートメント内へ膨
    張する手段である組成物から形成され、有効剤組成物を
    充てんしコンパートメントから放出するための口を備え
    た、有効剤組成物を含有する内部コンパートメントを囲
    繞し形成する内壁； （ｂ）ポリスルホン、ポリアクリレート、ポリメタクリ
    レート、ポリメチルメタクリレート及びポリウレタンか
    ら成る群から選択した要素を含み、液体の通過に対して
    は透過性であるが有効剤の通過に対しては実質的に不透
    過性である組成物から形成され、内壁を囲繞する外壁；
    及び （ｃ）投与装置から有効剤組成物を放出するための放出
    口と連結する外壁内の通路 を含み、熱感受性有効剤組成物を制御された速度で使用
    環境へ放出するための投与装置。