JP6307874B2 - レイヤリング粒子 - Google Patents
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Description
本発明は、固形製剤の分野に関し、詳しくは、有効成分としてイブプロフェン及びイブプロフェンの融点降下を生じる成分を含有するレイヤリング粒子に関する。
頭痛薬や総合感冒薬の有効成分として汎用されているイブプロフェンは融点７５〜７７℃の低融点薬物であり、さらに酸性基を有するためアルカリ性薬物と配合すると高湿度条件下において吸湿し塩を形成することが知られている。特に抗ヒスタミン薬、解熱鎮痛薬、消化薬と配合すると色調変化や湿潤化といった変化を認めるものが多い（非特許文献１参照）。同じく頭痛薬や総合感冒薬の有効成分として知られるエテンザミドなど多くの成分と混在すると融点降下を引き起こすことが知られている（非特許文献２参照）。有効成分の中でも含有量が多いイブプロフェンの他の成分との相互作用は、粉体のハンドリングを著しく困難にし、付着や凝集を引き起こす他、製品化後に変色等の問題を招来することがあった。
そのため、有効成分としてイブプロフェン及びイブプロフェンの融点降下を生じる成分（以下、適宜に「融点降下成分」と略記する。）を配合した固形製剤では、これらを異なる顆粒等に配合し、二重錠や多層錠として提供すれば、これら成分が同一の製剤中に配合されていても、直接の接触を回避してイブプロフェンの融点降下を防止することが可能であった（非特許文献３参照）。
また、イブプロフェン及び融点降下成分のほか、さらにトラネキサム酸やジメモルファンリン酸塩、クレゾールスルホン酸カリウム，グリチルリチン酸等の他の有効成分を同時配合することで変色を抑制する技術が知られている（特許文献１〜３参照）。
しかしながら、散剤、顆粒剤等を提供する場合には、単に融点降下成分を異なる顆粒等に配合しただけでは充分に接触を回避できず、イブプロフェンの融点降下を充分に抑制することができなかった。
また他の有効成分を添加する手法により安定化を図った場合には、添加した成分により所望以外の好ましくない作用が発現し、副作用を生じる恐れがある。
第十六改正日本薬局方解説書 医薬品各条、広川書店、C-576〜C-577
Drug Development and Industrial Pharmacy, 23(6), 561-565 (1997)
粉体工学会 製剤と粒子設計部会編「すぐに役立つ粒子設計・加工技術」じほう，P288-291
これに対し、常套手段としてはイブプロフェン及び融点降下成分を異なる顆粒等に配合した後、少なくともその何れかをフィルムコーティングすることが考えられる（特許文献４及び５参照）。
そこで、フィルム基剤として最もポピュラーなヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）を採択し、イブプロフェン及び融点降下成分としてエテンザミドが混在する場合のイブプロフェンの融点降下について検討したところ、ヒプロメロースではイブプロフェンの融点降下を充分に抑制できないことが判明した。
本発明の課題は、有効成分であるイブプロフェンと融点降下成分を同一の顆粒等に配合する手段としてレイヤリング粒子（顆粒）を採択し、イブプロフェンと融点降下成分をレイヤリング粒子の異なる層に配するとともに、これらの層の間に他の成分を含む層（以下、適宜に「中間層」と略記する。）を配し、さらにイブプロフェンの融点降下を抑制するのに最も適した造粒溶剤を選定して、保存安定性や服用性、溶出性に優れた散剤、顆粒剤等のイブプロフェン及び融点降下成分含有固形製剤を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、レイヤリング粒子のイブプロフェン含有層と融点降下成分含有層の間に中間層を配し、さらに中間層を造粒する際に用いる造粒溶剤としてポリビニルアルコール（以下、適宜に「ＰＶＡ」と略記する。）を含む溶液を採択した場合にのみイブプロフェンの融点降下を効果的に抑制しうることを見出した。
かかる知見により得られた本発明の態様は次のとおりである。
（１）核粒子と該核粒子を覆う３以上の層からなるレイヤリング粒子であって、イブプロフェン含有層とイブプロフェンの融点降下を生じる成分含有層との間にポリビニルアルコール含有層（ただし、ポリビニルアルコールを含有するフィルム層である場合を除く。）を有することを特徴とするレイヤリング粒子。
（２）内側から順に、（ａ）核粒子、（ｂ）イブプロフェン含有層、（ｃ）ポリビニルアルコール含有層（ただし、ポリビニルアルコールを含有するフィルム層である場合を除く。）、及び（ｄ）イブプロフェンの融点降下を生じる成分含有層、をもって構成されるレイヤリング粒子。
（３）イブプロフェンの融点降下を生じる成分が、エテンザミド、ロキソプロフェン、メキタジン及びこれらの塩類から選ばれる１種又は２種以上である前記（１）又は（２）に記載のレイヤリング粒子。
（４）ポリビニルアルコール含有層がポリビニルアルコールを含む造粒溶剤で造粒された層である前記（１）〜（３）のレイヤリング粒子。
（５）散剤、顆粒剤、微粒剤又はカプセル剤である前記（１）〜（４）のレイヤリング粒子。
（１）核粒子と該核粒子を覆う３以上の層からなるレイヤリング粒子であって、イブプロフェン含有層とイブプロフェンの融点降下を生じる成分含有層との間にポリビニルアルコール含有層（ただし、ポリビニルアルコールを含有するフィルム層である場合を除く。）を有することを特徴とするレイヤリング粒子。
（２）内側から順に、（ａ）核粒子、（ｂ）イブプロフェン含有層、（ｃ）ポリビニルアルコール含有層（ただし、ポリビニルアルコールを含有するフィルム層である場合を除く。）、及び（ｄ）イブプロフェンの融点降下を生じる成分含有層、をもって構成されるレイヤリング粒子。
（３）イブプロフェンの融点降下を生じる成分が、エテンザミド、ロキソプロフェン、メキタジン及びこれらの塩類から選ばれる１種又は２種以上である前記（１）又は（２）に記載のレイヤリング粒子。
（４）ポリビニルアルコール含有層がポリビニルアルコールを含む造粒溶剤で造粒された層である前記（１）〜（３）のレイヤリング粒子。
（５）散剤、顆粒剤、微粒剤又はカプセル剤である前記（１）〜（４）のレイヤリング粒子。
本発明により、有効成分としてイブプロフェンと融点降下成分を配合した散剤、顆粒剤等の固形製剤を提供することが可能となった。また、レイヤリング粒子においてイブプロフェン含有層の外側に中間層及び融点降下成分含有層を配することでイブプロフェンに起因する昇華や苦味も抑制され、保存安定性や服用性に優れた固形製剤として提供することが可能となった。
本発明では、有効成分であるイブプロフェンと融点降下成分は同一のレイヤリング粒子中の異なる層に配するとともに、イブプロフェン含有層と融点降下成分含有層との間には必ずＰＶＡを含む造粒溶剤で造粒された中間層を設ける必要があり、この中間層は単にＰＶＡを含有するフィルム層とは異なるものである。
「イブプロフェンの融点降下を生じる成分（融点降下成分）」とは、イブプロフェンと混在することによりイブプロフェンの融点降下を引き起こす成分であり、例えば、エテンザミドやロキソプロフェンナトリウム水和物等の解熱鎮痛成分やカルビノキサミンマレイン酸塩やクロルフェニラミンマレイン酸塩、メキタジン等の抗ヒスタミン成分、デキストロメトルファン臭化水素酸塩やノスカピン等の鎮咳去痰成分の他、ビスイブチアミン等のビタミン類が挙げられる。
「レイヤリング粒子」とは、「核粒子（医薬品に適用可能な基剤からなる核）」に有効成分の他に賦形剤等を配合した粉体を遠心転動造粒等の湿式造粒を経て被覆し調製された幾何平均粒子径２００〜８５０μｍの固形の製剤粒子である。
本発明では、イブプロフェンと融点降下成分は同一のレイヤリング粒子中の異なる層に配するとともに、イブプロフェン含有層と融点降下成分含有層との間には必ずＰＶＡを含む造粒溶剤で造粒された中間層を設ける必要があるので、レイヤリング粒子としては、核粒子の外殻に少なくとも３層以上のレイヤリング層を有することになる。
レイヤリング粒子は、内側から順に、核粒子と３層以上のレイヤリング層をもって構成され、イブプロフェンと融点降下成分を異なるレイヤリング層に配する他、両層の間には単なるフィルム層とは異なるＰＶＡを造粒溶剤として造粒されたＰＶＡ含有層を有するのが特徴である。もっとも、イブプロフェン含有層を外殻に配するとイブプロフェンに起因する昇華を抑え、刺激のある苦味をマスキングするためにさらにその外側にフィルム層等を設ける必要があるので、レイヤリング粒子をできうる限り小さくし、安価に、効率よく調製するには、内側から順に、（ａ）核粒子、（ｂ）イブプロフェン含有層、（ｃ）ポリビニルアルコール含有層（ただし、ポリビニルアルコールを含有するフィルム層である場合を除く。）、及び（ｄ）融点降下成分含有層、をもって構成されるのがもっとも好ましい態様である。
なお、服用性等を考慮し、レイヤリング粒子の最外殻に水溶性高分子等を含有するフィルム層を設けることは差し支えない。
「核粒子」としては粒度の揃ったものが好ましく、例えばセルフィア（商品名：旭化成ケミカルズ製）やノンパレル（商品名：フロイント産業製）など、結晶セルロースや糖類を基剤として調製された球形粒子の他、精製白糖等の糖類からなる微細な結晶が挙げられる。これらの核粒子の大きさは、造粒性と服用性の観点から、１００μｍ〜１ｍｍであり、１００μｍ〜８５０μｍが好ましい。
核粒子に有効成分等を付着させ、レイヤリング層を設ける方法としては、遠心転動造粒機（商品名：ＣＦ−３６０；フロイント産業製）、転動流動層造粒機（商品名：ＭＰ−０１；パウレック製）またはワースターコラム型の流動層コーティング機（商品名：ＧＰＣＧ−１；グラット製）などを用いた湿式造粒法が挙げられるが、好ましいのは遠心転動造粒機を用いた遠心転動造粒法である。
「イブプロフェン含有層」とは、イブプロフェンの他、イブプロフェンとの相互作用が軽微な各種有効成分や医薬品に適用可能な賦形剤を混合した粉体を、結合溶剤を噴霧しながら被覆し形成した薬物含有レイヤリング層であり、イブプロフェン含有層における有効成分の含有率は５０〜８０質量％が好ましい。イブプロフェン含有層の造粒に用いられる結合剤としては、イブプロフェンとの相互作用や溶出性への影響が軽微であるヒプロメロース（ＨＰＭＣ）やＰＶＡ，プルランが好ましく、造粒溶剤の濃度は通常１〜２０ｗ/ｗ％である。また、造粒溶剤は水性溶液であればよく、水の他、必要に応じて水と混和するアルコール等を加えてもよい。
「イブプロフェンの融点降下を生じる成分（融点降下成分）含有層」とは、エテンザミドの他、イブプロフェンの融点降下を生じる有効成分や医薬品に適用可能な賦形剤を混合した粉体を、結合溶剤を噴霧しながら被覆し形成した薬物含有レイヤリング層であり、融点降下成分含有層における有効成分の含有率は４０〜８０質量％が好ましい。また、味のマスキングのため甘味料や酸味料等の各種矯味剤、香料を配合することが可能である。融点降下成分含有層の造粒に用いられる結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、プルラン，でんぷん糊が挙げられ、造粒溶剤の濃度は通常１〜２０ｗ/ｗ％である。また、造粒溶剤は水性溶液であればよく、水の他、必要に応じて水と混和するアルコール等を加えてもよい。
「ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含有層」は、イブプロフェン含有層と融点降下成分含有層の間に配され、イブプロフェン及び融点降下成分を除く有効成分や賦形剤を含む混合粉体を、ＰＶＡを含む造粒溶剤で造粒したレイヤリング層であり、これは単にＰＶＡを含むフィルムコーティング液で被覆されたフィルム層とは異なるものである。
ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含有層の造粒に用いられる結合剤には、イブプロフェンと融点降下成分の接触を防止し保存安定性を高めるためにポリビニルアルコール（ＰＶＡ）を用いる必要があり、それ以外にプルランやＰＶＡコポリマー等の他の結合剤を含有させてもよい。ＰＶＡを含む造粒溶剤の濃度は１〜２０ｗ/ｗ％が好ましい。また、造粒溶剤は水性溶液であれば良く、水の他、必要に応じて水と混和するアルコール等を加えても良い。
「ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）」とは、ポリ酢酸ビニルをけん化して得た重合物で、白色若しくは微黄白色の粉末である。ここで本発明において使用するＰＶＡは、その種類が特に制限されるものではないが、付着力と溶解性を考慮すれば部分けん化物を使用することが好ましく、好ましいけん化度は８５〜９０モル％品である。
「イブプロフェン及び融点降下成分含有レイヤリング粒子」は、イブプロフェン含有層、融点降下成分含有層及びＰＶＡ含有層の他、必要に応じて、イブプロフェンや融点降下成分と配合禁忌の有効成分を含有する層を有し、最外殻をフィルム層で被覆し、散剤、顆粒剤、微粒剤、カプセル剤等として提供されうる。
以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。
実施例１
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
精製白糖（核粒子）１９８０ｇ及び軽質無水ケイ酸２．０ｇを転動造粒機（商品名：ＣＦ−３６０；フロイント産業製）に投入し、ヒプロメロース６５ｇを精製水６２ｇと９５％エタノール（以下、単に「エタノール」と称する。）５５８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらイブプロフェン６４８ｇ、Ｄ−マンニトール９０ｇ、軽質無水ケイ酸２２.５ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２２.５ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ａ」と略記する。）７８３ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュ（目開き８５０μｍ）の篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
精製白糖（核粒子）１９８０ｇ及び軽質無水ケイ酸２．０ｇを転動造粒機（商品名：ＣＦ−３６０；フロイント産業製）に投入し、ヒプロメロース６５ｇを精製水６２ｇと９５％エタノール（以下、単に「エタノール」と称する。）５５８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらイブプロフェン６４８ｇ、Ｄ−マンニトール９０ｇ、軽質無水ケイ酸２２.５ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２２.５ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ａ」と略記する。）７８３ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュ（目開き８５０μｍ）の篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（２）イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８８４ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール７２ｇを精製水１６８ｇ及びエタノール１２０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら、ブロモバレリル尿素３００ｇ、無水カフェイン１５０ｇ、Ｄ−マンニトール４０ｇ及び軽質無水ケイ酸１５ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｂ」と略記する。）５０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８８４ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール７２ｇを精製水１６８ｇ及びエタノール１２０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら、ブロモバレリル尿素３００ｇ、無水カフェイン１５０ｇ、Ｄ−マンニトール４０ｇ及び軽質無水ケイ酸１５ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｂ」と略記する。）５０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（３）イブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１８０１ｇを転動造粒機に投入し、ＰＶＡ７４ｇを精製水１７２ｇ及びエタノール１２３ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらエテンザミド１８０ｇ、ブロモバレリル尿素２１３ｇ、Ｄ−マンニトール３２ｇ及び軽質無水ケイ酸１１ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｃ」と略記する。）４３６ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径６２３μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１８０１ｇを転動造粒機に投入し、ＰＶＡ７４ｇを精製水１７２ｇ及びエタノール１２３ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらエテンザミド１８０ｇ、ブロモバレリル尿素２１３ｇ、Ｄ−マンニトール３２ｇ及び軽質無水ケイ酸１１ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｃ」と略記する。）４３６ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径６２３μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（４）イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子９５ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．９ｇ、クエン酸０．７２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．１７ｇ、ｌ−メントール０．０７ｇ及び香料０．０９ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子９５ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．９ｇ、クエン酸０．７２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．１７ｇ、ｌ−メントール０．０７ｇ及び香料０．０９ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
実施例２
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
精製白糖（核粒子）１９８０ｇ及び軽質無水ケイ酸９．０ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース７２ｇを精製水６８ｇ及びエタノール６１６ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらイブプロフェン６４８ｇ、Ｄ−マンニトール９０ｇ、結晶セルロース１８ｇ、軽質無水ケイ酸９ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム９ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｄ」と略記する。）７７４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
精製白糖（核粒子）１９８０ｇ及び軽質無水ケイ酸９．０ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース７２ｇを精製水６８ｇ及びエタノール６１６ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらイブプロフェン６４８ｇ、Ｄ−マンニトール９０ｇ、結晶セルロース１８ｇ、軽質無水ケイ酸９ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム９ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｄ」と略記する。）７７４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（２）イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８９０ｇ及び軽質無水ケイ酸４．５ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール７２ｇを精製水１６８ｇ及びエタノール１６８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらブロモバレリル尿素３９２ｇ、無水カフェイン１４７ｇ、Ｄ−マンニトール４４ｇ及び軽質無水ケイ酸２２ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｅ」と略記する。）６０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８９０ｇ及び軽質無水ケイ酸４．５ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール７２ｇを精製水１６８ｇ及びエタノール１６８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらブロモバレリル尿素３９２ｇ、無水カフェイン１４７ｇ、Ｄ−マンニトール４４ｇ及び軽質無水ケイ酸２２ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｅ」と略記する。）６０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（３）イブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１７２３ｇ及び軽質無水ケイ酸４．１ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース３２ｇをエタノール３０５ｇに溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらエテンザミド１６７ｇ、ブロモバレリル尿素１３２ｇ、Ｄ−マンニトール３０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１２ｇ及び軽質無水ケイ酸１２ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｆ」と略記する。）３５３ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径６１９μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１７２３ｇ及び軽質無水ケイ酸４．１ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース３２ｇをエタノール３０５ｇに溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらエテンザミド１６７ｇ、ブロモバレリル尿素１３２ｇ、Ｄ−マンニトール３０ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１２ｇ及び軽質無水ケイ酸１２ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｆ」と略記する。）３５３ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径６１９μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（４）イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１１０ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ、クエン酸０．８４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．７ｇ、ｌ−メントール０．０４２ｇ及び香料０．１０５ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１１０ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ、クエン酸０．８４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．７ｇ、ｌ−メントール０．０４２ｇ及び香料０．１０５ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
実施例３
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
精製白糖（核粒子）１９８０ｇ及び軽質無水ケイ酸９．０ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール８１ｇを精製水１９４ｇとエタノール１３０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｄ」７７４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
精製白糖（核粒子）１９８０ｇ及び軽質無水ケイ酸９．０ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール８１ｇを精製水１９４ｇとエタノール１３０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｄ」７７４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（２）イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８９０ｇ及び軽質無水ケイ酸４．５ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール７２ｇを精製水１６８ｇ及びエタノール１６８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｅ」６０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８９０ｇ及び軽質無水ケイ酸４．５ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール７２ｇを精製水１６８ｇ及びエタノール１６８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｅ」６０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（３）イブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１７２２．５ｇ及び軽質無水ケイ酸４．１ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース３２ｇをエタノール３０５ｇに溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｆ」３５３ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径７００μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１７２２．５ｇ及び軽質無水ケイ酸４．１ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース３２ｇをエタノール３０５ｇに溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｆ」３５３ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径７００μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（４）イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１１０ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ、クエン酸０．８４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．７ｇ、ｌ−メントール０．０４２ｇ及び香料０．１０５ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１１０ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０５ｇ、クエン酸０．８４ｇ、グリチルリチン酸二カリウム０．７ｇ、ｌ−メントール０．０４２ｇ及び香料０．１０５ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
実施例４
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
精製白糖（核粒子）１８９０ｇ及びトウモロコシデンプン３３ｇを転動造粒機（商品名：ＣＦ−３６０；フロイント産業製）に投入し、ポリビニルアルコール３１.５ｇを精製水１５６ｇとエタノール２３４ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらイブプロフェン６５２ｇ、Ｄ−マンニトール９０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４５ｇ、軽質無水ケイ酸９ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム９ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｇ」と略記する。）８０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３ｇを添加した後１８メッシュ（目開き８５０μｍ）の篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子（以下、「レイヤリング粒子Ａ」と略記する。）を製造した。
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
精製白糖（核粒子）１８９０ｇ及びトウモロコシデンプン３３ｇを転動造粒機（商品名：ＣＦ−３６０；フロイント産業製）に投入し、ポリビニルアルコール３１.５ｇを精製水１５６ｇとエタノール２３４ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらイブプロフェン６５２ｇ、Ｄ−マンニトール９０ｇ、デンプングリコール酸ナトリウム４５ｇ、軽質無水ケイ酸９ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム９ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｇ」と略記する。）８０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後メタケイ酸アルミン酸マグネシウム３ｇを添加した後１８メッシュ（目開き８５０μｍ）の篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子（以下、「レイヤリング粒子Ａ」と略記する。）を製造した。
（２）イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆された「レイヤリング粒子Ａ」１２８７ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール２１ｇを精製水１０１ｇ及びエタノール１５１ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら、無水カフェイン２４０ｇ、Ｄ−マンニトール４８０ｇ、トウモロコシデンプン２４ｇ及び軽質無水ケイ酸１６ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｈ」と略記する。）３３０ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子（以下、「レイヤリング粒子Ｂ」と略記する。）を製造した。
イブプロフェン含有層で被覆された「レイヤリング粒子Ａ」１２８７ｇを転動造粒機に投入し、ポリビニルアルコール２１ｇを精製水１０１ｇ及びエタノール１５１ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら、無水カフェイン２４０ｇ、Ｄ−マンニトール４８０ｇ、トウモロコシデンプン２４ｇ及び軽質無水ケイ酸１６ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｈ」と略記する。）３３０ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子（以下、「レイヤリング粒子Ｂ」と略記する。）を製造した。
（３）イブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆された「レイヤリング粒子Ｂ」７００ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ-Ｌ５ｇを精製水４８ｇ及びエタノール４８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらメキタジン１５ｇ、Ｄ−マンニトール２４９ｇ、トウモロコシデンプン９ｇ、リボフラビン１ｇ及び軽質無水ケイ酸６ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｉ」と略記する。）８４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆された「レイヤリング粒子Ｂ」７００ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ-Ｌ５ｇを精製水４８ｇ及びエタノール４８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらメキタジン１５ｇ、Ｄ−マンニトール２４９ｇ、トウモロコシデンプン９ｇ、リボフラビン１ｇ及び軽質無水ケイ酸６ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｉ」と略記する。）８４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（４）イブプロフェン及びメキタジン含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１３０ｇに軽質無水ケイ酸１.２ｇを添加・混合しイブプロフェン及びメキタジン含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１３０ｇに軽質無水ケイ酸１.２ｇを添加・混合しイブプロフェン及びメキタジン含有顆粒を得た。
実施例５
（１）イブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆された「レイヤリング粒子Ｂ」７００ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ-Ｌ３.３ｇを精製水３１ｇ及びエタノール３１ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらロキソプロフェンナトリウム水和物２０４ｇ、Ｄ−マンニトール６０ｇ、トウモロコシデンプン９ｇ、リボフラビン１ｇ及び軽質無水ケイ酸６ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｊ」と略記する。）８４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（１）イブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆された「レイヤリング粒子Ｂ」７００ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ-Ｌ３.３ｇを精製水３１ｇ及びエタノール３１ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらロキソプロフェンナトリウム水和物２０４ｇ、Ｄ−マンニトール６０ｇ、トウモロコシデンプン９ｇ、リボフラビン１ｇ及び軽質無水ケイ酸６ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｊ」と略記する。）８４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（２）イブプロフェン及びロキソプロフェンナトリウム含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子１３０ｇに軽質無水ケイ酸１.２ｇを添加・混合しイブプロフェン及びロキソプロフェンナトリウム含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子１３０ｇに軽質無水ケイ酸１.２ｇを添加・混合しイブプロフェン及びロキソプロフェンナトリウム含有顆粒を得た。
比較例１
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
核粒子としてセルフィア（商品名：旭化成ケミカルズ製）１９８０ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース６３ｇをエタノール６００ｇに溶解させた造粒造剤を噴霧しながら「粉体Ａ」７８３ｇを徐々に投入した後、タルク２７ｇを投入して造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
核粒子としてセルフィア（商品名：旭化成ケミカルズ製）１９８０ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース６３ｇをエタノール６００ｇに溶解させた造粒造剤を噴霧しながら「粉体Ａ」７８３ｇを徐々に投入した後、タルク２７ｇを投入して造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（２）イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１９０２ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４２ｇを精製水１５０ｇ及びエタノール２５０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｂ」５０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１９０２ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）４２ｇを精製水１５０ｇ及びエタノール２５０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｂ」５０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（３）イブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１９５９．２ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）３４ｇを精製水１２０ｇ及びエタノール２００ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｃ」４８９．６ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径５６４μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１９５９．２ｇを転動造粒機に投入し、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ−Ｌ）３４ｇを精製水１２０ｇ及びエタノール２００ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｃ」４８９．６ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径５６４μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（４）イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子３１０ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３ｇ、クエン酸４．８ｇ、グリチルリチン酸二カリウム３．９ｇ、ｌ−メントール０．３ｇ及び香料０．３ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子３１０ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム３ｇ、クエン酸４．８ｇ、グリチルリチン酸二カリウム３．９ｇ、ｌ−メントール０．３ｇ及び香料０．３ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
比較例２
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
核粒子として精製白糖１９８０gを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース６３ｇを精製水６０ｇ及びエタノール５４０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ａ」７８３ｇを徐々に投入して造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
核粒子として精製白糖１９８０gを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース６３ｇを精製水６０ｇ及びエタノール５４０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ａ」７８３ｇを徐々に投入して造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（２）イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８８４ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース４２ｇを精製水４０ｇ及びエタノール３６０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｂ」５０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８８４ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース４２ｇを精製水４０ｇ及びエタノール３６０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｂ」５０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（３）イブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８２３ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース３２ｇを精製水３０ｇ及びエタノール２７０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｃ」４５９ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径５６３μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８２３ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース３２ｇを精製水３０ｇ及びエタノール２７０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｃ」４５９ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径５６３μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（４）イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子９２．５ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．９ｇ、クエン酸０．７２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．１７ｇ、ｌ−メントール０．０７２ｇ及び香料０．０９ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子９２．５ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．９ｇ、クエン酸０．７２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．１７ｇ、ｌ−メントール０．０７２ｇ及び香料０．０９ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
比較例３
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
核粒子として精製白糖１９８０gを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース６３ｇを精製水６０ｇ及びエタノール５４０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらイブプロフェン６４８ｇ、結晶セルロース９０ｇ、軽質無水ケイ酸２２．５ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２２．５ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｋ」と略記する。）７８３ｇを徐々に投入して造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
核粒子として精製白糖１９８０gを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース６３ｇを精製水６０ｇ及びエタノール５４０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながらイブプロフェン６４８ｇ、結晶セルロース９０ｇ、軽質無水ケイ酸２２．５ｇ及びメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２２．５ｇを混合し粉砕した粉体（以下、「粉体Ｋ」と略記する。）７８３ｇを徐々に投入して造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（２）イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８８４ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース４２ｇを精製水４０ｇ及びエタノール３６０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｂ」５０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し中間層被覆粒子を製造した。
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１８８４ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース４２ｇを精製水４０ｇ及びエタノール３６０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｂ」５０５ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し中間層被覆粒子を製造した。
（３）イブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１８２３ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース３２ｇを精製水３０ｇ及びエタノール２７０ｇの混液に溶解させた造粒剤を噴霧しながら「粉体Ｃ」４５９ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径５５２μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１８２３ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース３２ｇを精製水３０ｇ及びエタノール２７０ｇの混液に溶解させた造粒剤を噴霧しながら「粉体Ｃ」４５９ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径５５２μｍのイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（４）イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１５４ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５ｇ、クエン酸１．２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．９５ｇ、ｌ−メントール０．１２ｇ及び香料０．１５ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１５４ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５ｇ、クエン酸１．２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム１．９５ｇ、ｌ−メントール０．１２ｇ及び香料０．１５ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
比較例４
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
核粒子として精製白糖１９８０gを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース６３ｇを精製水６０ｇ及びエタノール５４０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ａ」７８３ｇを徐々に投入して造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（１）イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
核粒子として精製白糖１９８０gを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース６３ｇを精製水６０ｇ及びエタノール５４０ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ａ」７８３ｇを徐々に投入して造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（２）イブプロフェン含有層及びＰＶＡ含有フィルム層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１６０１ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース２４ｇ、ＰＶＡ２４ｇ、パラフィン６．４ｇ、カルナウバロウ６．４ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１．６ｇ、ポリソルベート−８０ １．６ｇ及び酸化チタン１６ｇを精製水４８０ｇに溶解・分散させたコーティング液を噴霧し、フィルムコーティングを行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及びＰＶＡ含有フィルム層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１６０１ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース２４ｇ、ＰＶＡ２４ｇ、パラフィン６．４ｇ、カルナウバロウ６．４ｇ、ショ糖脂肪酸エステル１．６ｇ、ポリソルベート−８０ １．６ｇ及び酸化チタン１６ｇを精製水４８０ｇに溶解・分散させたコーティング液を噴霧し、フィルムコーティングを行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及びＰＶＡ含有フィルム層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（３）イブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
その後、イブプロフェン含有層及びＰＶＡ含有フィルム層で被覆されたレイヤリング粒子１４００ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース３０ｇを精製水２８ｇ及びエタノール２５５ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｂ」３５７ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
その後、イブプロフェン含有層及びＰＶＡ含有フィルム層で被覆されたレイヤリング粒子１４００ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース３０ｇを精製水２８ｇ及びエタノール２５５ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｂ」３５７ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（４）イブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１４０１ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース２３ｇを精製水２２ｇ及びエタノール２００ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｃ」３４０ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径５６３μｍのイブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子１４０１ｇを転動造粒機に投入し、ヒプロメロース２３ｇを精製水２２ｇ及びエタノール２００ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｃ」３４０ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、平均粒子径５６３μｍのイブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（５）イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１５９ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５ｇ、クエン酸１．２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．０ｇ、ｌ−メントール０．１２ｇ及び香料０．１５ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、ＰＶＡ含有フィルム層、中間層及びエテンザミド含有層で被覆されたレイヤリング粒子１５９ｇにメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５ｇ、クエン酸１．２ｇ、グリチルリチン酸二カリウム２．０ｇ、ｌ−メントール０．１２ｇ及び香料０．１５ｇを添加・混合し、イブプロフェン及びエテンザミド含有顆粒を得た。
比較例５
（１）イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆された「レイヤリング粒子Ａ」１２８７ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ−Ｌ１２ｇを精製水１１３ｇ及びエタノール１１３ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら、「粉体Ｈ」３３０ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子（以下、「レイヤリング粒子Ｃ」と略記する。）を製造した。
（１）イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層で被覆された「レイヤリング粒子Ａ」１２８７ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ−Ｌ１２ｇを精製水１１３ｇ及びエタノール１１３ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら、「粉体Ｈ」３３０ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層及び中間層で被覆されたレイヤリング粒子（以下、「レイヤリング粒子Ｃ」と略記する。）を製造した。
（２）イブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆された「レイヤリング粒子Ｃ」７００ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ-Ｌ５ｇを精製水４８ｇ及びエタノール４８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｉ」８４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆された「レイヤリング粒子Ｃ」７００ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ-Ｌ５ｇを精製水４８ｇ及びエタノール４８ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｉ」８４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（３）イブプロフェン及びメキタジン含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１３０ｇに軽質無水ケイ酸１.２ｇを添加・混合しイブプロフェン及びメキタジン含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びメキタジン含有層で被覆されたレイヤリング粒子１３０ｇに軽質無水ケイ酸１.２ｇを添加・混合しイブプロフェン及びメキタジン含有顆粒を得た。
比較例６
（１）イブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆された「レイヤリング粒子Ｃ」７００ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ-Ｌ２.４ｇを精製水２３ｇ及びエタノール２３ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｊ」８４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（１）イブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子の調製
イブプロフェン含有層及び中間層で被覆された「レイヤリング粒子Ｃ」７００ｇを転動造粒機に投入し、ＨＰＣ-Ｌ２.４ｇを精製水２３ｇ及びエタノール２３ｇの混液に溶解させた造粒溶剤を噴霧しながら「粉体Ｊ」８４ｇを徐々に投入し造粒を行った。得られた造粒粒子を流動層乾燥機で乾燥し、乾燥後１８メッシュの篩で分級し、イブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子を製造した。
（２）イブプロフェン及びロキソプロフェンナトリウム含有顆粒の調製
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子１３０ｇに軽質無水ケイ酸１.２ｇを添加・混合しイブプロフェン及びロキソプロフェンナトリウム含有顆粒を得た。
得られたイブプロフェン含有層、中間層及びロキソプロフェンナトリウム含有層で被覆されたレイヤリング粒子１３０ｇに軽質無水ケイ酸１.２ｇを添加・混合しイブプロフェン及びロキソプロフェンナトリウム含有顆粒を得た。
［評価方法］
試験例１
実施例１〜３並びに比較例１〜４で調製した各顆粒を分包し、５０℃下に３時間保存した後、開封し、各顆粒を取り出して日本薬局方一般試験法粒度試験法に基づき篩分けし、保存前後での１８メッシュ（目開き８５０μｍ）のふるいを通過しない粗顆粒の割合を比較した．また目視観察により各顆粒の固結・凝集の状態を評価した。
試験例２
実施例４並びに比較例５で調製した各顆粒を分包し、５０℃下に３時間保存した後、開封し、目視観察により各顆粒の固結・凝集の状態を評価した。
試験例３
実施例５並びに比較例６で調製した各顆粒を分包し、６５℃下に２日間保存した後、開封し、目視観察により各顆粒の固結・凝集の状態を評価した。
試験例１
実施例１〜３並びに比較例１〜４で調製した各顆粒を分包し、５０℃下に３時間保存した後、開封し、各顆粒を取り出して日本薬局方一般試験法粒度試験法に基づき篩分けし、保存前後での１８メッシュ（目開き８５０μｍ）のふるいを通過しない粗顆粒の割合を比較した．また目視観察により各顆粒の固結・凝集の状態を評価した。
試験例２
実施例４並びに比較例５で調製した各顆粒を分包し、５０℃下に３時間保存した後、開封し、目視観察により各顆粒の固結・凝集の状態を評価した。
試験例３
実施例５並びに比較例６で調製した各顆粒を分包し、６５℃下に２日間保存した後、開封し、目視観察により各顆粒の固結・凝集の状態を評価した。
［結果］
試験例１
結果を表１に示す。
試験例１
結果を表１に示す。
試験例２
結果を図２及び図３に示す。
結果を図２及び図３に示す。
試験例３
結果を図４及び図５に示す。
結果を図４及び図５に示す。
表１から明らかな通り、ＰＶＡ以外の結合剤を含有する造粒溶剤で造粒した中間層を有する顆粒（比較例1〜３）では５０℃保存後に顆粒同士が凝集し、１８メッシュの篩を通過しない粗顆粒が多数発生した。
また、イブプロフェン含有層と中間層の間にＰＶＡ含有フィルム層を有する顆粒（比較例４）でも同様の粗顆粒の発生が認められた。
一方、イブプロフェン含有層及びエテンザミド含有層をいかなる結合剤を含有する造粒溶剤で造粒したかにかかわらず、ＰＶＡを含有する造粒溶剤で造粒した場合（実施例１〜３）には、５０℃保存後にも付着・凝集等の変化は認められなかった。
さらに、図２及び図３から明らかな通り、融点降下成分を抗ヒスタミン薬のメキタジンに置換えた場合にも、ＨＰＣ−Ｌを含有する造粒溶剤で中間層を造粒した顆粒（比較例５）では、６５℃保存後に多数の凝集が発生したのに対し、ＰＶＡを含有する造粒溶剤で中間層を造粒した顆粒（実施例４）には、エテンザミドと同様に高温保存後に付着・凝集等の変化は認められなかった。
加えて，図４及び図５からも、融点降下成分を塩基性の解熱鎮痛薬であるロキソプロフェンナトリウムに置換えた場合にも、ＨＰＣ−Ｌを含有する造粒溶剤で中間層を造粒した顆粒（比較例６）では、５０℃保存後に全体的に固結し大きな凝集塊となったのに対し、ＰＶＡを含有する造粒溶剤で中間層を造粒した顆粒（実施例５）には、付着・凝集等の変化は認められなかった。
本発明により、イブプロフェン及びイブプロフェンの融点降下を生じる成分を同時配合した際に懸念されるイブプロフェンの融点降下を防止し、イブプロフェンの融解に起因する付着・凝集を抑制する手法が見出された。これにより、イブプロフェン及びイブプロフェンの融点降下を生じる成分を同時配合した製剤をレイヤリング粒子という態様を通じて、散剤や顆粒剤等の固形製剤として提供することが可能となった。よって、イブプロフェン及びイブプロフェンの融点降下を生じる成分を配合した固形製剤としては従来の二重錠や多層錠に加えてバリエーションが増え、消費者（患者）のニーズにより的確に対応できるようになった。
（ａ）核粒子
（ｂ）イブプロフェン含有層
（ｃ）ポリビニルアルコール含有層
（ｄ）融点降下成分含有層
（ｂ）イブプロフェン含有層
（ｃ）ポリビニルアルコール含有層
（ｄ）融点降下成分含有層
Claims (4)
- 核粒子と該核粒子を覆う３以上の層からなるレイヤリング粒子であって、イブプロフェン含有層と、エテンザミド、ロキソプロフェン、メキタジン及びこれらの塩類から選ばれる１種又は２種以上であるイブプロフェンの融点降下を生じる成分含有層との間にポリビニルアルコール含有層（ただし、ポリビニルアルコールを含有するフィルム層である場合を除く。）を有することを特徴とするレイヤリング粒子。
- 内側から順に、（ａ）核粒子、（ｂ）イブプロフェン含有層、（ｃ）ポリビニルアルコール含有層（ただし、ポリビニルアルコールを含有するフィルム層である場合を除く。）、及び（ｄ）エテンザミド、ロキソプロフェン、メキタジン及びこれらの塩類から選ばれる１種又は２種以上であるイブプロフェンの融点降下を生じる成分含有層、をもって構成されるレイヤリング粒子。
- ポリビニルアルコール含有層がポリビニルアルコールを含む造粒溶剤で造粒された層である請求項１又は２の何れか１項に記載のレイヤリング粒子。
- 散剤、顆粒剤、微粒剤又はカプセル剤である請求項１〜３の何れか１項に記載のレイヤリング粒子。
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