CN103370051A - 用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物 - Google Patents

用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物 Download PDF

Info

Publication number
CN103370051A
CN103370051A CN2011800604167A CN201180060416A CN103370051A CN 103370051 A CN103370051 A CN 103370051A CN 2011800604167 A CN2011800604167 A CN 2011800604167A CN 201180060416 A CN201180060416 A CN 201180060416A CN 103370051 A CN103370051 A CN 103370051A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical compositions
inhibitor
dosage form
approximately
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN2011800604167A
Other languages
English (en)
Inventor
托马斯·W·伦纳德
戴维·C·库格林
艾伦·卡伦
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merrion Research Ill Ltd
Original Assignee
Merrion Research Ill Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrion Research Ill Ltd filed Critical Merrion Research Ill Ltd
Publication of CN103370051A publication Critical patent/CN103370051A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/702—Oligosaccharides, i.e. having three to five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供用于口服给药的药物组成物(composition)，其包括治疗有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐和它们的剂，其中，所述的促进剂(enhancer)是中链的脂肪酸或中链的脂肪酸的盐，酯，醚或衍生物，并具有为4至20个碳原子的碳链长度。本发明还提供了一种方法，包括如上所述的口服给药的药物组成物，用于获得受试者口服选择性因子Xa抑制剂后的生物利用度的再现性。

Description

用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物
本发明主张美国临时申请序号第61/423,261号，其申请为2010年12月15日，其公开内容在此整体地结合而作为参考。
技术领域
本发明一般涉及选择性因子Xa抑制剂的口服给药的药物化合物，该抑制剂例如为寡聚醣类，像是如磺达肝癸钠。
背景技术
今天，抗凝血剂，被广泛用于预防和治疗各种血栓栓塞事件。目前，可用的抗凝血剂治疗包括普通肝素（UFH），低分子量肝素（LMWH），和维生素K拮抗剂维生素K拮抗剂（如华法林）。最近，合成的五糖（例如，磺达肝癸钠（商品名Arixtra））也被开发作为有效的抗凝血剂。磺达肝癸钠相对于低分子量肝素或普通肝素的优点在于可大幅减少肝素诱导的血小板减少症的风险，其原因在于磺达肝癸钠通过结合抗凝血酶而抑制Xa因子且不会抑制凝血酶或持有肝素的其它活动。
虽然抗凝血剂在治疗上为有效的并且减少血栓栓塞性疾病的风险，但是它们关联于显著的缺点，这些缺点限制了它们的使用以及在临床上的可接受性。传统的抗凝剂为肠胃外给药，并需要频繁的监测和后续调整剂量。例如，普通肝素，低分子肝素，磺达肝癸钠为肠胃外给药，这对于长期使用为不便和昂贵的，特别是对于医院外的处置，其需要看访或来自医疗保健专业人员。维生素K拮抗剂可用于口服给药。然而，他们通常有一个狭窄的治疗窗口以及不可预知的药理，其需要密切监测和调整剂量，以确保抗凝作用被维持在该治疗范围内。
开发口服抗凝血剂的不同的方法已经被提出。一种方法是开发小分子直接Xa因子抑制剂。与较传统的抗凝血剂（普通肝素，低分子肝素，维生素K拮抗剂）（其以凝血级联反应的为目标的多种酶为目标），新的药物为抑制单一酶。直接因子Xa抑制剂─利伐沙班─为最近被批准用于口服。其它口服因子Xa抑制剂在临床发展上包括有阿哌沙班（施贵宝），813893（葛兰素史克公司）。
尽管直接因子Xa抑制剂在最近为有发展前景，但是仍有需要继续开发新适合于口服给药的选择性因子Xa抑制剂，其不但能提供方便的口服剂量，且提供活性成分之可重复的与可预测的生物利用度。
发明内容
本发明提供用于口服给药的药物组成物(composition)，其包括治疗有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐和它们的剂，其中，所述的促进剂(enhancer)是中链的脂肪酸或中链的脂肪酸的盐，酯，醚或衍生物，并具有为4至20个碳原子的碳链长度。在一些实施例中，该选择性因子Xa抑制剂是磺达肝癸钠或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面，提供了一个治疗或预防一医疗状况的方法，其特征在于，包括对于需要治疗或预防的受试者给予一选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐并结合一促进剂，其中所述促进剂为中链脂肪酸或它的盐，酯，醚，或衍生物，且其具有4至20个碳原子的中链脂肪酸的碳链长度。
本发明的另一个方面，提供了一种药物组成物的固体口服剂型的的制造方法，包括以下步骤：a）将选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐予以与促进剂混合，并选择地加入额外的赋形剂，而形成一共混物，其中，所述增强剂为中链脂肪酸或它的盐，酯，醚，或衍生物，具有4至20个碳原子的碳链长;以及b）藉由以下子步骤而自该共混物形成一固体口服制剂，该子步骤包含i）直接压缩该共混物而形成该固体口服剂型，或ii）将该共混物予以造粒而形成粒化的共混物，以结合至固体口服剂型，或iii）喷雾干燥g该共混物，以形成多颗粒以结合至该固体口服剂型。
本发明的另一个方面，为提供一种稳定明晰的药物传递组成物的形式用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述药物传递组成物，包括（a）从约1至约80重量百分比的药学上可接受的油状物;（b）从约3至约98重量百分比（例如，从约3至约96.5重量百分比的表面活性剂，（c）约2至约60重量百分之聚乙二醇;及（d）从约0.5至约15重量百分比的水，其中聚乙二醇与水的比例至少为2：1。
本发明的另一个方面，为描述一种乳液化合物的口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物或其药学上可接受的盐，其特征在于，该乳液化合物的内相包含选择性因子Xa抑制剂的药物组成物或其药学上可接受的盐的治疗有效量；且该乳液化合物的内相包含极性的，非水的，含氧的，药学上可接受的液体，其选自由C2-C30的多元醇，聚（乙烯或丙烯）二醇4-200个重复单元，C2-C30酯衍生物，和C1-C5的它们的醚衍生物所构成的群组中所选出。
本发明的另一个方面，提供了一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物，其为油包水型微乳状液组成物，其中微乳液化合物通过加入水而转化为水包油型乳液，该微乳液组成物包括：（a）最多至约20体积百分比的一内部分散的水相，其含有治疗有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，（b）自约30至约99体积百分比的连续的油相，其包含具有碳原子数为15～40的丙二醇的二酯与单酯（c）从约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂的混合物，其中所述表面活性剂或表面活性剂混合物，具有亲水亲油平衡值（HLB）7至14。
本发明的一个方面描述一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物，其为一油包水型微乳状液组成物，其中该微乳液化合物通过加入水而转化为水包油型乳液，该微乳液组成物包括（a）根据微乳状液的总体积，至约60体积百分比的内部分散的水相，其含有治疗有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐;（b）从约5至约90体积百分比的连续的油相，其包括至少一个药学上可接受的油，以及（c）从1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂的混合物，所述表面活性剂或表面活性剂混合物具有HLB值为7至14。
本发明的另一个方面，提供了一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物，其为油包水型微乳状液组成物，其中该微乳液组成物包括（a）自约5至约99体积百分比的含有至少一种药学上可接受的油的油相，（b）最多至约60体积百分比的含有水的水相，（c）一治疗有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐；（d）从约1至约70体积百分比的表面活性剂的混合物，该混合物具有从约7至约14个的组合的HLB值，包括：（i）具有HLB低于8的低HLB值的表面活性剂，所述低HLB表面活性剂为有至少40重量百分比的C9氯酸单甘油酯，C10单酸甘油酯，C11单甘油酯，C12单酸甘油酯，或C13单酸甘油酯，和（ii）至少一HLB值高于约8的表面活性剂。
本发明的一个方面提供了一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物，其为一种油包水型微乳液组成物，其特征在于，所述微乳液组成物包括（a）至约60体积百分比的内部分散的水相，含有治疗有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，（b）约5至约99体积百分比的连续的油相，包括至少一药学上可接受的油，其包括C9-83三酸甘油酯，一个C7-55，单酯与二酯的丙二醇，或它们的混合物，以及（c）约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂混合物，包括C8脂肪酸盐，其中，所述表面活性剂或表面活性剂混合物的HLB值至少为7。
本发明的另一个方面，提供一方法而用于获得受试者口服选择性因子Xa抑制剂后的生物利用度的再现性，包括对于该受试者提供本发明的口服给药的药物组成物。
本发明的再一个方面提供了一种药物组成物，该组成物对于受试者在胃肠道给药时，选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效的血液药浓度的提供为有效的，包括：
（i）治疗有效量的一选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐；
（ii）至少一种促进剂；
其中，该药物化合物进入受试者的肠道后，该药物化合物对于所述选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐提供快速释放以及促进剂;其特征在于，所述的药物化合物，以带涂层的剂型的形式，而提供了一种在在40分钟内体外溶出度为至少80％的选择性因子Xa抑制剂和促进剂，且/或在45分钟内至少90％的对选择性因子Xa抑制剂与促进剂。
本发明的再一个方面提供了一种药物组成物，该组成物对于受试者提供胃肠道给药时选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效的血液药浓度为有效，包括：
（i）治疗有效量的一选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐；
（ii）至少一种促进剂；
其特征在于，该药物组成物进入受试者的肠道后，该药物组成物对于所述选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐提供一实质近似的释放速率以及促进剂；
所述实质近似的释放速率是对于具涂覆层的药物组成物的剂型在体外溶出而释放的治疗活性剂的一百分比的时间，比上被释放约.至约07的促进剂的相同百分比的时间。
附图说明
图1表示在十二指肠内给药后，犬的磺达肝癸钠的不同GIPETTM的（“胃肠渗透增强技术”）配方的血浆浓度水平。
图2表示在十二指肠内给药后犬的磺达肝癸钠制剂的不同GIPETTM磺达肝癸钠制剂的生物利用度。
图3显示，公比格犬给药后磺达肝癸钠平均血浆药浓度分布（0-24小时）。
图4显示相关于皮下给药给比格犬
Figure BDA00003348122700051
I片剂配方后磺达肝癸钠的平均生物利用度（％Frel）。
图5显示相关于皮下给药给比格犬I片剂配方后磺达肝癸钠的生物利用度（％Frel）。
图6显示个别犬的第1阶段磺达肝癸钠的血浆浓度分布（0-24小时）。
图7所示个别犬的第2阶段磺达肝癸钠的血浆浓度分布（0-24小时）。
图8显示了个别犬的第3阶段磺达肝癸钠的血浆浓度分布（0-24小时）。
图9显示了狗M1（5603251）在给药后（24小时）磺达肝癸钠于血浆的平均浓度分布测试项目。
图10显示了狗M2（5723906）在给药后（24小时）磺达肝癸钠于血浆的平均浓度分布测试项目。
图11显示了给药在狗M3（1419995）后测试项目的平均磺达肝癸钠于血浆的浓度分布（24小时）。
图12显示了狗M4（1420004）在给药后（24小时）磺达肝癸钠于血浆的平均浓度分布测试项目。
图13显示了狗M5（1423135）在给药后（24小时）磺达肝癸钠等离子的平均浓度分布测试项目。
图14显示了狗M6（1424930）在给药后（24小时）磺达肝癸钠等离子的平均浓度分布测试项目。
图15显示了12.5毫克磺达肝癸钠片剂的标准化溶出曲线。
图16表示了20毫克磺达肝癸钠的标准化溶出曲线。
具体实施方式
本发明的上述和其它方面现在将被更详细地描述，其为相关于本文所提供的描述和方法。但应当理解的是，本发明可以以不同的形式体现，并且不应该被解释为限定于这里所阐述的实施例。相反，提供这些实施例是为了使本公开将是彻底的和完整的，并且充分地传达本发明的范围给本技术领域的相关人员。
此处所指所有专利、专利申请和出版物本文为以整体参考而结合。在术语冲突的情况下，以本说明书为准。
本发明的说明中所使用的术语是用于描述特定实施例，而不是意在限制本发明的目的。
使用在本发明的实施例以及申请专利范围中的描述，单数形式“一”，“该”意在包括复数形式，除非上下文清楚地另有指示。
如本文所用，“且/或”是指包括一个或多个相关所列的项目的任何和所有可能的组合。
当指可测量的数值，如化合物(compound)，剂量，时间，温度等的量时，这里所使用的术语“约”，是指包括特定量的20％，10％，5％，1％，0.5％，甚至0.1％的变异。
术语“包括”且/或“包括”在本说明书中使用时，指定所述的特征，整数，步骤，操作，组件且/或组件的存在，但不排除存在或添加一个或多个其它特征，整数，步骤，操作，组件，组件且/或它们的群组。
术语“基本上由…构成”（以及语法变体），如用于本发明的组成物，意指可包含附加成分，只要该附加成分不会重大改变该组成物。用在该化合物可的术语”重大改变”，意指在组成物的医疗效果相比，是指相较于包含所述成分的化合物的效力为至少约20％或更多的增加或减少。
除非文中另有说明，它是特指本发明的各种特征可以以任何组合使用。例如，在一个实施例中描述的特征也可以是适用于与本发明的其它实施例和方面的组合。
此外，本发明还设想，在本发明的某些实施例中，设置的任何特征或特征的组合，可以排除或省略。
这里所用的术语“片剂”包括，但不仅限于，立即释放（IR）片剂，缓释片剂（SR），基质片剂，多层片剂，多层基质片剂，延展释片剂，缓释片剂，以及脉冲释放片剂，其中的任何或所有可选择地涂布有一个或多个涂层材料，包括聚合物涂层的材料，如肠溶包衣，速率控制涂料，半透涂料等。术语“片剂”亦包括渗透传输系统，在该系统中，药物成分为与渗透剂（以及选择性地其它赋形剂）结合并涂附有半渗透膜，该半渗透膜限定有节流孔，通过该节流孔而释放该药物成分。片剂的固体口服剂型在本发明的实施可使用者为包括那些选自包含以下所组成者：IR片剂，SR片剂，包衣IR片剂，包衣SR片剂，基质片剂，涂层的矩阵片剂，多层片剂，涂覆的多层片剂，多层基质片剂和涂层多层基质片剂。在某些实施例中，片剂剂型为肠溶性包衣片剂剂型。在某些实施例中，片剂剂型为肠溶起效快片剂剂型。
胶囊固体口服剂型在本发明的实施可用者，包括选自包括由下列构成的群组：IR胶囊，SR胶囊，涂覆IR胶囊，和涂覆SR胶囊，包含延迟释放胶囊。胶囊可装入散剂，颗粒，多颗粒，片剂，半固体或液体。在某些实施例中，胶囊剂型为肠溶胶囊剂型。在某些实施例中，胶囊剂型为起效迅速肠溶胶囊剂型。胶囊可为硬明胶，软明胶，淀粉，纤维素聚合物，或其它本领域已知的材料所制。
本文所用的术语“多颗粒”是指多个离散粒子，小球，小片剂及它们的混合物或它们的组合。如果口头形式是一种多颗粒的胶囊剂，硬或软明胶胶囊剂或胶囊剂的其它材料，可以适当地使用包含该多颗粒。在一些实施例中，小药囊可以适当地用于包含多颗粒。在某些实施例中，多颗粒可被涂覆有一层含有速率控制聚合物材料。在某些实施例中，根据本发明的一个多颗粒的口服剂型可以包括两个或更多的种群的颗粒，小球，或小片剂，其在体外且/或体内具有不同的释放特性。例如，一个多颗粒的口服剂型可以包括将瞬间释放成分和延迟释放成分的共混物包含于一适当的胶囊中。
在某些实施例中，多颗粒和一个或多个辅助赋形剂材料可以被压缩成片剂的形式，如多层片剂。在一些实施例中，多层片剂可以包括两个层，其含有相同或不同程度的活性成分，该活性成分具有相同的或不同的释放特性。在某些实施例中，多层片剂在每一层中可以含有不同的活性成分。这种片剂，无论是单层或多层的，可以选择性地涂覆有一控制释放聚合物，以提供额外的控制释放性能。在某些实施例中，多颗粒剂型包括一具有延迟释放起效迅速迷你片剂的胶囊。在某些实施例中，多颗粒剂型包含延迟释放胶囊，该胶囊包括瞬间释放微片剂。在某些实施例中，一个多颗粒剂型包括一胶囊，该胶囊包括延迟释放颗粒。在某些实施例中，多颗粒剂型包含一延迟释放胶囊，该延迟释放胶囊包括实时释放颗粒。
术语“乳剂”用在这里是指一种具有第二不混溶的液体中的悬浮液或分散液。在某些实施方式中，所述乳剂为水包油或油包水乳剂。
本文所用的“微乳液”的术语，是指将疏水相（油状）和亲水相（水状）以及表面活性剂为形成微粒(micelle)结构的溶液。这种分散体是随着时间的推移而清澈与稳定的。在某些实施例中，微粒的平均直径为约1微米或更小。
另外，这里所用的“乳剂”或“微乳液”，包括亲水性或疏水性的液体，而用疏水性或亲水性液体个别稀释，以形成乳化液或微乳液。在一些实施例中，本文所用的“乳剂”或“微乳状液”可以包括固体或半固体材料，其在较高的温度下可以是液体的。例如，该材料在室温下可以是固体。在约体温（约摄氏37度）下，该材料可以是液体。
术语“治疗”（和语法的变化）它的意思是降低被检者的病情的严重程度，至少部分地改善，或稳定化且/或达成一些减轻，缓解，降低或稳定在至少一个临床症状且/或参数且/或有疾病或病症的延迟。
术语“防止”，“预防”（和语法的变化）是指相对于在没有本发明之下所发生者而对于一个个体为避免，预防且/或延迟疾病的发病，紊乱且/或临床症状且/或减少的疾病的发病，紊乱且/或临床症状等严重性者。预防可以是完整的，例如，完全没有疾病，紊乱且/或临床症状。该预防也可以只是部分，使得发生的个体的疾病，紊乱且/或临床症状且/或发病的严重程度为低于在没有本发明所发生者。
本文所用的“有效量”是指，可以赋予所期望的效果的量，该效果为可选择的治疗或预防效果。
这里所用的“治疗有效”的量，是足以对于个体提供一些改善，或利益的量。或者说，“治疗有效”的量为提供个体在至少一个临床症状的一些减轻，缓解，减少，或稳定的量。对于熟知此领域者那些熟知此领域者将会理解，治疗效果不需要为全部或治愈，只要对于个体提供一些好处。
本文所用“预防有效”量，是相对于在没有本发明下，对于个体足以防止且/或延缓疾病的发病，紊乱且/或临床症状中且/或减少且/或延迟该个体的疾病发病，紊乱且/或临床症状的发作的严重程度。那些熟知此领域者将会理解，预防水平不需要为全部，只要提供该个体某些好处。
如本文所用，“治疗有效”或“治疗上可接受的”的量是指，将引起在受试者中治疗有用的反应的量。该治疗上有用的反应可能会对于该个体提供一些减轻，缓解，或至在临床症状的减少。该术语还包括，相对于在没有本发明下，对于个体可防止或延迟至少一个临床症状且/或减少且/或延迟临床症状的发病严重性的量。那些熟知此领域者将会理解，在治疗上有用的反应不需要为全部或治愈或永久防止，只要提供该个体一些好处。
根据本发明的“个体”包括哺乳动物，鸟类，爬行动物，两栖动物和鱼类。哺乳动物受试者，包括但不限于人类，非人类哺乳动物，非人类灵长类动物（例如，猴，黑猩猩，狒狒，等），狗，猫，小鼠，仓鼠，大鼠，马，牛，猪，兔，绵羊和山羊。在特定的实施方式中，个体是一个实验室动物。人类的个体包括新生儿，婴幼儿，青少年，成人和老年受试者。在某些实施例中，个体为需要一种本发明的方法，例如，其有一血栓栓塞性疾病。在其它实施例中，个体可以具有，或在一种血栓栓塞性疾病的风险。
“稳定的”，如本文相关于药物化合物，是指到一个存储一个月份于摄氏-20度，例如，在4“C，例如，在室温下，且相对湿度为20％至80％而退化不超过10％的化合物。
“再现性”，如本文所用，是指本发明的药物组成物的药物动力学特性，其对于各个个体为一致的。可复制的药物动力学特性，例如，生物利用度，Cmax，或AUC，是一个具有变异系数小于60％左右，例如，小于约60,55,50,45,40,35,30,25，20，或15％或更少。
如本文所用，“中链脂肪酸的衍生物”是指具有至少一个碳链长度从4到20个碳原子的脂肪酸衍生物。该碳链的特征在于不同程度的饱和度。换句话说，该碳链可以是，例如，完全饱和的或部分不饱和的（即，包含一个或多个碳-碳多重键的）。术语“脂肪酸衍生物”是指包括酰基衍生物，如酯，酰卤，酸酐，酰胺和亚硝酸盐，以及醚和甘油酯，例如单，二或三甘油酯。术语“脂肪酸衍生物”是指进一步包括中链脂肪酸，其中对向于酸性基团（或其衍生物）的碳链的端部，也具有上述的部分（例如，酯，酰卤，酸酐官能，酰胺，腈，醚，甘油酯部分）的功能。因此，这种双官能的脂肪酸衍生物包括，例如，二元酸和二酯（即相同种类的官能部分）以及双官能化合物，包括不同的功能基团，如氨基酸和氨基酸衍生物（例如，中链脂肪酸，或其酯或其盐，在对向于酸（或酯或其盐）的脂肪酸的碳链的端处包含有酰胺基。
本发明提供用于口服给药的药物组成物，其特征在于，其基本组成或包含一个治疗有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐和它们的促进剂，其中，所述促进剂是一种中链脂肪酸或它的盐，酯，醚，或衍生物的中链脂肪酸和具有4至20个碳原子的碳链长度。在某些实施例中，中链脂肪酸促进剂是唯一的促进剂而存在于该组成物。
本发明提供了一种固体口服制剂，其特征在于，其基本组成或包含本发明的药物组成物。在某些实施例中，固体口服剂型是片剂，多颗粒或胶囊。
在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂是低聚醣。在另一个实施例中，选择性因子Xa抑制剂是五糖。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂是磺达肝癸钠或其药学上可接受的盐。
本文所使用的“选择性因子Xa抑制剂”指的是直接或间接选择性地抑制Xa因子（例如，通过抗凝血酶-III），但对凝血酶并不具有一个显著的的活性的化合物。术语“不具备显著的活性”是指可降低小于20％，例如，小于15％，10％，或5％的凝血酶活性的化合物。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂不具有对凝血酶的抑制活性。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂是一种间接的抑制剂。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂是一个具有差的口服生物利用度，例如，小于5％，4％，3％，2％，或1％的口服生物利用度。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂是寡糖，例如，一个五糖。做为例子的合成性选择性Xa因子抑制剂，为包括但不限于，磺达肝癸钠和药学上可接受的盐（磺达肝癸钠的结构如下图所示），antistasin、滴抗凝肽、亚金(yagin)、阿哌沙班(apixaban)、奥米沙班(otamixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)、NAP-5、TAP、rNAPc-2、TFPI、DX-9065a、YM-60828、RPR-120844、BX-807834，以及于EP84999、EP529715、EP621282、美国专利6541488号、6391339号，6369080号、6262047号、和6133256号中描述的化合物，以及美国公开申请2006/0122151号中，在其参考其整体而被加载。
Figure BDA00003348122700121
磺达肝癸钠
(甲基-O-2-脱氧-6-O-磺基-2-（磺氨基）-α-D-吡喃葡萄糖基-(1→4）-O-β-D-吡喃葡糖醛酸（1→4）-O-2-脱氧-3,6-双-O-磺基-2-（磺氨基）-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-2-O-磺基-α-D-吡喃葡萄糖基-（1→4）-O-2-O-磺基-L-idopyranurosy-1-（1→4）-2-脱氧-6-O-磺基-2-（磺氨基）-α-D-吡喃葡糖苷，decakissodium盐)
选择性因子Xa抑制剂的盐通过将其游离酸或碱形式的化合物而与合适的有机或无机酸或碱的结合，并隔离由此形成的盐而制备。例如，当选择性因子Xa抑制剂是磺达肝癸钠（钠盐形式）时，该盐为藉由将游离酸形式的磺达肝癸钠予以和适当的无机或有机碱相反应而形成。术语“药学上可接受的盐”为指本发明相对无毒的无机或有机酸或加碱的盐的化合物（参见，例如，Berge等，J.Pharm.Sci.66:1-19,1977）。
本发明的化合物的代表性盐包括习知无毒性的盐和四铵盐，其为藉由，例如，通过在本领域已知的技艺而从无机酸或有机酸或碱而得。例如，这样的酸添加的盐包括乙酸盐，己二酸盐，藻酸盐，抗坏血酸盐，天门冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，硫酸氢盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑酸，樟脑，肉桂酸盐，环戊烷丙，二葡糖酸盐，十二烷基磺酸盐，乙磺酸盐，富马酸盐，葡庚糖酸，甘油磷酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，盐酸盐，氢溴酸，氢碘酸盐，2-羟基乙磺酸盐，衣康酸，乳酸盐，马来酸盐，扁桃酸盐，甲磺酸，2-萘磺酸盐，烟酸盐，硝酸盐，草酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，3-苯基丙酸盐，苦味酸盐，新戊酸，丙酸盐，琥珀酸盐，磺酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸酯，十一烷酸等。
碱基盐包括，例如，碱金属盐如钾、钠的盐，碱土金属盐如钙盐和镁盐，铵盐，与有机碱如二环己胺和N-甲基-D-葡糖胺。此外，在共轭碱的碱性氮基团可能被四铵化，这样的试剂如甲基，乙基，丙基，和丁基氯化物，溴化物和碘化物等低级烷基卤化物，二烷基酯如硫酸盐，如硫酸甲基，二乙基，二丁基和二戊基硫酸酯，长链卤化物如癸基，月桂基，肉荳蔻基和硬脂基的氯化物，溴化物和碘化物，芳烷基卤化物，如芐基和苯乙基溴化物等。
在某些实施例中，其中促进剂是有一个碳链长度为6至20个碳原子的中链脂肪酸的盐。在某些实施例中，促进剂（例如，中链脂肪酸的中链脂肪酸或其盐）在室温下是固体。在某些实施例中，链长从8至14个碳原子。在其它实施例中，促进剂是中链脂肪酸的钠盐。在某些实施方案中，促进剂是选自辛酸钠，癸酸钠，月桂酸钠的组成。示例性的促进剂进一步描述在美国专利号7658938和7670626和美国发布申请号2003/0091623和2007/0238707，其公开的内容在此引入作为整体的参考。
在某些实施例中，本发明的药物组成物，基本上由或由治疗上有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐和一个或多个辅助赋形剂所构成，其中所述促进剂其特征在于是一中链脂肪酸酸或中链脂肪酸的盐，酯，醚，或衍生物，并具有8至14个碳原子的碳链长。在其它实施例中，本发明包括的药物组成物，基本上由或由治疗上有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，一促进剂，和一个或多个辅助赋形剂所形成，其中所述促进剂是一中等链长的脂肪酸或盐和它们的碳链长度具有8至14个碳原子的碳链长。在其它实施例中，本发明包括的药物组成物，基本上由或由治疗上有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，一促进剂，和一个或多个辅助赋形剂所形成，其中所述促进剂其特征在于是一中等链长的脂肪酸盐和具有从8至14个碳原子的碳链长。在这些实施例中的每个实施例中，Xa因子抑制剂可以是磺达肝癸钠（或）的促进剂可以是癸酸钠。
在某些实施例中，促进剂存在的（抑制剂：促进剂）比例从1：100,000至10:1，例如从1:1000至5:1，例如从1:300至1:1。在某些实施例中，所述剂型是片剂，胶囊剂，或一个多颗粒剂型。在某些实施例中，所述剂型是一种受控释放剂型。在某些实施例中，片剂还包括速率控制聚合物材料。在某些实施例中，速率控制聚合物是羟丙基甲基纤维素（HPMC）。在某些实施例中，速率控制聚合物是一种丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物或它们各自的酯或丙烯酸或甲基丙烯酸和/或各自的酯的共聚物(copolymers)。
在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂和促进剂和至少一种辅助赋形剂在涂布速率控制聚合物之前而压制成片剂。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂和促进剂和至少一种辅助赋形剂在涂布延迟释放的聚合物之前而压制成片剂。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂，促进剂，速率控制聚合物和至少一个辅助赋形剂为经压制而形成一受控释放基质片剂。在某些实施例中，在受控释放基质片剂涂覆一速率控制聚合物。在某些实施方式中，受控释放基质片剂涂覆一延迟释放的聚合物涂层。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂，促进剂和至少一个辅助赋形剂压制成一多层片剂剂型于涂布速率控制聚合物之前。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂，促进剂和至少一个辅助赋形剂压制成一多层片剂剂型于涂布延迟释放的聚合物涂层之前。然而，在另一个实施例中，选择性因子Xa抑制剂和促进剂分散于速率控制聚合物材料并压制成多层片剂剂型。在某些实施例中，多层片剂涂覆一速率控制聚合物。在某些实施例中，多层片剂涂覆一延迟释放的聚合物。
在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂，促进剂，至少一个辅助赋形剂，以及速控聚合物材料为组合成多颗粒形式。在某些实施例中，多颗粒形式包括分散的颗粒、丸粒、微片、或它们的组合。在某些实施例中，本发明的药物组成物包括两种或两种以上的颗粒、丸粒、微片的混合，其在体外或在体内具有不同的释放特征。在某些实施例中，多颗粒被封装于硬或软的明胶胶囊中。在另一个实施例中，胶囊涂覆一速率控制聚合物。在某些实施例中，胶囊涂覆一延迟释放聚合物。在某些实施例中，多颗粒并入一小袋。
在某些实施例中，分散的颗粒或丸粒被压制成片剂剂型。在某些实施例中，片剂剂型涂覆一速率控制聚合物材料。然而，在另一个实施例中，片剂剂型涂覆一延迟释放的聚合物。在某些实施例中，分散的颗粒或丸粒被压制成一多层片剂。在某些实施例中，多层片剂涂覆一速率控制材料。在某些实施例中，多层片剂涂覆一延迟释放的聚合物。
在任何上述实施例的情况下，受控释放涂层（例如，肠溶包衣）可以被应用到（胶囊、片剂、多层片剂等）最终剂型。受控释放涂层通常可包括上述所定义的速率控制聚合物材料。这样的涂层材料的溶解特性可能是与pH值有关，或与pH值无关。
本发明的药物组成物可包括一个或多个辅助的赋形剂，诸如速率控制聚合材料、稀释剂、润滑剂、崩解剂、增塑剂、抗粘着剂、遮光剂、助流剂、色素、调味剂等。对于本领域技术人员将可察知选择正确的赋形剂和它们的相对量，在一定程度上将取决于最终剂型。
可以包括在该化合物的一种赋形剂，为一种或多种醣类。任何合适的醣类可用于本发明的组成物中。本发明中，于此使用的“醣类”包括糖醇、单糖、双糖、和低聚醣。做为例子的糖醇为包括但不限于，木糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、赤藓醇、乳糖醇、戊五醇、己糖醇。做为例子的单糖为包括但不限于，葡萄糖、果糖、醛糖、和酮糖。作为例子的双糖为包括但不限于，蔗糖、异麦芽酮糖醇、乳糖、海藻糖、和麦芽糖。做为例子的低聚醣的为包括但不限于，低聚果糖、菊糖、半乳寡糖、和甘露寡糖。在某些实施例中，醣类为山梨糖醇、甘露糖醇、或木糖醇。在某些实施例中，醣类为山梨糖醇。在某些实施例中，醣类是蔗糖。
任何合适量的醣类，可加入至本发明的组成物中。在本发明某些实施例中，促进剂和醣类的比例可进行调整，以达到最终药物组成物的期望的溶解速率和/或可压缩性。在某些实施例中，促进剂和醣类的比例为2：1至20：1。根据某些实施例中，促进剂和醣类的比例约4:1至6:1。在另一个实施例中，促进剂和醣类的比例是约5:1。
本发明的组成物中，可以使用任何合适等级的醣类。然而，在某些实施例中，选择的醣类等级可取决于一特定等级的醣类的粒度分布（PSD）。另外，在另一实施例中，特定等级的糖可能会影响所得到的药物组成物，如溶解速率和/或可压缩性的特性。在某些实施例中，选择的醣类等级是取决于其它赋形剂的粒度分布（PSD）和治疗性的活性成分。在某些实施例中，所述醣类是Parteck SI 150（默克公司，达姆施塔特，德国），是直接压缩自山梨醇。在其它实施例中，醣类是Parteck SI 400（默克公司，达姆施塔特，德国）。
合适的稀释剂包括，例如药学上可接受的惰性填料，如微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙、醣类、和/或任何上述的混合物。稀释剂的例子包括微晶纤维素，如以商品名艾维素（FMC公司，费城，宾夕法尼亚州）而出售，例如，AvicelTM pHl0l、AvicelTM pHl02、和AviceITM pH112。乳糖，乳糖，如一水合乳糖、无水化乳糖、和Pharmatose DCL21磷酸氢钙如Emcompress；甘露糖醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；葡萄糖；及其组合物和混合物。
合适的润滑剂，包括作用于该粉末的流动性而被压缩成制剂，例如为胶体二氧化硅，如AerosilTM200、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸，及其组合物(combinations)和混合物(mixtures)。
合适的崩解剂包括，例如，轻度交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉，修饰淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟基乙酸淀粉钠，及其组合物以及它们的混合物。
术语“速率控制”这里所用的聚合物材料包括亲水性聚合物，疏水性聚合物和亲水性和/或疏水性聚合物的混合物，本发明的固体口服剂型能够控制或延缓释放的肽或蛋白质。合适的速率控制聚合物材料包括选自羟烷基纤维素的群组，如羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，氧化聚（乙烯）；烷基纤维素如乙基纤维素和甲基纤维素，羧甲基纤维素，亲水性的纤维素衍生物，聚乙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，醋酸纤维素，乙酸丁酸纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素，乙酸酯偏苯三酸酯纤维素，聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；聚乙烯醇缩乙醛二乙氨基乙酸酯；聚（甲基丙烯酸烷基酯）和聚（乙酸乙烯酯）。其它合适的疏水聚合物包括衍生自丙烯酸或甲基丙烯酸的聚合物和/或共聚物和它们各自的酯，玉米醇溶蛋白，蜡，虫胶和氢化植物油。本发明的实践中特别有用的是聚丙烯酸，聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯聚合物，例如以尤特奇(Eudragit)（罗门GmbH，达姆施塔特，德国）为商品名而出售之尤特L、尤特
Figure BDA00003348122700172
S、尤特
Figure BDA00003348122700173
RL、和尤特
Figure BDA00003348122700174
RS涂层材料以及其混合物。这些聚合物中的某些能用于延迟释放聚合物而控制药物释放之位置。它们包括聚甲基丙烯酸酯聚合物如以尤特奇(Eudragit)（罗门 GmbH，达姆施塔特，德国）为商品名而出售之尤特L、尤特
Figure BDA00003348122700176
S、尤特
Figure BDA00003348122700177
RL、和尤特
Figure BDA00003348122700178
RS 涂层材料以及其混合物。
研究者已确定了用于本文所描述的药物组成物于口服给药后，该选择性因子Xa抑制剂的最大生物利用度之两个重要的因子。第一是，药物组成物进入小肠目标体后，选择性因子Xa抑制剂和促进剂基本上应同时有相似的释放速率。第二是，此释放应迅速发生。其结果是，促进剂和选择性因子Xa抑制剂这两个重要因子在胃肠道中的之间的相互作用可以被最大化，这会导致选择性因子Xa抑制剂提高至最有利的生物利用度。改进后的生物利用度，允许使用相较之前为低的剂量和/或为同剂量实现更有效的治疗。研究人员在本申请案中还观察到，通过在体外测量该剂型中活性药物物质和促进剂的溶解速率和/或崩解速率，可以预测包括一活性药物物质和促进剂的片剂于活体的相关效能。
如本文所用，术语“快速释放率”被定义为无涂层剂型于体外在30分钟内至少有80％的选择性因子Xa抑制剂和促进剂的溶出。在其它实施例中，术语“快速释放率”被定义为有涂层的剂型于体外在40分钟内溶出度为至少80％的选择性因子Xa抑制剂和促进剂（例如，肠溶包衣或其它不同的延迟释放或持续释放包衣）。体外溶解速率是在900毫升pH为6.8的磷酸盐缓冲液，37℃中，通过使用USP桨装置于50rpm下，进行溶出度测定法。当剂型为肠溶包衣，溶出度测定法包括以0.1N盐酸（2小时）酸处理的预备步骤。溶出度测定法的具体参数显示于表1。术语“无涂覆层的剂型”，其特征在于，其基本组成或包含本发明的任何缺乏涂覆层的类型之药物组成物可调整装配释放速率的剂型（例如，一个延迟释放或缓释放涂层）。在一实施例中，所述剂型是片剂。可替换地，快速释放速率被定义为在35分钟内，至少90％的选择性因子Xa抑制剂和促进剂自无涂覆层剂型于体外溶出。在另一个实施例中，快速释放率被定义为在45分钟内，至少90％的选择性因子Xa抑制剂和促进剂自具涂覆层剂型于体外溶出。
表1
酸化阶段  0.1N盐酸
装置 USP第二型(螺旋桨)
旋转 50RPM
溶解介质 0.1盐酸
介质体积 900毫升
温度 37.0℃±0.5℃
时间点 120分钟
缓冲液阶段  磷酸缓冲液pH6.8
装置 USP第二型(螺旋槳)
旋转 50RPM
溶解介质 磷酸缓冲液pH6.8
介质体积 900毫升
温度 37.0℃±0.5℃
时间点 适当
如本文所用，术语“基本上相似的释放”被定义为选择性因子Xa抑制剂从无涂覆层的剂型被释放的时间百分比比率和促进剂被释放的时间百分比比率在约1.3至约0.7的相同范围。在其它实施例中，术语“基本上相似的释放”被定义为选择性因子Xa抑制剂从有涂覆层的剂型被释放的时间百分比比率（例如，肠溶包衣或其它延迟释放类型或持续释放的涂覆层）和促进剂被释放的时间百分比比率在约1.3至约0.7的相同范围。为了被认为是基本上相似的释放，该比例必须在约1.3至约0.7的范围内，至少有3个不同的百分比，例如，至少4,5,6,7，或8个不同的百分比。体外溶解速率是在900毫升pH为6.8的磷酸盐缓冲液，37℃中，通过使用USP桨装置于50rpm下，进行了溶出度测定法。当剂型为肠溶包衣，溶出度测定法包括（在0.1N盐酸中2小时）酸处理的预备步骤。例如，磺达肝癸钠（选择性Xa因子抑制剂），如果在约20分钟内有80％的溶解率，癸酸钠（促进剂）必须以基本相似在约14分钟至26分钟的范围内有80%溶解率。在一实施例中，该比率是在约1.1至约0.9的范围内。例如，磺达肝癸钠（选择性Xa因子抑制剂），如果在约20分钟内有80％的溶解，癸酸钠（促进剂）必须在约18分钟至约22分钟的范围内有80％溶解。
在一实施例中，选择性因子Xa抑制剂和促进剂的无涂覆层剂型在37℃下于pH6.8的磷酸盐缓冲液中约小于40分钟有至少约95％之大致相似的溶解度。在另一实施例中，选择性因子Xa抑制剂和促进剂的无涂覆层剂型在37℃下于pH6.8的磷酸盐缓冲液中约小于30分钟有至少约95％大致相似的溶解度。另外，在一实施例中，选择性因子Xa抑制剂和促进剂的无涂覆层剂型在37℃下于pH6.8的磷酸盐缓冲液约小于20分钟基本上有至少约80％类似的溶解度。在另一实施例中，选择性因子Xa抑制剂和促进剂的无涂层剂型在37℃下在pH6.8的磷酸盐缓冲液中约18分钟内至少约80％的基本上类似的溶解度。在进一步的实施例中，这些溶解度满足有涂覆层的剂型。
或者，选择性因子Xa抑制剂和促进剂的溶出曲线的比较可使用f1的和f2的值。Moore和Flanner（Pharm.Tech.20(6):64-74,1996）提出了一个独立的数学方法模型并使用fl和f2两个因子而比较两成分的溶出曲线，如下面的方程式所示。
f1={[St=1 n(Rt-Tt)]/[St=l nRt]}·100
f2=50·log{[1+(l/n)St=l n(Rt-T1)2]-0.5·100}
在这里，Rt和Tt分别是在每个所选择的n个参考时间点的和测试产品的累积溶解百分比。相对标准偏差（RSD或％RSD）是变异系数的绝对值，通常以百分比表示。％RSD的计算方程式可以被描述为：相对标准偏差％=（数组X的标准偏差/数组X的平均值）×100，X是每个时间点的样本的数目。f1因子是成比例于两曲线的平均差异，而f2因子是成反比于两曲线的均方差异，而强调各时间点之间的差异较大。f2因子测量这两曲线间的相似性。由于测量的性质，f1被描述为一个差异系数，f2被描述为一个相似系数。
当两个溶出曲线是相同的，f1为0和f2=100。在f2值为50时，每个时间点的平均差异为10%。美国食品和药物管理局(FDA)已成立一个公开标准，出二片剂型药剂具有相似的溶解度的f2值在50-100之间指。人们普遍接受的一f1值少于15表示相似。
本文中的数据为定义一组数据纳入标准，以确定选择性因子Xa抑制剂是否从一剂型足以迅速释放，并与促进剂充分结合，而让促进剂有最适最大化效应。应用了以下标准：（1）每个配置至少有6片片剂应被使用确定，（2）平均溶解率的值能用于估计的相似因子（使用平均数据，在最早时间点的变异系数％不应该超过30％，其它时间点应不超过20％；及（3）在计算中至少使用4个溶解值，其中没有一个可以是0，只有其中一个可以是大于85％的溶出度。
选择性因子Xa抑制剂和促进剂二者必须使用相同的时间点。因此，促进剂和选择性因子Xa抑制剂的溶解度可能无法同时满足所有条件。在一例子中，对于一配方出现非共释放，则必须使一曲线（profile）（对于较快的成分）具有多于85％以上的值。在另一例子中，对于一配方出现非共释放，由于在相同的时间点，一成分比另一成分有显著较低的溶解百分比，所以在相同时间点两曲线不可能满足相对标准偏差（％RSD）的要求。
Moore和Flanner独立的数学方法模型已经作为比较促进剂和选择性Xa因子抑制剂的溶出概况以及定义共释放。基本上类似的共释放在本文中定义为fl的值小于15。为进行质量控制的目的而比较含有不同配方的相同的活性成分的片剂，f1的值小于15为一般可接受为标示相同者。
f2值在此定义为介于50-100，表示的选择性因子Xa抑制剂和促进剂基本上类似于共释放。发明者是不留意任何人使用这类方法以使用一活性药物物质对于口服吸收的促进剂的适当配方进行最佳化以及确保，以确保促进剂适当的表现。
在某些实施例中，对于fl和f2的分析，时间点的数量可以是4，5，6，7，8或9个或更多。据了解，由本领域的技术人员在现有技术中，即使是上述定义的标准，通过改变采样点，溶出曲线上的位置，和其它变因的数量和/或时间间隔，fl和f2的值可以被操作。因此，f1和f2的计算是个工具而用于比较不同的配方的溶出曲线，以及演示本文所描述的药物组成物的属性。此外，f1和f2的计算也可以被用作工具，用来比较促进剂和选择性因子Xa抑制剂在一配方内的释放。本发明的范围不应该被限制于f1和f2的正确值。
在本发明的一个实施例中，促进剂和选择性因子Xa抑制剂的溶出曲线的fl的值约小于25，如约小于20，15，10或5。在本发明的其它实施例中，促进剂和选择性因子Xa抑制剂的溶出曲线f2的值是至少约50，例如，至少约55，60，65，70，75，80，85，90或95。
对于速溶性药物组成物，因药物组成物剂型的崩解可能是溶解的速率限制步骤，所以崩解速率可预测药物的溶解行为。本文所描述的用于测试的药物组成物剂型的崩解试验，是以EP2.9.1专著中所描述的未包覆片剂的片剂和胶囊的崩解而进行。手册中的建议是使用水。测试温度为37℃。根据本发明的某些方面中，本文中所述的药物组成物提供相对较快的崩解速率。在一实施例中，无涂覆层剂型的药物组成物，在37℃下的崩解时间小于约15分钟。在另一实施例中，无涂覆层剂型的药物组成物，在37℃下的崩解时间小于约10分钟。
本发明的另一方面，提供了一治疗或预防医疗状态的方法，其特征在于，包括给予一个患者在所述条件下，一有效治疗量的一选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，并伴随一促进剂，其中促进剂是中链脂肪酸或它的盐，酯，醚，或中链脂肪酸的衍生物，并具有4至20个碳原子的碳链长度。在某些实施例中，医疗状态是血栓栓塞性状态，例如，血栓性静脉炎，静脉栓塞，静脉血栓形成，深静脉血栓形成，门静脉血栓形成，肾静脉血栓形成，颈静脉血栓形成，Budd-Chiari综合症状，Paget-Schroetter病，脑静脉窦血栓形成，肺栓塞，动脉血栓形成，中风，心肌梗死，肝动脉栓塞，动脉栓塞，或其任意组合。
本发明的另一个方面，提供了使用本发明的组成物治疗的医疗状态，例如，血栓栓塞性状态。在治疗的医疗条件，本发明还涉及如本文所述的组成物和药物配方而使用于治疗的医疗状态，例如血栓栓塞状态。
本发明的另一方面，提供了使用本发明的组成物于制造一药剂而用于一医疗状态的治疗配方，例如，在血栓栓塞性状态。
本发明的另一个方面，提供了一种方法制造一固体口服剂型的药物组成物，该组成物包括以下步骤：a）将选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，和促进剂，以及任选的辅助赋形剂混合而形成一共混物，其特征在于，所述促进剂中链脂肪酸或它的盐，酯，醚，或中链脂肪酸的衍生物，并具有4至20个碳原子的碳链长；和b）形成固体口服剂型从i）直接压缩共混物而形成固体口服剂型，或ii）混合造粒形成的颗粒，而倂入固体口服剂型，或iii）喷雾干燥，混合，倂入形成一个多颗粒固体口服剂型。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂和促进剂混合，其比例从1:100000至10:1（抑制剂：促进剂）），例如，从1：1000至5：1，例如，从1：300至1：1。
另一方面，本发明提供的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐用于口服给药的药物组成物，其特征在于，其基本组成或包含一个稳定的，明晰的药物传递化合物。稳定的，明晰的药物传递组成物，其特征在于，其基本组成或包含（a）重量百分比从约1%至约80%的药学上可接受的油状物;（b）重量百分比从约3%至约98%（例如，重量百分比从约3%至约96.5%）的表面活性剂;（c）重量百分比从约2%至约60%的聚乙二醇;（d）重量百分比从约0.5%至约15%的水，和（e）选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的聚乙二醇与水的比例至少为2：1。在某些实施例中，所述组成物不含有胆固醇和磷脂的混合物。在某些实施例中，选择性因子Xa抑制剂的药物组成物还包括促进剂，其特征在于，所述促进剂是中链脂肪酸或其盐，酯，醚，或一中链脂肪酸的衍生物，并具有从4到20个碳原子的碳链长度。在某些实施例中，上述的药物组成物，可以提供一个稳定的和可重复的生物利用度的选择性因子Xa抑制剂。稳定的药物传递组成物中进一步描述在美国专利第5707648号，其公开的内容在此引入作为整体的参考。
“药学上可接受的油”包括在食品工业或药学工业所接受的油，例如，具有9至83个碳原子的甘油三酯，例如21-60个碳原子，例如21-45个碳原子。三酸甘油酯进一步定义为具有9-15个碳原子的短链三酸甘油酯，具有21-45个碳原子的中链三酸甘油酯，具有超过45个碳原子的长链三酸甘油酯。优选的是中链三酸甘油酯。三酸甘油酯的实例包括天然的、食用油如油菜，玉米，橄榄，向日葵，椰子油，甘油三乙酸酯，癸酸酯，以及化学合成的油，例如1-油基-2,3-二乙酰甘油。市售的三酸甘油酯油，天然的和化学合成的，都可以从Karlshamns特种脂公司，在美国为
Figure BDA00003348122700233
系列，和Huls美国公司的Miglyol系列而获得。其它适宜的油包括具有从7至55个碳原子丙二醇的二酯，例如，15-40个碳原子，例如，具有从19至23个碳原子癸酸的丙二醇酯，和辛酸的丙二醇酯，及其混合物。丙二醇的二酯被进一步定义为具有7-11个碳原子的短链，具有15-31个碳原子的中链，以及具有31个碳原子以上的长链。优选的丙二醇二酯是中链油。丙二醇二酯包括癸酸、辛酸、和它们的混合物的丙二醇酯，如
Figure BDA00003348122700231
200，
Figure BDA00003348122700232
800（Karlshamns特种脂公司，哥伦布市，俄亥俄州）和如上所述甘油的其它酯基。
表面活性剂（表面活性剂），也可以被采用在该组成物中，该组成物包括两个离子表面活性剂（亦即如阳离子，阴离子）、两性离子型和非离子表面活性剂，或其混合物。阳离子表面活性剂的例子包括溴化十六烷基二甲基乙基胺(cetyldimethylethylammonium bromide)，氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride)和这些表面活性剂的其它盐。短链的单羟基醇，如CI至C6的醇，由于毒性的因素最好不要在这些系统中作为表面活性剂，因此该组成物基本上不含这样的短链的单羟基醇。各种表面活性剂也有增强渗透的性能。
阴离子表面活性剂的例子包括C8-32脂肪酸及其盐，例如，C8-32，例如，C8，胆酸及其衍生物，如脱氧胆酸钠，和其盐，熊脱氧胆酸，牛磺胆酸，C8-56酒石酸的二酯，磷脂如磷脂酸和磷脂酰丝氨酸;C5-29乳酸的单酯;C8-20磺酸酯，包括烷基，烯烃，烷衍生物，十三烷基和十二烷基苯磺酸，以及C5-33肌氨酸和甜菜碱衍生物。
两性离子包括卵磷脂、磷脂酰乙醇胺、鞘磷脂等磷脂。
在可使用的非离子表面活性剂是乙氧基化的蓖麻油，C5-29单甘油酯和乙氧基化的衍生物，C15-60甘油二酯和其具有1至90POE基团的聚氧乙烯衍生物；C10-40酯（10-40个碳原子的醇）的长链脂肪酸（具有16个碳原子及16个碳原子以上的脂肪酸）；C10-40醇，甾醇如胆固醇，麦角甾醇，和其C2-24酯，C8-96乙氧基化的脂肪酸酯；CI4-130蔗糖脂肪酸酯，和C20-130山梨糖醇和脱水山梨糖醇的单酯、二酯、和三酯、和其具有1至90个POE基团，例如，聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯，山梨糖醇六油酸酯POE（50）的聚氧乙烯（POE）衍生物。
低HLB的表面活性剂包括C9至C13的单酸甘油酯，CI9至C25的单和多不饱和脂肪酸的甘油二酯，CI5至C23甘油二酯，以及C35至C47的单和多不饱和脂肪酸的甘油二酯。优选的低HLB的表面活性剂是那些含有至少约重量百分比80%，例如，至少约重量百分比90%，例如，至少约重量百分比为95%的甘油单酯或含C6，C7，C8，C9，或C10脂肪酸官能基甘油二酯，或其混合物，例如，C9，C11，或C13之单酸甘油酯或其混合物，例如，C11或C13单甘油酯或其混合物。这些表面活性剂的商业实例包括Huls美国公司制造Imwitor308，具有80-90重量百分比(％)C11单甘油酯；Sigma化学公司由甘油单癸酸酯(Glycerol Monocaprylin)制造具有约重量百分比99(99%wt)的C13单甘油酯的1-单癸酰基消旋-丙三醇(1-monodecanoyl-rac-glycerol)。在某些实施例中，低HLB的表面活性剂，或低HLB表面活性剂的混合物，如上所叙述的单酸甘油酯具有至少约重量百分比80%的纯度。
高HLB的表面活性剂包括脱水山梨糖醇的表面活性剂，例如，那些具有从约13至约17的HLB。这样的表面活性剂包括POE（20）脱水山梨糖醇单油酸酯，硬脂酸酯，单棕榈酸酯，单月桂酸分别由ICI公司商业性地以Tween80，60，40和20而销售。POE（4）山梨糖醇酐单月桂酸酯由ICI以Tween21而作为商业销售。其它高HLB的表面活性剂包括乙氧基化蓖麻油的表面活性剂，例如，那些具有从约12至约20的HLB，如聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，RH-40，RH-60，以及由BASF公司出售的聚醚F系列。油酸钾也是优选高HLB的表面活性剂。
低HLB的表面活性剂可以存在于组成物中的含量约为重量百分比1%至40%，例如，约为重量百分比从5%至30%，例如，约为重量百分比10%至30%，例如，约为重量百分比从20%到30%。高HLB表面活性剂可以存在于组成物中的量约为重量百分比从2%至从60%，例如，约为重量百分比从5%至50%，例如，约为重量百分比从1%至40%。
一方面，本发明描述了选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐，用于口服给药的药物组成物，其特征在于，其基本组成或包含乳剂组成物，其特征在于该乳剂组成物的一内相包括选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐于治疗上有效量，以及该内相包含或基本上由极性、含氧非水、药学上可接受的液体选自包括C2-C30多元醇，4-200重复单元的聚（乙烯或丙烯）二醇，C2-C30酯及其衍生物和C1-C5醚及其衍生物。这些物质的例子包括甘油，丙二醇，聚乙二醇200，400，600，1500，4000和6000的数值相关联的重复单元和其数值范围从4到200，乙二醇二甲醚，四乙二醇二甲醚，甘油三乙酸酯，中链（C6-C10）的三酸甘油酯，如甘油三辛酸酯（甘油的辛酸酯，丙二醇C8酯(Captex200)。在某些实施例中，内相为C2-C10多元醇，n=4-80的聚乙二醇，或其甲基或其乙基的醚。乳剂可能还含有卵磷脂作为乳化剂或表面活性剂。鸡蛋或大豆卵磷脂是合适的。乳剂的连续相可以是一个C8-C22脂肪酸如棕榈酸乙酯或甘油三酯的低级烷基酯。该烷基可以是C1-5，例如，C1-3。在某些实施例中，一选择性因子Xa抑制剂的药物组成物还包括一促进剂，其特征在于，所述促进剂是一中链脂肪酸或它的盐，酯，醚，或一中链脂肪酸的衍生物并具有碳链长度为4至20个碳原子。在某些实施例中，上述的药物组成物，可以提供一个稳定和可重复生物利用度的选择性因子Xa抑制剂。乳剂组成物中进一步描述在美国专利第5110606号中，在其参考其整体而被加载。
本发明的其它方面关于包含有选择性因子Xa抑制剂的微乳状液组成物。在某些实施例中，微乳状液是油包水微乳状液。在一些实施例中，选择性因子Xa抑制剂是以在内部分散的水相中呈现。在一个方面中，所述组成物是一种油包水型微乳液，其包括含有选择性因子Xa抑制剂的一内部分散水相、药学上可接受的油、及具有一HLB值7-14的表面活性剂成分（其可以包括表面活性剂的混合物）。药学上可接受的油定义如上，但在一些方面中为选自由具有15至40个碳原子、C9-83三酸甘油酯、C7-55单或二酯丙二醇、或其混合物的单酯和二酯所构成的群组中。微乳液还可以包括促进剂，例如，中链脂肪酸盐、酯、醚、或具有4至20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸的衍生物。
优选地，微乳液的内水相包含最多至约60体积百分比，例如，高达约20体积百分比的微乳状液组成物。在一些实施例中的微乳状液的药学上可接受的油的成分包括约5至约99体积百分比，例如，从约30至约99体积百分比或约5至约90体积百分比的微乳液组成物。在一个实施例中，该微乳液的表面活性剂组分包括约1至约70体积百分比的微乳液组成物。
本发明的另一个方面提供了一种选择性因子Xa抑制剂的药物组成物或一种用于口服给药的药学上可接受的盐，其为一种油包水型微乳状液组成物，其中所述微乳液组成物通过加入水和微乳液组成物，其包含、基本上组成由或组成由（a）最多至约20体积百分比的含有选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐的一个内部分散的水相；（b）包括具有从15至40个碳原子的单酯和二酯的丙二醇的约30至约99体积百分比的一个连续的油相；（c）从约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂的混合物，其中所述表面活性剂或表面活性剂混合物的HLB值为7至14，而转换为水包油型乳液。在一些实施例中，选择性因子Xa抑制剂的药物组成物还包括促进剂，其中所述促进剂为中链脂肪酸盐、酯、醚、或具有碳链长度为4至20个个碳原子的中链脂肪酸的衍生物。在一些实施例中，上述的药物组成物可以提供一个稳定的和可再生的选择性因子Xa抑制剂的生物利用度。微乳状液组成物中进一步描述在美国专利第5444041号，通过引用将其全部在此引入。
本发明的一个方面描述选择性因子Xa抑制剂的药物组成物或一种用于口服给药的药学上可接受的盐，其为一种油包水型的微乳状液组成物，其中所述微乳状液组成物在通过加入水和微乳液组成物，其包含或基本上组成由（a）根据微乳状液的总体积，最多至约60体积百分比，内部含有选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量的分散的水相或其药学上可接受的盐；（b）包括至少一种药学上可接受的油的从约5至约90体积百分比的连续的油相；以及（c）从约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂的混合物，其中所述表面活性剂或表面活性剂混合物的HLB值为7至14，而转换成油包水的微乳状液组成物。在一些实施例中，选择性因子Xa抑制剂的药物组成物还包括促进剂，其中所述促进剂为中链脂肪酸的盐、酯、醚、或具有碳链长为4至20个碳原子的中链脂肪酸的衍生物。在一些实施例中，上述的药物组成物可以提供一个稳定的和可再生的选择性因子Xa抑制剂的生物利用度。微乳状液组成物中进一步描述在美国专利第5646109号，通过引用将其全部在此引入。
本发明的另一个方面提供了一种选择性因子Xa抑制剂的药物组成物或一种用于口服给药的药学上可接受的盐，其为一种油包水型微乳状液组成物，其中所述微乳液组成物包含、或基本组成由或组成由（a）包括至少一种药学上可接受的油的约5至约99体积百分比的油相；（b）含有水的最多至约60体积百分比的水相；（c）选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐；（d）具有组合的HLB值从约7至约14个的约1至约70体积百分比的表面活性剂混合物，其包括：（i）具有的HLB低于8的低HLB值的表面活性剂，所述低HLB至少40％的重量为C9单甘油酯、C10单甘油酯、C11单甘油酯、C12单甘油酯、C13单甘油酯，和（ii）至少一种HLB值高于约8的表面活性剂。在一些实施例中，选择性因子Xa抑制剂的药物组成物还包括促进剂，其中所述促进剂为中链脂肪酸的盐、酯、醚、或，具有碳链长为4至20个碳原子的中链脂肪酸的衍生物。在一些实施例中，上述的药物组成物可以提供一个稳定的和可再生的选择性因子Xa抑制剂的生物利用度。微乳液组成物中进一步描述在美国专利第5688761号，通过引用将其全部在此引入。
本发明的一个方面提供的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物或其药学上可接受的盐而用于口服给药，其为一种油包水型微乳状液组成物，其中所述微乳液组成物包括基本上包含、或组成由（a）含有选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐的最多至约60体积百分比的一个内部分散的水相；（b）包含至少一种药学上可接受的油，其包括一个C9-83三酸甘油酯，一个C7-55单和二酯丙二醇、或其混合物的约5至约99体积百分比的连续的油相；及（c）包括C8脂肪酸盐的从约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂混合物，其中所述表面活性剂或表面活性剂混合物具有至少为7的HLB值。在某些实施例中，有选择性因子Xa抑制剂的药物组成物还包括促进剂，其中所述促进剂为中链脂肪酸的盐、酯、醚，或具有碳链长为4至20个碳原子的中链脂肪酸的衍生物。在一些实施例中，上述的药物组成物可以提供一个稳定的和可再生的选择性因子Xa抑制剂的生物利用度。微乳状液组成物中进一步描述在美国专利第5633226号，通过引用将其全部在此引入。
在一些实施例中，上述的药物组成物可提供一个可再生的和可预测的生物利用度、Cmax、或其它选择性因子Xa抑制剂的药物动力学特性。
在某些实施例中，在上述的药物组成物中，选择性因子Xa抑制剂是磺达肝奎纳或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面提供了用于获得受试者口服给药后的选择性因子Xa抑制剂的一可再生的药物动力学特性（例如，生物利用度、Cmax、AUC等）的方法，其包括对于所述受试者以本发明的的药物组成物口服给药。在某些实施例中，所述组成物包含、基本组成由或组成由（a）选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐，和（b）一种促进剂，其中所述促进剂为是一种中链脂肪酸、或盐、酯、醚、或具有4至20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸的衍生物。
在某些实施例中，药物组成物包括、基本上组成由、或组成由：（a）从约1至约80重量百分比的药学上可接受的油；（b）从约3至约98重量百分比（例如，约3至约96.5重量百分比）的表面活性剂；（c）约2至约60重量百分比的聚乙二醇，以及（d）从约0.5至约15重量百分比的水，其中所述的聚乙二醇与水的比例为至少2：1。
在某些实施例中，药物组成物是一明晰药物传递组成物的形式，其中所述药物传递组成物，其包括、基本上组成由、或组成由：（a）约1至约80重量百分比的药学上可接受的油；（b）从约3至约98重量百分比表面活性剂（例如，从约3至约96.5重量百分比）；（c）从约2至约60重量百分比的聚乙二醇；以及（d）从约0.5至约15％重量百分比的水，其中所述的聚乙二醇与水的比率为至少2：1。
在某些实施例中，所述药物组成物为一乳剂组成物，其中所述乳剂组成物的一内相包含选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐；且内相包括或基本上由极性的、非水的含氧、选自C2-C30多元醇、具有4-200个重复单元的聚（乙烯或丙烯）二醇、C2-C30酯衍生物、和C1-C5醚衍生物组成的群组中所选出的药学上可接受的液体。
在某些实施例中，药物组成物是一种油包水型微乳状液组成物，其中所述微乳状液组成物为通过加入水和微乳液组成物，其包含、基本组成由、或由（a）含有选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐的最多至约20体积百分比的一个内部分散的水相；（b）包括具有碳原子数为15～40的单酯和二酯丙二醇的从约30至约99体积百分比的一个连续的油相；（c）从约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂的混合物，其中所述表面活性剂或表面活性剂混合物的HLB值为从7到14，而转换为水包油型乳状液。
在某些实施例中，所述药物组成物是一种油包水型微乳状液组成物，其中所述微乳状液组成物通过加入水和微乳液组成物，其包含、基本上组成由、或组成由（a）根据微乳状液的总体积，最多至约60体积百分比，含有选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐的内部分散的水相；（b）包括至少一种药学上可接受的油的约5至约90体积百分比的连续的油相；（c）从约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂的混合物，其中所述表面活性剂或表面活性剂混合物的HLB值从7到14，而转换为水包油型乳液。
在某些实施例中，所述药物组成物是一种油包水型微乳状液组成物，其中所述微乳状液组成物包括、基本上组成由、或组成由（a）包括至少一种药学上可接受的油的从约5至约99体积百分比的油相；（b）含有水的最多至约60体积百分比的水相；（c）选择性Xa因子抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐；（d）具有组合的HLB值从约7至约14个的从约1至约70体积百分比的混合物的表面活性剂，其包括：（i）具有HLB值低于8的低HLB值的表面活性剂，所述低HLB表面活性剂的至少40重量百分比为C9单甘油酯、C10单甘油酯、Cll单甘油酯、Cl2单甘油酯、或Cl3的单甘油酯；和（ii）至少一种HLB值高于约8的表面活性剂。
在某些实施例中，所述药物组成物是一种油包水型微乳状液组成物，其中所述微乳液组成物包括、基本上组成由、或组成由（a）含有的选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐的最多至约60体积百分比的一个内部分散的水相；（b）包括至少一种药学上可接受的油的从约5至约99体积百分比的连续的油相，其包括C9-S3三酸甘油酯、C7-55单和二酯丙二醇、或其混合物，以及；（c）约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂混合物组成的Cs脂肪酸盐，其中所述表面活性剂或表面活性剂混合物的HLB值至少为7。
本发明的另一个方面提供了用于获得受试者口服给药后的选择性因子Xa抑制剂的一可再生的药物动力学特性（例如，生物利用度、Cmax、AUC等）的方法，其包括对于所述受试者以本发明的的药物组成物口服给药。
在本发明的某些实施方式中，本发明的药物组成物在对于人类受试者口服给药时，提供选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的至少约5％的生物利用度，例如，至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25％或以上。在本发明的其它实施例中，本发明的药物组成物当对于比格犬十二指肠内给药时，提供了至少约5％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度，例如，至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25％。本发明的药物组成物当对于比格犬口服给药时，提供了至少约5％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度，例如，至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25％或以上。
在某些实施例中，本发明包括任何药物组成物（例如，等同于本文所描述的组成物的组成物），当对于人类受试者口服给药时，其提供了至少约5％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐中的生物利用度，例如，至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25％或以上。在其它实施例中，本发明包括任何药物组成物（例如，等同于本文所描述的组成物的组成物），当对于比格犬十二指肠内给药时，其提供了至少约5％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度，例如，至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25％以上。在其它实施例中，本发明包括任何药物组成物（例如，等同于本文所描述的组成物的组成物），当对于比格犬口服给药时，其提供了至少约5％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐中的生物利用度，例如，至少约5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、或25％或以上。
在本发明的某些实施例中，本发明的药物组成物，对于口服给药后的受试者之间，提供可再生的生物利用度，例如，相关于未增强的组成物的变异系数（CV）的降低的变异系数（CV）。在一些实施例中，生物利用度的CV值小于约60％，例如，当对于人类受试者口服给药时，小于约60、55、50、45、40、35、30、25、20、或15％以下。在其它实施例中，生物利用度的CV值小于约60％，例如，当对于比格犬的十二指肠内给药时，低于约60、55、50、45、40、35、30、25、20、15％以下。在其它实施例中，生物利用度的CV值小于约60％，例如，当对于比格犬口服给药时，小于约60、55、50、45、40、35、30、25、20、15％以下。
在本发明的某些实施例中，本发明的药物组成物，对于口服给药后的受试者之间，提供一可再生的Cmax，例如，相关于未增强的组成物的变异系数（CV）的降低的变异系数（CV）。在一些实施例中，当对于人类受试者口服给药时，对于Cmax的CV为小于约70％，例如，小于约70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15％以下。在其它实施例中，当对于比格犬的十二指肠内给药时，对于Cmax的CV小于约70％，例如，小于约70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15％以下。在其它实施例中，当对于比格犬口服给药时，对于Cmax的CV小于约70％，例如，小于约70、65、60、55、50、45、40、35、30、25、20、15％或以下。
在本发明的某些实施例中，本发明的药物组成物，对于口服给药后的受试者之间，提供一可再生的AVC，例如，相关于未增强的组成物的变异系数（CV）的降低的变异系数（CV）。在一些实施例中，对于AVC的CV值小于约60％，例如，当对于人类受试者口服给药时，小于约60、55、50、45、40、35、30、25、20、15％或更少。在其它实施例中，对于AVC的CV值小于约60％，例如，当对于比格犬的十二指肠内给药时，低于约60、55、50、45、40、35、30、25、20、15％或以下。在其它实施例中，对于AVC的CV值为小于约60％，例如，当对于比格犬口服给药时，低于约60、55、50、45、40、35、30、25、20、15％以下。
在本发明的某些实施方式中，施用于受试者的选择性因子Xa抑制剂的剂量为足够来治疗或预防一医疗状况的剂量。例如，施用于受试者的总剂量可以在约2至约200毫克或更多的范围内，例如，2、4、6、8、10、12.5、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、120、140、160、180、200毫克或更多，或其中的任何范围。本发明的剂型可包括任何方便的数量的选择性因子Xa抑制剂，例如，约1、2.5、5、7.5、10、12.5、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、70、75、80、85、90、95、100、125、150、175、或200毫克或更多。
在某些实施例中，在上述的方法中，选择性因子Xa抑制剂是磺达肝癸钠或其药学上可接受的盐。
本发明现在将参考下面的实施例而更详细地描述。然而，这些实施例是为了说明而给予，并且不被解释为限制本发明的范围。
在本实施例中可以看出，本发明的配方，相较于皮下注射和在某些配方中，对于磺达肝癸钠的生物利用度的增加可以达到9％以上，实现超过16％的生物利用度增加，甚至增加18.5％的生物利用度。并也可以看出，相较于未增强的配方，本发明的配方显著提高了药物（磺达肝癸钠）的生物利用度和减少吸收的变异性。显示皮下参考注射的可比较的药物动力学数据获得了最优选的磺达肝癸钠配方。
例1
磺达肝癸钠口服剂型的生物利用度
本研究的目的是要确定使用胃肠道渗透增强技术（GIPETTM）准备磺达肝癸钠的口服剂型的可行性。一十二指肠插管的狗模型用来确定GIPETTM中的磺达肝癸钠解决方案对于比格犬的十二指肠插管直接给药的磺达肝癸钠生物利用度。GIPETTM I技术涉及使用肠溶片，而GIPETTM II技术是基于肠溶软胶囊/硬胶囊外壳内的微乳剂。两个GIPETTM I配分（高与低）和两个GIPETTMII配方（型I和型II）为以表2和表3中所列出的成份调制。未增强的解决方案作为控制组，而皮下(S.C.)注射给药作为参考剂型。
表2
Figure BDA00003348122700331
表3
Figure BDA00003348122700341
五只母比格犬预先手术植入十二指肠接入端口（DAPs）。每个十二指肠接入端口连接到一插入十二指肠的插管。抽取血液样本在每个试验项目的给药及抗因子Xa活性测定后以适当的间隔取样。
这项研究由六个测试项目组成：一个参考剂量的市售磺达肝癸钠（皮下注射）、一个无促进剂的水溶液配方、及四个GIPETTM液体配方。测试项目为以每周给药作为单剂量剂量。测试项目于表2中详细给出。
药物动力学结果总结于表4中，而原始数据表示于表5-16。血药浓度水平如图1所示。1毫克的磺达肝癸钠皮下注射具有7.3h（CV38.5％）的t1/2和1.9IU/毫升的Cmax。图2表示生物利用度的水平和CV。藉由肠内滴注而施用至狗的未增强磺达肝癸钠溶液的生物利用度（Frel与sc）为5.8％（CV41.7％），具有8.1h（CV33.2％）的t1/2和0.6IU/毫升的Cmax。
当以GIPETTM I或GIPETTM II配方给药时（表4），磺达肝癸钠的生物利用度达到16％以上。生物利用度不同取决于配方类型（GIPETTM I或GIPETTMII）以及GIPETTM I促进剂的剂量。口服磺达肝癸钠在GIPETTM I母体的生物利用度增加至16.9％（GIPETTM I高），同时也降低了吸收变异（CV19.8％，GIPETTM I高）。促进剂GIPETTM I浓度越大导致活性吸收增加。增加GIPETTMI的剂量会降低动物之间的变异。Cmax的比较表示出在GIPETTM I高制剂的Cmax变异性（CV9.0％）约相当于在s.c.注射（CV6.8％）。
以GIPETTM II口服的磺达肝癸钠的生物利用度相对于未增强的配方（见表4）也有显著增加。磺达肝癸钠的口服在GIPETTM II基质的生物利用度增加至18.5％（GIPETTM II型I），同时也降低了吸收变异（CV32.0％，GIPETTM II型I）。各种治疗口服给药后的t1/2的评估相比于皮下注射为相似。
从这个研究的结论是，相较于未增强的配方，以GIPETTM I配方且/或GIPETTM II配方的磺达肝癸钠的给药显著提高药物的生物利用度以及减少吸收的变异性。显示皮下参考注射(1毫克的磺达肝癸钠)的可比较的药物动力学数据获得了领先的5毫克的磺达肝癸钠/GIPETTM配方。
表4:GIPETTM/磺達肝癸鈉平均藥物動力學參数(平均值±標準差，CV%)
Figure BDA00003348122700361
表5：皮下参考腿
Figure BDA00003348122700362
表6：皮下参考腿之总结
AUC t1/2 Cmax
15.61 4.92 1.97
17.32 9.79 1.71
17.93 10.40 2.06
16.02 7.51 1.88
15.86 4.06 1.88
平均值 16.55 7.34 1.90
标准差 1.02 2.83 0.13
%RSD 6.15 38.54 6.78
表7：测试项目2无促进剂
Figure BDA00003348122700371
表8：测试项目2无促进剂之总结
Figure BDA00003348122700381
表9：测试项目3GIPET I高
Figure BDA00003348122700382
表10：测试项目3GIPET I高之总结
Figure BDA00003348122700391
表11：测试项目4GIPET I低
Figure BDA00003348122700392
表12：测试项目4GIPET I低之总结
Figure BDA00003348122700401
表13：测试项目5GIPET II
Figure BDA00003348122700402
表14：测试项目5GIPET II之总结
Figure BDA00003348122700411
表15：测试项目6GIPET II
Figure BDA00003348122700412
表16：测试项目6GIPET I之总结
Figure BDA00003348122700421
例2
磺达肝癸钠的肠溶包衣剂型的生物利用度
临床前研究的目的是评估相对于在禁食的比格犬的单独药物的皮下（SC）控制配方（测试项目1），两种不同剂量的磺达肝癸钠的
Figure BDA00003348122700422
药片(测试项目2和3）的口服生物利用度。评估是依据基于相关于皮下(SC)控制配方的
Figure BDA00003348122700423
磺达肝癸钠肠溶片的药物动力学特性。每个测试项目为以对于六个比格犬为一组以7天为各剂量之间的剂量洗脱期而给予剂量。检测项目的评估与其给药途径表示于表17。剂量给药后，在预定的时间间隔（见下文）收集血液样本并对于磺达肝癸钠血浆浓度进行分析。磺达肝癸钠的浓度为使用抗因子Xa的诊断试剂盒确定。口服片剂配方的表现相比于皮下控制配方（测试项目1）评估以评估口服生物利用度。血浆药物浓度相对于时间的数据被用于估算：
1、药物动力学参数，和2、口服生物利用度。
表17:測試項目和磺達肝癸鈉配方劑量
Figure BDA00003348122700424
测试项目1为皮下注射给药而测试项目2和3为单锭剂量口服给药。测试项目1（控制配方）的血液样本为收集以及跟遵循测试条款在给药前（T0），10、20、40分钟、1、1.5、2、3、4、6、10、14、24小时分析血浆磺达肝癸钠水平。测试项目2和3（
Figure BDA00003348122700431
片)的血液样本为收集以及遵循测试条款在给药前（T0）、15、30分钟、1、1.5、2、3、4、5、7、10、14和24小时分析血浆磺达肝癸钠水平。生物分析数据收到后，个别动物的血药浓度数据为加载到Excel电子表格（微软Office Excel2003中）。药物动力学参数包括AUC0-t、Cmax、Tmax、及相关的口服生物利用度，为使用Uransky等的MS Excel、MicrosoftExcel的PK功能计算出，其由www.boomer.org/pkinlxcellpkf.pkf.doc可获得。
药物动力学参数的总结见表18。图3至图8表示出从这些各种试验项目磺达肝癸钠的全身吸收及各种试验项目之间的比较。图4和图5表示出从各种测试项目的全身吸收。数据被重新绘制在图9至图14中以比较性地描绘比较每只狗的吸收。每只狗的血药浓度数据详细表示于表19至21。
表18：平均药物动力学参数(平均值±标准差，CV%)；n=6
Figure BDA00003348122700432
表19：测试项目I中个别犬皮下注射后之血浆药物浓度和药动学数据
Figure BDA00003348122700441
表20：测试项目II中个别犬皮下注射后之血浆药物浓度和药动学数据
Figure BDA00003348122700451
**Below LLQQ of method
表21：测试项目III中个别犬皮下注射后之血浆药物深度和药动学数据
Figure BDA00003348122700461
**Below LLQQ of method
例3
磺达肝癸钠的口服片剂的溶解度研究
实施例2中所描述的片剂为进行溶解研究以研究从片剂的释放和磺达肝癸钠和癸酸钠。肠溶片剂的溶解实验在表1所述的条件下进行。测试项目2（磺达肝癸钠12.5毫克）的片剂的溶解研究结果显示在表22（磺达肝癸钠）和表23（癸酸钠）。
表22：溶解自12.5mg磺达肝癸钠片剂的磺达肝癸钠
Figure BDA00003348122700471
ND=未检出
N/A=不适用
表23：溶解自12.5mg磺达肝癸钠片剂的癸酸钠
Figure BDA00003348122700472
NN=未检出
N/A=不适用
溶解度数据进行标准化而标准化的结果表示于表24及绘制在图15中。
表24：磺達肝癸鈉片劑的標準化溶解數據
時間 C10溶解率% 磺達肝癸鈉溶解率%
5 0.0 0.0
10 4.0 0.0
20 29.9 29.0
25 50.0 47.2
30 66.7 64.0
35 80.3 78.3
45 96.1 94.6
60 100.0 100.0
溶解数据被用来计算差异(f1)和相似(f2)因子。结果表示于表25（非标准化的数据）和26（标准化后的数据）。使用标准化和非标准化的数据，癸酸钠和磺达肝癸钠的溶解速率为经计算为高度相似的。
表25：F1和F2使用非標準化數據計算12.5mg磺達肝癸鈉片劑
*不用於計算只有1點85%以上使用
表26:F1和F2使用標準化數據計算12.5mg磺達肝癸鈉片劑
*不用於計算只有1點85%以上使用
测试项目2（磺达肝癸钠20毫克）为片剂的溶解研究的结果显示在表27（磺达肝癸钠）和表28（癸酸钠）。
表27:溶解自20mg磺達肝癸鈉片劑的磺達肝癸鈉
Figure BDA00003348122700492
ND=未檢出
N/A=不適用
表28:溶解自20mg磺達肝癸鈉片劑的癸酸鈉
Figure BDA00003348122700501
溶解数据进行标准化而标准化后的结果表示于表29和绘制于图16。
表29：20mg磺達肝癸鈉片劑的標準化溶解數據
時間 C10溶解率% 磺達肝癸鈉溶解率%
5 0.0 0.0
10 3.4 0.0
20 36.0 34.2
25 54.7 59.8
30 71.3 77.0
35 83.0 86.9
45 96.4 97.5
60 100.0 100.0
溶解数据被用来计算差异(f1)和相似(f2)因素。其结果表示于表30（非标准化的数据）和31（标准化的数据）。使用标准化和非标准化的数据，癸酸钠和磺达肝癸钠的溶解速率为经计算为高度相似的。
表30：F1和F2使用非標準化數據計算20mg磺達肝癸鈉片劑
Figure BDA00003348122700511
*不用於計算只有1點85%以上使用
表31F1和F2使用標準化數據計算20mg磺達肝癸鈉片劑
Figure BDA00003348122700521
*不用於計算只有1點85%以上使用
本发明的上述内容为说明性的，并且不被解释为限制本发明。虽然本发明的一些示例性实施例已经被描述，本领域技术人员很容易理解，在实质上不脱离新颖性教导和本发明的优点，对于示例性实施例的许多修改是可能的。因此，所有这样的修改意在被包括在权利要求中所界定的本发明范围之内。因此，应当理解，前述是本发明的说明，而不应被解释为限于所公开的具体实施例，所公开的实施例的修改，以及其它的实施例中，意在被包括在所附的权利要求书的范围。本发明由所附的权利要求界定，其中包括权利要求的等同物。

Claims (71)

1.一种用于口服给药的药物组成物(composition)，包含治疗有效量的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐及促进剂，其特征在于，所述促进剂是中链脂肪酸、盐、酯、醚、或具有4至20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸的衍生物。
2.如权利要求1所述的药物组成物(composition)，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂是寡糖。
3.如权利要求所述的药物组成物，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂是戊多糖。
4.如权利要求1所述的药物组成物，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂是磺达肝癸钠或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求1所述的药物组成物，其特征在于，所述促进剂是中链脂肪酸的盐，其具有6至20个碳原子的碳链长度。
6.如权利要求1所述的药物组成物，其特征在于，所述促进剂是中链脂肪酸的盐，且在室温下为固体。
7.如权利要求1所述的药物组成物，其特征在于，所述碳链长度是从8至14个碳原子。
8.如权利要求1所述的药物组成物，其特征在于，所述促进剂是中链脂肪酸的钠盐。
9.如权利要求1所述的药物组成物，其特征在于，所述促进剂为选自辛酸钠、癸酸钠、月桂酸钠所组成的群组。
10.如权利要求1所述的药物组成物，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂与促进剂为以1：100,000到10：1的比例呈现。
11.一种固体口服剂型，其特征在于，包含如权利要求1所述的药物组成物。
12.如权利要求11所述的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型是片剂、胶囊、或多颗粒剂型。
13.如权利要求11所述的固体口服剂型，其特征在于，所述剂型是一受控释放剂型。
14.如权利要求12所述的固体口服剂型，其特征在于，所述片剂还包括一个速率控制聚合物材料。
15.如权利要求14所述的固体口服剂型，其特征在于，所述速率控制聚合物是羟丙基甲基纤维素。
16.如权利要求14所述的固体口服剂型，其特征在于，所述速率控制聚合物是丙烯酸的聚合物、甲基丙烯酸的聚合物、或其各自的酯，或丙烯酸的共聚物、甲基丙烯酸的共聚物、或其各自的酯。
17.如权利要求14所述的固体口服剂型，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂、所述促进剂、及至少一个辅助的赋形剂在涂覆速率控制聚合物或延迟释放聚合物之前，受压缩成片剂的形式。
18.如权利要求14所述的固体口服剂型，其特征在于，所述促进剂、所述速率控制聚合物、及至少一个辅助赋形剂为受压缩成受控释放矩阵片剂。
19.如权利要求18所述的固体口服剂型，其特征在于，所述受控释放矩阵片剂涂覆有速率控制聚合物或延迟释放聚合物。
20.如权利要求14所述的固体口服剂型，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂、所述促进剂、及至少一种个辅助的赋形剂在涂覆速率控制聚合物或延迟释放聚合物之前，受压缩成多层片剂的形式。
21.如权利要求14所述的固体口服剂型，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂及所述促进剂分散在速率控制聚合物材料并压缩成多层片剂的形式。
22.如权利要求21所述的固体口服剂型，其特征在于，所述多层片剂涂覆有速率控制聚合物或延迟释放聚合物。
23.如权利要求14所述的固体口服剂型，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂、所述促进剂、至少一个辅助赋形剂、及所述速率控制聚合物材料为组合成多颗粒的形式。
24.如权利要求23所述的固体口服剂型，其特征在于，所述多颗粒的形式包含离散颗粒、小丸、微片、或其组合。
25.如权利要求24所述的固体口服剂型，其特征在于，包含两个或两个以上在体外或在体内释放特性不同的颗粒、小丸、或微片的混合物。
26.如权利要求23所述的固体口服剂型，其特征在于，所述多颗粒是包封在硬胶囊或软凝胶胶囊。
27.如权利要求26所述的固体口服剂型，其特征在于，所述胶囊涂覆有速率控制聚合物或延迟释放聚合物。
28.如权利要求23所述的固体口服剂型，其特征在于，所述多颗粒为并入于一小袋中。
29.如权利要求24所述的固体口服剂型，其特征在于，所述颗粒或小丸被压缩成片剂的形式。
30.如权利要求29所述的固体口服剂型，其特征在于，所述片剂的形式涂覆有速率控制聚合物或延迟释放聚合物。
31.如权利要求24所述的固体口服剂型，其特征在于，所述离散颗粒被压缩成为一多层片剂。
32.如权利要求31所述的固体口服剂型，其特征在于，所述多层片剂涂覆有速率控制聚合物或延迟释放聚合物。
33.一种用于口服给药的药物组成物，其特征在于，包含：
(a)从约1至约80％重量百分比的药学上可接受的油；
(b)从约3至约98％重量百分比的表面活性剂；
(c)为约2至约60％重量百分比的聚乙二醇；
(d)从约0.5至约15％重量百分比的水；以及
(e)选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐，
其中所述聚乙二醇与所述水的比为至少2：1。
34.一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的药物组成物，其是一个稳定的、明晰的药物传递组成物，其特征在于，所述药物传递组成物包括：
(a)从约1至约80％重量百分比的药学上可接受的油；
(b)从约3至约98％重量百分比的表面活性剂；
(c)为约2至约60％重量百分比的聚乙二醇；
(d)从约0.5至约15％重量百分比的水；以及
(e)选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐，
其中所述聚乙二醇与所述水的比为至少2：1。
35.一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物，其为一乳剂组成物，其特征在于，该乳剂组成物的一内相包括选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐，该内相包括极性、非水含氧、选自C2-C30多元醇、具有4-200个重复单元的聚（乙烯或丙烯）二醇、C2-C30酯衍生物、及C1-C5醚衍生物组成的群组中所选出的药学上可接受的液体。
36.一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物，其为一油包水型微乳状液组成物，其特征在于，所述微乳状液组成物为通过加入水和微乳液组成物，所述微乳液组成物包含（a）含有选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐的最多至约20体积百分比的一个内部分散的水相；（b）包括具有碳原子数为15～40的单酯和二酯丙二醇的从约30至约99体积百分比的一个连续的油相；（c）从约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂的混合物，其中所述表面活性剂或所述表面活性剂混合物的HLB值为从7到14，而转换为水包油型乳状液。
37.一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物，其为一油包水型微乳状液组成物，其特征在于，所述微乳状液组成物为通过加入水和微乳液组成物，所述微乳状液组成物包含（a）根据微乳状液的总体积，最多至约60体积百分比，含有选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐的内部分散的水相；（b）包括至少一种药学上可接受的油的约5至约90体积百分比的连续的油相；（c）从约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂的混合物，其中所述表面活性剂或表面活性剂混合物的HLB值从7到14，而转换为水包油型乳液。
38.一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物，其为一油包水型微乳状液组成物，其特征在于，所述微乳液组成物包括（a）包括至少一种药学上可接受的油的从约5至约99体积百分比的油相；（b）含有水的最多至约60体积百分比的水相；（c）选择性Xa因子抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐；（d）具有组合的HLB值从约7至约14个的从约1至约70体积百分比的混合物的表面活性剂，其包括：（i）具有HLB值低于8的低HLB值的表面活性剂，所述低HLB表面活性剂的至少40重量百分比为C9单甘油酯、C10单甘油酯、Cll单甘油酯、Cl2单甘油酯、或Cl3的单甘油酯；和（ii）至少一种HLB值高于约8的表面活性剂。
39.一种用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物，其为一油包水型微乳状液组成物，其特征在于，所述微乳液组成物包括（a）含有的选择性因子Xa抑制剂的治疗有效量或其药学上可接受的盐的最多至约60体积百分比的一个内部分散的水相；（b）包括至少一种药学上可接受的油的从约5至约99体积百分比的连续的油相，其包括C9-83三酸甘油酯、C7-55单和二酯丙二醇、或其混合物，以及；（c）约1至约70体积百分比的表面活性剂或表面活性剂混合物组成的C8脂肪酸盐，其中所述表面活性剂或表面活性剂混合物的HLB值至少为7。
40.如权利要求33至39中任一项的药物组成物，其特征在于，还包括一促进剂，其为中链脂肪酸、盐、酯、醚、或具有4至20个碳原子的碳链长度的中链脂肪酸的衍生物。
41.如权利要求33至40中任一项的药物组成物，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂是磺达肝癸钠或其药学上可接受的盐。
42.一种固体口服剂型，其特征在于，包含如权利要求33至42中任一项的药物组成物。
43.如权利要求1至42中任一项的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，所述药物组成物在对于人类受试者口服给药时提供了至少约10％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度。
44.如权利要求1至42中任一项的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，所述药物组成物在对于人类受试者口服给药时提供了至少约15％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度。
45.如权利要求1至42中任一项的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，所述药物组成物在对于狗口服给药时提供了至少约10％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度。
46.如权利要求1至42中任一项的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，所述药物组成物在对于狗口服给药时提供了至少约15％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐中的生物利用度。
47.如权利要求1至42中任一项的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，在对于人类受试者口服给药时，所述选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度的变异系数不超过约60％。
48.如权利要求1至42中任一项的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，在对于人类受试者口服给药时，所述选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度的变异系数不超过约30％。
49.如权利要求1至42中任一项的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，在对于狗口服给药时，所述选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度的变异系数不超过约60％。
50.如权利要求1至42中任一项的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，在对于狗口服给药时，所述选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度的变异系数不超过约30％。
51.一种用于口服给药的药物组成物，包含选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐及促进剂，其特征在于，所述药物组成物，在对于人类受试者口服给药时，提供了至少约10％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度。
52.如权利要求49所述的药物组成物，其特征在于，所述药物组成物，在对于人类受试者口服给药时，提供了至少约15％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度。
53.一种用于口服给药的药物组成物，包含选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐及促进剂，其特征在于，所述药物组成物，在对于狗口服给药时，提供了至少约10％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度。
54.如权利要求49所述的药物组成物，其特征在于，所述药物组成物，在对于狗口服给药时，提供了至少约15％的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的生物利用度。
55.一种固体口服剂型，其特征在于，包含如权利要求51至54中任一项的药物组成物。
56.如权利要求1至55中任一项的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，所述药物组成物或所述固体口服剂型，在所述药物组成物或所述固体口服剂型进入一受试者的肠道内后，提供了一实质上相似的所述选择性因子Xa抑制剂及所述促进剂的释放速率，其中溶出度是在900毫升、pH为6.8、在37℃与50rpm下用USP搅拌装置的磷酸盐缓冲液中测定。
57.如权利要求56的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，所述实质上相似的释放速率是自所述药物组成物的剂型释放于体外的溶出度或无涂覆的固体口服剂型用以相同百分比的促进剂被释放的时间的约1.3至约0.7。
58.如权利要求57所述的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，所述比例是约1.1至约0.9。
59.如权利要求56至58任一项所述的的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，促进剂及治疗活性成分的溶出曲线的f1小于约15。
60.如权利要求56至59任一项所述的的药物组成物或固体口服剂型，其特征在于，促进剂及治疗活性成分的溶出曲线的f2在约50至约100的范围内。
61.一种药物组成物，其有效地对于被胃肠道给药的受试者提供治疗有效的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的血药浓度，其特征在于，所述药物组成物包含：
(i)选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效量；以及
（ii）至少一种促进剂，
其中所述药物组成物提供选择性因子Xa抑制剂、或其药学上可接受的盐、及促进剂在所述药物组成物进入受试者的肠道后的快速释放，以及
其中涂覆剂形式的所述药物组成物提供了在30分钟内的治疗活性成分及促进剂的体外溶出度为至少80％，其中所述溶出度是在900毫升、pH为6.8、在37℃与50rpm下用USP搅拌装置的磷酸盐缓冲液中测定。
62.一种药物组成物，其有效地对于被胃肠道给药的受试者提供治疗有效的选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的血液药浓度，其特征在于，所述药物组成物包含：
（i）选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗有效量；以及
（ii）至少一种促进剂，
其中在所述药物组成物或所述固体口服剂型进入一受试者的肠道内后，提供了一实质上相似的所述选择性因子Xa抑制剂及所述促进剂的释放速率，
其中所述实质上相似的释放速率是自所述药物组成物的剂型释放于体外溶出度或无涂覆的固体口服剂型用以相同百分比的促进剂被释放的时间的约1.3至约0.7，
其中溶出度是在900毫升、pH为6.8、在37℃与50rpm下用USP搅拌装置的磷酸盐缓冲液中测定。
63.如权利要求62的药物组成物，其特征在于，所述比率为约1.1至约0.9。
64.如权利要求62或63的药物组成物，其特征在于，促进剂和治疗活性成分的溶出曲线的fl小于约15。
65.如权利要求62或63的药物组成物，其特征在于，促进剂及治疗活性成分的溶出曲线的f2在约50至约100的范围内。
66.一种治疗或预防一医疗状况的方法，其特征在于，包括将如权利要求1至65中任一项的所述药物组成物或所述固体口服剂型给药给需要这种治疗或预防的受试者。
67.如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述医疗状况是一血栓栓塞状况。
68.一种用于获得受试者口服给药后的选择性因子Xa抑制剂的一可再生的生物利用度的方法，其特征在于，将如权利要求1至65任一项中的所述受药物组成物或所述固体口服剂型口服给药给所述受试者。
69.如权利要求66至68中任一项的方法，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂系为磺达肝癸钠或其药学上可接受的盐。
70.一种药物化合物的固体口服剂型的的制造方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)将选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐予以与促进剂混合，并选择地加入额外的赋形剂，而形成一共混物，其中所述促进剂为中链脂肪酸盐、酯、醚、或具有4至20个碳原子的碳链长的中链脂肪酸盐的衍生物；以及
(b)藉由以下子步骤而自所述共混物形成一固体口服制剂，所述子步骤包含；
(i)直接压缩所述共混物而形成所述固体口服剂型，或
(ii)将所述共混物予以造粒而形成粒化的共混物，以结合至所述固体口服剂型，或
(iii）喷雾干燥所述共混物，以形成多颗粒以结合至所述固体口服剂型。
71.如权利要求70的制造方法，其特征在于，所述选择性因子Xa抑制剂或其药学上可接受的盐和促进剂为以1：100,000至10：1的比例混合。
CN2011800604167A 2010-12-15 2011-09-23 用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物 Pending CN103370051A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42326110P 2010-12-15 2010-12-15
US61/423,261 2010-12-15
PCT/US2011/052963 WO2012082209A1 (en) 2010-12-15 2011-09-23 Pharmaceutical compositions of selective factor xa inhibitors for oral administration

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103370051A true CN103370051A (zh) 2013-10-23

Family

ID=46234738

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN2011800604167A Pending CN103370051A (zh) 2010-12-15 2011-09-23 用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20120156294A1 (zh)
EP (1) EP2651395A4 (zh)
JP (1) JP2013545802A (zh)
KR (1) KR20140046395A (zh)
CN (1) CN103370051A (zh)
AU (1) AU2011341637A1 (zh)
BR (1) BR112013014940A2 (zh)
CA (1) CA2819108A1 (zh)
MX (1) MX2013006877A (zh)
WO (1) WO2012082209A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108148102A (zh) * 2016-12-03 2018-06-12 烟台东诚药业集团股份有限公司 喷雾干燥法制备低水分磺达肝癸钠原料药

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7658938B2 (en) 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
CN103476419A (zh) 2011-01-07 2013-12-25 梅里翁第三研究有限公司 口服投药的含铁药物组合物
CN107205948B (zh) 2015-01-29 2021-12-14 诺和诺德股份有限公司 包含glp-1激动剂和肠溶衣的片剂
KR20190130411A (ko) 2018-05-14 2019-11-22 신일제약주식회사 아픽사반 약제학적 제제 및 그의 제조방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050012A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Elan Corporation, Plc Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2010032140A2 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Chiasma Inc. Pharmaceutical compositions and related methods of delivery

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20040018333A (ko) * 2001-02-16 2004-03-03 시미즈 세이야꾸 가부시키가이샤 소장 전달용 점액다당류 함유 경구 제형, 및 순환 장애치료에서의 이들의 용도
US20070219131A1 (en) * 2004-04-15 2007-09-20 Ben-Sasson Shmuel A Compositions capable of facilitating penetration across a biological barrier
US20070212395A1 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Allergan, Inc. Ocular therapy using sirtuin-activating agents
BRPI0710503A2 (pt) * 2006-04-07 2011-08-16 Merrion Res Iii Ltd uso de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, forma de dosagem oral
CN102046192B (zh) * 2008-05-07 2014-11-19 默里昂研究Ⅲ有限公司 GnRH相关化合物的组合物及制备方法
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000050012A1 (en) * 1999-02-22 2000-08-31 Elan Corporation, Plc Solid oral dosage form containing an enhancer
WO2010032140A2 (en) * 2008-09-17 2010-03-25 Chiasma Inc. Pharmaceutical compositions and related methods of delivery

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A. CULLEN, T.W. LEONARD, ET AL.: ""Oral Delivery of Fondaparinux: A Potential Patient Benefit in Thrombosis Therapy"", 《POSTER PRESENTATION AT THE 2010 AAPS ANNUAL MEETING AND EXPOSITION》 *
A.VETTER, ET AL.: ""Development and in vivo bioavailability study of an oral fondaparinux delivery system"", 《EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES》 *
LEONARD TW, ET AL.: ""Promoting absorption of drugs in humans using medium-chain fatty acid-based solid dosage forms: GIPET"", 《EXPERT OPIN DRUG DELIV》 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108148102A (zh) * 2016-12-03 2018-06-12 烟台东诚药业集团股份有限公司 喷雾干燥法制备低水分磺达肝癸钠原料药

Also Published As

Publication number Publication date
BR112013014940A2 (pt) 2016-09-13
EP2651395A4 (en) 2014-05-07
EP2651395A1 (en) 2013-10-23
WO2012082209A1 (en) 2012-06-21
KR20140046395A (ko) 2014-04-18
AU2011341637A1 (en) 2013-06-20
CA2819108A1 (en) 2012-06-21
MX2013006877A (es) 2013-07-05
US20120156294A1 (en) 2012-06-21
JP2013545802A (ja) 2013-12-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69924283T2 (de) DOSIERUNGSFORM MIT KONTROLLIERTER FREIGABE, DIE ZOLPIDEM ODER EIN SALZ DAVON ENTHäLT
DK2283844T3 (en) Solid pharmaceutical dosage formulation comprising lopinavir
US20240082231A1 (en) Niraparib formulations
US6419954B1 (en) Tablets and methods for modified release of hydrophilic and other active agents
DE60011617T2 (de) Zeitgesteuert freisetzende dosierungsformen enthaltend ein kurz wirksames hypnotikum oder ein salz davon
CN103370051A (zh) 用于口服给药的选择性因子Xa抑制剂的药物组成物
US9089484B2 (en) Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
KR101858797B1 (ko) 히드로모르폰 및 날록손을 포함하는 제약 조성물
JP2002080398A (ja) ｐＨに依存する多相的な放出を伴う経口用の固体の薬学的組成物
KR20080008352A (ko) 페노피브르산 및/또는 이의 염을 포함하는 경구 약제학적제형
JPS604120A (ja) 作用持続型ピナシジル製剤
JPH01308232A (ja) 固型医薬およびその製造法
US9180198B2 (en) Slow-release cilostazol tablet having an improved elution rate and minimal side effects
CN101516353B (zh) 包含核心和一个或多个阻挡层的控释口服制剂
Nykänen et al. Citric acid as a pH-regulating additive in granules and the tablet matrix in enteric-coated formulations for colon-specific drug delivery
Nouh et al. Formulation and bioavailability of controlled release salbutamol sulphate tablets using natural additives.
WO2023240186A1 (en) Osmotic dosage forms comprising deutetrabenazine and methods of use thereof
US20060153914A1 (en) Chronotherapeutic diltiazem formulations and the administration thereof

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20131023