JPS6176413A - 吸水性高分子によりカプセル化されたリポソ−ムの製造法 - Google Patents
吸水性高分子によりカプセル化されたリポソ−ムの製造法Info
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- JPS6176413A JPS6176413A JP19682084A JP19682084A JPS6176413A JP S6176413 A JPS6176413 A JP S6176413A JP 19682084 A JP19682084 A JP 19682084A JP 19682084 A JP19682084 A JP 19682084A JP S6176413 A JPS6176413 A JP S6176413A
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- liposome
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- liposomes
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
吸水性高分子（ヒドロゲル）は、比較的生体適合性が良
いことが知られてお・す、医用１７料としての利用が研
究されている。しかし、これを例えば薬物包埋カプセル
またはエムゼリゼーション等に利用しても薬物保持効果
が極めて低いという欠点がある。
いことが知られてお・す、医用１７料としての利用が研
究されている。しかし、これを例えば薬物包埋カプセル
またはエムゼリゼーション等に利用しても薬物保持効果
が極めて低いという欠点がある。
本発明者等は、この欠点を克服するために、−日、楽物
ケ卵黄レシチンよりなる人工細胞リポソーム、または天
然由来多糖誘導体で修飾したリポソームでカプセル化し
、史にそれをヒドロゲルによって二重にカプセル化する
、いわゆる「ダブルカプセル化する」方法全開発した。
ケ卵黄レシチンよりなる人工細胞リポソーム、または天
然由来多糖誘導体で修飾したリポソームでカプセル化し
、史にそれをヒドロゲルによって二重にカプセル化する
、いわゆる「ダブルカプセル化する」方法全開発した。
そしてこれをバイオテクノロジーの分野に進めて、生絹
１胞に対して適合性σ〕良い吸水性菌分子と、人Ｔ細胞
り＋ｊＳソームとの併用により、増殖効率の篩い動物細
胞唱養器および培地に応用できる。
１胞に対して適合性σ〕良い吸水性菌分子と、人Ｔ細胞
り＋ｊＳソームとの併用により、増殖効率の篩い動物細
胞唱養器および培地に応用できる。
天然由米脂質力）ら形成されるリポソームは、生体適合
性がよく、これまでにも医学、薬学の幅広い分野での利
用が提案されている。しかし目的達成のためには生体適
合性？保持しつつ免疫性・毎回が低く、適切な時間構造
安定性が保たれ、尚かつ目的を達成した後は、出来るだ
け速やかに生物分解されるという二律相反する性質の両
方が侠求される。
性がよく、これまでにも医学、薬学の幅広い分野での利
用が提案されている。しかし目的達成のためには生体適
合性？保持しつつ免疫性・毎回が低く、適切な時間構造
安定性が保たれ、尚かつ目的を達成した後は、出来るだ
け速やかに生物分解されるという二律相反する性質の両
方が侠求される。
本発明者等は、この二律相反する性質を克服すべく研究
全Ｉ【ね、比較的生体適合性の良い不浴性吸水性制分子
（ヒＰ口ゲル）の親水性多孔を利用し、ここにリポソー
ムを包埋することにより、リポソームの優れた基本的特
性全損なうことなく、構造安定性を向上させうる方法を
開発するに至った。
全Ｉ【ね、比較的生体適合性の良い不浴性吸水性制分子
（ヒＰ口ゲル）の親水性多孔を利用し、ここにリポソー
ムを包埋することにより、リポソームの優れた基本的特
性全損なうことなく、構造安定性を向上させうる方法を
開発するに至った。
０） 先ず医療における薬物投与においては組数指向性
と徐放効果の改善が２つの大きな課題である。一方、徐
放効果を発現させるためには、薬物を混合した、または
薬物を化学的ＶＣ結合した不浴性かつ生物分解性７１ヒ
リマーを特定組織０１１えば痛組−にインブラントし、
そこで薬物（例えば制癌剤）を徐放させる方法が従来最
も効果的であるとされて米た。し〃）シこの方法では元
来水溶性薬物のポリマーへの包埋が困難であること、他
方脂溶性薬物ではポリマーからの放出が困難であること
、更に、ｊ？ ＩＪママ−薬物を共有結合によって結合
させたときには薬効発現に先立って生体内での酵素的ま
たは、非酵素的解裂段階を考慮しなければならない点な
どが問題となる。本発明になるヒドロゲルカプセル化リ
ポソームを用いバは薬物（制Ａ％剤）は脂溶性・水溶性
全問わず、捷たその両者とも同時にリポソームにカプセ
ル化することがｏ′ｒ能であり、しかもリポソームへの
カプセル化には全く１ヒ学結合を伴わないので薬効発現
に際しては同等支障ケ米ざない長所がある。しかも、ヒ
ドロゲルそのものＶこ直接楽＃９Ａｋカプセル化する場
合に比較して、はるかに薬物の放出速度を抑制し得る。
と徐放効果の改善が２つの大きな課題である。一方、徐
放効果を発現させるためには、薬物を混合した、または
薬物を化学的ＶＣ結合した不浴性かつ生物分解性７１ヒ
リマーを特定組織０１１えば痛組−にインブラントし、
そこで薬物（例えば制癌剤）を徐放させる方法が従来最
も効果的であるとされて米た。し〃）シこの方法では元
来水溶性薬物のポリマーへの包埋が困難であること、他
方脂溶性薬物ではポリマーからの放出が困難であること
、更に、ｊ？ ＩＪママ−薬物を共有結合によって結合
させたときには薬効発現に先立って生体内での酵素的ま
たは、非酵素的解裂段階を考慮しなければならない点な
どが問題となる。本発明になるヒドロゲルカプセル化リ
ポソームを用いバは薬物（制Ａ％剤）は脂溶性・水溶性
全問わず、捷たその両者とも同時にリポソームにカプセ
ル化することがｏ′ｒ能であり、しかもリポソームへの
カプセル化には全く１ヒ学結合を伴わないので薬効発現
に際しては同等支障ケ米ざない長所がある。しかも、ヒ
ドロゲルそのものＶこ直接楽＃９Ａｋカプセル化する場
合に比較して、はるかに薬物の放出速度を抑制し得る。
他方リポソームのみでは、特定生体組織中へインブラン
トし固定化することは不可能であるが、不Ｍ ｔ’）、
１）つ生体適合性ヒドロゲル中にこれをカプセル化す
ることにより、インブラント化が可能となる。］、かも
上述のととくヒドロゲルーリポソームー楽物の３者の間
には全く共有結合が存在せず且つ徐放効果が発現される
ため極めて理想的なインブラント型薬物徐放システムを
組み立てることがｉ■能である。
トし固定化することは不可能であるが、不Ｍ ｔ’）、
１）つ生体適合性ヒドロゲル中にこれをカプセル化す
ることにより、インブラント化が可能となる。］、かも
上述のととくヒドロゲルーリポソームー楽物の３者の間
には全く共有結合が存在せず且つ徐放効果が発現される
ため極めて理想的なインブラント型薬物徐放システムを
組み立てることがｉ■能である。
■ 次に、近年バイオテクノロジーの急速な発展に伴い
改善されねばならない課題は動物細胞の培養効率の向上
、特に無血清培地での培養が一つの０椋となっている。
改善されねばならない課題は動物細胞の培養効率の向上
、特に無血清培地での培養が一つの０椋となっている。
この場合の問題は培地中への脂溶性ビタミン類Ａ、に、
Ｄなどや各種脂肪ｍ−ル酸、リルイン酸、オレイン酸な
どの添加方法である。従来このような水に離溶性または
不溶性物質？培地中に可溶化させるために、天然には存
在しない合成界面活性剤ケ用いているが、正常な細胞増
殖において非天然物質の存在が好ましくないことは自明
の理である。既に述べたごとく、リポソームは脂溶性物
質會その２分子膜中に共存させることが可能であり、し
かも細胞との相互作用が容易であるため、細胞培養培地
中でのリポソームの共存は、増殖細胞への脂溶性栄養源
のイ共給を極めて容易にし、その効果を向上せしめうる
。一方適切な化学構造をもつヒドロゲルは細胞接着性が
極めて良好なることも既に知られている。即ち本発明に
なるリポソームカプセル化ヒドロゲルは動物細胞培養の
極めて適切な培地としても利用が期待できる。
Ｄなどや各種脂肪ｍ−ル酸、リルイン酸、オレイン酸な
どの添加方法である。従来このような水に離溶性または
不溶性物質？培地中に可溶化させるために、天然には存
在しない合成界面活性剤ケ用いているが、正常な細胞増
殖において非天然物質の存在が好ましくないことは自明
の理である。既に述べたごとく、リポソームは脂溶性物
質會その２分子膜中に共存させることが可能であり、し
かも細胞との相互作用が容易であるため、細胞培養培地
中でのリポソームの共存は、増殖細胞への脂溶性栄養源
のイ共給を極めて容易にし、その効果を向上せしめうる
。一方適切な化学構造をもつヒドロゲルは細胞接着性が
極めて良好なることも既に知られている。即ち本発明に
なるリポソームカプセル化ヒドロゲルは動物細胞培養の
極めて適切な培地としても利用が期待できる。
〃）＜のどとぐ、本発明になるヒドロゲルにカプセル化
されたリポソームは構造的にも強度、安定性全向上させ
ることができ、医学、薬学におけるリポソームの利用の
途を更に拡大するものである。
されたリポソームは構造的にも強度、安定性全向上させ
ることができ、医学、薬学におけるリポソームの利用の
途を更に拡大するものである。
以下において、ヒドロゲルカプセル化リポソームの製造
法とその効果の実証の詳細、會述べる。
法とその効果の実証の詳細、會述べる。
■、実験方法
試料調製
人工細胞リポソームは卵黄レシチンに２００ ｍＭｃａ
ｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ （ＯＦ ） ′（
ｃ−カプセル化したｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａ
ｒ ｖｅｓｌｃｌｅ （８ＵＶ）として作製した。得ら
れたリポソーム溶液のリン脂質＃に＃は、２×１０−８
Ｍであった。ヒドロゲル約３ｍｇｋ精秤し、１ｃＩｎ石
英けい光セルに入れ、上記リポソーム溶液１５０μｊを
吸収させた。吸収が平衡に達す変化を追跡した、希釈後 ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ はテフロン
攪拌子ｖｃより攪拌全行い、測定の１分 前に攪拌會停止し、ヒド ロゲルを沈降させた。
ｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ （ＯＦ ） ′（
ｃ−カプセル化したｓｍａｌｌ ｕｎｉｌａｍｅｌｌａ
ｒ ｖｅｓｌｃｌｅ （８ＵＶ）として作製した。得ら
れたリポソーム溶液のリン脂質＃に＃は、２×１０−８
Ｍであった。ヒドロゲル約３ｍｇｋ精秤し、１ｃＩｎ石
英けい光セルに入れ、上記リポソーム溶液１５０μｊを
吸収させた。吸収が平衡に達す変化を追跡した、希釈後 ｃａｒｂｏｘｙｆｌｕｏｒｅｓｃｅｉｎ はテフロン
攪拌子ｖｃより攪拌全行い、測定の１分 前に攪拌會停止し、ヒド ロゲルを沈降させた。
測定方法
ＯＦのけい光強間の測定には、ユニオン技研のけい光間
光解消装置Ｆ’Ｓ−５０１を使用した。
光解消装置Ｆ’Ｓ−５０１を使用した。
１５０ＷＸｅランプ全光源とし、この光を、４７０ｎｍ
に分光し、更に垂直成分に偏光して、ＯＦ’ｉ励起し
、生じたけい光を水平成分（ＩＨ）と垂直成分（Ｉｖ）
Ｋｍ光し、それぞれ光電子増培管（ＨＴＶＲ４６４
）で検出した。検出側では、偏光する前に色ガラスフィ
ルター（Ｙ−５０およびＹ−５４）により５００ ｎｍ
および５４０ ｎｍ 以下の波長の光をカットし、観測
されるけい光量を制限した。
に分光し、更に垂直成分に偏光して、ＯＦ’ｉ励起し
、生じたけい光を水平成分（ＩＨ）と垂直成分（Ｉｖ）
Ｋｍ光し、それぞれ光電子増培管（ＨＴＶＲ４６４
）で検出した。検出側では、偏光する前に色ガラスフィ
ルター（Ｙ−５０およびＹ−５４）により５００ ｎｍ
および５４０ ｎｍ 以下の波長の光をカットし、観測
されるけい光量を制限した。
全けい光強電に相当する値Ｉは、次式で求められる。
Ｉ ＝ ＩＶ ＋ ２ＧＩＨｆｉ＋
ここでＧ値は補正係数であり、主［２つのホトマルの検
出感度の差によるものである。本装置ではＧ値はほぼ０
．９５であゑ。測定はｇａｔｅ ｔｉｍｅ ｆ １ｓｅ
ｃとし、１０回サンプリングして、その平均をとった。
出感度の差によるものである。本装置ではＧ値はほぼ０
．９５であゑ。測定はｇａｔｅ ｔｉｍｅ ｆ １ｓｅ
ｃとし、１０回サンプリングして、その平均をとった。
ヒドロゲルの主原料および架橋剤などを表１に示す。
１１ 実験結果
緩衝液を加えた時を時間ゼロとし、そのｉ３０分間ＯＦ
のけい光強度変化を追跡した（表２）。
のけい光強度変化を追跡した（表２）。
ＯＦの流出量は（２）式により求めた。
１ｏおよびＩｔは観測されたけ込光強変で、添字はそれ
ぞれ時間ゼロ、およびある時間ｔ′（Ｉｌ−１Ｉ■は１
０ ＸＴｉ、ｒｔｏｎ Ｘ −１００３０μｊを加え、
リポソームを破壊した時を意味している。またダブルカ
フセル化の比較実験として、リポソームラ緩衝液で希釈
したサンプルのＯＦの流出を追跡し、コントロールとし
て示した。
ぞれ時間ゼロ、およびある時間ｔ′（Ｉｌ−１Ｉ■は１
０ ＸＴｉ、ｒｔｏｎ Ｘ −１００３０μｊを加え、
リポソームを破壊した時を意味している。またダブルカ
フセル化の比較実験として、リポソームラ緩衝液で希釈
したサンプルのＯＦの流出を追跡し、コントロールとし
て示した。
麗１と麗２はそれぞれ、アクリル酸−酢酸ビニル共重合
体と、アクリル酸−ビニルアルコール共重合体のしｒロ
ゲルであり、リポソームを安定にカプセル化することρ
；できた。しかし、アクリル酸、アクリルアミｒあるい
は、スターチポリアクリレートを主原料とするヒドロゲ
ルでは比較的短時間でリポソームの破壊が観測された。
体と、アクリル酸−ビニルアルコール共重合体のしｒロ
ゲルであり、リポソームを安定にカプセル化することρ
；できた。しかし、アクリル酸、アクリルアミｒあるい
は、スターチポリアクリレートを主原料とするヒドロゲ
ルでは比較的短時間でリポソームの破壊が観測された。
上表２より、人工細胞リポソームを安定にカプセル化す
ることのできるとＰロゲルとしては、アクリル酸−酢酸
ビニルの共重合体およびアクリル酸−ビニルアルコール
の共重合体が特に好ましいことがわかった。なかんずく
、アクリル酸−酢酸ビーニル共重合体ではダブルカプセ
ル化によって２４時間後でも、リポソームの崩壊は全く
観察されなかつｆｃ。
ることのできるとＰロゲルとしては、アクリル酸−酢酸
ビニルの共重合体およびアクリル酸−ビニルアルコール
の共重合体が特に好ましいことがわかった。なかんずく
、アクリル酸−酢酸ビーニル共重合体ではダブルカプセ
ル化によって２４時間後でも、リポソームの崩壊は全く
観察されなかつｆｃ。
またＯＦ浴溶液ヒドロゲルにカプセル化させたときの）
々ルク水相へのＯＦの流出はかなり顕著であるが、リポ
ソームを用いてダブルカプセル化することでＯＦの流出
を抑えることができた。このときヒドロゲルにカプセル
化きれたリポソームは機械的衝撃により容易に放出され
てしまうが、静置しておけば、η為なｐ安定に保持され
ることも判明した。さらに多糖被榎リポソームを用いる
とＯＦの流出は一層抑制することができ、リポソーム自
身の安定性は単純リポソームの場合と全く同じであった
。ダブルカプセル化ヒドロゲルの形態観察は螢光顕微鏡
により行なう。
々ルク水相へのＯＦの流出はかなり顕著であるが、リポ
ソームを用いてダブルカプセル化することでＯＦの流出
を抑えることができた。このときヒドロゲルにカプセル
化きれたリポソームは機械的衝撃により容易に放出され
てしまうが、静置しておけば、η為なｐ安定に保持され
ることも判明した。さらに多糖被榎リポソームを用いる
とＯＦの流出は一層抑制することができ、リポソーム自
身の安定性は単純リポソームの場合と全く同じであった
。ダブルカプセル化ヒドロゲルの形態観察は螢光顕微鏡
により行なう。
発明の効果
本発明のダブルカプセル化により、リポソームを安定１
にカプセル化することができることに起因して薬物の保
持効果が向上した。
にカプセル化することができることに起因して薬物の保
持効果が向上した。
また、本発明により、動物細胞培養器の改良ができる。
すなわち、動物細胞培養における培養器の生体適合性の
改良及び培養効率の向上が可能となった。
改良及び培養効率の向上が可能となった。
詳述すれば、最適培地成分をカプセル化したリポソーム
を更に、最も細胞適合性の良いヒＰログルにより、ダブ
ルカプセル化する。それをガラスシャーレ上に展開し、
ここで人、フィブロプラストの接地培養を試み、細胞の
正常生育状態を観察するのである。
を更に、最も細胞適合性の良いヒＰログルにより、ダブ
ルカプセル化する。それをガラスシャーレ上に展開し、
ここで人、フィブロプラストの接地培養を試み、細胞の
正常生育状態を観察するのである。
得られた結果に基づいて、ヒドロゲルにより改良された
プラスチックおよびガラスシャーレの代替物全製造した
。
プラスチックおよびガラスシャーレの代替物全製造した
。
細胞培養効率に影響する重要な因子としては、細胞膜脂
質源となるリノール酸、オレイン酸などの存在状態およ
びその細胞内搬入媒体として重要な血清アルブミンの存
在状態、即ち細胞に対する栄養分としての安定供給状態
およびこれらの成分の溶液内平衡１１１ｆなどがある。
質源となるリノール酸、オレイン酸などの存在状態およ
びその細胞内搬入媒体として重要な血清アルブミンの存
在状態、即ち細胞に対する栄養分としての安定供給状態
およびこれらの成分の溶液内平衡１１１ｆなどがある。
かくて、従来用いられてきたガラス或はプラスチックに
代って、生体適合性に優れたヒドロゲルのカプセル化さ
れたリポソームは、産業上極めて有用である。
代って、生体適合性に優れたヒドロゲルのカプセル化さ
れたリポソームは、産業上極めて有用である。
Claims (7)
- （１）リポソーム、または天然由来多糖誘導体で修飾し
たリポソームを、ヒドロゲルでダブルカプセル化するこ
とを特徴とするリポソームの製造法。 - （２）ヒドロゲルが、アクリル酸−酢酸ビニル共重合体
、アクリル酸−ビニルアルコール共重合体、アクリル酸
ナトリウムまたはカリウム、アクリルアミド、２−アク
リルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸、ポリアク
リル酸、スターチポリアクリレート及びアクリル系重合
体より成る群から選択される少くとも１種である特許請
求の範囲第１項記載のリポソームの製造法。 - （３）リポソーム膜が、脂質または脂質とコレステロー
ルより構成されるリポソーム膜である特許請求の範囲第
１項記載のリポソームの製造法。 - （４）脂質がホスファチジルコリンである特許請求の範
囲第３項記載のリポソームの製造法。 - （５）天然由来多糖類がプルラン、アミロペクチン、ア
ミロース、デキストラン、及びマンナンからなる群より
選択される少くとも１種である特許請求の範囲第１項記
載のリポソームの製造法。 - （６）天然由来多糖類が、プルラン、アミロペクチン、
アミロース、デキストラン、及びマンナンからなる群の
いずれかの１００単糖あたり０．５〜５．０の第１級ア
ルコール基がパミルトイル基、またはコレステリルオキ
シカルボニルアミノエチルアミノカルボニルメチル基に
よって置換されたものからなる群より選択される少くと
も１種である特許請求の範囲第１項、または第５項記載
のリポソームの製造法。 - （７）ホスファチジルコリン１重量部に対して天然由来
多糖誘導体が１／３〜１重量部である特許請求の範囲第
１項または第４項記載のリポソームの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19682084A JPS6176413A (ja) | 1984-09-21 | 1984-09-21 | 吸水性高分子によりカプセル化されたリポソ−ムの製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP19682084A JPS6176413A (ja) | 1984-09-21 | 1984-09-21 | 吸水性高分子によりカプセル化されたリポソ−ムの製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6176413A true JPS6176413A (ja) | 1986-04-18 |
| JPH0456008B2 JPH0456008B2 (ja) | 1992-09-07 |
Family
ID=16364202
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP19682084A Granted JPS6176413A (ja) | 1984-09-21 | 1984-09-21 | 吸水性高分子によりカプセル化されたリポソ−ムの製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6176413A (ja) |
Cited By (8)
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|---|---|---|---|---|
| US6261603B1 (en) | 1999-05-11 | 2001-07-17 | Mcelwain Elizena A. | Skin cream |
| KR100428491B1 (ko) * | 2001-06-15 | 2004-04-28 | 주식회사 엘지생활건강 | 항주름제를 함유하는 하이드로겔 시트 조성물 |
| EP1323404A4 (en) * | 2000-08-29 | 2005-06-22 | Nisshin Kasei Co Ltd | CAPSULE IN HARD |
| EP1972324A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-24 | Cognis IP Management GmbH | Encapsulated liposomes |
| US8529890B2 (en) | 2009-03-23 | 2013-09-10 | Ntnu Technology Transfer As | Composition for the administration of polymeric drugs |
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-
1984
- 1984-09-21 JP JP19682084A patent/JPS6176413A/ja active Granted
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| US8987215B2 (en) | 2009-03-23 | 2015-03-24 | Ntnu Technology Transfer As | Composition for use in gene therapy |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0456008B2 (ja) | 1992-09-07 |
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