JP2013545802A

JP2013545802A - 経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物

Info

Publication number: JP2013545802A
Application number: JP2013544467A
Authority: JP
Inventors: レナード，トーマス・ダブリュー; コフラン，デイヴィッド・シー; カレン，アラン
Original assignee: メリオン・リサーチ・Ｉｉｉ・リミテッド
Priority date: 2010-12-15
Filing date: 2011-09-23
Publication date: 2013-12-26
Also published as: BR112013014940A2; CA2819108A1; AU2011341637A1; CN103370051A; KR20140046395A; WO2012082209A1; EP2651395A1; MX2013006877A; EP2651395A4; US20120156294A1

Abstract

本発明は、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩とエンハンサーとを含む経口投与用の医薬組成物であって、該エンハンサーが、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する、医薬組成物を提供する。本発明は、また、前記医薬組成物を経口投与することを含み、経口投与後に対象において選択的第Ｘａ因子阻害剤の再現性のある生物学的利用率を得る方法を提供する。

Description

本願は、２０１０年１２月１５日に出願し利益を主張する米国特許仮出願第６１／４２３，２６１号の開示を本願の一部とみなすものとする。

本発明は一般に、選択的第Ｘａ因子阻害剤、例えばフォンダパリヌクスなどのオリゴ糖の経口投与用の医薬組成物に関する。

今日において、抗凝固剤は、様々な血栓塞栓性事象を予防および処置するために広く用いられている。現在、処置用に入手可能な抗凝固剤としては、未分画ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）、およびビタミンＫアンタゴニスト（ＶＫＡｓ）（例えば、ワルファリン）が挙げられる。より近年になり、合成の五糖類（例えば、フォンダパリヌクス（Ａｒｉｘｔｒａ（登録商標））も効果的な抗凝固剤として開発されてきた。ＬＭＷＨまたはＵＦＨを超えるフォンダパリヌクスの利点としては、フォンダパリヌクスが抗トロンビンＩＩＩへの結合を介して第Ｘａ因子を阻害するのでトロンビンを阻害せず、または、ヘパリンの他の活性を有さないため、ヘパリン起因性の血小板減少症のリスクを実質的に低下させることである。

抗凝固剤は、血栓塞栓性疾患の処置やそのリスクを低下させることに効果的であるが、臨床設定における利用および許容性を制限する重大な欠点を有する。従来の抗凝固剤は非経口投与され、頻繁なモニタリングと、続いての用量の調整を必要とする。例えば、ＵＦＨ、ＬＭＷＨ、およびフォンダパリヌクスは、非経口投与されるため、特に医療の専門家への訪問またはその専門家からの訪問が必要となり得る院外の設定では、長期使用は不便で高価となる。ビタミンＫアンタゴニストは、経口投与として利用可能である。しかしながら、これは通常、治療域が狭くおよび予測不能な薬理学を有するため、抗凝固作用が確実に治療範囲内となるように綿密なモニタリングと用量調整が必要となる。

経口投与用の抗凝固剤の開発のために、異なるアプローチが提案されてきている。１つのアプローチは、小分子の直接作用型第Ｘａ因子阻害剤を開発することである。凝固カスケード（ｃａｓｃａｄｅ、連鎖）において複数の酵素を標的とする、より慣習的な抗凝固剤（ＵＦＨ、ＬＭＷＨ、およびＶＫＡｓ）とは異なり、新しい薬物は単一の酵素を阻害する。この直接作用型第Ｘａ因子阻害剤であるリバーロキサバンは、近年になり経口投与用に認可された。臨床開発中の他の経口第Ｘａ因子阻害剤としては、アピキサバン（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ）、および８１３８９３（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）が挙げられる。

直接作用型第Ｘａ因子阻害剤の開発が近年になり有望視されているにもかかわらず、経口投与の簡便性だけでなく、有効成分の再現性のある予測可能な生物学的利用率（ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）も提供する、経口投与に適した選択的第Ｘａ因子阻害剤の新規な医薬製剤の開発が引き続き求められている。

本発明は、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩とエンハンサー（促進剤）とを含む経口投与用の医薬組成物であって、該エンハンサーが、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する、医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤は、フォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は、医学的状態（ｍｅｄｉｃａｌｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）を処置または予防する方法であって、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩をエンハンサーと共に、処置または予防を必要とする対象（ｓｕｂｊｅｃｔ、被験者）に投与することを含み、該エンハンサーが、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する、方法を提供する。

本発明の別の態様は、医薬組成物の固形経口剤形を製造する方法であって、ａ）選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩をエンハンサーおよび場合により追加の添加剤とブレンドしてブレンドを形成するステップであり、該エンハンサーが、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有することを含むステップと、ｂ）ｉ）該ブレンドを直接圧縮して固形経口剤形を形成すること、またはｉｉ）該ブレンドを造粒して固形経口剤形に組み込むための顆粒を形成すること、またはｉｉｉ）該ブレンドを噴霧乾燥して固形経口剤形に組み込むための多粒子を形成することによって、該ブレンドから固形経口剤形を形成するステップとを含む、方法を提供する。

本発明の別の態様は、安定した透明な薬物送達（ｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ）の組成物の形態の、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、該薬物送達の組成物が（ａ）約１〜約８０重量％の薬学的に許容される油と、（ｂ）約３〜約９８重量％（例えば、約３〜約９６．５重量％）の表面活性剤と、（ｃ）約２〜約６０重量％のポリエチレングリコールと、（ｄ）約０．５〜約１５重量％の水とを含み、ポリエチレングリコール対水の比が少なくとも２：１である、医薬組成物を提供する。

本発明の一態様は、エマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、該エマルジョン組成物の内相が治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有し、該内相がＣ_２〜Ｃ_３０の多価アルコール、４〜２００の反復単位を有するポリ（エチレンまたはプロピレン）グリコール、そのＣ_２〜Ｃ_３０のエステル誘導体、およびそのＣ_１〜Ｃ_５のエーテル誘導体からなる群より選択される、極性で非水性の酸素を含有する薬学的に許容される液体を含む、医薬組成物を記載する。

本発明の別の態様は、油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、該マイクロエマルジョン組成物が水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、該マイクロエマルジョン組成物が（ａ）最大で約２０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約３０〜約９９容量％の、炭素原子１５〜４０個を有するプロピレングリコールのモノおよびジエステルを含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の、７〜１４の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する界面活性剤または界面活性剤混合物とを含む、医薬組成物を提供する。

本発明の一態様は、油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、該マイクロエマルジョン組成物が水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、該マイクロエマルジョン組成物が（ａ）マイクロエマルジョンの総容量に基づき、最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約５〜約９０容量％の、少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の、７〜１４のＨＬＢ値を有する界面活性剤または界面活性剤混合物とを含む、医薬組成物を記載する。

本発明の別の態様は、油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、該マイクロエマルジョン組成物が（ａ）約５〜約９９容量％の、少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む油相と、（ｂ）最大で約６０容量％までの水を含む水相と、（ｃ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、（ｄ）（ｉ）８未満のＨＬＢを有し、少なくとも４０重量％のＣ_９のモノグリセリド、Ｃ_１０のモノグリセリド、Ｃ_１１のモノグリセリド、Ｃ_１２のモノグリセリド、またはＣ_１３のモノグリセリドである、低ＨＬＢの界面活性剤、および（ｉｉ）約８を超えるＨＬＢ値を有する少なくとも１種の界面活性剤を含む、約１〜約７０容量％の、約７〜約１４の組み合わせたＨＬＢ値を有する界面活性剤混合物とを含む、医薬組成物を提供する。

本発明の一態様は、油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、該マイクロエマルジョン組成物が（ａ）最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約５〜約９９容量％の、Ｃ_９〜８３のトリグリセリド、プロピレングリコールのＣ_７〜５５のモノおよびジエステル、またはそれらの混合物を含む、少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の、Ｃ_８の脂肪酸塩を含み、少なくとも７のＨＬＢ値を有する界面活性剤または界面活性剤混合物とを含む、医薬組成物を提供する。

本発明の別の態様は、経口投与後に対象において選択的第Ｘａ因子阻害剤の再現性のある生物学的利用率を得る方法であって、本発明の医薬組成物を該対象に経口投与することを含む方法を提供する。

本発明の更なる態様は、胃腸管に投与されたときに、治療上有効な血中レベルの選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に提供するのに有効である医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）少なくとも１種のエンハンサーと
を含み、
該医薬組成物が対象の腸に進入した後に、選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩およびエンハンサーに急速な放出をもたらし、
コーティングを有する剤形の形態で、４０分以内に選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーの少なくとも８０％、ならびに／または４５分以内に選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーの少なくとも９０％のインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）での溶解をもたらす、医薬組成物を提供する。

本発明の更なる態様は、胃腸管に投与されたときに、治療上有効な血中レベルの選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に提供するのに有効である医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）少なくとも１種のエンハンサーと、
を含み、
該医薬組成物が対象の腸に進入した後に、選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩およびエンハンサーに実質的に類似した放出速度をもたらし、
実質的に類似した放出速度が、コーティングを有する医薬組成物の剤形からインビトロでの溶解において放出される治療有効成分のある百分率についての時間と、放出されるエンハンサーの同じ百分率についての時間とが約１．３〜約０．７の比である、医薬組成物を提供する。

イヌにおける十二指腸内投与後のフォンダパリヌクスの異なるＧＩＰＥＴ（商標）（「ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＰｅｒｍｅａｔｉｏｎＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ」）製剤の血漿濃度レベルを示す。イヌにおける十二指腸内投与後のフォンダパリヌクスの異なるＧＩＰＥＴ（商標）製剤の生物学的利用率を示す。雄ビーグル犬における投与後のフォンダパリヌクスの平均血漿濃度プロファイル（０〜２４時間）を示す。皮下投与対比の、ビーグル犬におけるＧＩＰＥＴ（登録商標）Ｉ錠製剤の投与後のフォンダパリヌクスの平均生物学的利用率（％Ｆ_ｒｅｌ）を示す。皮下投与対比の、ビーグル犬におけるＧＩＰＥＴ（登録商標）Ｉ錠製剤の投与後のフォンダパリヌクスの平均生物学的利用率（％Ｆ_ｒｅｌ）を示す。個々のイヌにおける第１相のフォンダパリヌクスの血漿濃度プロファイル（０〜２４時間）を示す。個々のイヌにおける第２相のフォンダパリヌクスの血漿濃度プロファイル（０〜２４時間）を示す。個々のイヌにおける第３相のフォンダパリヌクスの血漿濃度プロファイル（０〜２４時間）を示す。ＤｏｇＭ１（５６０３２５１）における投与後の各時点の検査品目のフォンダパリヌクスの平均血漿濃度プロファイル（２４時間）を示す。ＤｏｇＭ２（５７２３９０６）における投与後の各時点の検査品目のフォンダパリヌクスの平均血漿濃度プロファイル（２４時間）を示す。ＤｏｇＭ３（１４１９９９５）における投与後の各時点の検査品目のフォンダパリヌクスの平均血漿濃度プロファイル（２４時間）を示す。ＤｏｇＭ４（１４２０００４）における投与後の各時点の検査品目のフォンダパリヌクスの平均血漿濃度プロファイル（２４時間）を示す。ＤｏｇＭ５（１４２３１３５）における投与後の各時点の検査品目のフォンダパリヌクスの平均血漿濃度プロファイル（２４時間）を示す。ＤｏｇＭ６（１４２４９３０）における投与後の各時点の検査品目のフォンダパリヌクスの平均血漿濃度プロファイル（２４時間）を示す。１２．５ｍｇフォンダパリヌクス錠剤の正規化の溶解プロファイルを示す。２０ｍｇフォンダパリヌクス錠剤の正規化の溶解プロファイルを示す。

ここに、前述の本発明の一態様および他の態様の本明細書に示す説明および方法に関してより詳細に記載する。本発明が異なる形態で具体化され得ることを理解すべきであり、本明細書に示された実施形態に限定されると解釈すべきものではない。より正確に言えば、当業者に本発明の範囲を十分に伝えるために、本開示は徹底していて完全であり、これらの実施形態を示すものである。

本明細書で参照される全ての特許、特許出願および発行物は、本明細書の一部とみなすものとする。用語法における矛盾が生じる場合は、本明細書に記載の用語法に制御されるものとする。

本明細書における発明の記載に使用された用語法は、特別な実施形態を説明する目的のものに過ぎず、本発明を限定するものではない。

本発明の実施形態および添付の特許請求の範囲の記載で用いられた単数形の「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、他に明確に断りが示されない限り、複数の形態も包含するものとする。

本明細書で用いられる「および／または」は、関連の列挙された事項の１つまたは複数のあらゆる可能な組合せを指し、それらを包含する。

測定可能な値、例えば化合物の量、用量、時間、温度などを言及する場合に本明細書で用いられる用語「約」は、指定された量の２０％、１０％、５％、１％、０．５％、またはさらに０．１％の変動を包含することを意味する。

用語「含む」および／または「含んでいる」は、本明細書で用いられる場合、述べられた特色、整数、ステップ、操作、要素、および／または成分の存在を特定するが、１つまたは複数の他の特色、整数、ステップ、操作、要素、成分、および／またはその群の存在または追加を排除するものではない。

本発明の組成物に適用される用語「実質的に・・・からなる」（およびその文法的変形）は、追加の成分が該組成物を大幅に変化させない限り該組成物が追加の成分を含有し得る、ということを意味する。組成物に適用される用語「大幅に変化させる」は、引用された成分からなる組成物の治療有効性と比較して、少なくとも約２０％以上の組成物の治療有効性の上昇または低下することを指す。

他に断りがない限り、具体的には、本明細書に記載された本発明の様々な特色は任意の組合せで用いられ得るものとする。例えば、１つの実施形態に関連して記載された特色は、本発明の別の実施形態および態様に適用可能となり得、それらと組み合わせ可能となり得る。

その上、本発明は、本発明の幾つかの実施形態では、本明細書に示された任意の特色または特色の組合せが排除または省略され得ることも企図する。

本明細書で用いられる用語「錠剤」としては、限定されるものではなく、即放性（ＩＲ）錠剤、持効性（ＳＲ）錠剤、マトリックス錠、多層錠、多層マトリックス錠、徐放性錠剤、遅延放出性錠剤およびパルス放出性錠剤などが挙げられ、これらのあらゆるものが、場合により、腸溶性のコーティング、速度制御コーティング、半透性のコーティングなど、ポリマーコーティング材料を含む１種または複数のコーティング材料でコーティングされていてもよい。用語「錠剤」は、浸透送達システム（系）も含み、その中で薬物化合物が浸透剤（および場合により他の添加剤）と組み合わせられ、半透膜でコーティングされており、該半透膜が薬物化合物を放出し得る開口部を画定している。本発明の実践に有用となり得る錠剤の固形経口剤形は、ＩＲ錠剤、ＳＲ錠剤、コーティングされたＩＲ錠剤、コーティングされたＳＲ錠剤、マトリックス錠、コーティングされたマトリックス錠、多層錠、コーティングされた多層錠、多層マトリックス錠およびコーティングされた多層マトリックス錠からなる群より選択されるものを含む。幾つかの実施形態では、錠剤の剤形は、腸溶性のコーティングをされた錠剤の剤形である。幾つかの実施形態では、錠剤の剤形は、腸溶性のコーティングをされた急速放出性錠剤の剤形である。

本発明の実践に有用となり得るカプセル剤の固形経口剤形は、遅延放出性カプセル剤をはじめとし、ＩＲカプセル剤、ＳＲカプセル剤、コーティングされたＩＲカプセル剤、およびコーティングされたＳＲカプセル剤からなる群より選択されるものを含む。カプセル剤には、粉末、顆粒、多粒子、錠剤、半固形、または液体が充填されていてもよい。幾つかの実施形態では、カプセル剤の剤形は、腸溶性のコーティングをされたカプセル剤の剤形である。幾つかの実施形態では、カプセル剤の剤形は、腸溶性のコーティングをされた急速放出性カプセル剤の剤形である。カプセル剤は、硬ゼラチン、軟ゼラチン、デンプン、セルロース、ポリマー、または当該技術分野で公知の他の材料で生成されていてもよい。

本明細書で用いられる用語「多粒子」は、複数の個別の粒子、ペレット、ミニ錠剤およびそれらの混合物または組合せを意味する。経口形態が多粒子のカプセルである場合、硬もしくは軟ゼラチンカプセル、または他の材料のカプセルを適宜使用して、多粒子を含有させることができる。幾つかの実施形態では、サシェ（ｓａｃｈｅｔ、小袋）を適宜使用して多粒子を含有させることができる。幾つかの実施形態では、多粒子は速度制御ポリマー材料を含む層でコーティングされてもよい。幾つかの実施形態では、本発明の多粒子の経口剤形は、異なるインビトロおよび／またはインビボ（ｉｎｖｉｖｏ）での放出特性を有する粒子、ペレットまたはミニ錠剤のうちの２つ以上の集団のブレンドを含んでいてもよい。例えば、多粒子の経口剤形は、適切なカプセルに即時放出性成分と遅延放出性成分とのブレンドを含んでいてもよい。

幾つかの実施形態では、多粒子および１種または複数の補助添加剤材料は、多層錠などの錠剤形態に圧縮することができる。幾つかの実施形態では、多層錠は、同一の有効成分を同一または異なるレベルで含有することで同一または異なる放出特性を有する２層を含んでいてもよい。幾つかの実施形態では、多層錠は各層に異なる有効成分を含んでいてもよい。単層または多層のいずれかのそのような錠剤は、場合により放出制御性ポリマーでコーティングして放出制御特性を追加して付与することができる。幾つかの実施形態では、多粒子の剤形は、遅延放出性の急速放出型ミニ錠剤を含有するカプセル剤を含む。幾つかの実施形態では、多粒子の剤形は、即時放出性ミニ錠剤を含有する遅延放出性カプセル剤を含む。幾つかの実施形態では、多粒子の剤形は、遅延放出性顆粒を含有するカプセル剤を含む。幾つかの実施形態では、多粒子の剤形は、即時放出性顆粒を含有する遅延放出性カプセル剤を含む。

本明細書で用いられる用語「エマルジョン」は、１種の液体が第二の非混和性液体中に懸濁または分散したものを意味する。幾つかの実施形態では、エマルジョンは水中油型または水中油中水型エマルジョンである。

本明細書で用いられる用語「マイクロエマルジョン」は、疎水性（油等）相および親水性（水等）相および界面活性剤がミセル構造を形成している溶液を意味する。そのような分散体は時間が経過しても透明で安定である。特定の実施形態では、ミセルは約１ミクロンまたはそれ未満の平均直径を有する。

加えて、本明細書で用いられる「エマルジョン」または「マイクロエマルジョン」は、疎水性または親水性液を含み、疎水性または親水性液でそれぞれ希釈してエマルジョンまたはマイクロエマルジョンを形成する。幾つかの実施形態では、本明細書で用いられる「エマルジョン」または「マイクロエマルジョン」は、より高温では液体となり得る固形または半固形材料を含んでいてもよい。例えば、該材料は室温で固体となり得てもよい。体温前後（約３７℃）では、該材料は液体となり得てもよい。

用語「処置する」、「処置すること」、または「〜の処置」（およびそれらの文法的変形）は、対象の状態の重症度が低減すること、少なくとも一部改善すること、もしくは安定化すること、ならびに／または少なくとも１つの臨床症状および／もしくはパラメータでのある程度の軽減、緩和、低減、または安定化が実現されること、ならびに／または疾患もしくは障害の進行を遅延させることを意味する。

用語「予防する」、「予防すること」、および「予防」（およびそれらの文法的変形）は、対象の疾患、障害および／もしくは臨床症状の発現の回避、予防および／もしくは遅延、ならびに／または、本発明の方法の非存在下で生じたものと比較した場合の、疾患、障害および／もしくは臨床症状の発現の重症度の低減を指す。予防は、完全となること、例えば疾患、障害および／または臨床症状が全体的に存在しないことであってもよい。予防は、部分的であってもよく、それにより対象における疾患、障害および／もしくは臨床症状の発現、ならびに／または発症の重症度が、本発明の非存在下で生じたものよりも低くなる。

本明細書で用いられる「有効量」は、場合により治療的または防御的効果となる、所望の効果を付与する量を指す。

本明細書で用いられる「処置有効」量は、対象にある程度の改善または利益を付与するのに十分となる量である。代替して述べると、「処置有効」量は、対象における少なくとも１つの臨床症状でのある程度の軽減、緩和、低減、または安定化をもたらす量である。当業者は、ある程度の利益が対象に付与される限り、治療効果が完全または治癒的である必要はないことを理解するであろう。

本明細書で用いられる「予防有効」量は、対象の疾患、障害および／もしくは臨床症状の発現を予防および／もしくは遅延するのに十分となる量、ならびに／または、本発明の方法の非存在下で生じたものと比較した場合の、対象の疾患、障害および／もしく臨床症状の発現の重症度を低減および／もしくは遅延するのに十分となる量である。当業者は、ある程度の利益が対象に付与される限り、予防のレベルが完全である必要はないことを理解するであろう。

本明細書で用いられる「治療有効」量または「治療的に許容される」量は、対象において治療に有用な反応を誘発する量を指す。治療に有用な反応は、対象における少なくとも１つの臨床症状のある程度の軽減、緩和、または低減を付与することができる。この用語は、対象における少なくとも１つの臨床症状を予防もしくは遅延する量、ならびに／または、本発明の方法の非存在下で生じたものと比較した場合の、対象における臨床症状の発現の重症度を低減および／もしくは遅延する量も包含する。当業者は、ある程度の利益が対象に付与される限り、治療に有用な反応が完全または治癒的であるまたは永続的に予防する必要はないことを理解するであろう。

本発明の「対象」としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、および魚類が挙げられる。哺乳類の対象としては、限定されるものではなく、ヒト、非ヒトの哺乳動物、非ヒトの霊長類（例えば、サル、チンパンジー、ヒヒなど）、イヌ、ネコ、マウス、ハムスター、ラット、ウマ、ウシ、ブタ、ウサギ、ヒツジおよびヤギが挙げられる。特別な実施形態では、対象は実験動物である。ヒト対象としては、新生児、乳児、若年、成体、および老年の対象が挙げられる。特定の実施形態では、対象は本発明の方法を必要としており、例えば血栓塞栓性の障害を有する。別の実施形態では、対象は血栓塞栓性の障害を有する、有し得る、またはそのリスクがある。

医薬組成物に関して本明細書で用いられる「安定した」は、−２０℃、例えば４℃、例えば室温、および２０％〜８０％の相対湿度で１ヶ月間貯蔵されたときに、組成物の分解が１０％以下であることを指す。

本明細書で用いられる「再現性のある」は、対象間で一貫している本発明の医薬組成物の薬物動態の特性を指す。再現性のある薬物動態の特性、例えば生物学的利用率、Ｃ_ｍａｘ、またはＡＵＣは、約６０％未満、例えば約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、または１５％未満、またはそれ未満の変動係数を有するものである。

本明細書で用いられる「中鎖脂肪酸の誘導体」は、炭素原子４〜２０個の長さの炭素鎖を少なくとも１つ有する脂肪酸の誘導体を指す。この炭素鎖は様々な飽和度によって特徴付けてもよい。言い換えると、炭素鎖は、例えば、完全飽和または部分不飽和（即ち、１つまたは複数の炭素−炭素多重結合を含む）であってもよい。用語「脂肪酸の誘導体」は、アシル基の誘導体、例えばエステル、酸のハロゲン化物、無水物、アミドおよび亜硝酸塩、ならびにエーテルおよびグリセリド、例えばモノ、ジまたはトリグリセリドも包含することを意味する。用語「脂肪酸の誘導体」は、酸基（または誘導体）の反対側の炭素鎖末端も前述の一部分（即ち、エステル、酸のハロゲン化物、無水物、アミド、ニトリル、エーテルおよびグリセリド部分）の１つで官能化された中鎖脂肪酸をさらに包含することを意味する。つまり、そのような二官能性の脂肪酸の誘導体としては、例えば二酸およびジエステル（官能基部分が同じ種類である）ならびに異なる官能基部分を含む二官能性化合物、例えばアミノ酸およびアミノ酸の誘導体（例えば、酸（またはそれらのエステルもしくは塩）に対して脂肪酸の炭素鎖の反対側の末端にアミド部分を含む中鎖脂肪酸、またはそれらのエステルもしくは塩）が挙げられる。

本発明は、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩とエンハンサーとを含む、または実質的にそれらからなる、またはそれらからなる経口投与用の医薬組成物であって、該エンハンサーが中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する、医薬組成物を提供する。特定の実施形態では、中鎖脂肪酸のエンハンサーが該組成物中に存在する唯一のエンハンサーである。

本発明は、本発明の医薬組成物を含む、または実質的にそれからなる、またはそれからなる固形経口投薬を提供する。特定の実施形態では、該固形経口投薬の剤形は、錠剤、多粒子、またはカプセル剤である。

幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤はオリゴ糖である。別の実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤は五糖類である。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤はフォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩である。

本明細書で用いられる「選択的第Ｘａ因子阻害剤」は、直接的または間接的に第Ｘａ因子を（例えば、アンチトロンビンＩＩＩを介して）選択的に阻害するが、トロンビンへは顕著な活性を有さない化合物を指す。用語「顕著な活性を有さない」は、トロンビン活性を２０％未満、例えば１５％、１０％または５％未満低下させる化合物を指す。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤はトロンビンへの阻害活性を有さない。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤は間接的阻害剤である。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤は、不十分な経口生物学的利用率、例えば５％、４％、３％、２％、または１％未満の経口生物学的利用率を示すものである。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤はオリゴ糖、例えば五糖類である。例示的な合成の選択的第Ｘａ因子阻害剤としては、限定されるものではなく、フォンダパリヌクスおよびその薬学的に許容される塩（フォンダパリヌクスの構造は以下に示す）、アンチスタシン、ダニ抗凝固ペプチド、ヤジン、アピキサバン、オタミキサバン、リバーロキサバン、ＮＡＰ−５、ＴＡＰ、ｒＮＡＰｃ−２、ＴＦＰＩ、ＤＸ−９０６５ａ、ＹＭ−６０８２８、ＲＰＲ−１２０８４４、ＢＸ−８０７８３４、ならびに、ここに引用することにより本明細書の一部となすものとする欧州特許第８４９９９号明細書、同第５２９７１５号明細書、同第６２１２８２号明細書、米国特許第６，５４１，４８８号明細書、同第６，３９１，３３９号明細書、同第６，３６９，０８０号明細書、同第６，２６２，０４７号明細書、同第６，１３３，２５６号明細書、および米国特許出願公開第２００６／０１２２１５１号明細書に記載された化合物が挙げられる。

選択的第Ｘａ因子阻害剤の塩は、遊離酸または塩基形態を有する化合物を適切な有機または無機の酸または塩基と組み合わせて形成された塩を単離することにより調製されてもよい。例えば、選択的第Ｘａ因子阻害剤がフォンダパリヌクス（ナトリウム塩の形態）である場合、その塩はフォンダパリヌクスの遊離酸形態を適切な無機または有機の塩基と反応させることにより形成される。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の無機もしくは有機の酸または塩基の付加塩を指す（例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６巻：１〜１９ページ、１９７７年参照）。

本発明の化合物の典型的な塩としては、例えば当該技術分野で周知の手段により無機もしくは有機の酸または塩基から形成される、従来の非毒性の塩および第四級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。

塩基塩としては、例えば、カリウムおよびナトリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、ならびにジシクロヘキシルアミンおよびＮ−メチル−Ｄ−グルカミンなどの有機塩基のアンモニウム塩が挙げられる。加えて、共役塩基中の塩基性窒素を含有する基は、塩化、臭化およびヨウ化メチル、エチル、プロピルおよびブチルなどの低級アルキルハロゲン化合物；硫酸ジメチル、ジエチル、およびジブチルのような硫酸ジアルキル；ならびに塩化、臭化およびヨウ化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルなどの長鎖ハロゲン化物である硫酸ジアミル；臭化ベンジルおよびフェネチルのようなアラルキルハロゲン化合物などの物質で第四級化されていてもよい。

幾つかの実施形態では、エンハンサーは炭素原子６〜２０個の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩である。幾つかの実施形態では、エンハンサー（例えば、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩）は室温で固体である。幾つかの実施形態では、鎖長は炭素原子８〜１４個である。別の実施形態では、エンハンサーは中鎖脂肪酸のナトリウム塩である。幾つかの実施形態では、エンハンサーはカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群より選択される。例示的なエンハンサーは、ここに引用することにより本明細書の一部となすものとする米国特許第７，６５８，９３８号明細書および同第７，６７０，６２６号明細書、ならびに米国特許出願公開第２００３／００９１６２３号明細書および同第２００７／０２３８７０７号明細書にさらに記載される。

幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、中鎖脂肪酸または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有するエンハンサーと、１種または複数の補助添加剤とを含む、または実質的にそれらからなる、またはそれらからなる。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、中鎖脂肪酸またはその塩であり炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有するエンハンサーと、１種または複数の補助添加剤とを含む、または実質的にそれらからなる、またはそれらからなる。別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、中鎖脂肪酸塩であり炭素原子８〜１４個の炭素鎖長を有するエンハンサーと、１種または複数の補助添加剤とを含む、または実質的にそれらからなる、またはそれらからなる。これらの実施形態のそれぞれにおいて、第Ｘａ因子阻害剤はフォンダパリヌクスであってもよく、および／またはエンハンサーはカプリン酸ナトリウムであってもよい。

幾つかの実施形態では、エンハンサーは、１：１００，０００〜１０：１（阻害剤：エンハンサー）、例えば１：１０００〜５：１、例えば１：３００〜１：１の比で存在する。幾つかの実施形態では、剤形は錠剤、カプセル剤、または多粒子剤形である。幾つかの実施形態では、剤形は放出制御性の剤形である。幾つかの実施形態では、錠剤は速度制御性ポリマー材料をさらに含む。幾つかの実施形態では、速度制御性ポリマーはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）である。幾つかの実施形態では、速度制御性ポリマーは、アクリル酸もしくはメタクリル酸もしくはそれらの各エステルのポリマー、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸および／もしくはそれらの各エステルのコポリマーである。

幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーおよび少なくとも１種の補助添加剤は、速度制御性ポリマーでコーティングされる前に錠剤形態に圧縮される。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーおよび少なくとも１種の補助添加剤は、遅延放出性ポリマーでコーティングされる前に錠剤形態に圧縮される。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤、エンハンサー、速度制御ポリマーおよび少なくとも１種の補助添加剤は、圧縮されて放出制御性マトリックス錠剤を形成する。幾つかの実施形態では、放出制御性マトリックス錠剤は速度制御性ポリマーでコーティングされる。幾つかの実施形態では、放出制御性マトリックスは遅延放出性ポリマーでコーティングされる。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤、エンハンサーおよび少なくとも１種の補助添加剤は、速度制御性ポリマーでコーティングされる前に多層錠の形態に圧縮される。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤、エンハンサーおよび少なくとも１種の補助添加剤は、遅延放出性ポリマーでコーティングされる前に多層錠の形態に圧縮される。さらに、別の実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーは速度制御性ポリマー材料中に分散されて、多層錠の形態に圧縮される。幾つかの実施形態では、多層錠は速度制御性ポリマーでコーティングされる。幾つかの実施形態では、多層錠は遅延放出性ポリマーでコーティングされる。

幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤、エンハンサー、少なくとも１種の補助添加剤および速度制御性ポリマー材料は、組み合わせられて多粒子形態となっている。幾つかの実施形態では、多粒子形態は個別の粒子、ペレット、ミニ錠剤またはそれらの組合せを含む。幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、異なるインビトロまたはインビボでの放出特性を有する粒子、ペレットまたはミニ錠剤のうちの２つ以上の集団のブレンドを含む。幾つかの実施形態では、多粒子は硬または軟ゼラチンカプセル中にカプセル化される。別の実施形態では、カプセルは速度制御性ポリマーでコーティングされる。幾つかの実施形態では、カプセルは遅延放出性ポリマーでコーティングされる。幾つかの実施形態では、多粒子はサシェ中に組み込まれる。

幾つかの実施形態では、個別の粒子またはペレットは錠剤形態に圧縮される。幾つかの実施形態では、錠剤形態は速度制御性ポリマー材料でコーティングされる。さらに、別の実施形態では、錠剤形態は遅延放出性ポリマーでコーティングされる。幾つかの実施形態では、個別の粒子またはペレットは多層錠に圧縮される。幾つかの実施形態では、多層錠は速度制御性材料でコーティングされる。幾つかの実施形態では、多層錠は遅延放出性ポリマーでコーティングされる。

上述の実施形態のいずれかの例では、放出制御性コーティング（例えば、腸溶性のコーティング）は最終剤形（カプセル剤、錠剤、多層錠など）に適用してもよい。放出制御性コーティングは、典型的には、前述の速度制御性ポリマー材料を含んでいてもよい。そのようなコーティング材料の溶解特性は、ｐＨ依存性またはｐＨ非依存性であってもよい。

本発明の医薬組成物は、１種または複数の補助添加剤、例えば速度制御性ポリマー材料、希釈剤、潤滑剤、崩壊剤、可塑剤、粘着防止剤、乳白剤、流動促進剤、顔料、着香料などを含んでいてもよい。当業者に理解される通り、添加剤およびそれらの相対的量の厳密な選択は、ある程度は最終剤形に依存する。

組成物中に含まれ得る一つの添加剤は、１種または複数の糖（糖類）である。任意の適切な糖は本発明の組成物中で使用されてもよい。本明細書で用いられる通り、本発明で用いられる「糖」は糖アルコール、単糖、二糖、およびオリゴ糖を含む。例示的な糖アルコールとしては、限定されるものではなく、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、エリスリトール、ラクチトール、ペンチトール、およびヘキシトールが挙げられる。例示的な単糖としては、限定されるものではなく、グルコース、フルクトース、アルドースおよびケトースが挙げられる。例示的な二糖としては、限定されるものではなく、スクロース、イソマルトース、ラクトース、トレハロース、およびマルトースが挙げられる。例示的なオリゴ糖としては、限定されるものではなく、フルクトオリゴ糖、イヌリン、ガラクトオリゴ糖、およびマンナンオリゴ糖が挙げられる。幾つかの実施形態では、糖はソルビトール、マンニトール、またはキシリトールである。幾つかの実施形態では、糖はソルビトールである。幾つかの実施形態では、糖はスクロースである。

任意の適切な量の糖は本発明の組成物中に添加されてもよい。本発明の幾つかの実施形態では、エンハンサーと糖の比は、得られる医薬組成物の所望の溶解速度および／または圧縮性を実現するように調整されてもよい。幾つかの実施形態では、エンハンサーと糖の比は、２：１〜２０：１である。幾つかの実施形態によれば、エンハンサーと糖の比は、約４：１〜６：１である。別の実施形態では、エンハンサーと糖の比は、約５：１である。

任意の適切な等級の糖は、本発明の組成物中に用いられてもよい。しかしながら、幾つかの実施形態では、糖の等級の選択は糖の具体的な等級の粒度分布（ＰＳＤ）に依存してもよい。さらに、別の実施形態では、糖の具体的な等級は得られる医薬組成物の特性、例えば溶解速度および／または圧縮性に影響を及ぼし得る。幾つかの実施形態では、糖の等級の選択は他の添加剤および治療有効成分のＰＳＤに依存する。幾つかの実施形態では、糖は直接圧縮性のソルビトールのＰａｒｔｅｃｋＳＩ１５０（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。別の実施形態では、糖はＰａｒｔｅｃｋＳＩ４００（ＭｅｒｃｋＫＧａＡ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）である。

適切な希釈剤としては、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、二塩基性リン酸カルシウム、糖、および／または前述のいずれかの混合物などの、薬学的に許容される不活性な充填剤が挙げられる。希釈剤の例としては、微結晶セルロース、例えば商標Ａｖｉｃｅｌ（ＦＭＣＣｏｒｐ．、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、Ｐａ．）として販売されるもの、例えばＡｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１０１、Ａｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１０２およびＡｖｉｃｅｌ（商標）ｐＨ１１２；ラクトース、例えばラクトース一水和物、無水ラクトースおよびＰｈａｒｍａｔｏｓｅＤＣＬ２１；二塩基性リン酸カルシウム、例えばＥｍｃｏｍｐｒｅｓｓ；マンニトール；デンプン；ソルビトール；スクロース；グルコース；ならびにそれらの組合せおよび混合物が挙げられる。

圧縮される粉末の流動性に作用する剤を含有している適切な潤滑剤は、例えば、コロイド状二酸化ケイ素、例えばＡｅｒｏｓｉｌ（商標）２００；タルク；ステアリン酸；ステアリン酸マグネシウム；ステアリン酸カルシウム；ならびにそれらの組合せおよび混合物である。

適切な崩壊剤としては、例えば、軽度に架橋したポリビニルピロリドン、コーンスターチ、ジャガイモデンプン、トウモロコシデンプンおよび変性デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、デンプングリコール酸ナトリウムならびにそれらの組合せおよび混合物が挙げられる。

本明細書で用いられる用語「速度制御性ポリマー材料」は、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ならびに親水性および／または疎水性ポリマーの混合物を含み、それらは本発明の固形経口剤形からのペプチドまたはタンパク質の放出を制御または遅延させることが可能である。適切な速度制御性ポリマー材料としては、ヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリ（エチレン）オキシド；アルキルセルロース、例えばエチルセルロースおよびメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース；親水性セルロース誘導体；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドン；酢酸セルロース；酢酸酪酸セルロース；酢酸フタル酸セルロース；酢酸トリメリット酸セルロース；酢酸フタル酸ポリビニル；フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース；ポリビニルアセタールジエチルアミノ酢酸；ポリ（メタクリル酸アルキル）およびポリ（酢酸ビニル）からなる群より選択されるものが挙げられる。他の適切な疎水性ポリマーとしては、アクリル酸またはメタクリル酸およびそれらの各エステルから誘導されたポリマーおよび／またはコポリマー、ゼイン、ワックス、シェラックおよび水素化植物油が挙げられる。本発明の実践において特に有用なものは、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸エステル、ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸エステルポリマー、例えば商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（ＲｏｈｍＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）として販売されるもの、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳコーティング材料、ならびにそれらの混合物である。これらのポリマーの幾つかは、遅延放出性ポリマーとして用いられて、薬物を放出される部位を制御することができる。それらは、ポリメタクリル酸エステルポリマー、例えば商品名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（ＲｏｈｍＧｍｂＨ、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ、Ｇｅｒｍａｎｙ）として販売されるもの、特にＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＬおよびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳコーティング材料、ならびにそれらの混合物を包含する。

２つの重要な要因は、本明細書に記載の医薬組成物の経口投与後の選択的第Ｘａ因子阻害剤の生物学的利用率を最大にするために、研究者らにより確認されてきている。一つ目は、医薬組成物が対象の腸に進入した後、選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーを実質的に類似した速度で同時に放出されることである。二つ目は、この放出を急速に生じさせることである。これらの２つの重要な要因によって、胃腸管におけるエンハンサーと選択的第Ｘａ因子阻害剤との相互作用を最大にすることができ、結果として選択的第Ｘａ因子阻害剤の生物学的利用率が最も好適に改善される。生物学的利用率の改善により、これまで必要であった用量よりも低用量での使用が可能となり、および／または同じ用量でより効果的な処置を実現することが可能となる。本願の研究者らは、インビトロでの剤形からの有効（活性）医薬物質およびエンハンサーの溶解速度および／または崩壊速度を測定することにより、有効（活性）医薬物質およびエンハンサーを含有する錠剤の相対的にインビボでの性能が予測され得ることをも観察した。

本明細書で用いられる用語「急速放出速度」は、コーティングを有さない剤形から選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーの少なくとも８０％が３０分以内にインビトロで溶解することを指す。別の実施形態では、用語「急速放出速度」は、コーティング（例えば、腸溶性のコーティングまたは他のタイプの遅延放出性もしくは持効性コーティング）を有する剤形から選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーの少なくとも８０％が４０分以内にインビトロで溶解することを指す。インビトロでの溶解速度は、５０ｒｐｍのＵＳＰパドル装置を用い３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬ中で溶解試験を実施することにより決定される。剤形が腸溶性のコーティングを含む場合は、溶解試験は、酸処理（０．１ＮＨＣｌ中で２時間）の予備的ステップを含む。溶解試験の具体的なパラメータを表１に示す。用語「コーティングを有さない剤形」は、剤形の成分の放出速度を調節する、剤形上の任意のタイプのコーティング（例えば、遅延放出性もしくは持効性コーティング）の非存在下で、本発明の医薬組成物を含む、または実質的にそれからなる、またはそれからなる剤形を指す。一つの実施形態では、剤形は錠剤である。あるいは、急速放出速度は、コーティングを有さない剤形から選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーの少なくとも９０％が３５分以内にインビトロで溶解することを指す。別の実施形態では、急速放出速度は、コーティングを有する剤形から選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーの少なくとも９０％が４５分以内にインビトロで溶解することを指す。

本明細書で用いられる用語「実質的に類似した放出」は、コーティングを有さない剤形から放出される選択的第Ｘａ因子阻害剤のある百分率についての時間と、放出されるエンハンサーの同じ百分率についての時間との比が、約１．３〜約０．７の範囲内であることを指す。別の実施形態では、用語「実質的に類似した放出」は、コーティング（例えば、腸溶性のコーティングまたは他のタイプの遅延放出性もしくは持効放出性コーティング）を有する剤形から放出される選択的第Ｘａ因子阻害剤のある百分率についての時間と、放出されるエンハンサーの同じ百分率についての時間との比が、約１．３〜約０．７の範囲内であることを指す。実質的に類似した放出とみなされるためには、比は、少なくとも３つの異なる百分率、例えば少なくとも４、５、６、７または８つの異なる百分率で約１．３〜約０．７の範囲内でなければならない。インビトロでの溶解速度は、５０ｒｐｍのＵＳＰパドル装置を用いて３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬ中で溶解試験を実施することにより決定される。剤形が腸溶性のコーティングを含む場合は、溶解試験は酸処理（０．１ＮＨＣｌ中で２時間）の予備的ステップを含む。例えば、フォンダパリヌクス（選択的第Ｘａ因子阻害剤）が約２０分で８０％の溶解を有する場合、実質的に類似しているためには、カプリン酸ナトリウム（エンハンサー）は約１４分〜２６分の範囲内で８０％の溶解を有していなければならない。一つの実施形態では、その比は約１．１〜約０．９の範囲内である。例えば、フォンダパリヌクス（選択的第Ｘａ因子阻害剤）が約２０分で８０％の溶解を有する場合、カプリン酸ナトリウム（エンハンサー）は約１８分〜約２２分の範囲内で８０％の溶解を有していなければならない。

一つの実施形態では、コーティングを有さない剤形中の選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーは、３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で約４０分未満に少なくとも約９５％の実質的に類似した溶解を有する。別の実施形態では、コーティングを有さない剤形中の選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーは、３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で約３０分未満に少なくとも約９５％の実質的に類似した溶解を有する。さらに一つの実施形態では、コーティングを有さない剤形中の選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーは、３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で約２０分未満に少なくとも約８０％の実質的に類似した溶解を有する。別の実施形態では、コーティングを有さない剤形中の選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーは、３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液中で約１８分未満に少なくとも約８０％の実質的に類似した溶解を有する。更なる実施形態では、これらの溶解速度はコーティングされた剤形に適合される。

また、選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーの溶解プロファイルは、ｆ１およびｆ２値を用いて比較することもできる。ＭｏｏｒｅおよびＦｌａｎｎｅｒ（Ｐｈａｒｍ．Ｔｅｃｈ．２０巻（６）：６４〜７４ページ、１９９６年）は、以下の式に示す２つの因子ｆ１およびｆ２を用いて２つの成分の溶解プロファイルを比較するための、モデルに非依存的な数学的アプローチを提案した。
ｆ１＝｛［Ｓ_ｔ＝１ ^ｎ（Ｒ_ｔ−Ｔ_ｔ）］／［Ｓ_ｔ＝１ ^ｎＲ_ｔ］｝・１００
ｆ２＝５０・ｌｏｇ｛［１＋（１／ｎ）Ｓ_ｔ＝１ ^ｎ（Ｒ_ｔ−Ｔ_ｔ）^２］^−０．５・１００｝

ここでＲ_ｔおよびＴ_ｔは、それぞれ参照および検査生成物の選択されたｎ時点のそれぞれで溶解された累積百分率である。相対標準偏差（ＲＳＤまたは％ＲＳＤ）は変動係数の絶対値であり、多くの場合、百分率で表される。％ＲＳＤを計算するための式は、％相対標準偏差＝（（配列Ｘの標準偏差）／（配列Ｘの平均））×１００、（Ｘは各時点で得られる標本数）として記載することができる。因子ｆ１は、２つのプロファイルの間の平均差に比例するが、因子ｆ２は、２つのプロファイルの間の平均２乗差に反比例し、全ての時点のうち差が大きいものほど強調される。因子ｆ２は２つのプロファイルの間の類似性を評価する。測定の性質により、ｆ１は差の因子として、ｆ２は類似性の因子として記載される。

２つの溶解プロファイルが同一である場合、ｆ１＝０およびｆ２＝１００となる。全ての測定時点で１０％の平均差となる場合は、５０のｆ２値をもたらす。ＦＤＡは、２つの錠剤の溶解プロファイルが類似性を示すように、ｆ２値の公的な標準を５０〜１００に設定した。一般には、ｆ１値を１５未満とすると類似性を示すと認識されている。

本明細書に含まれるデータにより、剤形が、エンハンサーの効果を適切に最大化するのに十分に急速であり、エンハンサーと十分な協調性を示す、選択的第Ｘａ因子阻害剤を放出させるかどうかを決定するのに適した一連の試験対象のデータ基準を示し得る。以下の基準が適用される：（１）各プロファイルを決定するために、少なくとも６つの錠剤を用いられなければならない；（２）平均溶解値を用いて、類似性因子を推定することができる（平均データを使用するために、最も早い時点の％変動係数が３０％を超えてはならず、他の時点では２０％を超えてはならない）；（３）計算には少なくとも４つの溶解値を用いられなければならず、そのいずれも０になることができず、１つだけが８５％の溶解を超えることができる。

選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーの両方で同じ時点を用いられなければならない。それゆえ、エンハンサーおよび選択的第Ｘａ因子阻害剤の両方を同時に溶解するための基準を全て満たすことができなくてもよい。一つの例では、非同時放出が起こる製剤では、プロファイルの１つ（より急速な成分）において８５％を超える値が１つを超えて存在することが必須であってもよい。別の例では、非同時放出が起こる製剤では、１つの成分の溶解される割合が同じ時点で他のものよりも著しく低くなるため、両方のプロファイルにおいて同じ時点で％ＲＳＤの要件を満たすことができなくてもよい。

ＭｏｏｒｅおよびＦｌａｎｎｅｒのモデルの非依存的な数学的アプローチを採用して、エンハンサーと選択的第Ｘａ因子阻害剤との溶解プロファイルを比較し、同時放出を定義した。実質的に類似した同時放出は、本明細書ではｆ１値が１５未満を指す。異なる処方の同じ有効成分を含有する錠剤を比較することによって品質管理する目的において、１５未満のｆ１値は一般に類似性を示すと認識される。

５０〜１００のｆ２値は、本明細書では、選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーが実質的に類似した同時放出を示すことを指す。本発明者らは、適切なエンハンサー性能を保証するために、有効（活性）薬物物質と適切に製剤化される経口吸収エンハンサーを確実に最適化するこの種のアプローチをこれまでに使用している人を知らない。

幾つかの実施形態では、ｆ１およびｆ２解析での時点の数は、４、５、６、７、８または９またはそれを超えていてもよい。先に示した基準であっても、ｆ１値およびｆ２値が、試料採取時点の数および／または時間間隔、溶解曲線上のそれらの位置、およびその他の変数を変動させることによって操作され得ることは、当業者に理解されよう。つまり、ｆ１およびｆ２の計算は、異なる製剤の溶解プロファイルを比較し、本明細書に記載の医薬組成物の性質を実証するためのツールである。加えて、ｆ１およびｆ２の計算は、１つの製剤内でのエンハンサーおよび選択的第Ｘａ因子阻害剤の放出を比較するためのツールとして使用してもよい。本発明の範囲はｆ１およびｆ２の厳密な値に限定されるものではない。

本発明の一つの実施形態では、エンハンサーおよび選択的第Ｘａ因子阻害剤の溶解プロファイルのｆ１値は、約２５未満、例えば、約２０、１５、１０または５未満である。本発明の別の実施形態では、エンハンサーおよび選択的第Ｘａ因子阻害剤の溶解プロファイルのｆ２値は、少なくとも約５０、例えば、少なくとも約５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０または９５である。

即時溶解可能な医薬組成物では、医薬組成物の剤形の崩壊が溶解の律速段階となり得るため、崩壊速度によって溶解挙動を予測することができる。本明細書に記載の医薬組成物の剤形を検査するのに用いられた崩壊検査は、非コーティング錠剤についてのＥＰ２．９．１項「ＤｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆＴａｂｌｅｔｓａｎｄＣａｐｓｕｌｅｓ」に記載の手法で実施される。概論では水を使用することが推奨されている。検査時の温度は３７℃である。本発明の幾つかの態様によれば、本明細書に記載の医薬組成物は、比較的急速な崩壊速度をもたらす。一つの実施形態では、コーティングを有さない剤形の医薬組成物は、３７℃で約１５分未満の崩壊時間を有する。別の実施形態では、コーティングを有さない剤形の医薬組成物は、３７℃で約１０分未満の崩壊時間を有する。

本発明の別の態様は、医学的状態を処置または予防する方法であって、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩をエンハンサーと共に、該医学的状態に罹患した患者に投与することを含み、該エンハンサーが、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する、方法を提供する。幾つかの実施形態では、医学的状態は、血栓塞栓性状態、例えば血栓性静脈炎、静脈血栓、静脈血栓症、深部静脈血栓症、門脈血栓症、腎静脈血栓症、頚静脈血栓症、バッド・キアリ症候群、パジェット・シュレッター病、脳静脈洞血栓症、肺塞栓症、動脈血栓症、脳卒中、心筋梗塞、肝動脈血栓症、動脈塞栓、またはそれらの任意の組合せである。

本発明の別の態様は、医学的状態、例えば血栓塞栓性状態の処置用として本発明の組成物の使用を提供する。本発明は、医学的状態、例えば血栓塞栓性状態の処置に使用するための、本明細書に記載の組成物および医薬製剤にも関する。

本発明の別の態様は、医学的状態、例えば血栓塞栓性状態の処置用の医薬の製造における本発明の組成物の使用を提供する。

本発明の別の態様は、医薬組成物の固形経口剤形を製造する方法であって、ａ）選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩をエンハンサー、および場合により補助添加剤とブレンドしてブレンドを形成するステップであり、該エンハンサーが、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有することを含むステップと、ｂ）ｉ）該ブレンドを直接圧縮して固形経口剤形を形成すること、またはｉｉ）該ブレンドを造粒して固形経口剤形に組み込むための顆粒を形成すること、またはｉｉｉ）該ブレンドを噴霧乾燥して固形経口剤形に組み込むための多粒子を形成することによって、該ブレンドから固形経口投与量を形成するステップとを含む、方法を提供する。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤およびエンハンサーは、１：１０００００〜１０：１（阻害剤：エンハンサー）、例えば１：１０００〜５：１、例えば１：３００〜１：１の比でブレンドされる。

本発明の別の態様は、安定した透明な薬物送達の組成物を含む、または実質的にそれからなる、またはそれからなる、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物を提供する。安定した透明な薬物送達の組成物は、（ａ）約１〜約８０重量％の薬学的に許容される油と、（ｂ）約３〜約９８重量％（例えば、約３〜約９６．５重量％）の界面活性剤と、（ｃ）約２〜約６０重量％のポリエチレングリコールと、（ｄ）約０．５〜約１５重量％の水と、（ｅ）選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩とを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、ポリエチレングリコール対水の比が少なくとも２：１である。特定の実施形態では、該組成物はコレステロールとリン脂質との混合物を含有しない。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物はエンハンサーをさらに含み、エンハンサーは、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する。幾つかの実施形態では、先に記載の医薬組成物は、選択的第Ｘａ因子阻害剤の安定した再現性のある生物学的利用率をもたらすことができる。安定した薬物送達の組成物は、ここに引用することにより本明細書の一部となすものとする米国特許第５，７０７，６４８号明細書にさらに記載される。

「薬学的に許容される油」としては、食品または医薬品業界において許容される油、例えば、９〜８３個、例えば２１〜６０個、例えば２１〜４５個の炭素原子を有するグリセロールのトリエステルが挙げられる。トリグリセリドは、さらに、９〜１５個の炭素原子を有する短鎖トリグリセリド、２１〜４５個の炭素原子を有する中鎖トリグリセリド、および４５個を超える炭素原子を有する長鎖トリグリセリドのことを指す。好ましいトリグリセリドは中鎖トリグリセリドである。グリセロールトリエステルの例としては、天然の食用油、例えば菜種油、コーン油、オリーブ油、ヒマワリ油、およびココナッツ油、トリアセチン、デカン酸エステル、および化学合成された油、例えば１−オレイル−２，３−ジアセチルグリセロールが挙げられる。天然および化学合成の両方の市販されるトリグリセリド油は、ＫａｒｌｓｈａｍｎｓＬｉｐｉｄＳｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ，Ｕ．Ｓ．ＡのＣａｐｔｅｘ（登録商標）シリーズ、およびＨｕｌｓＡｍｅｒｉｃａＩｎｃ．のＭｉｇｌｙｏｌシリーズとして入手できる。他の適切な油としては、７〜５５個、例えば１５〜４０個の炭素原子を有するプロピレングリコールのジエステル、例えば１９〜２３個の炭素原子を有するカプリン酸およびカプリル酸のプロピレングリコールエステル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。プロピレングリコールのジエステルは、さらに、７〜１１個の炭素原子を有する短鎖、１５〜３１個の炭素原子を有する中鎖、および３１個を超える炭素原子を有する長鎖のことを指す。好ましいプロピレングリコールジエステルは中鎖の油である。プロピレングリコールのジエステルとしては、カプリン酸およびカプリル酸のプロピレングリコールエステル、ならびにそれらの混合物、例えばＣａｐｔｅｘ（登録商標）２００およびＣａｐｔｅｘ（登録商標）８００（ＫａｒｌｓｈａｍｎｓＬｉｐｉｄＳｐｅｃｉａｌｔｉｅｓ、Ｃｏｌｕｍｂｕｓ、Ｏｈｉｏ）、ならびにグリセロールの先に記載した他のエステル群が挙げられる。

該組成物中で用いられ得る界面活性剤（表面活性剤）としては、イオン性剤、即ちカチオン性、アニオン性もしくは両性イオン性と、非イオン性剤の両方、またはそれらの混合物が挙げられる。カチオン性界面活性剤の例としては、セチルジメチルエチルアンモニウムブロミド、セチルピリジニウムクロリドおよびこれらの界面活性剤の他の塩が挙げられる。短鎖モノヒドロキシルアルコール、例えばＣ_１〜Ｃ_６のアルコールは、毒性因子によりこれらの系において界面活性剤として好ましくは用いられず、つまり該組成物はそのような短鎖モノヒドロキシルアルコールを実質的に含まない。様々な界面活性剤は浸透促進性をも有する。

アニオン性界面活性剤の例としては、Ｃ_８〜３２の脂肪酸およびその塩、例えばＣ_８〜１２、例えばＣ_８；コール酸およびその誘導体、例えばデオキシコール酸およびその塩、ウルソデオキシコール酸、ならびにタウロコール酸；酒石酸のＣ_８〜５６のジエステル；リン脂質、例えばホスファチジン酸およびホスファチジルセリン；乳酸のＣ_５〜２９のモノエステル；アルキル−、オレフィン−およびアルキルアリール誘導体を含むＣ_８〜２０のスルホン酸；トリデシル−およびドデシルベンゼンスルホン酸；ならびにＣ_５〜３３のサルコシンおよびベタイン誘導体が挙げられる。

両性イオン性物質としては、レシチン、ホスファチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンなどのリン脂質が挙げられる。

中でも、用いられ得る非イオン性界面活性剤は、エトキシル化ヒマシ油；Ｃ_５〜２９のモノグリセリドおよびそのエトキシル化誘導体；ＰＯＥ基を１〜９０個有するＣ_{１５〜６０}のジグリセリドおよびそのポリオキシエチレン誘導体；長鎖脂肪酸（炭素原子を１６個以上有する脂肪酸）のＣ_{１０〜４０}のエステル（アルコール中に１０〜４０個の炭素原子）；Ｃ_{１０〜４０}のアルコール；ステロール、例えばコレステロール、エルゴステロールおよびそのＣ_２〜２４のエステル；Ｃ_８〜９６のエトキシル化脂肪エステル；Ｃ_{１４〜１３０}のスクロース脂肪エステル；およびＣ_{２０〜１３０}のソルビトールおよびソルビタンのモノエステル、ジエステル、およびトリエステル、ならびにそれらのポリオキシエチレン（ＰＯＥ）基を１〜９０個有するＰＯＥ、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ソルビトールヘキサオレエートＰＯＥ（５０）の誘導体である。

低ＨＬＢの界面活性剤としては、Ｃ_９〜Ｃ_１３のモノグリセリド、モノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ_１９〜Ｃ_２５のジグリセリド、Ｃ_１５〜Ｃ_２３のジグリセリド、ならびにモノおよびポリ不飽和脂肪酸のＣ_３５〜Ｃ_４７のジグリセリドが挙げられる。好ましい低ＨＬＢの界面活性剤は、少なくとも約８０重量％、例えば少なくとも約９０重量％、例えば少なくとも約９５重量％の、Ｃ_６、Ｃ_７、Ｃ_８、Ｃ_９もしくはＣ_１０の脂肪酸の官能基を含むモノグリセリドもしくはジグリセリドまたはそれらの混合物、例えばＣ_９、Ｃ_１１もしくはＣ_１３のモノグリセリドまたはそれらの混合物、例えばＣ_１１もしくはＣ_１３のモノグリセリドまたはそれらの混合物を含むものである。これらの界面活性剤の市販の例としては、ＨｕｌｓＡｍｅｒｉｃａ，Ｉｎｃ．により製造された、約８０〜９０重量％のＣ_１１のモノグリセリドを有するＩｍｗｉｔｏｒ３０８；およびＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌｓにより約９９重量％のＣ_１１のモノグリセリドを有する１−モノオクタノイル−ラック−グリセロール（１−ｍｏｎｏｏｃｔａｎｏｙｌ-ｒａｃ-ｇｌｙｃｅｒｏｌ）として製造されたＧｌｙｃｅｒｏｌＭｏｎｏｃａｐｒｙｌｉｎ、およびＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌｓにより約９９重量％のＣ_１３のモノグリセリドを有する１−モノデカノイル−ラック−グリセロール（１−ｍｏｎｏｄｅｃａｎｏｙｌ-ｒａｃ-ｇｌｙｃｅｒｏｌ）として製造されたＧｌｙｃｅｒｏｌＭｏｎｏｃａｐｒａｔｅが挙げられる。特定の実施形態では、低ＨＬＢの界面活性剤または低ＨＬＢの界面活性剤混合物は、少なくとも約８０重量％の純度を有する、先に引用したモノグリセリドのみである。

高ＨＬＢの界面活性剤としては、ソルビタン界面活性剤、例えば約１３〜約１７のＨＬＢを有するものが挙げられる。そのような界面活性剤としては、ＩＣＩＩｎｃ．によりそれぞれＴｗｅｅｎ８０、６０、４０および２０として市販されるＰＯＥ（２０）のソルビタンモノオレエート、モノステアレート、モノパルミテートおよびモノラウレート、ならびにＩＣＩによりＴｗｅｅｎ２１として市販されるＰＯＥ（４）のソルビタンモノラウレートが挙げられる。他の高ＨＬＢの界面活性剤としては、エトキシル化ヒマシ油の界面活性剤、例えば約１２〜約２０のＨＬＢを有するもの、例えばＢＡＳＦＩｎｃ．により販売されるＣｒｅｍｏｐｈｏｒＥＬ、ＲＨ−４０およびＲＨ−６０ならびにＰｌｕｒｏｎｉｃＦシリーズが挙げられる。オレイン酸カリウムも高ＨＬＢの界面活性剤として好ましい。

低ＨＬＢの界面活性剤は、組成物中に約１〜約４０重量％、例えば約５〜約３０重量％、例えば約１０〜約３０重量％、例えば２０〜３０重量％の量で存在してもよい。高ＨＬＢの界面活性剤は、組成物中に約２〜約６０重量％、例えば約５〜約５０重量％、例えば約１０〜約４０重量％の量で存在してもよい。

本発明の一つの態様は、エマルジョン組成物を含む、または実質的にそれからなる、またはそれからなる経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、エマルジョン組成物の内相が治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有し、該内相がＣ_２〜Ｃ_３０の多価アルコール、４〜２００の反復単位を有するポリ（エチレンまたはプロピレン）グリコール、それらのＣ_２〜Ｃ_３０のエステル誘導体およびそれらのＣ_１〜Ｃ_５のエーテル誘導体からなる群より選択される、極性で非水性の酸素を含有する薬学的に許容される液体を含む、または実質的にそれからなる、医薬組成物である。そのような材料の例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール２００、４００、６００、１５００、４０００および６０００（この数字は反復単位の数に概ね相関し、４〜２００の範囲内である）、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラエチレングリコールジメチルエーテル、トリアセチン、中鎖（Ｃ_６〜Ｃ_１０）トリグリセリド、例えばトリカプリリン（グリセロールのカプリル酸エステル、およびプロピレングリコールのＣ_８ジエステル（Ｃａｐｔｅｘ２００））が挙げられる。特定の実施形態では、内相はＣ_２〜Ｃ_１０の多価アルコール、ｎ＝４〜８０のポリエチレングリコール、またはそのメチルもしくはエチルエーテルである。エマルジョンは、乳化剤または界面活性剤としてレシチンも含有していてもよい。卵または大豆のレシチンは適している。エマルジョンの連続相は、Ｃ_８〜Ｃ_２２の脂肪酸の低級アルキルエステル、例えばパルミチン酸エチルまたはトリグリセリドであってもよい。アルキルはＣ_１〜５、例えばＣ_１〜３であってもよい。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物はエンハンサーをさらに含み、該エンハンサーは、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する。幾つかの実施形態では、先に記載した医薬組成物は、選択的第Ｘａ因子阻害剤の安定した再現性のある生物学的利用率をもたらすことができる。エマルジョン組成物は、ここに引用することにより本明細書の一部となすものとする米国特許第５，１１０，６０６号明細書にさらに記載される。

本発明の更なる態様は、選択的第Ｘａ因子阻害剤を含有するマイクロエマルジョン組成物に関する。特定の実施形態では、マイクロエマルジョンは油中水型マイクロエマルジョンである。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤は内部の分散した水相中に存在する。一つの態様では、該組成物は、選択的第Ｘａ因子阻害剤と、薬学的に許容される油と、７〜１４のＨＬＢ値を有する界面活性剤成分（界面活性剤の混合物を含み得る）とを含有する内部の分散した水相を含む油中水型マイクロエマルジョンである。薬学的に許容される油は、先に示した通りであるが、幾つかの態様では、１５〜４０の炭素原子を有するプロピレングリコールのモノおよびジエステル、Ｃ_９〜Ｃ_８３のトリグリセリド、プロピレングリコールのＣ_７〜５５のモノもしくはジエステル、またはそれらの混合物からなる群より選択される。マイクロエマルジョンは、エンハンサー、例えば中鎖脂肪酸の塩、中鎖脂肪酸のエステル、エーテルもしくは誘導体をさらに含んでいてもよく、炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する。

好ましくはマイクロエマルジョンの内部の水相は、マイクロエマルジョン組成物の最大で約６０容量％まで、例えば最大で約２０容量％までを構成する。幾つかの実施形態では、マイクロエマルジョンの薬学的に許容される油成分は、マイクロエマルジョン組成物の約５〜約９９容量％、例えば約３０〜約９９容量％、または約５〜約９０容量％を構成する。一つの実施形態では、マイクロエマルジョンの界面活性剤成分は、マイクロエマルジョン組成物の約１〜約７０容量％を構成する。

本発明の別の態様は、油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、該マイクロエマルジョン組成物が水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、該マイクロエマルジョン組成物が（ａ）最大で約２０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約３０〜約９９容量％の、炭素原子１５〜４０個を有するプロピレングリコールのモノおよびジエステルを含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、該界面活性剤または界面活性剤混合物が７〜１４のＨＬＢ値を有する、医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物はエンハンサーをさらに含み、該エンハンサーは、中鎖脂肪酸の塩、中鎖脂肪酸のエステル、エーテルまたは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する。幾つかの実施形態では、先に記載した医薬組成物は、選択的第Ｘａ因子阻害剤の安定した再現性のある生物学的利用率をもたらすことができる。該マイクロエマルジョン組成物は、ここに引用することにより本明細書の一部となすものとする米国特許第５，４４４，０４１号明細書にさらに記載される。

本発明の一つの態様は、油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、該マイクロエマルジョン組成物が水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、該マイクロエマルジョン組成物が（ａ）マイクロエマルジョンの総容量に基づき、最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約５〜約９０容量％の、少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、該界面活性剤または界面活性剤混合物が７〜１４のＨＬＢ値を有する、医薬組成物を記載する。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物はエンハンサーをさらに含み、エンハンサーは、中鎖脂肪酸の塩、中鎖脂肪酸のエステル、エーテルまたは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する。幾つかの実施形態では、先に記載した医薬組成物は、選択的第Ｘａ因子阻害剤の安定した再現性のある生物学的利用率をもたらすことができる。該マイクロエマルジョン組成物は、ここに引用することにより本明細書の一部となすものとする米国特許第５，６４６，１０９号明細書にさらに記載される。

本発明の別の態様は、油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、該マイクロエマルジョン組成物が（ａ）約５〜約９９容量％の、少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む油相と、（ｂ）最大で約６０容量％までの水を含む水相と、（ｃ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、（ｄ）（ｉ）８未満のＨＬＢを有し、少なくとも４０重量％のＣ_９のモノグリセリド、Ｃ_１０のモノグリセリド、Ｃ_１１のモノグリセリド、Ｃ_１２のモノグリセリド、またはＣ_１３のモノグリセリドである、低ＨＬＢの界面活性剤、および（ｉｉ）約８を超えるＨＬＢ値を有する少なくとも１種の界面活性剤を含む、約７〜約１４の組み合わせたＨＬＢ値を有する、約１〜約７０容量％の界面活性剤混合物とを含む、または実質的にそれからなる、またはそれからなる、医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物はエンハンサーをさらに含み、該エンハンサーは、中鎖脂肪酸の塩、中鎖脂肪酸のエステル、エーテルまたは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する。幾つかの実施形態では、先に記載した医薬組成物は、選択的第Ｘａ因子阻害剤の安定した再現性のある生物学的利用率をもたらすことができる。該マイクロエマルジョン組成物は、ここに引用することにより本明細書の一部となすものとする米国特許第５，６８８，７６１号明細書にさらに記載される。

本発明の一つの態様は、油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、該マイクロエマルジョン組成物が（ａ）最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約５〜約９９容量％の、Ｃ_９〜８３のトリグリセリド、プロピレングリコールのＣ_７〜５５のモノおよびジエステル、またはそれらの混合物を含む少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の、Ｃ_８の脂肪酸塩を含む界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、界面活性剤または界面活性剤混合物が少なくとも７のＨＬＢ値を有する、医薬組成物を提供する。幾つかの実施形態では、選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物はエンハンサーをさらに含み、該エンハンサーは、中鎖脂肪酸の塩、中鎖脂肪酸のエステル、エーテルまたは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する。幾つかの実施形態では、先に記載した医薬組成物は、選択的第Ｘａ因子阻害剤の安定した再現性のある生物学的利用率をもたらすことができる。該マイクロエマルジョン組成物は、ここに引用することにより本明細書の一部となすものとする米国特許第５，６３３，２２６号明細書にさらに記載される。

幾つかの実施形態では、先に記載した医薬組成物は、選択的第Ｘａ因子阻害剤の再現性のある予測可能な生物学的利用率、Ｃ_ｍａｘ、または他の薬物動態の特性をもたらすことができる。

幾つかの実施形態では、先に記載した医薬組成物中の選択的第Ｘａ因子阻害剤は、フォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩である。

本発明の別の態様は、経口投与後に対象において選択的第Ｘａ因子阻害剤の再現性のある薬物動態の特性（例えば、生物学的利用率、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣなど）を得る方法であって、本発明の医薬組成物を前記対象に経口投与することを含む、方法を提供する。特定の実施形態では、該組成物は（ａ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、（ｂ）エンハンサーとを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、該エンハンサーは、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する。

幾つかの実施形態では、該医薬組成物は、（ａ）約１〜約８０重量％の薬学的に許容される油と、（ｂ）約３〜約９８重量％（例えば、約３〜約９６．５重量％）の表面活性剤と、（ｃ）約２〜約６０重量％のポリエチレングリコールと、（ｄ）約０．５〜約１５重量％の水とを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、ポリエチレングリコール対水の比は少なくとも２：１である。

幾つかの実施形態では、該医薬組成物は透明な薬物送達の組成物の形態であり、該薬物送達の組成物は（ａ）約１〜約８０重量％の薬学的に許容される油と、（ｂ）約３〜約９８重量％（例えば、約３〜約９６．５重量％）の表面活性剤と、（ｃ）約２〜約６０重量％のポリエチレングリコールと、（ｄ）約０．５〜約１５重量％の水とを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、ポリエチレングリコール対水の比は少なくとも２：１である。

幾つかの実施形態では、該医薬組成物はエマルジョン組成物であり、該エマルジョン組成物の内相は治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有し、該内相はＣ_２〜Ｃ_３０の多価アルコール、４〜２００の反復単位を有するポリ（エチレンまたはプロピレン）グリコール、そのＣ_２〜Ｃ_３０エステル誘導体、およびそのＣ_１〜Ｃ_５エーテル誘導体からなる群より選択される、極性で非水性の酸素を含有する薬学的に許容される液体を含む、または実質的にそれからなる。

幾つかの実施形態では、該医薬組成物は油中水型マイクロエマルジョン組成物であり、該マイクロエマルジョン組成物は水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、マイクロエマルジョン組成物は（ａ）最大で約２０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約３０〜約９９容量％の、炭素原子１５〜４０個を有するプロピレングリコールのモノおよびジエステルを含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、該界面活性剤または界面活性剤混合物は７〜１４のＨＬＢ値を有する。

幾つかの実施形態では、該医薬組成物は油中水型マイクロエマルジョン組成物であり、該マイクロエマルジョン組成物は水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、該マイクロエマルジョン組成物は（ａ）マイクロエマルジョンの総容量に基づき、最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約５〜約９０容量％の、少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、該界面活性剤または界面活性剤混合物は７〜１４のＨＬＢ値を有する。

幾つかの実施形態では、該医薬組成物は油中水型マイクロエマルジョン組成物であり、該マイクロエマルジョン組成物は（ａ）約５〜約９９容量％の、少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む油相と、（ｂ）最大で約６０容量％までの、水を含む水相と、（ｃ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、（ｄ）（ｉ）８未満のＨＬＢを有し、少なくとも４０重量％のＣ_９のモノグリセリド、Ｃ_１０のモノグリセリド、Ｃ_１１のモノグリセリド、Ｃ_１２のモノグリセリド、またはＣ_１３のモノグリセリドである、低ＨＬＢの界面活性剤、および（ｉｉ）約８を超えるＨＬＢ値を有する少なくとも１種の界面活性剤を含む、約７〜約１４の組み合わせたＨＬＢ値を有する、約１〜約７０容量％の界面活性剤混合物とを含む、または実質的にそれからなる、またはそれからなる。

幾つかの実施形態では、該医薬組成物は油中水型マイクロエマルジョン組成物であり、該マイクロエマルジョン組成物は（ａ）最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約５〜約９９容量％の、Ｃ_９〜８３のトリグリセリド、プロピレングリコールのＣ_７〜５５のモノおよびジエステル、またはそれらの混合物を含む少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の、Ｃ_８の脂肪酸塩を含む界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、または実質的にそれからなり、またはそれからなり、該界面活性剤または界面活性剤混合物は少なくとも７のＨＬＢ値を有する。

本発明の一つの態様は、経口投与後に対象において選択的第Ｘａ因子阻害剤の再現性のある薬物動態の特性（例えば、生物学的利用率、Ｃ_ｍａｘ、ＡＵＣなど）を得る方法であって、本発明の医薬組成物を前記対象に経口投与することを含む、方法を提供する。

本発明の幾つかの実施形態では、本発明の医薬組成物は、ヒト対象に経口投与されたときに、少なくとも約５％、例えば少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％、またはそれを超える、選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす。本発明の別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ビーグル犬に十二指腸内投与されたときに、少なくとも約５％、例えば少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％、またはそれを超える、選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす。本発明の別の実施形態では、本発明の医薬組成物は、ビーグル犬に経口投与されたときに、少なくとも約５％、例えば少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％、またはそれを超える、選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす。

幾つかの実施形態では、本発明は、ヒト対象に経口投与されたときに、少なくとも約５％、例えば少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％、またはそれを超える、選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす任意の医薬組成物（例えば、本明細書に記載の組成物と同様の組成物）を包含する。別の実施形態では、本発明は、ビーグル犬に十二指腸内投与されたときに、少なくとも約５％、例えば少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％、またはそれを超える、選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす任意の医薬組成物（例えば、本明細書に記載の組成物と同様の組成物）を包含する。別の実施形態では、本発明は、ビーグル犬に経口投与されたときに、少なくとも約５％、例えば少なくとも約５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、または２５％、またはそれを超える、選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす任意の医薬組成物（例えば、本明細書に記載の組成物と同様の組成物）を包含する。

本発明の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与後に対象間で再現性のある生物学的利用率、例えば非促進性組成物の変動係数（ＣＶ）対比でＣＶの低下をもたらす。幾つかの実施形態では、生物学的利用率のＣＶは、ヒト対象に経口投与されたときに、約６０％未満、例えば約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５％未満またはそれ未満となる。別の実施形態では、生物学的利用率のＣＶは、ビーグル犬に十二指腸内投与されたときに、約６０％未満、例えば約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５％未満またはそれ未満となる。別の実施形態では、生物学的利用率のＣＶは、ビーグル犬に経口投与されたときに、約６０％未満、例えば約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５％未満またはそれ未満となる。

本発明の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与後に対象間で再現性のあるＣ_ｍａｘ、例えば非促進性組成物の変動係数（ＣＶ）対比でＣＶの低下をもたらす。幾つかの実施形態では、Ｃ_ｍａｘのＣＶは、ヒト対象に経口投与されたときに、約７０％未満、例えば約７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５％未満またはそれ未満となる。別の実施形態では、Ｃ_ｍａｘのＣＶは、ビーグル犬に十二指腸内投与されたときに、約７０％未満、例えば約７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５％未満またはそれ未満となる。別の実施形態では、Ｃ_ｍａｘのＣＶは、ビーグル犬に経口投与されたときに、約７０％未満、例えば約７０、６５、６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５％未満またはそれ未満となる。

本発明の特定の実施形態では、本発明の医薬組成物は、経口投与後に対象間で再現性のあるＡＵＣ、例えば非促進性組成物の変動係数（ＣＶ）対比でＣＶの低下をもたらす。幾つかの実施形態では、ＡＵＣのＣＶは、ヒト対象に経口投与されたときに、約６０％未満、例えば約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５％未満またはそれ未満となる。別の実施形態では、ＡＵＣのＣＶは、ビーグル犬に十二指腸内投与されたときに、約６０％未満、例えば約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５％未満またはそれ未満となる。別の実施形態では、ＡＵＣのＣＶは、ビーグル犬に経口投与されたときに、約６０％未満、例えば約６０、５５、５０、４５、４０、３５、３０、２５、２０、１５％未満またはそれ未満となる。

本発明の幾つかの実施形態では、対象に投与される選択的第Ｘａ因子阻害剤の用量は、医学的状態を処置または予防するのに十分な用量である。例えば対象に投与される総用量は、約２〜約２００ｍｇまたはそれを超える量までの範囲内、例えば約２、４、６、８、１０、１２．５、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２０、１４０、１６０、１８０、または２００ｍｇまたはそれを超える量、またはそれらのうちの任意の範囲であってもよい。本発明の剤形は、選択的第Ｘａ因子阻害剤の任意の簡便な量、例えば約１、２．５、５、７．５、１０、１２．５、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１２５、１５０、１７５、または２００ｍｇ、またはそれを超える量を含むことができる。

幾つかの実施形態では、先に記載の方法における選択的第Ｘａ因子阻害剤は、フォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩である。

ここに本発明を、以下の実施例を参照しながらより詳細に記載する。しかしながら、これらの実施例は、例示を目的として示すものであり、本発明の範囲を限定するものと解釈するものではない。

実施例では、本発明の製剤は、皮下注射と比較して９％を超えるフォンダパリヌクスの生物学的利用率の上昇、および特定の製剤において１６％を超える生物学的利用率の上昇を実現し得て、最大で１８．５％までの生物学的利用率の上昇を実現し得ることが認められた。本発明の製剤は、非促進製剤と比較して薬物（フォンダパリヌクス）の生物学的利用率を有意に上昇させ、吸収の変動性を低下させたことをも認められた。また、参照の皮下注射で示したものと同等の薬物動態のプロファイルは、最も好ましいフォンダパリヌクス製剤で得られた。

フォンダパリヌクスの経口剤形の生物学的利用率
本試験の目的は、ＧａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌＰｅｒｍｅａｔｉｏｎＥｎｈａｎｃｅｍｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（ＧＩＰＥＴ（商標））という浸透促進技術を用いてフォンダパリヌクスの経口剤形を調製することの実現可能性を判定することである。ビーグル犬の十二指腸に直接投与されたＧＩＰＥＴ（商標）マトリックス中のフォンダパリヌクスの溶液からフォンダパリヌクスの生物学的利用率を測定するために、十二指腸内にカニューレ（排管）を挿入されたイヌモデルを用いた。ＧＩＰＥＴ（商標）Ｉ技術は、腸溶性のコーティングをされた錠剤の使用を含むが、ＧＩＰＥＴ（商標）ＩＩ技術は、腸溶性のコーティングされた軟ゲル／硬カプセル剤シェル内のマイクロエマルジョンに基づく。２種のＧＩＰＥＴ（商標）Ｉ製剤（高および低）および２種のＧＩＰＥＴ（商標）ＩＩ製剤（形態Ｉおよび形態ＩＩ）を、表２および３に列挙した成分で調製した。非促進の溶液を対照として投与し、皮下（ｓ．ｃ．）注射を参照の剤形として投与した。

ビーグル犬５匹に、予め十二指腸アクセスポート（ＤＡＰ）を外科的に移植しておいた。各ＤＡＰは、十二指腸に挿入されたカニューレに連結されている。血液試料を、各検査品目の投与後に適切な間隔で採取して、抗第Ｘａ因子活性について評価した。

試験は、６種の検査品目：参照用量の市販のフォンダパリヌクス（皮下注射）、非促進の水性製剤、および４種のＧＩＰＥＴ（商標）液体製剤からなる。検査品目を単回ボーラス投与として週に一度投与した。検査品目の詳細を表２に示す。

薬物動態の結果の要約を表４に示し、生データを表５〜１６に示す。血漿濃度レベルを図１に示す。フォンダパリヌクスの１ｍｇ皮下注射は、７．３時間（ＣＶ３８．５％）のｔ^１／２および１．９ＩＵ／ｍＬのＣ_ｍａｘを有した。生物学的利用率のレベルおよびＣＶを図２に示す。十二指腸内点滴によりイヌに投与された非促進のフォンダパリヌクス溶液の生物学的利用率（Ｆ_ｒｅｌ対ｓｃ）は、５．８％（ＣＶ４１．７％）であり、８．１時間（ＣＶ３３．２％）のｔ^１／２および０．６ＩＵ／ｍＬのＣ_ｍａｘであった。

ＧＩＰＥＴ（商標）ＩまたはＧＩＰＥＴ（商標）ＩＩ製剤のいずれかを投与した場合に、フォンダパリヌクスの１６％を超える生物学的利用率を実現した（表４）。生物学的利用率は、製剤のタイプ（ＧＩＰＥＴ（商標）ＩまたはＧＩＰＥＴ（商標）ＩＩ）および投与されたＧＩＰＥＴＩのエンハンサーの量に応じて変動した。ＧＩＰＥＴ（商標）Ｉマトリックスでのフォンダパリヌクスの投与は、生物学的利用率を最大で１６．９％まで上昇させ（ＧＩＰＥＴＩ高）、吸収の変動性も低下させた（ＣＶ１９．８％、ＧＩＰＥＴＩ高）。ＧＩＰＥＴ（商標）Ｉのエンハンサーの濃度が高いほど、有効成分の吸収も増加した。ＧＩＰＥＴ（商標）Ｉの用量を増加させることにより、動物間の変動性は低下した。Ｃ_ｍａｘの比較から、ＧＩＰＥＴＩ高の製剤におけるＣ_ｍａｘの変動性（ＣＶ９．０％）は皮下（ｓ．ｃ．）注射（ＣＶ６．８％）とほぼ同等であることを示した。

ＧＩＰＥＴ（商標）ＩＩと共に投与されたフォンダパリヌクスの生物学的利用率も、非促進製剤に対して有意に上昇した（表４）。ＧＩＰＥＴ（商標）ＩＩマトリックスでのフォンダパリヌクスの投与は、生物学的利用率を最大で１８．５％まで上昇させ（ＧＩＰＥＴ（商標）ＩＩの形態Ｉ）、吸収の変動性も低下させた（ＣＶ３２．０％、ＧＩＰＥＴ（商標）ＩＩの形態Ｉ）。全ての処置の投与後のｔ^１／２の推定値は、皮下注射と比較して類似していた。

試験の結果として、ＧＩＰＥＴ（商標）Ｉおよび／またはＧＩＰＥＴ（商標）ＩＩ製剤でのフォンダパリヌクスの投与は、非促進製剤と比較して、薬物の生物学的利用率を有意に上昇させ、吸収の変動性を低下させた。参照の皮下注射（１ｍｇフォンダパリヌクス）で示したものと同等の薬物動態プロファイルは、先導の５ｍｇフォンダパリヌクス／ＧＩＰＥＴ（商標）製剤で得られた。

フォンダパリヌクスの腸溶性のコーティングをされた経口錠剤の生物学的利用率
絶食させたビーグル犬において、薬物単独の皮下（ＳＣ）の対照製剤（検査品目１）対比、異なる２用量のフォンダパリヌクスＧＩＰＥＴ（登録商標）錠（検査品目２および３）の経口生物学的利用率を評価するために、予備臨床試験を実施した。評価は、ＳＣの対照製剤と比較した、ＧＩＰＥＴ（登録商標）ベースの腸溶性のコーティングをされたフォンダパリヌクス錠の薬物動態のプロファイルに基づいて行った。各検査品目を、各用量間で７日のウォッシュアウト期間を設けながら、雄ビーグル犬６匹からなる１群に投与した。評価した検査品目およびその投与経路を表１７に示す。用量の投与後に、血液試料を計画した間隔（以下参照）で採取して、フォンダパリヌクスの血漿濃度について分析した。フォンダパリヌクス濃度を、抗第Ｘａ因子に基づく診断キットを用いて測定した。経口錠剤製剤の性能を皮下の対照製剤（検査品目Ｉ）に対して評価し、経口生物学的利用率を評価した。血漿中薬物濃度対時間のプロファイルを、１）薬物動態パラメータ、および２）経口生物学的利用率を推定するために用いた。

検査品目１は皮下投与し、検査品目２および３は１錠からなる用量を経口投与した。検査品目１（対照製剤）の血液試料は、投与前（Ｔ０）、検査品目投与後１０、２０、４０分、１、１．５、２、３、４、６、１０、１４および２４時間目に採取し、血漿中フォンダパリヌクスレベルについて分析した。検査品目２および３（ＧＩＰＥＴ（登録商標）錠）の血液試料は、投与前（Ｔ０）、検査品目投与後１５、３０分、１、１．５、２、３、４、５、７、１０、１４および２４時間目に採取し、血漿中フォンダパリヌクスレベルについて分析した。生物分析データを受け取った後、各動物の血漿濃度データをＥｘｃｅｌのスプレッドシート（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）ｏｆｆｉｃｅＥｘｃｅｌ２００３）にロードした。ＡＵＣ_０−ｔ、Ｃ_ｍａｘ、Ｔ_ｍａｘおよび相対的経口生物学的利用率を含む薬物動態パラメータを、ｗｗｗ．ｂｏｏｍｅｒ．ｏｒｇ／ｐｋｉｎ／ｘｃｅｌ／ｐｋｆ．ｐｋｆ．ｄｏｃから入手可能な、ＵｒａｎｓｋｙらによりＭＳＥｘｃｅｌのために記載されたマクロ、ＰＫｆｕｎｃｔｉｏｎｓ（機能）を用いて計算した。

薬物動態パラメータの要約を表１８に示す。様々な検査品目からのフォンダパリヌクスの体内吸収およびこれらの検査品目間の比較を図３〜８に示す。様々な検査品目の体内吸収を図４および５に示す。データを図９〜１４に再度プロットして、各イヌでの吸収の比較を示した。各イヌの血漿濃度データを表１９〜２１に詳述する。

フォンダパリヌクスの経口錠剤の溶解試験
実施例２に記載した錠剤の溶解試験を実施し、錠剤からのフォンダパリヌクスおよびカプリン酸ナトリウムの両方の放出を試験した。溶解試験を表１に記載された条件下において腸溶性コーティング錠剤で実施した。検査品目２の錠剤（１２．５ｍｇフォンダパリヌクス）での溶解試験の結果を、表２２（フォンダパリヌクス）および表２３（カプリン酸ナトリウム）に示す。

溶解データを正規化し、正規化した結果を表２４に示し、図１５にプロットした。

溶解データを差（ｆ１）および類似性（ｆ２）の因子を計算するために用いた。結果を表２５（非正規化データ）および表２６（正規化データ）に示す。正規化データおよび非正規化データの両方を用いて、カプリン酸ナトリウムおよびフォンダパリヌクスの溶解速度を計算したところ、非常に類似していた。

検査品目２（２０ｍｇフォンダパリヌクス）の錠剤の溶解試験の結果を、表２７（フォンダパリヌクス）および表２８（カプリン酸ナトリウム）に示す。

溶解データを正規化し、正規化した結果を表２９に示し、図１６にプロットした。

溶解データを差（ｆ１）および類似性（ｆ２）の因子を計算するために用いた。結果を、表３０（非正規化データ）および表３１（正規化データ）に示す。正規化データおよび非正規化データの両方を用いて、カプリン酸ナトリウムおよびフォンダパリヌクスの溶解速度を計算したところ、非常に類似していた。

前述の事柄は本発明の例示であり、限定するものとして解釈すべきではない。本発明の幾つかの例示的な実施形態を記載したが、この例示的な実施形態において本発明の新規な教示および利益を大幅に逸脱することなく多くの改良をすることが可能であることは、当業者に直ちに理解されよう。したがって、そのような改良の全てが特許請求の範囲に示す本発明の範囲に含まれるものとする。それゆえ、前述の事柄が本発明の例示であり、開示された特定の実施形態に限定するものとして解釈すべきではないこと、ならびに開示された実施形態および別の実施形態への改良が添付の特許請求の範囲に含まれることは、理解されるものである。本発明は、以下の特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲の均等物がそれに含まれる。

Claims

治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩とエンハンサーとを含む、経口投与用の医薬組成物であって、前記エンハンサーが、中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、且つ炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する、医薬組成物。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤がオリゴ糖である請求項１に記載の医薬組成物。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤が五糖類である請求項１に記載の医薬組成物。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤がフォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記エンハンサーが炭素原子６〜２０個の炭素鎖長を有する中鎖脂肪酸の塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記エンハンサーが中鎖脂肪酸の塩であり、室温で固体である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記炭素鎖長が炭素原子８〜１４個である請求項１に記載の医薬組成物。
前記エンハンサーが中鎖脂肪酸のナトリウム塩である、請求項１に記載の医薬組成物。
前記エンハンサーがカプリル酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウムおよびラウリン酸ナトリウムからなる群より選択される、請求項１に記載の医薬組成物。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤および前記エンハンサーが、阻害剤：エンハンサーの比１：１００，０００〜１０：１で存在する、請求項１に記載の医薬組成物。
請求項１に記載の医薬組成物を含む固形経口剤形。
前記剤形が錠剤、カプセル剤または多粒子剤形である請求項１１に記載の固形経口剤形。
前記剤形が放出制御性の剤形である請求項１１に記載の固形経口剤形。
前記錠剤が速度制御ポリマー材料をさらに含む請求項１２に記載の固形経口剤形。
前記速度制御ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースである請求項１４に記載の固形経口剤形。
前記速度制御ポリマーが、アクリル酸もしくはメタクリル酸もしくはそれらの各エステルのポリマー、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸もしくはそれらの各エステルのコポリマーである、請求項１４に記載の固形経口剤形。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤および前記エンハンサーおよび少なくとも１種の補助添加剤が、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーでコーティングされる前に錠剤形態に圧縮される、請求項１４に記載の固形経口剤形。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤、前記エンハンサー、前記速度制御ポリマーおよび少なくとも１種の補助添加剤が、圧縮されて放出制御性マトリックス錠剤を形成する、請求項１４に記載の固形経口剤形。
前記放出制御性マトリックス錠剤が速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーでコーティングされる、請求項１８に記載の固形経口剤形。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤、前記エンハンサーおよび少なくとも１種の補助添加剤が、速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーでコーティングされる前に多層錠の形態に圧縮される、請求項１４に記載の固形経口剤形。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤および前記エンハンサーが、前記速度制御ポリマー材料中に分散され多層錠の形態に圧縮される、請求項１４に記載の固形経口剤形。
前記多層錠が速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーでコーティングされる、請求項２１に記載の固形経口剤形。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤、前記エンハンサー、少なくとも１種の補助添加剤および前記速度制御ポリマー材料が、組み合わせられ多粒子の形態となる、請求項１４に記載の固形経口剤形。
前記多粒子の形態が個別の粒子、ペレット、ミニ錠剤、またはそれらの組合せを含む、請求項２３に記載の固形経口剤形。
異なるインビトロまたはインビボの放出特性を有する粒子、ペレットまたはミニ錠剤のうちの２つ以上の集団のブレンドを含む、請求項２４に記載の固形経口剤形。
前記多粒子が硬または軟ゼラチンカプセル中にカプセル化される、請求項２３に記載の固形経口剤形。
前記カプセルが速度制御ポリマーまたは遅延放出性ポリマーでコーティングされている、請求項２６に記載の固形経口剤形。
前記多粒子がサシェ中に包含される請求項２３に記載の固形経口剤形。
前記個別の粒子またはペレットが錠剤形態に圧縮されている、請求項２４に記載の固形経口剤形。
前記錠剤形態が速度制御ポリマー材料または遅延放出性ポリマーでコーティングされる、請求項２９に記載の固形経口剤形。
前記個別の粒子またはペレットが多層錠に圧縮されている、請求項２４に記載の固形経口剤形。
前記多層錠が速度制御材料または遅延放出性ポリマーでコーティングされる、請求項３１に記載の固形経口剤形。
経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、
（ａ）約１〜約８０重量％の薬学的に許容される油と、
（ｂ）約３〜約９８重量％の表面活性剤と、
（ｃ）約２〜約６０重量％のポリエチレングリコールと、
（ｄ）約０．５〜約１５重量％の水と、
（ｅ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と
を含み、
前記ポリエチレングリコール対前記水の比が、少なくとも２：１である、医薬組成物。
安定した透明な薬物送達の組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の医薬組成物であって、前記薬物送達の組成物が、
（ａ）約１〜約８０重量％の薬学的に許容される油と、
（ｂ）約３〜約９８重量％の表面活性剤と、
（ｃ）約２〜約６０重量％のポリエチレングリコールと、
（ｄ）約０．５〜約１５重量％の水と、
（ｅ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と
を含み、
前記ポリエチレングリコール対前記水の比が、少なくとも２：１である、医薬組成物。
エマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、前記エマルジョン組成物の内相が治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有し、前記内相がＣ_２〜Ｃ_３０の多価アルコール、４〜２００の反復単位を有するポリ（エチレンまたはプロピレン）グリコール、そのＣ_２〜Ｃ_３０のエステル誘導体、およびそのＣ_１〜Ｃ_５のエーテル誘導体からなる群より選択される、極性で非水性の酸素を含有する薬学的に許容される液体を含む、医薬組成物。
油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、前記マイクロエマルジョン組成物が水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、前記マイクロエマルジョン組成物が（ａ）最大で約２０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約３０〜約９９容量％の、炭素原子１５〜４０個を有するプロピレングリコールのモノおよびジエステルを含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、前記界面活性剤または界面活性剤混合物が７〜１４の親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）値を有する、医薬組成物。
油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、前記マイクロエマルジョン組成物が水の添加により水中油型エマルジョンに変換するものであり、前記マイクロエマルジョン組成物が（ａ）前記マイクロエマルジョン組成物の総容量に基づき最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部に分散した水相と、（ｂ）約５〜約９０容量％の、少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、前記界面活性剤または界面活性剤混合物が７〜１４のＨＬＢ値を有する、医薬組成物。
油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、前記マイクロエマルジョン組成物が（ａ）約５〜約９９容量％の少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む油相と、（ｂ）最大で約６０容量％までの水を含む水相と、（ｃ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、（ｄ）（ｉ）８未満のＨＬＢを有し、少なくとも４０重量％のＣ_９のモノグリセリド、Ｃ_１０のモノグリセリド、Ｃ_１１のモノグリセリド、Ｃ_１２のモノグリセリド、またはＣ_１３のモノグリセリドである低ＨＬＢの界面活性剤、および（ｉｉ）約８を超えるＨＬＢ値を有する少なくとも１種の界面活性剤を含む、約７〜約１４の組み合わせたＨＬＢ値を有する約１〜約７０容量％の界面活性剤混合物とを含む、医薬組成物。
油中水型マイクロエマルジョン組成物である、経口投与用の選択的第Ｘａ因子阻害剤の医薬組成物であって、前記マイクロエマルジョン組成物が（ａ）最大で約６０容量％までの、治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含有する内部の分散した水相と、（ｂ）約５〜約９９容量％の、Ｃ_９〜８３のトリグリセリド、プロピレングリコールのＣ_７−５５のモノおよびジエステル、またはそれらの混合物を含む少なくとも１種の薬学的に許容される油を含む連続油相と、（ｃ）約１〜約７０容量％の、Ｃ_８の脂肪酸塩を含む界面活性剤または界面活性剤混合物とを含み、前記界面活性剤または前記界面活性剤混合物が少なくとも７のＨＬＢ値を有する、医薬組成物。
エンハンサーをさらに含む、請求項３３から３９のいずれか一項に記載の医薬組成物であって、前記エンハンサーが中鎖脂肪酸、または中鎖脂肪酸の塩、エステル、エーテルもしくは誘導体であり、炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有する、医薬組成物。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤が前記フォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩である、請求項３３から４０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項３３から４１のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む固形経口剤形。
前記医薬組成物が、ヒト対象に経口投与されたときに、少なくとも約１０％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
前記医薬組成物が、ヒト対象に経口投与されたときに、少なくとも約１５％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物または固体経口剤形。
前記医薬組成物が、イヌに経口投与されたときに、少なくとも約１０％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物または固体経口剤形。
前記医薬組成物が、イヌに経口投与されたときに、少なくとも約１５％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物または固体経口剤形。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率が、ヒト対象に経口投与されたときに、約６０％以下の変動係数を有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物または固体経口剤形。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率が、ヒト対象に経口投与されたときに、約３０％以下の変動係数を有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物または固体経口剤形。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率が、イヌに経口投与されたときに、約６０％以下の変動係数を有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物または固体経口剤形。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率が、イヌに経口投与されたときに、約３０％以下の変動係数を有する、請求項１から４２のいずれか一項に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、ヒト対象に経口投与されたときに、少なくとも約１０％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、医薬組成物。
前記医薬組成物が、ヒト対象に経口投与されたときに、少なくとも約１５％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、請求項４８に記載の医薬組成物。
選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、前記医薬組成物が、イヌに経口投与されたときに、少なくとも約１０％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、医薬組成物。
前記医薬組成物が、イヌに経口投与されたときに、少なくとも約１５％の、前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩の生物学的利用率をもたらす、請求項４９に記載の医薬組成物。
請求項５１から５４のいずれか一項に記載の医薬組成物を含む固形経口剤形。
前記医薬組成物または前記固形経口剤形が対象の腸に進入した後に、前記医薬組成物または前記固形経口剤形が前記選択的第Ｘａ因子阻害剤および前記エンハンサーに実質的に類似した放出速度をもたらし、溶解速度が５０ｒｐｍのＵＳＰパドル装置を用いて３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬ中で測定される、請求項１から５５のいずれか一項に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
前記実質的に類似した放出速度が、コーティングを有さない前記医薬組成物または前記固形経口剤形の剤形からインビトロでの溶解において放出される前記選択的第Ｘａ因子阻害剤のある百分率についての時間と、放出される前記エンハンサーの同じ百分率についての時間とが約１．３〜約０．７の比である、請求項５６に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
前記比が約１．１〜約０．９である請求項５７に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
前記エンハンサーおよび治療有効成分の溶解プロファイルのｆ１が約１５未満である、請求項５６から５８のいずれか一項に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
前記エンハンサーおよび治療有効成分の溶解プロファイルのｆ２が約５０〜約１００の範囲内である、請求項５６から５９のいずれか一項に記載の医薬組成物または固形経口剤形。
胃腸管に投与されたときに、治療上有効な血中レベルの選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に提供するのに有効である医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）少なくとも１種のエンハンサーと
を含み、
前記医薬組成物が前記対象の腸に進入した後に、前記医薬組成物が前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩および前記エンハンサーに急速な放出をもたらし、
コーティングを有する剤形の形態で、３０分以内に治療有効成分および前記エンハンサーの少なくとも８０％のインビトロでの溶解をもたらし、前記溶解が５０ｒｐｍのＵＳＰパドル装置を用いて３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬ中で測定される、医薬組成物。
胃腸管に投与されたときに、治療上有効な血中レベルの選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩を対象に提供するのに有効である医薬組成物であって、
（ｉ）治療有効量の選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩と、
（ｉｉ）少なくとも１種のエンハンサーと
を含み、
前記医薬組成物が前記対象の腸に進入した後に、前記医薬組成物が前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩および前記エンハンサーに実質的に類似した放出速度をもたらし、
前記実質的に類似した放出速度が、コーティングを有する前記医薬組成物の剤形からインビトロでの溶解において放出される治療有効成分のある百分率についての時間と、放出される前記エンハンサーの同じ百分率についての時間とが約１．３〜約０．７の比であり、前記溶解が５０ｒｐｍのＵＳＰパドル装置を用いて３７℃のｐＨ６．８のリン酸緩衝液９００ｍＬ中で測定される、医薬組成物。
前記比が約１．１〜約０．９である請求項６２に記載の医薬組成物。
前記エンハンサーおよび前記治療有効成分の溶解プロファイルのｆ１が約１５未満である、請求項６２または６３に記載の医薬組成物。
前記エンハンサーおよび前記治療有効成分の溶解プロファイルのｆ２が約５０〜約１００の範囲内である、請求項６２または６３に記載の医薬組成物。
医学的状態を処置または予防する方法であって、請求項１から６５のいずれか一項に記載の医薬組成物または固形経口剤形を、そのような処置または予防を必要とする対象に投与することを含む方法。
前記医学的状態が血栓塞栓性状態である、請求項６６に記載の方法。
経口投与後に対象において選択的第Ｘａ因子阻害剤の再現性のある生物学的利用率を得る方法であって、請求項１から６５のいずれか１項に記載の医薬組成物または固形経口剤形を前記対象に経口投与することを含む方法。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤がフォンダパリヌクスまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６６から６８のいずれか一項に記載の方法。
医薬組成物の固形経口剤形を製造する方法であって、
ａ）選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩をエンハンサー、および場合により追加の添加剤とブレンドしてブレンドを形成するステップであり、前記エンハンサーが中鎖脂肪酸の塩、中鎖脂肪酸のエステル、エーテルまたは誘導体であり、炭素原子４〜２０個の炭素鎖長を有することを含むステップと、
ｂ）ｉ）前記ブレンドを直接圧縮して固形経口剤形を形成すること、または
ｉｉ）前記ブレンドを造粒して固形経口剤形に組み込むための顆粒を形成すること、または
ｉｉｉ）前記ブレンドを噴霧乾燥して固形経口剤形に組み込むための多粒子を形成すること、
によって前記ブレンドから固形経口剤形を形成するステップと
を含む方法。
前記選択的第Ｘａ因子阻害剤またはその薬学的に許容される塩および前記エンハンサーが、阻害剤：エンハンサーの比１：１００，０００〜１０：１でブレンドされる、請求項７０に記載の方法。