MXPA01002540A - Forma de dosis que comprende una formulacion liquida - Google Patents

Abstract

Se describe una forma de dosis comprendiendo una formulación de fármaco que se autoemulsifica en dicha forma de dosis.

Description

FORMA DE DOSIS QUE COMPRENDE UNA FORMULACIÓN LIQUIDA REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama los beneficios de la solicitud provisional serie número 60/099,619 presentada en 9 de septiembre de 1998.

CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosis que comprende una formulación líquida comprendiendo un fármaco. Más particularmente, la invención se refiere a una forma de dosis que comprende una formulación líquida que comprende un fármaco que puede autoemulsificarse para mejorar la solubilidad, la disolución, y la biodisponibilidad del fármaco. La invención se refiere también a un método para mejorar el efecto terapéutico de un fármaco utilizando la forma de dosis de la invención.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Muchos fármacos administrados a través de la técnica de surtido de fármacos poseen propiedades hidrofóbicas que disminuyen su biodisponibilidad causada por la lenta velocidad de disolución y disminuyen concomitantemente su efecto terapéutico. Esto es un problema serio con fármacos hidrofóbicos. Por ejemplo, la preparación y uso de formulaciones acuosas estables comprendiendo un fármaco hidrofóbico, tal como esteroides insolubles incluyendo acetato de cortisona, progesterona, propionato de testosterona, monobenzoato de estradiol, y fármacos hidrofóbicos similares, por lo general conducen a problemas no deseados. Estos problemas son ilustrados por el crecimiento de cristales grandes que pueden, (1) disminuir la solubilidad, disolución y biodisponibilidad de un fármaco; (2) ser una fuente de irritación para un paciente; (3) dar surgimiento a dificultades mecánicas al intentar pasar los cristales grandes a través de agujas hipodérmicas y a través de tubos entérales y parenterales. Aquello expertos en la técnica de surtido de fármaco apreciarán que si una forma de dosis que comprende una formulación de fármaco se hace disponible que supere los problemas de la técnica anterior, tal como una forma de dosis podría tener un valor positivo en la técnica de surtido de fármaco. Asimismo, científicamente puede ser autoevidente para aquellos expertos en la técnica de surtido de fármacos, que si una forma de dosis se hace disponible la cual suministre la dosis esencialmente prescrita, dicha forma de dosis podría tener una aceptación inmediata en los campos de medicina para seres humano y veterinaria.

OBJETOS DE LA INVENCIÓN Por consiguiente, en vista de la presentación anterior, es un objeto inmediato de esta invención proporcionar una forma de dosis para la liberación sostenida y el suministro controlado de un fármaco benéfico que supere las desventajas asociadas con la técnica anterior. Otro objeto de la invención es proporcionar una forma de dosis que comprenda una formulación líquida que tenga un fármaco que pueda ser suministrado en una dosis de fármaco preseleccionada y prescrita a un paciente con la necesidad de terapia. Otro objeto de la invención es proporcionar una formulación líquida que contenga un fármaco insoluble acuoso que ahora pueda ser surtido en una, dosis conocida para un uso terapéutico. Otro objeto de la invención es proporcionar una forma de dosis que comprenda una formulación líquida que sufre conversión a una formulación de autoemulsión in situ para mejorar la biodisponibilidad oral de un fármaco. Otro objeto de la invención es proporcionar una emulsión estable que comprende un fármaco insoluble acuoso que permanezca relativamente libre de crecimiento de cristal, aun después de periodos extendidos de tiempo. Otro objeto de la invención es proporcionar una formulación líquida que pueda ser autoemulsificada in situ a una microemulsión de aceite en agua y de esta manera evitar esencialmente que las partículas de fármaco presenten agregación/aglomeración durante el almacenamiento y suministro del fármaco con el tiempo. Otro objeto de la invención es proporcionar una microemulsión de aceite en agua en donde un fármaco tenga una solubilidad más alta que el agua. Otro objeto de la invención es proporcionar un vehículo líquido de autoemulsificación que mejore la biodisponibilidad in vivo de fármacos pobremente absorbidos y sea compatible con formas de dosis osmóticas. Otro objeto de la invención es proporcionar una forma de dosis para suministrar in vivo un fármaco benéfico que sea difícil de suministrar y ahora pueda ser suministrado a través de esta invención en una dosis terapéuticamente efectiva durante 24 horas.

Otro objeto de la invención es proporcionar una forma de dosis que comprenda una cápsula cubierta con un semipermeable que comprenda un fármaco en una formulación de microemulsión. Otro objeto de la invención es proporcionar una forma de dosis moldeada por inyección que comprenda un fármaco hidrofóbico en una microemulsión para suministrar a una velocidad conocida durante un período de liberación sostenida. Otros objetos, aspectos, características y ventajas de esta invención serán más evidentes para aquellos expertos en el suministro de fármacos a partir de la siguiente especificación detallada tomada junto con los dibujos anexos y las reivindicaciones anexas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Las Figuras, las cuales no están hechas escala pero se establecen para ilustrar modalidades de la invención son como sigue: La Figura 1 es una vista general cerrada de una forma de dosis provista por la invención; La Figura 2 es una vista abierta de la forma de dosis de la Figura 1, en donde la forma de dosis comprende una cápsula hecha de dos partes consistiendo de una porción de cuerpo y una porción de tapa, la cápsula contiene una formulación de emulsión de fármaco y una composición expandible; La Figura 3 es una vista abierta de la forma de dosis de la Figura 1, en donde la forma de dosis comprende una cápsula hecha de una sola pieza y conteniendo una formulación de emulsión de fármaco de una composición expandible; La Figura 4 es una vista abierta de la forma de dosis de la Figura 1, formada a través de moldeo por inyección con una sola pieza y comprende una formulación de emulsión de fármaco y una composición expandible; Las Figuras 5A y 5B ilustran el régimen de liberación y la cantidad acumulada liberada de una forma de dosis; La Figura 6 ilustra la dosis acumulada liberada con el tiempo; La Figura 7 ilustra un diagrama de fase para formas de dosis provistas por la invención; La Figura 8 ilustra el tamaño de partícula en una formulación provista por la invención; La Figura 9 ilustra la solubilidad de progesterona en componentes de la invención; La Figura 10 ilustra la solubilidad de la progesterona en vehículos líquidos autoemulsificados; y Las Figuras 11 a 15 ilustran los resultados de estudios farmacocinéticos utilizando las formas de dosis de la invención. En las Figuras, y en especificación, las partes similares en las Figuras relacionadas son identificadas por números similares. Los términos que aparecen antes en la especificación son definidos después en la misma.

DESCRIPCIÓN DETALLADA EN LA INVENCIÓN Y DIBUJOS El término emulsión como se utiliza en esta especificación denota un sistema de dos fases, en donde una fase está finamente dispersada en la otra fase. El término, emulsificante, como se utiliza en la presente, denota que un agente que puede reducir y/o la tensión en la superficie y en la superficie colindante en un sistema de dos fases. El agente emulsificante, como se utiliza en la presente, denota un agente que posee tanto grupos hidrofílicos como lipofílicos en el agente emulsificante. El término microemulsión, como se utiliza en la presente, denota un sistema de componentes múltiples que exhibe una fase individual homogénea en donde cantidades de un fármaco pueden ser solubilizadas. Típicamente, una microemulsión puede ser reconocida y distinguida de emulsiones ordinarias en que la microemulsión es más estable y usual y substancialmente transparente. El término solución, como se utiliza en la presente, indica una mezcla química y físicamente homogénea de dos o más substancias. El término solubilidad, como se utiliza en la presente, denota un sólido que se pone en contacto con un líquido, en donde las moléculas del sólido establecen un equilibrio con el líquido que deja el sólido y regresándolo al mismo. El término ligeramente soluble, como se utiliza en la presente, denota de 100 a 1,000 partes del solvente por una parte de soluto, muy ligeramente soluble de 1,000 a 10,000 de solvente por una parte de soluto, y prácticamente insoluble o insoluble denota más de 10,000 partes del solvente por una parte del solvente. El término disolución denota un proceso a través del cual un soluto sólido entra a solución. El término biodisponibilidad indica la cantidad de fármaco que llega a la circulación sanguínea general a partir de una forma de dosis administrada. Regresando ahora a los dibujos con detalle, estos dibujos son ejemplos de varias formas de dosis provistas por la invención, y los ejemplos no están construidos como limitantes un ejemplo de la forma de dosis se puede ver en la Figura 1. En la Figura 1, una forma de dosis 10 se ve en una vista cerrada que comprende un miembro de cuerpo 11, comprendiendo una pared 12 que rodea un compartimiento o espacio interno, no mostrados. La forma de dosis 10 comprende un extremo anterior 9 con un orificio 13 y un extremo de fondo 8. En la Figura 2, la forma de dosis 10 comprende un miembro de cuerpo 11 comprendiendo una pared que rodea y forma un compartimiento o espacio interno 14. La pared 12 comprende un orificio 13 que se comunica con el compartimiento interno 14. Una cápsula 15 está encerrada en el compartimiento interno 14. La cápsula 15 está compuesta de dos partes, una capa 16 y un cuerpo de recepción 17, los cuales se fijan conjuntamente después de que la porción de cuerpo más grande es llenada primero con una formulación de emulsión de fármaco 19, y después una capa de desplazamiento de empuje 18. La cápsula 15 está compuesta de dos secciones que están fijadas conjuntamente deslizando o telescopiando la sección de tapa sobre la sección de cuerpo; rodeando así y encapsulando completamente la formulación de emulsión. Las cápsulas duras se hacen sumergiendo moldes de acero inoxidable en un baño conteniendo una solución de un material formador de lámina de cápsula para cubrir el molde con el material. Después, los moldes son retirados, enfriados y secados en una corriente de aire. La cápsula es separada del molde y cortada para producir un miembro de lámina con un lumen interno. La capa de acoplamiento que en forma telescópica cubre el cuerpo de recepción de formulación se hace en una forma similar. Después, la cápsula cerrada y llena es formada en una cápsula con una lámina semipermeable. La lámina semipermeable puede ser aplicada a las partes de la cápsula antes o después de que las partes se unan a la cápsula final. En otra modalidad, las cápsulas duras pueden hacerse con cada parte teniendo anillos de cierre coincidentes cerca de su extremo abierto que permiten unir y cerrar conjuntamente la tapa traslapante y el cuerpo después de llenar con la formulación. En esta modalidad, se forma un par de anillos de cierre coincidentes en la porción de tapa y la porción de cuerpo, y estos anillos proporcionan los medios de cierre para mantener conjuntamente la cápsula con seguridad. La cápsula puede ser manualmente llenada con la formulación, o puede ser llenada mediante una máquina con la formulación. En la fabricación final, la cápsula dura es encapsulada con una lámina semipermeable, permeable al paso del fluido y substancialmente impermeable al paso del agente útil como se describe más adelante.

La cápsula 15, lejos del orificio 13, contiene una composición expandible 18, inicialmente en contacto con el extremo de la cápsula 15. La composición expandible 18 es una fuerza de empuje-avance que actúa en cooperación con la forma de dosis 10 y la cápsula 15 para suministrar una formulación de emulsión 19 de fármaco 20 a partir de la dosis 10. La composición 18 exhibe propiedades de imbibición y/o absorción de fluido. La composición 18 comprende un polímero hidrofílico que puede interactuar con el agua y fluidos biológicos acuosos y después hincharse o expandirse. Los polímeros hidrofóbicos son conocidos también como osmopolímeros, osmogeles e hidrogeles y exhiben un gradiente de concentración a través de la pared 12, por lo que toman fluido en la forma de dosis 10. Ejemplos representativos de polímeros hidrofílicos son óxido de poli(alquileno) de 1,000,000 a 10,000,000 de peso molecular promedio en peso, incluyendo óxido de poli(etileno), y una carboximetilcelulosa alcalina con un peso molecular promedio en peso de 10,000 a 6,000,000, incluyendo carboximetilcelulosa de sodio. La composición 18 comprende de 10 mg a 425 mg del osmopolímero. La composición 18 puede comprender de 1 mg a 50 mg de una poli(celulosa) de un miembro seleccionado del grupo que consiste de hidroxietilcelulosa, hidroxypropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, e hidroxipropilbutilcelulosa. La composición 18 comprende de 0.5 mg a 75 mg de un soluto osmóticamente efectivo, conocido como soluto osmótico y osmoagente, que toman fluido a través de la pared 12 hacia la forma de dosis, 10. Los solutos osmóticamente efectivos se seleccionan del grupo que consiste de una sal, ácido, amina, éster y carbohidratos seleccionado del grupo que consiste de sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, cloruro de sodio, cloruro de potasio, y carbohidratos tales como rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa y sorbitol. La composición 18 opcionalmente comprende de 0% en peso a 3.5 % en peso de un colorante, tal como óxido férrico. El peso total de todos los componentes en la composición 18 es igual a 100% en peso. La formulación de emulsión comprende de 100 mg a 1500 mg, o de 0.5% en peso a 65% en peso de un fármaco 20. Los fármacos representativos incluyen una progestina o estrógeno tal como un esteroide progestogénico seleccionado del grupo que consiste de progesterona, noretindrona, levonogestrel, nogestímato, nortindrona, y 17-hidroxiprogesterona; un esteroide estrogénico seleccionado del grupo que consiste de estradiol, valerato de estradiol, benzoato de estradiol, etinil estradiol, estrona, acetato de estrona, estriol y triacetato de estriol; ejemplos representativos de fármacos adicionales que son muy ligeramente solubles o prácticamente solubles en agua que pueden ser suministrados a través de la forma de dosis de esta invención comprenden difenidol, meclizina, maleato de procloperazina. anisidiona, difenadiona, tetranitrato de eritritilo, dizoxina, isoflurofato, reserpina, acetazolamida, metazolamida, bendroflumetiazida, clorpropamida, tolazamida, fenaglicodol, alopurinol, aspirina de aluminio, metolrexato, sulfisoxazol de acetilo, enitabas, flutamida, ciclosporina, risperidona, flunisida, budesonida, lovastatina, simvastatina, etopsida, triamcinolona, famotidina, cisaprida, y eritromicina. La invención es operable para el suministro también de péptidos farmacológicamente activos, hormonas anabólicas de proteína, hormonas promotoras de crecimiento, hormonas del sistema endocrino, hormonas promotoras de crecimiento de porcino, hormonas promotoras de crecimiento de bovino, hormonas promotoras de crecimiento de equino, hormonas promotoras de crecimiento de ovinos, hormonas promotoras de crecimiento humano, hormonas derivadas de las glándulas pituitaria y del hipotálamo, ADN recombinante, somatropina, somatotropina, hormona de liberación gonadotrópica, hormona de estimulación de folículo, hormona luteneizante, LH-RH, insulina, colchicina, gonadotropina cloriónica, oxytocina, vasopresina, desmopresina, hormona adrenocorticotrófica, prolactina, cosintropina, bipresina, hormona estimulante de tiroides, secretina, pancreozimina, encefalina, glucagon, y fármacos similares. Los fármacos son conocidos en la técnica médica en la patente de E.U.A. No. 4,111,201 expedida a Theeuwes y en la patente de E.U.A. No. 4,957,494 expedida a Wong, Theeuwes y Eckenhoff. La formulación de emulsión comprende de 0.5% a 99% en peso de un agente tensoactivo. El agente tensoactivo funciona para evitar la agregación, reducir la tensión en la superficie colindante entre constituyentes, mejorar el flujo libre de los constituyentes, y reducir la incidencia de retención de constituyentes en la forma de dosis. La formulación de emulsión terapéutica de esta invención comprende un agente tensoactivo que imparte emulsificación comprendiendo un miembro seleccionado del grupo que consiste de aceite de ricino polioxietinilado que comprende 9 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietinilado que comprende 15 moles de óxido de óxido de etileno, aceite de ricino de polioxietileno comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietinilado comprendiendo 25 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxietinilado comprendiendo 40 moles de óxido de etileno, aceite de ricino polioxilenado comprendiendo 52 moles de óxido de etileno, monopalmitato de sorbitan polioxietinilado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietinilado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietinilado comprendiendo 4 moles de óxido de etileno, triestarato de sorbitán polioxietinilado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietinilado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, trioleato de sorbitán polioxietinilado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxietinilado comprendiendo 8 moles de óxido de etileno, éter laúrico de polioxietileno, ácido esteárico polioxitinilado comprendiendo 4Q moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxitinilado comprendiendo 50 moles de óxido de etileno, alcohol estearílico polioxietinilado comprendiendo 2 moles de óxido de etileno, y alcohol oleico polioxietinilado comprendiendo 2 moles de óxido de etileno. Los agentes tensosactivos están disponibles de Atlas Chemical Industries, Wilmington, Delaware; Drew Chemical Corp. Boonton, New Jersey; y GAF Corp. New York, New York. La formulación emulsificada de fármaco de la invención inicialmente comprende una fase de aceite. La fase de aceite de la emulsión comprende cualquier aceite farmacéuticamente aceptable, el cual no sea invisible con el agua. El aceite puede ser un líquido comestible tal como un éster no polar de un ácido graso no saturado, derivados de dichos esteres, o mezclas de dichos esteres pueden ser utilizadas para este propósito. El aceite puede ser de origen vegetal, mineral, animal o marino. Ejemplos de aceites no tóxicos comprenden un miembro seleccionado del grupo que consiste de aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz, aceite de almendras, aceite mineral, aceite de ricino, aceite de coco, aceite de palma, mantequilla de cacao, cártamo, una mezcla de mono y diglicéridos de 16 a 18 átomos de carbono, ácidos grasos insaturados, triglicéridos fraccionados, derivados de aceite de coco, triglicéridos líquidos fraccionados, derivados de ácidos grasos de 10 a 15 átomos de carbono de cadena corta, monoglicéridos acetilados, diglicéridos acetilados, triglicéridos acetilados, oleína conocida como trioleato de gliceral, pamitina conocida como tipalmitato de glicerilo, estearina también conocida como triestearato de glicerilo, hexilester de ácido laúrico, oleilester de ácido oleico, glicéridos etoxilados glicolizados o de aceites naturales, ácidos grasos ramificados con 13 de moléculas de óxido de etileno, y decilester de ácido oleico. La concentración de aceite, o derivado de aceite en la formulación de emulsión es de 1% en peso a 40% en peso, con el porcentaje en peso de todos los constituyentes en la preparación de emulsión siendo igual al 100% en peso. Los aceites se describen en Pharmaceutical Sciences by Remington, 17th Ed., pp. 403-405, (1985) publicada por Mark Publishing Co., en Enciclopedia of Chemistry por Van Nostrand Reinhold, 4t Ed., pp. 644-645, (1984) publicada por Van Nostrand Reinhold Col.; y en patente de E.U.A. No., 4,259,323 expedida a Ranucci. La cápsula 15, como se ve en la Figura 2, está rodeada por una pared 12. La pared 12 comprende una composición permeable al paso de fluido, fluido acuso y biológico presente en el ambiente de uso, en un animal, incluyendo un ser humano, y la pared 12 es substancialmente impermeable al paso de fármaco 20, y los componentes de la formulación de emulsión 19. La pared 12 no es tóxica y mantiene su integridad física y química durante el suministro de fármaco de la forma de dosis 10. Los ejemplos de materiales para formar la pared 12 incluyen polímeros semipermeables, homopolímeros semipermeables, copolímeros semipermeables y terpolímeros semipermeables. Los polímeros que comprenden la pared 12 incluyen esteres de celulosa, éteres de celulosa, y éster-éter de celulosa. Estos polímeros celulósicos tienen un grado de substitución, D.S., en su unidad anhidroglucosa de más de 0 hasta 3 inclusive. Por grado de substitución se quiere dar a entender el número promedio de grupos hidroxilo originalmente presentes en la unidad anhidroglucosa que son remplazados por un grupo substituyente, o convertidos a otro grupo. La unidad anhidroglucosa puede ser parcial o completamente substituida con grupos tales como acilo, alcanoilo, alquenoilo, aorilo, alquil, alcoxi, halógeno, caroalquilo, alquilcarbamato, alquilcarbonato, alquilsulfonato, alquilsufamato, y grupos formadores de polímeros semipermeables.

Los materiales semipermeables típicamente incluyen un miembro seleccionado del grupo que consiste de acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, alcalinatos de mono- ,di- y tri-celulosa, mono-, di- y tri-alquelinatos, mono-, di- y tri-aroilatos, y similares. Los polímeros ilustrativos incluyen acetato de celulosa, teniendo un grado de substitución de 1.8 a 2.3 y un contenido de acetilo de 32 a 39.9%; diacetato de celulosa uniendo un grado de substitución de 1 a 2 y un contenido acetilo de 21 a 35%; triacetato de celulosa teniendo un grado de substitución de 2 a 3 y un contenido de acetilo de 34 a 44.8%; y similares. Los polímeros celulósicos más específicos incluyen propionato de celulosa teniendo de un grado de substitución de 1.8 y un contenido de propionilo de 38.5%; acetato-propionato de celulosa teniendo un contenido de acetilo de 1.5 a 7% y un contenido de acetilo de 39 a 42%; acetato-propionato de celulosa teniendo un contenido de acetilo de 2.5 a 3%, un contenido de propionilo promedio de 39.2 a 45% y un contenido de hidroxilo de 2.8 a 54%; acetato-butilato de celulosa teniendo un grado de substitución de 1.8 y un contenido de acetilo de 13 a 15% y un contenido de butirilo de 34 a 39%; acetato-butirato de celulosa teniendo un contenido de acetilo de 2 a 29.5%, un contenido de butirilo de 17 a 53%, y un contenido de hidroxilo de 0.5 a 4.7%; triacilatos de celulosa conteniendo un grado de substitución de 2.9 a 3 tal como trivalerato de celulosa, trilaurato de celulosa, tripalmitato de celulosa, trioctanoato de celulosa, triporpionato de celulosa; diésteres de celulosa teniendo un grado de substitución de 2.2 a 2,6, tal como disuccinato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicarpilato de celulosa y similares; esteres de celulosa mixtos tales como acetato-valerato de celulosa, acetato- succinato de celulosa, propionato-succinato de celulosa, acetato-octanoato de celulosa, valerato-palmitato de celulosa, acetato-heptonato de celulosa, y similares. Los polímeros semipermeables se conocen de la patente de E.U.A. No. 4,077,407, y pueden hacerse a través de los procedimientos descritos en Enciclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, páginas 325 a 354, 1964, publicado por Interscience Publishers, Inc. New York. Los polímeros semipermeables adicionales incluyen acetato de dimetilo de acetaldehído de celulosa; acetato-etilcarmamato de celulosa; acetato-metilcarbamato de celulosa; dimetilaminoacetato de celulosa; políamidas semipermeables; poliuretanos semipermeables; poliestirenos sulfonados semipermeables; polímeros selectivamente semipermeables, entrelazados formados por la coprecipitación de un polianión y un policatión como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 3,173,876; 3,276,586; 3,541,005; 3,541,006; y 3,546,142; polímeros semipermeables como los descritos por Loeb y Sourirajan en la patente de E.U.A. No. 3,133,132; derivados de poliestirenos semipermeables; poli(estirensulfonato de sodio) semipermeable; cloruro de poli(vinilbenziltrimetil) amonio semipermeable; polímeros semipermeables que exhiben una permeabilidad de fluido de 10 a 10 (cc.mil/cm.hr.atm) expresado como por atmósfera de diferencia de presión hidrostática u osmótica a través de una pared semipermeable. Los polímeros se conocen en la técnica en las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; y 4,160,020, y en Handbook of Common Polymers, por Scott, J.R. y Roff. W. J., 1971, publicada por CRC Press, Cleveland, Ohio. La Figura 3 ilustra otra forma de dosis 10 provista por la invención. En la Figura 3, la forma de dosis 10 comprende un cuerpo 11, que comprende una pared 12 que rodea un compartimiento interno 14. E compartimiento interno 14 comprende una cápsula 15 de una pieza. La cápsula 15 comprende una formulación de emulsión farmacéutica 19 comprendiendo el fármaco 20 y una composición expandible 18. La cápsula 15 está rodeada y/o cubierta por una pared semipermeable 12. La presentación de la forma de dosis 10 en la Figura 2 es denominada e incluida en esta presentación de forma de dosis 10 en la Figura 3. La cápsula de una pieza usada por la invención puede hacerse a través de diferentes operaciones. La cápsula de una pieza es de una construcción sellada encapsulando el fármaco y la formulación de emulsión en la misma. La cápsula se hace a través de varios procesos, incluyendo el proceso de placa, el proceáo de dado giratorio, el proceso de dado de movimiento recíproco, y el proceso continuo. El proceso de placa utiliza un grupo de moldes. Una lámina caliente de un material formador de lámina de cápsula preparado se coloca sobre el molde inferior y la formulación se vacía sobre la misma. Una segunda lámina del material formador de láminas se coloca sobre la formulación seguido por el molde superior. El grupo de moldes es colocado bajo una prensa y una presión aplicada, con o sin calor para formar una unidad, cápsula. Las cápsulas se lavan con un solvente para remover el exceso de formulación de agente del exterior de la cápsula, y la cápsula secada con aire es encapsulada con una pared semipermeable. El proceso de dado giratorio utiliza dos películas continuas de material formador de lámina de cápsula que quedan en forma convergente entre un par de dados revolventes y una cuña inyectora. El proceso llena y sella la cápsula en operaciones dobles y coincidentes. En este proceso, las láminas del material formador de lámina de cápsula son alimentadas sobre rodillos de guía, y después hacia abajo entre el inyector de cuña y los rodillos de dado. La formulación de agente que va a ser formada en cápsulas fluye por gravedad hacia una bomba de desplazamiento positivo. La bomba dosifica la formulación de agente a través del inyector de cuña y hacia las láminas entre los rodillos del dado. La parte inferior de la cuña contiene pequeños orificios alineados con las cavidades del dado de los rodillos de dado. La cápsula queda sellada a la mitad cuando la presión de la formulación de agente bombeada fuerza las láminas hacia las cavidades del dado, en donde las cápsulas son simultáneamente llenadas, configuradas, herméticamente selladas y cortadas de las láminas de los materiales formadores de láminas. El sellado de la cápsula se logra a través de presión mecánica sobre los rodillos de dado y a través del calentamiento de las láminas de los materiales formadores de lámina a través de la cuña. Después de fabricación, las cápsulas llenas con la formulación de agente, son secadas con en presencia de aire forzado, y una lámina semipermeable es formada en cápsula en la misma, a través de los procedimientos descritos más adelante El proceso de dado de movimiento recíproco produce cápsulas conduciendo dos películas de material formador de lámina de cápsula entre un grupo de dados verticales. Los dados a medida que se cierra, abren y cierran, realizan una fila formadora de placa vertical continua y después una fila de cavidades a través de la película. Las cavidades se llenan con la formulación de agente y a medida que las cavidades se mueven a través de los dados, se sellan, configuran y cortan de la película en movimiento como cápsulas rellenas con la formulación de agente. Una lámina de formación de cápsulas semipermeable es colocada como cubierta sobre la misma para producir la cápsula. El proceso continuo es un sistema de fabricación que también utiliza dados giratorios, con la característica agregada de que el proceso exitosamente puede colocar como relleno al agente activo en forma de polvo seco en una cápsula suave, además de líquidos de encapsulación. La cápsula rellena del proceso continuo es encapsulada con un material polimérico semipermeable para producir la cápsula. La Figura 3 muestra la composición expandible, la cual es un motor osmótico y la formulación de emulsión en la cápsula de gelatina suave. Los procedimientos para fabricar cápsulas de una sola pieza se describen en la patente de E.U.A. No. 4,627,850, expedida a los inventores Deters, Theeuwes, Mullins y Eckenhoff. La Figura 4 ilustra otra forma de dosis 10 provista por la invención. En la Figura 3, la forma de dosis 10 comprende un cuero 11, una pared 12, un orificio 13, hecho como una cápsula 15, comprendiendo una formulación de emulsión interna 19 que comprende el fármaco 20. La cápsula 15 comprende una composición expandible 18. La presentación de las partes identificadas por los números descritos anteriormente se incorpora en la descripción de la Figura 4. En la Figura 4, la forma de dosis 10, la cual en su fabricación es la cápsula 15, se hace a partir de una composición moldeable por inyección a través de una técnica de moldeo por inyección. Las composiciones que se moldean por inyección provistas para moldeo por inyección en la pared 12 comprenden un polímero termoplástico, o las composiciones comprenden una mezcla de polímeros termoplásticos e ingredientes de moldeo por inyección opcionales. El polímero termoplástico puede ser usado para el propósito de la presente, y comprende polímeros que tienen un bajo punto de ablandamiento, por ejemplo, por debajo de 200°C, preferiblemente dentro de la escala de 40°C a 180°C. Los polímeros, son preferiblemente resinas sintéticas, por ejemplo, resinas de policondensación lineales, resinas polimerizadas de condensación, resinas polimerizadas de adición, tales como poliamidas, resinas obtenidas de diepóxidos y alcano'laminas primarias, resinas de glicerina y anhídridos itálicos, polimetano, resinas polovinílicas, resinas de polímero con grupos carboxilo o carboxamida libres o esterificadas de posiciones extremas, por ejemplo con ácido acrílico, amida acrílica, esteres de ácido acrílico, policaprolactona, y sus copolímeros con dilactida, diglicolida, valerolactona y decalactona, una composición de resina que comprende policaprolactona y óxido de polialquileno, y una composición de resina que comprende una policaprolactona, un óxido de polialquileno tal como óxido de polietileno, poli(celulosa) tal como poli(hidroxipropilmetilcelulosa), poli(hidroxietilmetilcelulosa), y poli(hidroxipropilcelulosa). La composición formadora de membrana puede comprender ingredientes formadores de membrana opcionales tales como glicol polietilénico, talco, alcohol polivinílico, lactosa o polivinil pirrolidona. Las composiciones para una formar una composición de polímero moldeada por inyección pueden comprender 100% de polímero termoplástico. La composición en otra modalidad comprende de 10% a 99% de un polímero termoplástico y de 1 % a 99% de un polímero diferente con un total igual a 100%. La invención proporciona también una composición de polímero termoplástico comprendiendo 1% a 98% de un primer polímero termoplástico, de 1% a 90% de un segundo polímero diferente, y de 1% a 90% de un tercer polímero diferente con todos los polímeros igual a 100%. La composición de la representación comprende de 20% a 90% de policaprolactona termoplástica y de óxido de poli(alquileno); una composición que comprende de 20% 90% de policaprolactona y de 10% a 60% de óxido poli(etileno) con los ingredientes igual a 100%; una composición que comprende de 10% a 97% de policaprolactona, de 10% a 97% de óxido de poli(aquileno), y de 1% a 97% de glicol poli(etilénico) con todos ingredientes igual a 100%; una composición que comprende de 20% a 90% de policaprolactona, y de 10% a 80% de poli(hidroxipropilcelulosa) con todos los ingredientes igual a 100%; y una composición que comprende de 1% a 90% de policaprolactona, de 1% a 90% de óxido de poli(etileno), de 1% a 90% de poli(hidroxipropilcelulosa) y de 1% a 90% de glicol poli(etilénico) con todos los ingredientes igual a 100%. El porcentaje, expresado es porcentaje en peso, %/p. En otra modalidad de la invención, una composición para moldeo por inyección para proporcionar una membrana se prepara mezclando una composición que comprende una policaprolactona, 63% en peso, óxido de polietileno, 27% en peso, y glicol polietilénico, 10% en peso en una máquina de mezclado convencional, tal como un mezclador Moriyama® de 65°C a 95°C, con los ingredientes agregado al mezclador en la siguiente secuencia de adición, policaprolactona, óxido de polietileno y glicol polietileno. Todos los ingredientes se mezclaron durante 135 minutos a una velocidad de rotor de 10 a 20 rpm. Enseguida, la mezcla se alimentó a un extrusor de Baker Perkins Kneader® de 80°C a 90°C, a una velocidad de bomba de 10 rpm y una velocidad de tornillo de 22 rpm y después se enfrió de 10°C a 12°C, para alcanzar una temperatura uniforme. Después, la composición extruída enfriada se alimentó a un formador de pellas Albe Pelletizer, se convirtieron a pellas a 250°C, y a una longitud de 5 mm. Las pellas después se alimentaron en una máquina de moldeo por inyección, una máquina Arburg Allrounder® de 93°C a 177°C, se calentaron a una composición polimérica fundida, y la composición de polímero líquida se forzó hacia una cavidad de moldeo a una presión y velocidad altas hasta que el molde quedó lleno y la composición comprendiendo los polímeros se solidificó en una forma preseleccionada. Los parámetros para el moldeo por inyección consisten dé una temperatura de banda a través de la zona 1 hacia la zona 5 del barril de 91°C a 191°C, una presión de moldeo por inyección de 1818 barias, y una velocidad de 55 cm3/s, y una temperatura de molde de 75°C. Las composiciones de moldeo por inyección y procedimientos de moldeo por inyección se describen en la patente de E.U.A. No. 5,614,578 expedida a Dong, Wong, Pollock y Ferrari. La expresión- como se utiliza en la presente, comprende medios y métodos adecuados para liberar la formulación de emulsión de fármaco activo útil a partir de la forma de dosis. La expresión incluye pasaje, abertura, agujero, pollo, poro y similares a través de la pared semipermeable. El orificio puede ser formado a través de perforación mecánica, perforación por láser o a través de erosión de un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, un tapón de glucosa comprimida, rizando las paredes para producir el orificio cuando la forma de dosis está en el ambiente de uso. En una modalidad, el orificio en la pared 12 se forma en el ambiente de uso en respuesta a la presión hidrostática generada en la forma de dosis 10. En otra modalidad, la forma de dosis 10 puede ser fabricada con dos o más orificios en una relación estrecha separada para suministrar el fármaco 20 desde la forma de dosis 10. El orificio 13 puede ser formado a través de ruptura mecánica de la pared 12 durante la operación de la forma de dosis 10. Una descripción detallada de los orificios y la dimensiones máximas y mínimas de un edificio se describe en las patentes de E.U.A. Nos.3, 845, 770 y 3,916,899 ambas expedidas a los inventores Theeuwes y Higuchi.

EJEMPLOS DE LA INVENCIÓN Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la presente invención, y los ejemplos no deben ser considerados como limitantes del alcance de esta invención de ninguna manera, ya que estos ejemplos y otros equivalentes de los mismos serán evidentes para aquellos expertos en la técnica en vista de la presente descripción, y reivindicaciones anexas.

EJEMPLO 1 Se fabricó una forma de dosis para surtir un fármaco benéfico, progesterona, al tracto gastrointestinal de un ser humano, como sigue: primero, se preparó una composición expandible en un granulador de lecho de fluido. La composición expandible comprende de 30% en peso se cloruro de sodio tamizado a través de un tamiz de 21 mallas, agregado a un recipiente de granulación, seguido por 78.5% en peso de carboximetilcelulosa de sodio, 5% en peso de hidroxipropilmetilcelulosa, y 1% en peso de óxido férrico rojo agregados al recipiente de granulación. En un mezclador separado, se preparó una solución de granulación disolviendo 5% en peso de hidroxipropilcelulosa en agua purificada. Enseguida, la solución de granulación se roció sobre los polvos fluid izados, en la unidad granulada, hasta que toda la solución se aplicó y los polvos se granularon. Enseguida, se mezclaron 0.25% en peso del lubricante de estearato de magnesio con los granulos recientemente preparados. Después, los granulos se comprimieron a una capa con forma de tableta comprendiendo 250 mg de los granulos, en un pulsón de 0.714cm, y se apisono y después se comprimió bajo una fuerza de 1 tonelada métrica. Después, se preparó una capa de fármaco como sigue: primero, 50% en peso de progesterona microfluidizada, 12.5% en peso de aceite de ricino polioxil 35 disponible como Cremophor EL de BASF Corp., Mount Olive, N.J., y 37.5% en peso de monoglicérido acetilado, comercialmente disponible como Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, se mezclaron homogéneamente en un homogeneizador . Después, se separó una cápsula hecha de gelatina, de tamaño comercial es 0, en sus dos segmentos, el cuerpo y su tapa. Primero, 600 mg de la capa del fármaco se colocaron como relleno en el cuerpo de cápsula de gelatina. Después la tableta expandible se colocó en la parte superior de la formulación de fármaco, y el cuerpo de cápsula lleno se cerró con la tapa de gelatina. La cápsula ensamblada se cubrió con una pared semipermeable. La composición de formación de pared comprende 85% en peso de acetato de celulosa comprendiendo un contenido de acetilo de 39.8%, y 15% en peso de glicol polietilénico 3350. La composición formadora de pared se disolvió en acetona/metanol (80/20 p/p), como cosolvente para hacer una solución sólida la 4%. La solución se roció sobre y alrededor de la cápsula cerrada en un recubridor. Después del recubrimiento, las cápsulas cubiertas con la pared semipermeable se secaron en un horno a 50°C y 50°R.H. (humedad relativa) durante un día para remover los solventes y producir la forma de dosis. Se perforó mediante láser una salida desde la pared. La forma de dosis libera 90% de su progesterona en 12 horas a una velocidad controlada, la cual se ilustra en la Figura 5A y la Figura 5B. Las barras representan el mínimo y el máximo.

EJEMPLO 2 Se siguió el procedimiento del ejemplo 1 con las condiciones establecidas, excepto que la composición de fármaco comprende 50% en peso de progesterona, 37.5% en peso de aceite de ricino de polioxilo 35, y 12.% en peso de monoglicérido acetilado destilado, comercialmente disponible como Myvacet de Eastman Chemical Company, Kingsport, TN.

EJEMPLO 3 Se siguió el procedimiento del ejemplo 1 con todas las condiciones establecidas, excepto que la composición de fármaco comprende 50% en peso de progesterona, 25% en peso de aceite de ricino de polioxilo 35, y 25% en peso de monoglicérido acetilado.

EJEMPLO 4 Se repitió el procedimiento del ejemplo 1 con todas las condiciones como se describió previamente, excepto que la capa de fármaco comprende 50% en peso de progesterona, y 50% en peso de aceite de ricino de polioxilo 35. El perfil de velocidad de liberación de la forma de dosis para la forma de dosis preparada de acuerdo con los ejemplos 2 a 4 se ilustra en los dibujos anexos. La Figura 6 ilustra la velocidad de liberación de progesterona de las formas de dosis con varias relaciones de agente tensoactivo/aceite. La Figura 7 es un diagrama de fase conteniendo tres componentes, aceite de ricino polioxilo 35 Cremophor EL, monoglicérido acetilado destilado Myvacet, y agua cuando la formulación de autoemuisión es mezclada con agua a 37°C. El diagrama de fase demuestra que la formulación líquida puede autoemulsificarse in situ a micelas, microemulsión o emulsiones dependiendo de la relación de los componentes en el diagrama de fases. La Figura 8 ilustra la correlación entre la relación y el tamaño de gotas de aceite, se demuestra a través de autoemulsificación a microemulsión mediante la relación de aceite de ricino de polioxilo 35-monoglicérido acetilado destilado que es mayor que 50/50. En la Figura 8, permanecieron las siguientes condiciones: se agregó Cremophor EL/Myvacet premezclado al agua, y se agitó. El tamaño de partículas se midió utilizando un analizador de tamaño de partícula de submicra. La intensidad de muestra estuvo en la escala requerida.

Cremophor EL/Myvacet Tamaño de par tícula, nm SD #de operación 75/25 16 1 2 50/50 84 23 3 25/75 198 5 6 En el diagrama, SD denota desviación estándar y # denota el número de operaciones. La Figura 9 es el perfil de solubilidad de progesterona en aceite de ricino de polioxilo 35 y monoglicéridos acetilados destilados a varias relaciones en peso. La Figura 10 muestra la mejora de solubilidad de progesterona en agua utilizando un portador líquido, en donde comprende de aceite de ricino de polioxilo 35 y monoglicérido acetilado destilado.

EJEMPLO 5 Se condujeron estudios farmacocinéticos utilizando la forma de dosis provista por la presente invención. En este estudio, se administraron formas de dosis a caninos, en donde las formas de dosis comprendieron 1 g de la formulación de emulsión líquida conteniendo 40 mg de progesterona. El AUC, área bajo la curva, se determinó a través de una regla de trapezoide a partir de un tiempo de cero al último punto de muestreo de sangre, el cual es a las 12 horas. El AUC de la forma de dosis comprende aceite de ricino de polioxilo35 y el monoglicérido acetilado destilado fue 226ng/ml-h comparado con 104 ng/ml-h para el control. La máxima C media para la forma de dosis fue de 197 ng/ml comparado con 25.6 ng/ml para el control. El control fue una forma de dosis sólida comprendiendo progesterona en una formulación que no es de emulsión (#1 formulación). Una suspensión de 300 mg de progesterona en aceite de ricino de polioxilo35/portador líquido de monoglicérido acetilado destilado se probó en el estudio. Los resultados para el vehículo líquido de la invención mostraron una C máxima de 4467 ng/ml comparado con 6.39 ng/ml para el control. La biodisponibilidad de la forma de dosis de la invención es de aproximadamente 600% con relación al control. En un estudio clínico previo la formulación de control mostró una biodisponibilidad del 83% con relación a un producto comercial, Utrogestrin®. El estudio farmacocinético en caninos de la presente demostró la forma de dosis de esta invención con resultados inesperados y formulación de microemulsión de la invención que es muy efectiva para mejorar las biodisponibilidad de fármacos insolubles en agua. Los resultados del estudio se presentan en las Figuras anexas, en donde la Figura 1, el control denota una forma de dosis sólida comprendiendo progesterona en una ambiente que no es de emulsión; Pro/CremEL/Myva denota progesterona en una emulsión de aceite de ricino de polioxilo36/monoglicérido acetilado destilado; en donde (50/25/25) denota la relación en la composición, progesterona/Cremophor denota progesterona formulada con aceite de ricino polioxilo35; progesterona/Myvacet denota progesterona en monoglicérido acetilado destilado; y Pro/CremEL/aceite de oliva denota progesterona formulada con aceite de ricino polioxilo 35/aceite de oliva; la Figura 12 ilustra estudios caninos, en 6 caninos para determinar la concentración de progesterona en el suero comparando la formulación de control sólida con la formulación de emulsión, en donde símbolos cerrados formas de dosis sólidas cada una suministrando 40 mg de progesterona y los símbolos abiertos representan el vehículo líquido provisto por la invención, en donde el vehículo comprende 40 mg de progesterona en una formulación de emulsión; la Figura 13 ilustra la concentración en el suero comparando las formas de dosis de control sólidas con la formulación de emulsión, en donde los símbolos cerrados representan la forma de dosis sólida, cada una suministrando 300 mg de progesterona y los símbolos abiertos representan la formulación de emulsión provista por esta invención, en donde la formulación de emulsión comprende 300 mg de progesterona; la Figura 14 ilustra los resultados farmacocinéticos para las preparaciones orales (40mg) provista por la invención; y la Figura 15 ilustra los datos farmacocinéticos para un estudio de 300 mg más grande.

MÉTODO PARA USAR LA INVENCIÓN La invención proporciona un método para administrar un fármaco a través de administración oral en el tracto gastrointestinal de un ser humano, la forma de dosis de la invención. El método comprende los pasos de, (1) admitir oralmente la forma de dosis en el tracto gastrointestinal; dicha forma de dosis comprende una pared para embeber un fluido acuoso externo a través de la pared hacia la forma de dosis y rodea y forma un espacio comprendiendo una cápsula de gelatina que comprende una formulación emulsificable comprendiendo un fármaco y una composición de empuje-desplazamiento; (2) permitir que el fluido acuoso disuelva la cápsula de gelatina en la forma de dosis; (3) dejar que el fluido embebido se mezcle con la formulación emulsificable para formar una emulsión que se pueda surtir; y (4) dejar que el fluido embebido haga que la capa de empuje-desplazamiento se expanda y empuje la formulación emulsificada a través de un orificio a una velocidad controlada durante un periodo de liberación sostenida de hasta 24 horas para terapia. Ya que la especificación anterior comprende modalidades preferidas de la invención, se entiende que se pueden hacer en la presente variaciones y modificaciones de acuerdo con los principios de la invención descritos, sin apartarse del alcance de la invención.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para proporcionar una forma de dosis, en donde el proceso comprende los siguientes pasos: a) mezclar un hidrogel osmótico y un soluto osmóticamente efectivo para proporcionar una composición que se incremente en volumen en presencia de un fluido acuoso; b) mezclar una hidroxialquilcelulosa y agua para proporcionar una solución de granulación; c) rociar la solución de granulación (b) sobre la composición provista en (a) para proporcionar granulos; d) mezclar un fármaco, un agente tensoactivo y un miembro seleccionado del grupo que consiste de un mono- y di-glicérido para proporcionar una formulación de fármaco; e) agregar la formulación de fármaco (d) a una cápsula; f) agregar la composición rociada de (c) a la cápsula; g) cubrir la cápsula con una composición semipermeable para proporcionar una membrana permeable a un fluido acuoso; y h) proporcionar una salida en la membrana (g) para suministrar el fármaco a una liberación sostenida y velocidad controlada durante un periodo de tiempo extendido a partir de la forma de dosis.

2. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso (b) precede al paso (a).

3. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el paso (f) precede al paso (e).

4. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la membrana (g) comprende acetato de celulosa y glicol polietilénico.

5. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación de fármaco comprende aceite de ricino polioxilo 35 y monoglicérido acetilado.

6. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el fármaco (d) comprende un miembro seleccionado del grupo que consiste de un péptido, proteína, hormona anabólica de proteína, hormona promotora de crecimiento, hormona del sistema endocrino, hormona promotora de crecimiento de porcino, hormona promotora de crecimiento de bovino, hormona promotora de crecimiento de equino, hormona promotora de crecimiento de humano, hormona derivada de una glándula pituitaria, hormona derivada de una glándula de hipotálamo, ADN recombinante, samatotropina, hormona de liberación gonadotrópica, hormona estimulante de folículo, hormona luteinizante, LH-RH, insulina, colquicina, gonadotropina cloriónica, oxitocina, vasopresina, desmopresina, hormona adrenocorticotrópica, prolactina, bipresina, hormona estimulante de tiroides, secretina, pancreozimina, encefalina y glucagon.

7. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la membrana (g) comprende una composición de polímero termoplástico poseyendo un punto de ablandamiento de 40°C a 180°C.

8. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación de fármaco (d) comprende una formulación de fármaco de emulsión.

9. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación de fármaco (d) comprende una emulsión de dos fases y comprende un agente que imparte emulsificación a la formulación de fármaco comprendiendo un miembro seleccionado del grupo que consiste de aceite de ricino polioxietilinado comprendiendo de 9 moles a 52 moles de óxido de etileno, monopalmitato de sorbitán polioxietilinado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilinado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilinado comprendiendo 4 moles de óxido de etileno, triestearato de sorbitán polioxietilinado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, monoestearato de sorbitán polioxietilinado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, trioleato de sorbitán polioxietilinado comprendiendo 20 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxietilinado comprendiendo 8 moles de óxido de etileno, lauril éter de polioxietileno, ácido esteárico polioxietilinado comprendiendo de 40 moles a 50 moles de óxido de etileno, ácido esteárico polioxietilinado comprendiendo 50 moles de óxido de etileno, alcohol estearílico polioxietilinado comprendiendo 2 moles de óxido de etileno, y alcohol oleico polioxietilinado comprendiendo 2 moles de óxido de etileno.

10. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación de fármaco es una formulación emulsificada comprendiendo un miembro seleccionado del grupo que consiste de un aceite vegetal, mineral, animal y marino, un éster de un ácido graso insaturado, un monoglicérido, un diglicérido, un triglicérido, un glicérido acetilado, oleína, palmitina, estearina, éster hexílico de ácido laúrico, éster oleico, ácido oleico, glicéridos etoxilados, glicolizados de aceites, ácidos grasos comprendiendo 13 moléculas de óxido de etileno y éster decílico de ácido oleico.

11. El proceso para proporcionar la forma de dosis de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la formulación de fármaco se autoemulsifica.