JP6913180B2 - グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Description
糖尿病は、世界的に普遍的な疾患となっており、その全世界の患者数は4.15億人で、中国の患者数は1.1億人と高い(International Diabetes Federation,Diabetes Atlas,2015)。II型糖尿病、即ち、インスリン非依存型糖尿病(non−insulin dependent diabetes mellitus,NIDDM)は、糖尿病患者の90%以上を占めている。これは、インスリン分泌障害およびインスリン抵抗性による血糖恒常性の崩れに起因する、高血糖性の慢性的な代謝機能障害である。人体の血糖恒常性は、主にインスリンとグルカゴンの2つの血糖を制御するホルモンによって調整される。GLP−1(グルカゴン様ペプチド−1)は、インスリン分泌の調節に関与し、そして血糖恒常性に重要な役割を果たす分子因子および糖尿病治療薬でもある。インスリン及びGLP−1類似物は、糖尿病治療の重要な薬物となっている。
本明細書中で使用される場合、用語「約」とは、±5%の補正可能な値を指す。
1. 原理:高圧ポンプを使用して、70〜200大気圧で材料をアトマイザー(スプレーガン)に通し、10〜200個の霧状粒子に凝集し、熱空気と直接接触させて熱交換を行い、短時間で乾燥を完了させる。
1. 原理:水平方向に高速回転するディスクを利用して、溶液に遠心力を与え、高速で投げ出され、膜、フィラメント、または液滴を形成し、空気の摩擦、阻害および引き裂き作用で、ディスクの回転による接線加速度と遠心力で半径方向加速度を発生した結果、円板上に合成速度で移動し、その軌跡は螺旋形になり、ディスクからこの螺旋に沿って液体が投げ出された後、微小な液滴に分散される。液滴はディスクの接線方向に沿って平均速度で移動しながら、重力を受けて落下する。噴霧された微粒子のサイズが異なるため、それらの飛行距離も異なるので、異なる距離で落下した微粒子は回転軸を中心として対称な円柱を形成する。
1. 原理:湿った材料は、コンベアを経て、加熱された自然の空気と同時に乾燥機に入り、両者を十分に混合し、熱・物質交換の面積が大きいため、短時間で蒸発乾燥の目的を達成する。
但し、
Z1、Z2、Z3は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、水酸基、−NH2、ハロゲン、低級アルコキシ基、−CF3、−OCF3、−S(CH3)、−S(O2)CH3、−CH2−アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アルカノイル基、−O−アリール基、−O−CH2−アリール基、−N(CH3)2、シクロアルキル基、複素環基、−C(O)−複素環基、または水酸基で一置換または二置換された低級アルキル基であり;
R2は、低級アルキル基、水酸基で一置換または二置換された低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基、低級アルコキシ基、非置換もしくは独立してハロゲンまたは低級アルキル基で一置換または二置換されたシクロアルキル基、非置換もしくは独立してハロゲンで一置換または二置換された複素環基およびアリール基から選択され;且つ
R3は、−低級アルキル−カルバモイル、または、
環炭素原子を介して前記アミノ基に結合した非置換または置換のヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基の1つのヘテロ原子は、前記環炭素原子に隣接する窒素原子であり、前記置換のヘテロアリール基は、前記環炭素原子に隣接する位置を除く位置で、独立して、
低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、アリール基、2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル、−N(低級アルキル基)2,2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル、−CH2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン、tert−ブチル−ジメチル−シロキシエチル、非置換の−CH2−アリール、シアノ基またはアルコキシ基で置換された−CH2−アリール、複素環基、−CH2−複素環基、−6−(CH2)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル−酢酸tert−ブチルエステル;ならびに、独立して水酸基、ハロゲン、アルコキシ基、−N(低級アルキル基)2、−NH2、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基または低級アルコキシカルボニルアミノ基で一置換、二置換または三置換された低級アルキル基からなる群から選択される官能基で置換された。
(1)ポリマー担体およびグルコキナーゼ活性化剤を溶媒に溶解して噴霧乾燥液を調製する工程と、
(2)噴霧乾燥する工程と、を含み、
前記溶媒は、無水エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、n−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエン、あるいはそれらの混合物またはそれらと水との混合物である、
本発明の固体分散体の調製方法に関する。
具体的には、一実施形態では、本発明は、噴霧乾燥する工程の送風温度が90〜150℃であり、送風量の範囲が0.3〜0.5m3/minであり、霧化気流の流速が10〜30L/minであり、溶液の噴霧速度が5〜200mL/minである、前記本発明の固体分散体の調製方法に関する。
但し、
Z1、Z2、Z3は、それぞれ独立して水素、低級アルキル基、低級アルケニル基、水酸基、−NH2、ハロゲン、低級アルコキシ基、−CF3、−OCF3、−S(CH3)、−S(O2)CH3、−CH2−アリール基、ヘテロアリール基、シアノ基、低級アルカノイル基、−O−アリール基、−O−CH2−アリール基、−N(CH3)2、シクロアルキル基、複素環基、−C(O)−複素環基、または水酸基で一置換または二置換された低級アルキル基であり;
R2は、低級アルキル基、水酸基で一置換または二置換された低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルキルチオアルキル基、低級アルコキシ基、非置換もしくは独立してハロゲンまたは低級アルキル基で一置換または二置換されたシクロアルキル基、非置換もしくは独立してハロゲンで一置換または二置換された複素環基およびアリール基から選択され;且つ
R3は、−低級アルキル−カルバモイル、または、
環炭素原子を介して前記アミノ基に結合した非置換または置換のヘテロアリール基であり、このヘテロアリール基の1つのヘテロ原子は、前記環炭素原子に隣接する窒素原子であり、前記置換のヘテロアリール基は、前記環炭素原子に隣接する位置を除く位置で、独立して、
低級アルキル基、ハロゲン、低級アルコキシカルボニル基、シアノ基、カルボキシル基、シクロアルキル基、アリール基、2−オキソ−オキサゾリジン−5−イルメチル、−N(低級アルキル基)2,2,2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン−4−イル、−CH2−ジメチル−[1,3]ジオキソラン、tert−ブチル−ジメチル−シロキシエチル、非置換の−CH2−アリール、シアノ基またはアルコキシ基で置換された−CH2−アリール、複素環基、−CH2−複素環基、−6−(CH2)−2,2−ジメチル−[1,3]ジオキサン−4−イル−酢酸tert−ブチルエステル;ならびに、独立して水酸基、ハロゲン、アルコキシ基、−N(低級アルキル基)2、−NH2、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルケニルオキシカルボニル基、カルボキシル基、アミノカルボニル基または低級アルコキシカルボニルアミノ基で一置換、二置換または三置換された低級アルキル基からなる群から選択される官能基で置換された。
(1)ポリマー担体およびグルコキナーゼ活性化剤を溶媒に溶解して噴霧乾燥液を調製する工程と、
(2)噴霧乾燥する工程と、を含み、
前記溶媒は、無水エタノール、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル、イソブタノール、n−ヘキサン、ベンゼンおよびトルエン、あるいはそれらの混合物またはそれらと水との混合物である、
固体分散体の製造方法に関する。
具体的には、噴霧乾燥する際の送風温度が例えば90〜150℃であり、送風量の範囲が例えば0.3〜0.5m3/minであり、霧化気流の流速が例えば10〜30L/minであり、溶液の噴霧速度が例えば5〜200mL/minである。
(1)処方量の各成分を秤量し、滑剤を篩に掛けて用意する、秤量と篩掛け工程、
(2)a.内部添加型充填剤、固体分散体と結合剤を湿式造粒機に入れ、所定のパラメータで予備混合し、秤量した純水を加えて湿式造粒を行い、排出した後、ミルで湿式整粒を行い、その後、乾燥(箱型または流動層乾燥)させて、ミルで乾式整粒を行う;または、b.内部添加型充填剤、固体分散体を湿式造粒機に入れ、所定のパラメータで予備混合し、調製した結合剤溶液を加えて湿式造粒を行い、排出した後、ミルで湿式整粒を行い、その後、乾燥(箱型または流動層乾燥)させ、ミルで乾式整粒を行う造粒工程、
(3)実際に得られた粒子量を秤量し、その比例によって外部添加型充填剤、崩壊剤および滑剤を秤量し、混合する混合工程、および
(4)混合した粒子をロータリー打錠機に供し、打錠を行う打錠工程
を含む、グルコキナーゼ活性化剤の口服錠剤の製造方法に関する。
(1)グルコキナーゼ活性化剤の錠剤を製造する工程、
(2)均一に攪拌しながらコーティング懸濁液を調製する、コーティング液を調製する工程、および
(3)グルコキナーゼ活性化剤錠剤を秤量し、コーティングポットに入れ、コーティング液をスプレーしてコーティングを行い、コーティング錠剤を得るコーティング工程
を含む、グルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤の製造方法に関する。
他の実施形態では、前記錠剤は、コーティング錠剤である。
例えば錠剤および/またはカプセル剤希釈剤のような希釈剤、甘味料または着香料、酸化防止剤、界面活性剤、充填剤、結合剤、例えば錠剤崩壊剤のような崩壊剤、例えば錠剤および/またはカプセル剤滑剤のような滑剤、流動化剤/粘着防止剤、放出調節剤、安定剤、コーティング剤、着色剤、錯化剤、乳化剤および/または可溶化剤、矯味剤および香料、ポリマー担体からなる群から選択される賦形剤と、
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体と
を含む、グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体組成物に関する。
(1)ポリマー担体およびグルコキナーゼ活性化剤を溶媒に溶解して噴霧乾燥液を調製する工程と、
(2)送風温度、送風量、霧化気流の流速と圧力、溶液の噴霧速度などを制御する噴霧乾燥する工程と、
を含む、噴霧乾燥法で製造されるグルコキナーゼ活性化剤の固体分散体である。
オイドラギットE POを含む、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート(1:2:1)の共重合体であるEudragit E100(オイドラギットE100)、
メタクリル酸共重合体A型であって、メタクリル酸とメチルメタクリレート(1:1)のアニオン共重合体であるEudragit L100(オイドラギットL100)、
メタクリル酸とメチルメタクリレート(1:2)の共重合体であるEudragit S100(オイドラギットS100)
からなる群から選択される。
本発明で使用される化学薬品は、Shin−Etsu Japan、Evonik Germany、J.T.Baker US、SCR China、Ashland US、FMC US、JRS Germany、Colorcon US、Capsugel、BASF、Zhenxing Chinaなどの会社から市販されている。製造装置および分析試験装置は、Sartorius、Nikon、Sympatec、Bruker、Gea Niro、Korsch、Erweka、Agilent、Quadro Engineering,Canada;Warters,US;TA,US;SOTAX,Switzerland;Mettler Toledo Instrument Newark,DEなどの会社から市販されている。
1.1固体分散体の噴霧乾燥前の溶液の調製
Eudragit L100(オイドラギットL100,Evonik Germany)6.75gを秤量し、攪拌しながら無水エタノール(J.T.Baker)に加え、完全に溶解した後、0.75gの化合物HMS5552を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して50mlの黄色からオレンジ色の溶液を得た。
Eudragit L100(オイドラギットL100,Evonik Germany)5.25gを秤量し、攪拌しながら無水エタノール(J.T.Baker)に加え、完全に溶解した後、2.25gの化合物HMS5552を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して50mlの黄色からオレンジ色の溶液を得た。
Eudragit L100(オイドラギットL100,Evonik Germany)3.75を秤量し、攪拌しながら無水エタノール(J.T.Baker)に加え、完全に溶解した後、3.75gの化合物HMS5552を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して50mlの黄色からオレンジ色の溶液を得た。
Eudragit L100(オイドラギットL100,Evonik Germany)2.25gを秤量し、攪拌しながら無水エタノール(J.T.Baker)に加え、完全に溶解した後、5.25gの化合物HMS5552を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して50mlの黄色からオレンジ色の溶液を得た。
Eudragit L100(オイドラギットL100,Evonik Germany)1.5gを秤量し、攪拌しながら無水エタノール(J.T.Baker)に加え、完全に溶解した後、6gの化合物HMS5552を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して50mlの黄色からオレンジ色の溶液を得た。
Eudragit L100(オイドラギットL100,Evonik Germany)0.75gを秤量し、攪拌しながら無水エタノール(J.T.Baker)に加え、完全に溶解した後、6.75gの化合物HMS5552を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して50mlの黄色からオレンジ色の溶液を得た。
Eudragit L100(オイドラギットL100,Evonik Germany)3.0gを秤量し、攪拌しながら無水エタノール(J.T.Baker)に加え、完全に溶解した後、4.5gの化合物HMS5552を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して50mlの黄色からオレンジ色の溶液を得た。
Eudragit L100(オイドラギットL100,Evonik Germany)4.5gを秤量し、攪拌しながら無水エタノール(J.T.Baker)に加え、完全に溶解した後、3.0gの化合物HMS5552を添加し、充分量の無水エタノールを加えた後、引き続き攪拌して50mlの黄色からオレンジ色の溶液を得た。
Eudragit L100(オイドラギットL100,Evonik Germany)187.5を秤量し、攪拌しながら無水エタノール(Zhenxing China)に加え、完全に溶解した後、187.5gの化合物HMS5552を添加し、引き続き攪拌して2500mlの黄色からオレンジ色の溶液を得た。
グルコキナーゼ活性化剤の固体分散体は、上記で調製した溶液を噴霧乾燥することにより調製した。得られた固体分散体の番号は上記実施例の番号に対応する。本発明に適用される噴霧乾燥装置として、Niro GEA Process Engineering Inc.、Buchi Labortechnik AG、ProCeptおよびSPX ANHYDROUS社によって製造された噴霧乾燥装置が挙げられるが、これらに限定されない。噴霧乾燥は、液滴が装置壁に到達するときに十分に乾燥されるように、乾燥ガスの適切な送風温度、送風量、給液速度、および霧化圧力を選択することによって行われる。これは、乾燥した液滴が基本的に固体になることを確保するのに役立ち、微粉末を形成することができ、壁をくっつかず、サイクロンでの捕集が困難になることもない。製品が品質要求を確実に満たすために、得られた粉末を二次乾燥する。
前記実施例1〜8で調製した溶液を噴霧乾燥して固体分散体を調製した。この際、噴霧乾燥機の送風温度を90〜150℃、送風速度を0.3〜0.5m3/min、気流の流速を15〜30L/min、前記溶液の噴霧速度を5〜7mL/minに設定し、噴霧乾燥して、固体分散体1〜8を得た。
前記実施例9で調製した溶液を噴霧乾燥して固体分散体を調製した。この際、噴霧乾燥機の送風温度を90〜150℃、送風速度を20〜30kg/h、気流の流速を3〜30kg/h、前記溶液の噴霧速度を5〜200mL/minに設定し、噴霧乾燥して、固体分散体9を得た。
コーティング錠剤は、前記「グルコキナーゼ活性化剤錠剤の錠剤の製造」の項に記載の処方、または別の処方を用いて製造することができる。コーティング膜の機能は、主に硬度を増加させ、耐湿性を高め、外観を向上させ、嚥下等を容易にするなどがある。グルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤の製造工程は、以下の工程を含む。
(1)グルコキナーゼ活性化剤の錠剤の製造。ここで、錠剤の処方および製造プロセスは上記と同じである。
(2)コーティング液の調製:攪拌しながら固形分が15重量%のコーティング懸濁液を調製し、均一に攪拌する。
(3)コーティング:錠剤の芯部を秤量し、コーティングポットに入れ、コーティング機の温度が30〜60℃に達した後、コーティングが始まった。目的のコーティング重量増加は、2重量%〜4重量%であり、そして、コーティング液の噴霧は、所望の重量増加を達成した後に停止し、コーティング機を25〜30℃に冷却した後、錠剤を得た。
この方法に従って、以下の投与量のグルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤を製造した。これらのコーティング錠剤の処方を以下の表に示す。
コーティング錠剤は、前記「グルコキナーゼ活性化剤錠剤の錠剤の製造」の項に記載の処方、または別の処方を用いて製造することができる。コーティング膜の機能は、主に硬度を増加させ、耐湿性を高め、外観を向上させ、嚥下等を容易にするなどがある。グルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤の製造工程は、以下の工程を含む。
(1)グルコキナーゼ活性化剤の錠剤の製造。ここで、錠剤の処方および製造プロセスは上記と同じである。
(2)コーティング液の調製:攪拌しながら固形分が15重量%のコーティング懸濁液を調製し、均一に攪拌する。
(3)コーティング:錠剤の芯部を秤量し、コーティングポットに入れ、コーティング機の温度が30〜60℃に達した後、コーティングが始まった。目的のコーティング重量増加は、2重量%〜4重量%であり、そして、コーティング液の噴霧は、所望の重量増加を達成した後に停止し、コーティング機を25〜30℃に冷却した後、錠剤を得た。
この方法に従って、以下の投与量のグルコキナーゼ活性化剤のコーティング錠剤を製造した。これらのコーティング錠剤の処方を以下の表に示す。
カプセル剤の製造方法1:
(1)秤量および篩掛け:処方量の各成分を秤量し、篩に掛けて用意した。
(2)造粒:内部添加型微結晶セルロース、固体分散体(上記で製造した固体分散体9)およびヒドロキシプロピルセルロースを湿式造粒機に入れ、所定のパラメータで予備混合し、秤量された純水を加えて湿式造粒を行い、排出した後、ミルで湿式整粒を行い、粒子のLODが2〜3重量%になるまで乾燥させ、次いでミルで乾式整粒を行った。
(3)カプセル充填:粒子をカプセルに充填した。本発明に適用されるカプセル殻のタイプは、動物由来のゼラチンカプセル剤、植物由来のHPMCカプセル剤、腸溶カプセル剤、軟カプセル剤などが挙げられる。
(1)秤量および混合:処方量の各成分を秤量し、混合して用意した。
(2)カプセル充填:混合した粉末をそのままカプセルに充填した。本発明に適用されるカプセル殻のタイプは、動物由来のゼラチンカプセル剤、植物由来のHPMCカプセル剤、腸溶カプセル剤、軟カプセル剤などが挙げられる。
実施例12および実施例13中の固体分散体9を化合物HMS5552の原薬粉末にそれぞれ置き換え、処方中の微結晶セルロース量を調整し、それ以外の組成と割合を変えず、前記グルコキナーゼ活性化剤の錠剤の製造プロセスを用いて、比較例1および比較例2を調製した。
1.人体におけるグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の薬物動態
上記実施例で製造した錠剤を使用するか、または上記実施例と同様にして錠剤を製造した。単回投与漸増(SAD)試験において、健康な被験者にそれぞれ5mg、10mg、15mg、25mg、35mg、50mgの活性成分で単回経口投与した後、活性成分の血漿濃度は急速に上昇し、ピークに達するまでの平均時間は、1.25〜2.5時間であり、その後、穏やかに低下し、消失相半減期は、約4.5〜7.5時間であった。
Simcypソフトウェアを使用することによりPBPKモデルを構築し、空腹時の健康な被験者に50mgのHMS5552錠剤を単回経口投与した後のヒト腸管における化合物HMS5552の吸収程度および主要な吸収部位をシミュレーションした。
図3は、PBPKモデルでシミュレーションした、空腹時、健常人に50mgを単回投与した時のグルコキナーゼ活性化剤の経口製剤の腸管での平均溶出と吸収のグラフである。図から分かるように、グルコキナーゼ活性化剤の経口製剤は腸管で急速に溶出し、30分間内に溶出率が90%以上に達した。溶出と比較して、グルコキナーゼ活性化剤は完全に吸収されたが、吸収速度はやや遅く、投与後約2〜3時間で吸収プラットフォームに達した。これは臨床で観察されたグルコースキナーゼ活性化剤の人体中の血漿濃度のピークに達するまでの時間と一致し、このモデルが人体におけるグルコキナーゼ活性化剤の溶解および吸収の良好な予測を与え得ることを示した。
図4は、PBPKモデルでシミュレーションした、空腹時、健常人に50mgを単回投与した時のグルコキナーゼ活性化剤のヒト腸管の異なる部位の吸収分率を示した。HMS5552錠剤は、ヒトに単回投与した後、主要な吸収部位が腸管先端の十二指腸、空腸I段と空腸II段に位置し、三者の吸収分率の合計は、0.8であり、総吸収率(0.92)の87%を占めた。
錠剤およびカプセル剤の溶出率は、「中国薬局方」(2010年版)のパドル法を採用し、pH1.2および/またはpH4.5および/またはpH6.8の3種類の異なる溶出媒体への溶出をそれぞれ測定し、5分間、10分間、20分間、30分間、45分間および60分間でそれぞれ5mlのサンプルを採取し、HPLC分析を行った。
上記の測定方法に従って、上記の5種類の投与量規格の錠剤およびカプセル剤を測定し、それらの溶出率の結果は、以下の通りである。
本発明の固体分散体の技術により製造された経口製剤は、異なるpH条件下で溶出率に有意な差があるが、通常の方法で製造された錠剤は、この特徴を示さない。図5に示すように、錠剤の製造プロセス及び処方の構成は、同じまたは類似しているが、化合物HMS5552の存在形態によって、経口製剤中の有効成分である化合物HMS5552は、異なる溶出特性を示す、即ち純粋なHMS5552粉末(比較例2)、HMS5552+Eudragit L100の単純混合物(比較例4)または固体分散体(実施例13)である。
上記の違いから、本発明の固体分散体の技術により製造された錠剤の溶出は、pH依存型、すなわちpH1.2〜4.5では30分間溶出度が45%以下、pH6.0〜7.0では30分溶出度が85%以上(表1〜10)であることが明らかになった。
さらに、図7〜9に示すように、比較例2と比較例4で製造された錠剤は、pH1.2、ph4.5、ph6.8では、30分間溶出結果が近かった。一方、本発明の固体分散体の技術により製造された錠剤を用いた実施例13で、30分間溶出率は、pH1.2、pH4.5、pH6.8でそれぞれ16.2%、24.6%、88.6%であった。
Claims (31)
- グルコキナーゼ活性化剤もしくはその同位体標識体、またはそれらの薬学的に許容される塩、およびポリマー担体を含む、固体分散体であって、
該グルコキナーゼ活性化剤は、化合物HMS5552、或いはその同位体標識体、またはその薬学的に許容される塩であり、
該ポリマー担体は、ブチルメタクリレートとジメチルアミノエチルメタクリレートとメチルメタクリレート(1:2:1)の共重合体、メタクリル酸とアクリル酸エチル(1:1)の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート(1:2)の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート(1:2:0.2)の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレートとクロロトリメチルアミノエチルメタクリレート(1:2:0.1)の共重合体、アクリル酸エチルとメチルメタクリレート(2:1)の共重合体、メタクリル酸とブチルアクリレート(35:65)の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート(1:1)の共重合体、メタクリル酸とメチルメタクリレート(35:65)の共重合体からなる群から選択される、固体分散体。 - 該ポリマー担体はメタクリル酸とメチルメタクリレート(1:1)の共重合体である、請求項1に記載の固体分散体。
- 該グルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体の重量比は1:10〜10:1、1:9〜9:1、1:4〜4:1、3:7〜7:3、2:3〜3:2、3:4〜4:3、または4:5〜5:4である、請求項1又は請求項2に記載の固体分散体。
- 該グルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体の重量比は5:6〜6:5である、請求項1又は請求項2に記載の固体分散体。
- 該グルコキナーゼ活性化剤とポリマー担体の重量比は1:1である、請求項1又は請求項2に記載の固体分散体。
- 請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の固体分散体および賦形剤を含む固体分散体組成物。
- 請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の固体分散体と、
充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤からなる群から選択される1種以上と
を含む、グルコキナーゼ活性化剤の錠剤であって、
該錠剤中の該固体分散体の含有量は1重量%〜90重量%であり、充填剤の含有量は1重量%〜95重量%であり、結合剤の含有量は0.5重量%〜10重量%であり、崩壊剤の含有量は0.5重量%〜7.5重量%であり、滑剤の含有量は0.25重量%〜5重量%であり、
単位錠剤中のグルコキナーゼ活性化剤の含有量は、約5mg〜約200mgである、グルコキナーゼ活性化剤の錠剤。 - 該錠剤は、120mg〜180mgの化合物HMS5552の固体分散体、33.1mg〜151.6mgのケイ化微結晶セルロース、1.4mg〜27.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、1.4mg〜20.6mgのクロスカルメロースナトリウム、および0.7mg〜13.8mgのステアリン酸マグネシウムを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項7に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、150mgの化合物HMS5552の固体分散体、112.5mgのケイ化微結晶セルロース、7.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、2.5mgのクロスカルメロースナトリウム、および2.5mgのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は75mgの化合物HMS5552を含む、請求項8に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、170mg〜230mgの化合物HMS5552の固体分散体、2.5mg〜71.9mgのケイ化微結晶セルロース、1.2mg〜24.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、1.2mg〜18.4mgのクロスカルメロースナトリウム、および0.6mg〜12.3mgのステアリン酸マグネシウムを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項7に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、200mgの化合物HMS5552の固体分散体、32.5mgのケイ化微結晶セルロース、7.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、2.5mgのクロスカルメロースナトリウム、および2.5mgのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は100mgの化合物HMS5552を含む、請求項10に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、40mg〜60mgの化合物HMS5552の固体分散体、188.0mg〜276.0mgのケイ化微結晶セルロース、1.6mg〜32.0mgのヒドロキシプロピルセルロース、1.6mg〜24.0mgのクロスカルメロースナトリウム、および0.8mg〜16.0mgのステアリン酸マグネシウムを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項7に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、50mgの化合物HMS5552の固体分散体、257.5mgのケイ化微結晶セルロース、7.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、2.5mgのクロスカルメロースナトリウム、および2.5mgのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は25mgの化合物HMS5552を含む、請求項12に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、40mg〜60mgの化合物HMS5552の固体分散体、188.0mg〜276.0mgのケイ化微結晶セルロース、1.6mg〜32.0mgのヒプロメロース、1.6mg〜24.0mgのデンプングリコール酸ナトリウム、および0.8mg〜16.0mgのステアリン酸マグネシウムを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項7に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、50mgの化合物HMS5552の固体分散体、239.6mgのケイ化微結晶セルロース、16.0mgのヒプロメロース、11.2mgのデンプングリコール酸ナトリウム、および3.2mgのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は25mgの化合物HMS5552を含む、請求項14に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、170mg〜230mgの化合物HMS5552の固体分散体、2.5mg〜71.9mgの乳糖一水和物、1.2mg〜24.5mgのポリビニルピロリドン、1.2mg〜18.4mgのクロスカルメロースナトリウム、および0.6mg〜12.3mgのフマル酸ステアリルナトリウムを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項7に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、200mgの化合物HMS5552の固体分散体、27.5mgの乳糖一水和物、12.5mgのポリビニルピロリドン、5.0mgのクロスカルメロースナトリウム、および5.0mgのフマル酸ステアリルナトリウムを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は100mgの化合物HMS5552を含む、請求項16に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、100mgの化合物HMS5552の固体分散体、183.5mgの微結晶セルロース、7.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、6.0mgのクロスカルメロースナトリウム、及び3.0mgのステアリン酸マグネシウムを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は50mgの化合物HMS5552を含む、請求項7に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤がコーティング錠剤である、請求項7に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該コーティング錠剤は、80mg〜120mgの化合物HMS5552の固体分散体、112.5mg〜216.3mgのケイ化微結晶セルロース、1.5mg〜30.0mgのヒドロキシプロピルセルロース、1.5mg〜22.5mgのクロスカルメロースナトリウム、0.8mg〜15.0mgのステアリン酸マグネシウムおよび3.0mg〜30.0mgのオパドライを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項19に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、100mgの化合物HMS5552の固体分散体、187.5mgのケイ化微結晶セルロース、7.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、2.5mgのクロスカルメロースナトリウム、2.5mgのステアリン酸マグネシウムおよび9mgのオパドライを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は50mgの化合物HMS5552を含む、請求項20に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該コーティング錠剤は、120mg〜180mgの化合物HMS5552の固体分散体、33.1mg〜151.6mgのケイ化微結晶セルロース、1.4mg〜27.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、1.4mg〜20.6mgのクロスカルメロースナトリウム、0.7mg〜13.8mgのステアリン酸マグネシウムおよび2.75mg〜27.5mgのオパドライを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項19に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 該錠剤は、150mgの化合物HMS5552の固体分散体、112.5mgのケイ化微結晶セルロース、7.5mgのヒドロキシプロピルセルロース、2.5mgのクロスカルメロースナトリウム、2.5mgのステアリン酸マグネシウムおよび8.25mgのオパドライを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は75mgの化合物HMS5552を含む、請求項22に記載のグルコキナーゼ活性化剤の錠剤。
- 請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の固体分散体と、
充填剤、結合剤、崩壊剤および滑剤からなる群から選択される1種以上と
を含む、グルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤であって、
該固体分散体の含有量は1重量%〜90重量%であり、充填剤の含有量は5重量%〜95重量%であり、結合剤の含有量は0重量%〜10重量%であり、崩壊剤の含有量は0.5重量%〜7.5重量%であり、滑剤の含有量は0重量%〜5重量%であり、
単位製剤中のグルコキナーゼ活性化剤の含有量は、約5mg〜約200mgである、グルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。 - 該カプセル剤は、80mg〜120mgの化合物HMS5552の固体分散体、150.0mg〜218.5mgのケイ化微結晶セルロース、1.5mg〜22.5mgのクロスカルメロースナトリウムを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項24に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。
- 該カプセル剤は、100mgの化合物HMS5552の固体分散体、192.5mgのケイ化微結晶セルロース、7.5mgのクロスカルメロースナトリウムを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は50mgの化合物HMS5552を含む、請求項25に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。
- 該カプセル剤は、80mg〜120mgの化合物HMS5552の固体分散体、129.8mg〜196.1mgのケイ化微結晶セルロース、1.4mg〜27.8mgのヒドロキシプロピルセルロースを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項24に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。
- 該カプセル剤は、100mgの化合物HMS5552の固体分散体、170mgのケイ化微結晶セルロース、7.5mgのヒドロキシプロピルセルロースを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は50mgの化合物HMS5552を含む、請求項27に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。
- 該カプセル剤は、40mg〜60mgの化合物HMS5552の固体分散体、217.5mg〜258.5mgのケイ化微結晶セルロース、1.5mg〜22.5mgのクロスカルメロースナトリウムを含み、該固体分散体中の化合物HMS5552とポリマー担体の割合は、1:1である、請求項24に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。
- 該カプセル剤は、50mgの化合物HMS5552の固体分散体、247.5mgのケイ化微結晶セルロース、2.5mgのクロスカルメロースナトリウムを含み、該化合物HMS5552の固体分散体は25mgの化合物HMS5552を含む、請求項29に記載のグルコキナーゼ活性化剤のカプセル剤。
- I型糖尿病、II型糖尿病、耐糖能低減、空腹時血糖異常、および高血糖からなる群から選択される1種以上の治療または予防のための医薬の調製における、請求項1〜請求項5のいずれか一項に記載の固体分散体の使用。
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