PT812589E - "farmaco combinado antipiretico e analgesico" - Google Patents

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PT812589E
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isopropylantipyrine
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tablet
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PT95902295T
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Takashi Fujitsu
Kikuko Yoneda
Isao Ikebe
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Fujisawa Pharmaceutical Co
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Description

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DESCRICAO "FARMACO COMBINADO ANTIPIRÉTICO E ANALGÉSICO"
ÁREA TÉCNICA
Esta invenção relaciona-se com uma nova composição analgésica e antipirética que contém ibuprofeno e isopropilantipirina e que produz excelentes efeitos antipiréticos e analgésicos e, mais particularmente, com comprimidos com três camadas e comprimidos revestidos a seco, que têm utilização no campo da medicina.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 ibuprofeno (ácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico) é um agente anti-inflamatório não esteroidal e possui excelentes actividades anti-inflamatória, analgésica e antipirética. Também é muito utilizado na forma de fármacos de venda livre que o contêm só ou em associação com um ou mais outros princípios activos.
Por outro lado, a isopropilantipirina (4-isopropil-2,3-dimetil-l-fenil-3-pirazolin-5-ona) é um analgésico antipirético do tipo das pirazolonas. Utiliza-se não só tal e qual como também em associação com um ou mais outros agentes analgésicos, antipiréticos e/ou anti-inflamatórios, tais como fenacetina, bromodietilacetilureia, butilisopropilureia, efedrina, acetaminofeno, etenzamida, cafeína, etc.
Contudo, não é conhecida nenhuma composição de mistura que compreenda ibuprofeno e isopropilantipirina. 1 u Γ
Para desenvolver um agente analgésico antipirético como um fármaco, em particular como um fármaco de venda livre, que esteja livremente disponível para os consumidores, é necessária uma preparação com a qual seja reduzida a manifestação de efeitos adversos e se possa obter efeitos antipiréticos e analgésicos satisfatórios.
Contudo, o ibuprofeno provoca efeitos adversos tais como perturbações gastrointestinais, por exemplo náuseas, vómitos, anorexia, pirose e outros semelhantes. A isopropilantipirina também tem os seus inconvenientes, já que causa perturbações gastrointestinais semelhantes, se bem que as perturbações sejam menos severas, comparadas com as do ibuprofeno.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Como resultados de investigações exaustivas realizadas pelos autores da presente invenção com o objectivo de resolver o problema anteriormente mencionado, verificou-se agora que quando se utiliza em forma associada o ibuprofeno (daqui em diante por vezes designado como "IBP") e a isopropilantipirina (daqui em diante por vezes designada como "IPA"), são produzidos efeitos analgésicos e antipiréticos acentuadamente elevados, comparados com os casos em que se utiliza IBP e IPA por si sós, separadamente, com o que se torna possível reduzir as perturbações gastrointestinais e os demais efeitos adversos. A proporção de ibuprofeno para isopropilantipirina na composição da mistura desta invenção está preferencialmente na gama de 5:1 até 1:5, mais preferencialmente na gama de 3:1 até 1:3, com base no peso. 2 ! 1
Lei ^^
Exemplos preferidos da referida proporção, com base no peso, de IBP para IPA são, pois, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 3:2, 1:1, 2:3, 1:2, 1:3, 1:4 e 1:5.
Para utilização como medicamento de venda livre no Japão, por exemplo, a composição de mistura desta invenção contém IBP e IPA numa proporção tal como a referida anteriormente, tomando-se como dose diária máxima de qualquer delas 450 mg. A composição de mistura desta invenção pode ser preparada misturando um ou mais dos adjuvantes referidos mais adiante, cada um deles numa quantidade apropriada, com ibuprofeno e isopropilantipirina. Em seguida, pode forma-se em qualquer das formas de dosagem adequadas para administração oral, por exemplo, comprimidos, cápsulas duras, cápsulas moles, pós, grânulos, grânulos finos, soluções e xaropes, por um método conhecido per se, por exemplo, um dos métodos descritos na 12a edição de Farmacopeia Japonesa, Regras gerais para preparações.
Os adjuvantes que são utilizados na produção da forma de dosagem incluem, por exemplo, excipientes (e.g., lactose, amido de milho, ácido silícico anidro leve, celulose microcristalina), aglutinantes (e.g., metilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinil-pirrolidona), desintegrantes (e.g., carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, hidroxipropilcelulose substituída por um grupo inferior), lubrificantes (e.g. estearato de magnésio, talco), agentes edulcorantes (e.g., sacarose, D-sorbitol, sacarina sódica), conservantes (e.g., benzoato de sódio, parabenos), agentes espessantes (e.g., metilcelulose).
No caso de comprimidos, grânulos ou grânulos finos, estes podem ser revestidos por um método conhecido per se para mascarar o sabor e/ou manter a sua estabilidade. O agente de revestimento a utilizar para esse fim é, por exemplo, 3
hidroxipropilmetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropil-celulose ou polioxietilenoglicol. Quando apropriado, pode adicionar-se a este uma matéria corante tal como talco, óxido de titânio ou sesquióxido de ferro amarelo e/ou outros aditivos.
Para produzir comprimidos convencionais que contêm ibuprofeno e isopropilantipirina associados, o contacto entre ambos os componentes resulta numa descida do ponto de fusão e, em consequência, o calor de fricção produzido durante a armazenagem, a mistura e o ajustamento do tamanho dos grânulos provoca a fusão dos componentes. 0 calor no passo de secagem também provoca a referida fusão.
Além disso, o calor de fricção produzido no passo de compressão provoca a aderência do material à placa giratória da máquina de compressão, perturbando o processo de produção.
Além disso, é um problema que ocorre mesmo durante a armazenagem, em que os comprimidos, se estiverem expostos a uma temperatura que exceda os 40°C, perdem a sua forma como resultado da referida fusão.
Convencionalmente, estes problemas resolvem-se utilizando grandes quantidades de um excipiente adsorvente. Contudo, isso aumenta o tamanho do comprimido, tornando-o difícil de engolir.
Os autores desta invenção fizeram investigações exaustivas para resolver os problemas anteriores e, como resultado, conseguiram resolver os problemas anteriormente referidos do processo e de estabilidade à armazenagem a temperaturas elevadas, ao evitar o contacto do ibuprofeno com a isopropilantipirina por meio da produção de comprimidos com três camadas, que compreendem uma primeira camada que contém ibuprofeno, uma terceira camada que contém isopropilantipiridina e uma segunda camada constituída por um ou mais componentes inactivos que está localizada entre a primeira e a terceira 4 ^ ^t camadas, ou através da produção de comprimidos revestidos a seco, que têm internamente um comprimido central que contém ibuprofeno e isopropilantipirina. Além disso, os autores da invenção conseguiram produzir comprimidos com três camadas e comprimidos revestidos a seco, que requerem quantidades reduzidas de um excipiente e de outros componentes semelhantes e que são fáceis de engolir.
Surpreendentemente, verificou-se além disso que se pode obter uma Cmax (concentração plasmática máxima) acrescida e uma biodisponibilidade acrescida de ibuprofeno com os referidos comprimidos com três camadas, em comparação com os comprimidos convencionais.
Os comprimidos com três camadas desta invenção são caracterizados por proporcionarem uma segunda camada constituída só por um ou mais componentes inactivos localizada entre uma primeira camada que contém ibuprofeno e uma terceira camada que contém isopropilantipirina.
Os comprimidos com três camadas desta invenção são produzidos do modo seguinte.
Primeiramente, adiciona-se um excipiente (e.g., lactose, amido de milho, ácido silícico anidro leve, celulose microcristalina), um aglutinante (e.g., metilcelulose, carmelose, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona), um desintegrante (e.g., carmelose cálcica, croscarmelose sódica, carmelose, hidroxipropilcelulose substituída com um grupo inferior), e outros semelhantes, e mistura-se com ibuprofeno e, após a adição de água purificada e etanol na quantidade necessária, a mistura é amassada e depois é granulada de modo convencional utilizando um granulador, granulador cilíndrico, tamiz ou outros semelhantes, seguida de secagem e ajuste do tamanho dos grânulos, para produzir grânulos. 5
Na produção desses grânulos que contêm ibuprofeno, pode incorporar-se além disso um componente tal como cafeína anidra, bromovalerilureia, alilisopropilacetilureia, bromodiacetilureia, butilisopropilureia ou efedrina.
Em seguida, adiciona-se aos referidos grânulos um lubrificante (e.g., estearato de magnésio, talco) e, quando desejado, uma pequena quantidade do excipiente, aglutinante e/ou desintegrante anteriormente referidos, e mistura-se tudo para produzir grânulos para comprimir que contêm ibuprofeno.
Separadamente, produz-se grânulos para comprimir que contêm isopropilantipirina, do mesmo modo que os grânulos para comprimir que contêm ibuprofeno.
Além disso, produzem-se grânulos para comprimir que são constituídos só por componentes inactivos, misturando o excipiente anteriormente referido, aglutinante, desintegrante, lubrificante, etc. A expressão "componente inactivo" tal como aqui utilizada, significa qualquer componente diferente de ibuprofeno e isopropilantipirina e, por isso, inclui não só simples excipientes, aglutinantes, desintegrantes e lubrificantes, mas também componentes farmacologicamente activos tais como os referidos anteriormente, a saber cafeína anidra, bromovalerilureia, alilisopropilacetilureia, bromodietilacetilureia, butilisopropi-lureia e efedrina.
Assim, pode adicionar-se, por exemplo, cafeína anidra aos grânulos para comprimir anteriormente referidos. A produção de comprimidos com três camadas é realizada colocando os grânulos para comprimir que contêm ibuprofeno, produzidos da forma anterior, num molde da máquina para comprimidos, pré-comprimindo-os ligeiramente, deslocando o molde 6 f- para a posição seguinte na placa giratória, colocando sobre os grânulos pré-comprimidos os grânulos para comprimir com componente inactivo, pré-comprimindo-os ligeiramente, deslocando depois o punção da posição seguinte na placa giratória, colocando os grânulos para comprimir que contêm isopropilantipirina na massa de duas camadas pré-comprimida e submetendo o conteúdo total do punção a uma compressão adequada.
Deste modo, produz-se comprimidos com três camadas que têm uma segunda camada de componentes inactivos formada entre uma primeira camada que contém ibuprofeno e uma terceira camada que contém isopropilantipirina.
No passo de compressão, também é possível colocar os grânulos para comprimir que contêm isopropilantipirina primeiro num molde da máquina para comprimidos, pré-comprimi-los, adicionar logo os grânulos dos componentes inactivos para comprimir, pré-comprimi-los, e adicionar finalmente os grânulos para comprimir que contêm ibuprofeno e submeter o conteúdo total do molde a uma compressão adequada.
Os comprimidos revestidos a seco desta invenção çaracterizam-se por terem internamente um comprimido central que contém ibuprofeno ou isopropilantipirina.
Os comprimidos revestidos a seco desta invenção são produzidos do modo seguinte.
Primeiramente, após a adição do excipiente, aglutinante, desintegrante e lubrificante anteriormente referidos ao ibuprofeno, são produzidos comprimidos centrais comprimindo do modo habitual.
Estes comprimidos centrais são preferencialmente submetidos a um revestimento superficial com um agente de 7 1 ι revestimento tal como hidroxipropilmetilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxipropil-celulose.
Separadamente, produz-se grânulos para comprimir que contêm isopropilantipirina, tal como foi referido anteriormente. Os comprimidos revestidos a seco são produzidos colocando uma porção dos grânulos para comprimir contendo isopropilantipirina num molde de uma máquina para comprimidos, colocando sobre eles um dos comprimidos centrais que contêm ibuprofeno, referidos anteriormente, e colocando ainda sobre eles os grânulos para comprimir que contêm isopropilantipirina, e em seguinda comprimindo-os.
Também é possível preparar comprimidos centrais a partir de isopropilantipirina e fazer com que os grânulos para comprimir que contêm ibuprofeno rodeiem cada comprimido central, para produzir comprimidos revestidos a seco. Preferencialmente, os comprimidos centrais contêm a menor quantidade possível dos dois componentes ibuprofeno e isopropilantipirina.
Os teores de ibuprofeno e de isopropilantipirina em cada comprimido com três camadas estão, respectivamente, dentro da gama de 10 mg até 150 mg, preferencialmente desde 25 mg até 150 mg, e a proporção em peso entre eles é preferencialmente de 5:1 até 1:5, mais preferencialmente de 3:1 até 1:3, como já aqui foi anteriormente referido.
Na produção de preparações sólidas tais como cápsulas duras, pós, grânulos e grânulos finos, a simples mistura de IBP e IPA tende a produzir fusão devido ao abaixamento do ponto do fusão.
Consequentemente, estas preparações sólidas são preferencialmente produzidas, tal como os comprimidos com três camadas anteriormente referidos, preparando separadamente os grânulos que contêm ibuprofeno e os grânulos que contêm 8 \
isopropilantipirina, revestindo uma ou ambas as espécies de grânulos com um agente de revestimento tal como hidroxipropilmetilcelulose e misturando depois ambas as espécies de grânulos.
Cada preparação assim produzida é administrada oralmente aos doentes uma a três vezes por dia.
Os exemplos de ensaio seguintes ilustram os efeitos da composição de mistura desta invenção.
Exemplo de ensaio 1 (Efeito de eliminação da dor) Substâncias de ensaio e doses:
Suspendeu-se IPA e IBP, respectivamente, numa solução aquosa a 0,5% de metilcelulose (MC) a uma concentração de 8 mg/mL. As suspensões de ensaio para os grupos 2 e 3 foram preparadas misturando a suspensão de IPA e a suspensão de IBP conjuntamente numa proporção de 3:1 (grupo 2) ou 1:3 (grupo 3). As doses utilizadas estão apresentadas adiante. Cada suspensão foi administrada oralmente numa dose volumétrica de 5 iriL/kg.
Grupo 1: 40 mg/kg de IPA + 0 mg/kg de IBP
Grupo 2: 30 mg/kg de IPA + 10 mg/kg de IBP
Grupo 3: 10 mg/kg de IPA + 30 mg/kg de IBP
Grupo 4: 0 mg/kg de IPA + 40 mg/kg de IBP Método de ensaio:
Utilizou-se murganhos da estirpe SD, machos, com seis semanas de idade (Nippon SLC), mantidos em jejum durante 24 horas antes da experiência, em grupos de 10. Foram agrupados de modo a que os quatro grupos fossem uniformes quando ao peso corporal médio. 9 (H ^^ \1
De acordo com ο método de Randall-Selitto, aplicou-se um estimulo de pressão crescente na pata traseira direita de cada animal, utilizando um analgesimetro (Ugo Basile), e mediu-se como dor limiar o peso sob o qual o animal mostrava uma primeira resposta de evitação. Primeiro, mediu-se o valor limiar de dor antes de uma estimulação térmica (valor às 0 horas). Depois, provocou-se edema por acção do calor na pata traseira direita do murganho submergindo a referida pata em água quente (54°C) só mesmo até ao tornozelo fibular (mostrando o limite uma alteração repentina na densidade do pelo) durante 12 segundos. Duas horas mais tarde, mediu-se o limiar de dor da pata traseira direita (valor às 2 horas) e imediatamente a seguir administrou-se a substância de ensaio. Passado um intervalo de mais duas horas, mediu-se o limiar de dor da pata traseira direita (valor às 4 horas). A eliminação percentual da dor foi calculada a partir da fórmula seguinte: valor às 4 horas - valor às 2 horas
Eliminação da dor = -x 100 (%) valor às 0 horas - valor às 2 horas
Os resultados assim obtidos estão apresentados na Tabela 1.
Tabela 1
Dose (mq/kq PO) Eliminação da dor (%) IPA IBP 40 0 25,8 ± 15,9 30 10 49,0 ± 8,7 10 30 55,4 ± 8,6 0 40 32,3 ± 7,5 (Média ± desvio padrão) 10
Como é evidente da Tabela 1, a administração combinada de IPA e IBP em proporções em peso de 3:1 até 1:3, mantendo-se constante a dose total, deu como resultado efeitos de eliminação da dor superiores, em comparação com a administração isolada de IPA ou IBP. A composição de mistura desta invenção é, portanto, útil como um agente analgésico e antipirético. Além disso, uma dose total de IBP e IPA que for mais pequena do que a dose eficaz de IBP ou IPA utilizados isoladamente pode produzir substancialmente o mesmo nível de efeito analgésico do que a referida dose eficaz de IBP ou IPA, pelo que é de esperar que em consequência a manifestação dos seus efeitos adversos seja reduzida.
Exemplo de ensaio 2 (Ensaio de dissolução)
Preparação de ensaio: A: Comprimidos com três camadas do Exemplo 3, aqui referido mais adiante; B: comprimidos do Exemplo de referência 1, aqui referido mais adiante. Método de ensaio:
Farmacopeia Japonesa, 12§ edição, Ensaio de dissolução II (método das pás). (Primeira solução, 900 mL, 37°C, 100 r.p.m.) 11
V
U
Resultados do ensaio: Tabela 2
Dissolução de ibuprofeno (¾) (min) 5 10 15 20 30 40 50 60 A 29,3 46,2 55,4 61,5 69,1 74,1 77,5 80,1 B 29,9 48,0 57,6 63,9 71,8 76,9 80,6 83,4 (Média de 3 determinações)
Os resultados do ensaio de dissolução indicam que a solubilidade de ibuprofeno a partir da preparação A de ensaio é boa e quase igual ao caso de B.
Exemplo de ensaio 3 (Ensaio de absorção)
Seis cães sabujos (peso corporal: aproximadamente 10 kg), mantidos em jejum durante uma noite, receberam oralmente cada um um comprimido das preparações A e B anteriormente referidas juntamente com 100 mL de água pelo método cruzado (com um intervalo de 2 semanas).
Aos tempos de 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 6 e 8 horas após a administração, recolheu-se amostras de sangue em tubos heparinizados.
Após centrifugação, mediu-se os níveis plasmáticos de ibuprofeno por cromatografia líquida de alta resolução e, além disso, determinou-se os valores de Cmax (concentração plasmática máxima), Tmax (tempo necessário para produzir a concentração plasmática máxima) e AUC (área sob a curva durante um período de 8 horas após a administração). 12 |--- L-Cj
II
Resultados do ensaio:
Tabela 3
Preparação Concentração plasmática de ibuprofeno (pg/mL) de ensaio 0,25 h 0,5 h 1 h 2 h 3 h 4 h 6 h 8 h A 3,93 13,24 22,60 17,49 11,94 8,15 4,38 2,41 ±4,13 ±8,38 ±5,89 ±3,24 ±4,14 ±3,11 ±2,40 ±1,57 B 8,20 12,37 14,91 13,76 10,44 8,14 5,39 2,94 ±8,65 ±10,07 ±6,45 ±2,58 ±2,89 ±3,33 ±3,35 ±2,04
Preparação cmax Tmax AUC de ensaio (pg/mL) (h)_ 0-8 h A 24,47 1,08 75,72 ±4,27 ±0,49 ±17,33 B 17,04 1,50 68,00 ±5,25 ±1,00 ±23,46 (média de 6 cães ± desvio padrão)
Os comprimidos com três camadas (preparação de ensaio A) desta invenção dão um valor de Cmax significativamente mais elevado, em comparação com os comprimidos convencionais (preparação de ensaio B) (análise de variância, P < 0,01).
Portanto, pode produzir-se absorção de ibuprofeno acrescida com os comprimidos com três camadas desta invenção, em comparação com a preparação com um componente activo único.
Os seguintes exemplos ilustram esta invenção com mais pormenor. 13
Exemplo 1 (1) Misturou-se ibuprofeno, isopropilantipirina, lactose, hidroxipropilcelulose substituída com um grupo inferior e hidroxipropilcelulose e a mistura resultante foi granulada utilizando um granulador PharmaMatrix (Nara Kikai Seisakusho). Em seguida, os grânulos foram secos sob vácuo a 40°C e foram ajustados para um tamanho apropriado utilizando um ajustador de tamanho de grânulos múltiplos (Hata Tekkosho), adicionou-se estearato de magnésio aos grânulos e a mistura completa foi comprimida utilizando uma máquina para comprimidos P-18 (Hata Tekkosho) para dar comprimidos não revestidos, tendo cada um a seguinte composição: (Composição por comprimido não revestido)
Ibuprofeno 120 mg Isopropilantipirina 40 mg Lactose 14 mg Hidroxipropilcelulose substituída com um grupo inferior 20 mg Hidroxipropilcelulose 4 mg Estearato de magnésio 2 mg Total 200 mg (2) Os comprimidos não revestidos obtidos anteriormente em (1) foram revestidos com uma solução de revestimento que tinha a composição indicada mais adiante, utilizando um aparelho de revestimento HiCoater HCT-55 (Freund Sangyo) em condições de temperatura de ar de alimentação de 55°C e temperatura de gás de escape de 40°C para dar comprimidos revestidos com película. 14
(Composição da solução de revestimento)
Hidroxipropilcelulose 5,9 mg Sesquióxido de ferro amarelo 0,1 mg (Água destilada) (100 pL) Total 6 mg Exemplo 2 Obteve-se comprimidos não revestidos, tendo cada um a composição indicada mais adiante, procedendo do mesmo modo que no Exemplo 1-(1). Ibuprofeno 40 mg Isopropilantipirina 120 mg Lactose 14 mg Hidroxipropilcelulose substituída com um grupo inferior 20 mg Hidroxipropilcelulose 4 mg Estearato de magnésio 2 mg Total 200 mg
Exemplo 3 (1) Misturou-se ibuprofeno, cafeína anidra, lactose, croscarmelose sódica e hidroxipropilmetilcelulose, adicionou-se água purificada à mistura e a mistura completa foi granulada e seca de modo convencional.
Aos grânulos obtidos adicionou-se celulose cristalina, ácido silícico anidro leve, estearato de magnésio e talco, seguido por mistura para dar grânulos para comprimir que continham ibuprofeno, para formar a primeira camada de um comprimido com três camadas, com a seguinte composição: 15
(Composição da primeira camada)
Ibuprofeno Cafeína anidra Lactose
Croscarmelose sódica Hidroxipropilmetilcelulose Celulose cristalina Ácido silicico anidro leve Estearato de magnésio Talco 50 mg 50 mg 48 mg 20 mg 4 mg 20 mg 2 mg 1 mg 5 mg
Total 200 mg (2) Misturou-se e processou-se lactose, celulose cristalina e estearato de magnésio para dar grânulos para comprimir constituídos pelos componentes inactivos sós e destinada a formar a segunda camada do comprimidos com três camadas, com a seguinte composição: (Composição da segunda camada)
Lactose 44,85 mg
Celulose cristalina 5 mg
Estearato de magnésio 0,15 mg
Total 50 mg (3) Obteve-se grânulos para comprimir, que continham isopropilantipirina, para formar a terceira camada do comprimido com três camadas, procedendo do mesmo modo que no Exemplo 3-(1), com a seguinte composição: 16 (Composição da terceira camada)
Isopropilantipirina 150 mg Croscarmelose sódica 20 mg Hidroxipropilmetilcelulose 4 mg Celulose cristalina 18 mg Ácido silícico anidro leve 2 mg Estearato de magnésio 1 mg Talco 5 mg Total 200 mg (4) Os grânulos para comprimir que continham ibuprofeno, obtidos anteriormente em (1) (200 mg), foram colocados no punção de uma máquina para comprimidos e foram pré-comprimidos ligeiramente. Depois, deslocou-se o punção sobre a placa giratória e colocou-se no punção 50 mg dos grânulos para comprimir constituídos por componentes inactivos, que foram obtidos anteriormente em (2), e em seguida pré-comprimiu-se ligeiramente. Finalmente, deslocou-se o punção na placa giratória, colocou-se no punção 200 mg dos grânulos para comprimir que continham isopropilantipirina, obtidos anteriormente em (3), e o conteúdo total do punção foi submetido a uma compressão adequada para dar um comprimido com três camadas, com um peso total de 450 mg.
Exemplo de referência 1
Os grânulos para comprimir que continham ibuprofeno obtidos no Exemplo 3-(l) foram comprimidos numa máquina para comprimidos para dar comprimidos de ibuprofeno, contendo cada um 50 mg de ibuprofeno.
Exemplo 4 (1) Misturou-se ibuprofeno, lactose, croscarmelose sódica e hidroxipropilmetilcelulose, adicionou-se água purificada à mistura e a mistura completa foi granulada e seca de modo convencional.
Aos grânulos, adicionou-se celulose cristalina, ácido silicico anidro leve, estearato de magnésio e talco, e seguidamente misturou-se e comprimiu-se de forma convencional.
Em seguida, os comprimidos assim obtidos foram revestidos com uma solução de revestimento preparada dissolvendo hidroxipropilmetilcelulose em água purificada, para dar comprimidos centrais, tendo cada um a seguinte composição; (Composição por comprimido central)
Ibuprofeno 50 mg Lactose 30 mg Croscarmelose sódica 10 mg Hidroxipropilcelulose 2,5 mg Celulose cristalina 10 mg Ácido silicico anidro leve 1 mg Estearato de magnésio 0,5 mg Talco 3 mg Hidroxipropilmetilcelulose 3 mg Total 110 mg (2) Obteve-se grânulos para comprimir que continham isopropilantipirina procedendo do mesmo modo que no Exemplo 3-(1)· 18
(Composição dos grânulos para comprimir) 150 mg 50 mg 32 mg 6.5 mg 29 mg 3 mg 1.5 mg 8 mg
Isopropilantipirina Cafeína anidra Croscarmelose sódica Hidroxipropilmetilcelulose Celulose cristalina Ácido silícico anidro leve Estearato de magnésio Talco
Total 280 mg ( 3 ) Os grânulos para comprimir que continham isopropilantipirina obtidos no Exemplo 4-(2) (140 mg), foram colocados num punção de uma máquina para comprimidos, o comprimido central que continha ibuprofeno, obtido no Exemplo 4-(1), foi colocado sobre ele, e sobre este colocou-se 140 mg dos grânulos para comprimir que continham isopropilantipirina, obtidos no Exemplo 4-(2). 0 conteúdo total do punção foi submetido a uma compressão adequada para dar um comprimido revestido a seco com um peso total de 390 mg.
Exemplo 5 (1) Produziu-se grânulos misturando isopropilantipirina, cafeína anidra, lactose, croscarmelose sódica e hidroxipropilcelulose, adicionando a esta água purificada, granulando a mistura resultante e secando os grânulos de modo convencional.
Revestiu-se os grânulos com uma solução de revestimento preparada dissolvendo hidroxipropilmetilcelulose em água purificada para dar grânulos que continham isopropilantipirina. 19 50 partes em peso 50 partes em peso 48 partes em peso 20 partes em peso 4 partes em peso 3 partes em peso
Isopropilantipirina Cafeína anidra Lactose
Croscarmelose sódica
Hidroxipropilcelulose
Hidroxipropilmetilcelulose (2) Produziu-se grânulos que continham ibuprofeno (não revestidos), com a composição indicada mais adiante, do mesmo modo que no Exemplo 5-(l). Os grânulos foram misturados com os grânulos que continham isopropilantipirina do Exemplo 5-(l) para dar uma composição granulada.
Ibuprofeno 150 partes em peso Croscarmelose sódica 20 partes em peso Hidroxipropilcelulose 4 partes em peso
Exemplo 6
Adicionou-se ibuprofeno (5 g) e isopropilantipirina (15 g) a água purificada (400 mL) e a mistura foi agitada. Depois da adição posterior de sacarose (300 g), D-sorbitol (200 g), sacarina sódica (3 g), citrato de sódio (3 g), benzoato de sódio (2 g) e aroma de morango (1 mL), a mistura completa foi agitada e diluída com água purificada até um volume total de 1 litro. Obteve-se assim um xarope em suspensão.
Lisboa, 30 de Agosto de 2000
O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
20

Claims (6)

  1. (P L-i REIVINDICAÇÕES 1. Composição de mistura, que compreende ibuprofeno e isopropilantipirina.
  2. 2. Composição de mistura de acordo com a reivindicação 1, em que a proporção de ibuprofeno para isopropilantipirina é de 5:1 até 1:5 em peso.
  3. 3. Composição de mistura de acordo com a reivindicação 2, em que a proporção de ibuprofeno para isopropilantipirina é de 3:1 até 1:3 em peso.
  4. 4. Composição de mistura de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a referida composição tem a forma de dosagem de um comprimido com três camadas, que compreende uma primeira camada que contém ibuprofeno, uma terceira camada que contém isopropilantipirina, e uma segunda camada constituída por um ou mais componentes inactivos sós, situada entre as referidas primeira e terceira camadas.
  5. 5. Composição de mistura de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a referida composição tem a forma de dosagem de um comprimido revestido a seco, que tem internamente um comprimido central que contém ibuprofeno. 1
  6. 6. Composição de mistura de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que a referida composição tem a forma de dosagem de um comprimido revestido a seco, que tem internamente um comprimido central que contém isopropilantipirina. Lisboa, 30 de Agosto de 2000 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    2
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