KR20220000850A - 비타민 b1의 보호 및 전달을 위한 장용성 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 종래 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체의 방출조절, 인체유해성이라는 문제를 해결하고자 유드라짓(Eudragit)과 같은 방출제어 고분자를 도입함으로써 비타민 B1의 흡방출을 효과적으로 제어하면서 안정화된 장용성 조성물에 관한 것이다.

Description

비타민 B1의 보호 및 전달을 위한 장용성 조성물 {Enteric composition for protection and delivery of vitamin B1}
본 발명은 비타민 B1의 보호 및 전달을 위한, 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 기반의 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF) 및 유드라짓(Eudragit)과 같은 방출제어 고분자를 포함하는 장용성 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
금속유기 골격체(mteal-organic frameworks; MOF)는 금속이온과 유기 링커(organic linker) 또는 유기 리간드(organic ligand))가 배위결합에 의해 연결되어 3차원적 구조를 형성하는 결정성 나노 기공 구조체이다. MOF는 다공성 물질로서 표면적이 넓어 화학반응이 활발하게 일어나며, MOF에 사용되는 금속이온과 유기 링커의 종류에 따라 기공크기 및 기공형태, 구조 등을 조절할 수 있어 기공 크기, 모양 뿐만 아니라 내부 구조도 정교하게 합성할 수 있다는 장점이 있다.
MOF의 구조에 대한 연구결과들은 1950년대 말부터 1960년대 초에 걸쳐서 발표되었으나, University of Melbourne의 R. Robson 등이 1989년에 3-D 구조로 무한히 연결된 폴리머 골격을 발표한 데 이어, Arizona University의 Omar H. Yaghi 그룹(현재 University of California Berkeley 캠퍼스)이 1995년에 MOF를 재발견하였고, 1999년에 MOF-5를 발표함으로써 급속한 성장을 하게 되었다. 현재, MOF가 가진 높은 표면적, 내부 표면 및 크기 조절 가능한 특성 때문에 많은 분야에서 연구되고 있으며, 특히 의약, 탄소 저장, 반도체, 흡착제, 전자, 센서, 촉매 등의 분야에서 응용되고 있다. 이와 관련하여, 대한민국 등록특허 10-1846085호에는 금속유기 골격체를 이용한 화장성 성분의 안정화 방법에 관한 것으로, MOF에 기능성 물질을 담지할 수 있음을 개시하고 있다.
다만, 의약, 약물전달 분야에 있어서 MOF는 비재생 또는 독성 물질로부터 나온다는 점에서 실제 적용에 어려움이 있었으며, 이를 해결하기 위해서 MOF에 사용되는 금속이온과 유기분자의 선별이 필요하였다.
사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD)은 대표적인 자연분해성 및 생분해성 물질로서 독성이 낮고, 약물의 안전성, 생체 가용성 및 수용성 물질에 대한 용해성을 높이는 특성을 가지고 있어 사이클로덱스트린을 이용한 MOF가 연구되었다.
사이클로덱스트린 기반의 MOF는 사이클로덱스트린을 리간드로 배치하여, MOF의 다공성 특징과 사이클로덱스트린의 캡슐화 능력이 결합되어 기존의 다공성 결정인 제올라이트(zeolite)나 다공성 탄소들과 비교할 때 뛰어난 특성을 가진다는 연구결과가 있으며 또한, CD-MOF가 약물의 물리화학적 및 생화학적 한계를 극복할 수 있을 것이라는 연구들이 보고되고 있다.
관련 특허로서, 미국공개특허 제2017-0028383호에는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체 및 이를 사용하는 방법이 개시되어 있으며, 미국공개특허 제2017-0274097호에는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체를 포함하는 조성물로서 활성물질방출에 효과가 있으며, 미용 또는 치료용으로 사용될 수 있음이 개시되어 있다. 또한, 유럽공개특허 제3374402호에는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체가 수용성이며, 독성이 없어 경구용 약 제제에 사용될 수 있음이 개시되어 있다.
다만, CD-MOF 외부 표면의 친수성에 의해 친수성 환경에서 조기에 방출되기 쉬운 특성을 가지며, 이는 지속적이거나 제어를 통해 물질이 방출되어야 하는 분야에서는 활용되기 어려운 문제가 있고, 생체의학 전반적인 약리학적 효과에 문제를 가져올 수 있다는 문제점이 있다.
일반적으로 경구투여 제형은 휴대성, 복용용이성 등에 의해 선호되는 제형이나, 약물 방출조절의 난이성, 제형붕괴, 장내 급격한 pH 변화에 의한 화학적 분해, 가수분해 등에 의해 효과적으로 약물을 방출시키지 못하는 경우가 많아 문제가 된다. 이와 관련하여, 종래기술은 팽윤성 고분자나 친수성 부형제를 혼합한 정제를 통해 해결하려는 시도가 이루어지고 있다. 팽윤성 고분자 또는 친수성 부형제으로 글리세릴 모노올리에이트, 글리세릴 모노라우레이트, 메타아크릴산 고분자, 메타크릴산-아크릴산 공중합체 등을 통해 경구투여를 활용하려는 시도가 있으며, 대한민국공개특허 제10-2019-0096387호에 부틸 메타크릴레이트를 포함하는 공중합체 고분자담체를 포함글루코키나아제 활성화제의 경구제제가 개시되어 있고, 대한민국등록특허 제10-1859200호에 친수성서방폴리머를 포함하는 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 경구 고형 제제가 개시되어 있다.
다만, 고분자를 통한 코팅, 캡슐화, 캐리어 및 이를 통한 약물 제어에 대한 다양한 연구결과가 알려져 있어도, 이를 MOF와 조합하여 사용된 기술이 없으며, 조합가능성, 조합방법 등에 대해서는 알려진 바가 없다. 뿐만 아니라, MOF의 비타민 B1에 대한 방출여부에 대해서 구체적으로 알려진 바가 없다.
이에, 본 발명자들은 비타민 B1의 보호 및 전달을 위한, 경구투여용 조성물을 제조하기 위해 노력한 결과, 방출제어 고분자를 CD-MOF에 적용함으로써, CD-MOF의 활성 물질의 방출이 제어되면서 안정성이 향상되어 경구투여가 가능한 장용성 조성물을 제조할 수 있음을 밝힘으로써, 본 발명을 완성하였다.
한국등록특허 제10-1846085호 미국공개특허 제2017-0028383호 미국공개특허 제2017-0274097호 유럽공개특허 제3,374,402호 한국공개특허 제10-2019-0096387호 한국공개특허 제10-1859200호
전북대학교대학원 석사학위논문, pp. 1-9, 2016, 최지봉 Polydopamine-polycaprolactone composite coating to improve the corrosion resistance of biodegradable magesium, Pharmaceutics 2018, 10, 271, Yaoyao Han 외, Cyclodextrin-Based Metal-Organic Frameworks(CD-MOFs) in Pharmaceutics and Biomedicine
본 발명에서는 종래 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 기반의 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)가 활성물질의 방출속도의 제어가 되지 않으며, 수용성 환경에서 분해되고, 인체에 유해할 수 있다는 문제를 해결하고자 CD-MOF에 유드라짓(Eudragit)과 같은 방출제어 고분자를 적용함으로써 활성물질인 비타민 B1의 흡방출을 효과적으로 제어하면서 안정화된 장용성 조성물을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 비타민 B1을 활성물질로 포함하는 복합 조성물로서, 금속유기 골격체(metal organic framework; MOF)를 포함하고, 상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되며, 골격체 내부에 비타민 B1을 담지하고, 골격체 외부는 방출제어 고분자로 코팅된 것인, 복합 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 상기 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린이다.
본 발명의 일 양태에서, 방출제어 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 메타아크릴산 에틸아크릴산 공중합체, 메타아크릴산 메틸메타아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세틸 프탈레이트, 및 유드라짓으로 구성된 그룹으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 방출제어 고분자는 유드라짓(Eudragit)이고,
상기 유드라짓은 유드라짓 E, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 유드라짓RS, 유드라짓 RL 및 유드라짓 NE로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속의 몰 비가 1 : 5 내지 15이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 담지된 비타민 B1은 복합 조성물 전체 대비 중량비가 0.05 내지 0.5 : 1이다.
본 발명의 일 양태에서, 복합 조성물은 pH 6 내지 8에서 비타민 B1이 방출될 수 있다.
또한, 본 발명은 1) 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD), 금속화합물 및 활성물질로서 비타민 B1을 혼합하여 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 제조하는 단계; 및 2) 상기 단계 1)의 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 혼합하여 복합 조성물을 수득하는 단계;를 포함하는 복합 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명 복합 조성물의 제조방법에서, 상기 사이클로덱스트린, 금속화합물의 금속, 및 방출제어 고분자는 상기와 기재된 바와 같다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 용매에 용해시킨 후, 볼 밀링에 의해 혼합되는 것일 수 있다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)가 볼 밀링에 의해 복합 조성물을 수득하는 것인 경우, 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자의 중량비는 1 : 1 내지 5이다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 2)-1 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 혼합한 혼합용액(A); 및 에멀젼화 용액(B)을 제조하는 단계; 및 2)-2 상기 단계 2)-1의 혼합용액(A)을 에멀젼화 용액(B)에 적하하여 복합 조성물을 제조하는 단계로 구성될 수 있다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)가 에멀젼화에 의해 복합 조성물을 수득하는 경우, 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자는 중량비가 1 : 0.01 내지 0.5이다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)-1은 가소제 및 분산제를 포함한다.
구체적인 본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)-1의 에멀젼화 용액(B)은 무극성 용매 및 계면활성제를 포함한다.
또한, 본 발명은 상기 복합 조성물을 포함하는 경구 제제를 제공한다.
본 발명은 비타민 B1의 보호 및 전달을 위한 장용성 조성물으로, 본 발명의 조성물은 방출제어 고분자에 의해 활성물질인 비타민 B1의 방출이 조절될 수 있고, 안정화되며, 인체에 무해하다는 이점이 있다.
도 1은 CD-MOF를 SEM을 통해 확인한 도이다.
도 2는 CD-MOF를 PXRD를 통해 결정성을 확인한 도이다.
도 3은 비타민 B1이 담지된 CD-MOF를 SEM을 통해 확인한 도이다.
도 4는 비타민 B1이 담지된 CD-MOF를 PXRD를 통해 결정성을 확인한 도이다.
도 5 내지 7은 비타민 B1이 담지되고, 유드라짓(Eudragit)으로 코팅된 CD-MOF를 SEM을 통해 확인한 도이다.
도 8은 비타민 B1의 방출량을 HPLC를 통해 확인한 도이다.
도 9는 볼밀링에 의해 제조된 CD-MOF의 비타민 B1 방출량을 확인한 도이다.
도 10 및 도 11은 에멀젼화에 의해 제조된 CD-MOF의 비타민 B1 방출량을 확인한 도이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 명세서 전체에서, 어떤 부분이 어떤 구성 요소를 “포함”한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성 요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성 요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미한다.
본 발명의 명세서 전체에서 사용되는 용어 “~ (하는) 단계” 또는 “~의 단계”는 “~를 위한 단계”를 의미하지 않는다.
본 발명은 비타민 B1을 활성물질로 포함하는 복합 조성물에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 금속유기 골격체(metal organic framework; MOF)를 포함하고, 상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되고, 골격체 내부에 비타민 B1을 담지하며, 골격체 외부는 방출제어 고분자로 코팅된 것인, 복합 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 1) 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD), 금속화합물 및 비타민 B1을 혼합하여, 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 제조하는 단계; 및 2) 상기 단계 1)의 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 혼합하여 복합 조성물을 수득하는 단계;를 포함하는 복합 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서, 금속유기 골격체는 금속(이온)과 유기 링커가 연결되어 형성된 골격 구조의 결정성 물질로서, 여기서 금속은 단일 금속(이온) 뿐만 아니라 금속 클러스터를 포함하며, 여러 가지 유기 링커들은 금속끼리 연결하면서 금속간 거리를 증가시키는 역할을 하고, 이러한 유기 링커들이 주기적으로 망 구조를 형성하면서 금속들을 연결시킨다.
따라서 금속(이온) 및 유기 링커 간의 다양한 조합을 통해 금속유기골격체 내에 존재하는 미세기공 크기를 조절함으로써 활성 물질에 대한 선택적인 흡수 및 방출이 가능하다.
본 발명에서 사용되는 유기 링커는 기본적으로 여러 개의 글루코스로 이루어진 사이클로덱스트린을 의미하는데, 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린을 말한다. 뿐만 아니라 유기 링커는 사이클로덱스트린에 다른 유기 분자들이 가교 결합되는 것을 포함하며, 금속(이온)들 간의 간격을 형성하여 생성되는 구조물 내부에 빈 영역들 즉 기공을 형성하고, 그 크기를 조절할 수 있다.
본 발명에서, 골격체 내부에 활성물질을 담지할 수 있으며 이는 복수의 금속 클러스터와 복수의 사이클로덱스트린이 결합되어 금속유기 골격체의 골격 구조가 형성되고, 상기 사이클로덱스트린에 의해서 금속 클러스터와 금속 클러스터 사이에 공간이 생기며, 상기 공간에 활성물질이 담지될 수 있다.
본 발명에서, 골격체 외부에 생분해성 고분자로 코팅되어 방출량 및 방출속도가 조절될 수 있다는 것은 방출량 및 방출속도가 높은 것이 우수하다는 것을 의미하는 것은 아니며, 본 발명이 적용되는 분야에 따라서 방출량 및 방출속도가 높거나 낮게 조절될 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명에서 사이클로덱스트린은 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린, γ-사이클로덱스트린으로부터 선택될 수 있다.
본 발명에서 금속화합물은 금속아세테이트, 금속아크릴레이트, 금속카르복실레이트, 금속설페이트, 금속하이드록사이드, 금속나이트레이트, 금속옥시나이트레이트, 금속옥사이드, 금속옥시클로라이드 및 금속클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 금속화합물의 금속부분이 사이클로덱스트린과 반복 단위를 형성할 수 있다.
또한, 금속화합물은 Sc, Ti, V, Cr, Mn, Fe, Co, Ni, Cu, Zn, Y, Zr, Nb, Mo, Tc, Ru, Rh, Pd, Cd, La, W, Os, Ir, Pt, Au, Hg, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho, Al, Ga, In, Ge, Sn, Pb, Li, Na, K, Rb, Cs, Mg, Ca, Sr 및 Ba로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 금속원소 또는 이온을 포함할 수 있고, 보다 구체적으로 금속화합물은 포타시움 하이드록사이드(potassium hydroxide, KOH) 또는 소듐 하이드록사이드(sodium hydroxide, NaOH)일 수 있다.
본 발명에서, 방출제어 고분자는 생체적합성이 있는 고분자로, 셀룰로오스 계열의 고분자 또는 폴리비닐알콜 계열의 고분자일 수 있다. 셀룰로오스 계열의 고분자는 예를 들면, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 스테아릴 셀룰로오스, 하이드록시에틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등이 있고, 폴리비닐알콜 계열의 고분자는 예를 들면, 폴리비닐아세틸 프탈레이트, 폴리비닐알콜 등이 있다.
본 발명의 일 양태에서, 방출제어 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 메타크릴산 에틸아크릴산 공중합체, 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세틸 프탈레이트, 폴리비닐알콜 및 유드라짓으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상일 수 있다. 보다 구체적인 본 발명의 일 양태에서, 방출제어 고분자는 유드라짓을 사용할 수 있다.
상기 유드라짓은 유드라짓 E, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 유드라짓 RS, 유드라짓 RL, 유드라짓 NE을 포함하고, 유드라짓은 알려진 바에 따라 공중합체 고분자 조성물에 해당하고, 예를 들면, 유드라짓 E는 폴리(디메틸아미노에틸 메타크릴레이트-메타크릴레이트) 공중합체, 유드라짓 L은 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 유드라짓 S는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체를 의미한다. 다만, 상기 나열된 유드라짓으로 한정되는 것은 아니다.
본 발명에서 상기 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이프 프탈레이트는 셀룰로오스 계열의 방출제어 고분자로서, 상기 고분자 이외의 셀룰로오스 계열의 고분자를 더 포함할 수 있고, 폴리비닐아세틸 프탈레이트, 폴리비닐알콜은 폴리비닐알콜 계열의 고분자로서, 상기 고분자 이외의 폴리비닐알콜 계열의 고분자를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 활성 물질은 비타민 B1이다.
상기 비타민 B1은 상업적으로 판매되는 것을 사용하거나, 당업계에 공지된 방법으로 합성하거나, 자연에서 채취한 후 처리하여 수득된 것을 사용할 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 담지된 비타민 B1은 복합 조성물 전체 대비 중량비가 0.05 내지 0.5 : 1이다. 구체적으로, 담지된 비타민 B1은 중량비가 0.05 내지 0.4 : 1, 0.05 내지 0.3 : 1, 0.06 내지 0.2 : 1, 0.075 내지 0.2 : 1일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 복합 조성물은 pH 6 내지 8에서 활성 물질이 방출될 수 있다.
본 발명 복합 조성물은 특정 pH 범위에서 많은 양의 활성 물질 방출이 가능하여, 생체 흡수율이 높다.
본 발명은 1) 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD), 금속화합물 및 비타민 B1을 혼합하여, 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 제조하는 단계; 및 2) 상기 단계 1)의 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 혼합하여 복합 조성물을 수득하는 단계;를 포함하는 복합 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명 복합 조성물의 제조방법에서, 상기 사이클로덱스트린, 금속화합물, 및 방출제어 고분자는 상기와 기재된 바와 같다.
본 발명에서 상기 단계 1) 또는 2)에서 금속유기 골격체, 비타민 B1 및 방출제어 고분자를 용매에 용해시켜 혼합할 수 있으며, 용매는 상기 물질을 용해시킬 수 있는 것이면 어느 것이든 사용할 수 있고, 예를 들면 증류수, 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 이들의 혼합용매 등을 사용할 수 있다.
본 발명 복합 조성물의 제조방법에서, 상기 사이클로덱스트린, 금속화합물, 및 방출제어 고분자는 상기와 기재된 바와 같다.
본 발명에서 상기 단계 1)은 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체를 제조한 후, 비타민 B1과 혼합하여 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체를 제조할 수 있다. 여기에서 금속유기 골격체를 제조하는 단계에서 세틸트리메틸암모늄브로마이트(Cetyl trimethyl ammonium bromide, CTAB)를 추가로 혼합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 1)에서 금속유기 골격체와 비타민 B1은 1 : 0.2 내지 0.7의 혼합비로 혼합할 수 있다.
본 발명에서 상기 단계 2)를 통해 방출제어 고분자를 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체에 코팅할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 용매에 용해시킨 후, 볼 밀링에 의해 혼합되는 것일 수 있다.
본 발명에서, 볼 밀링은 혼합되는 물질을 고려하여 볼의 크기, 강도, 무게, 회전속도, 밀링시간, 적재량 등을 조절하여 통상의 방법에 의해 진행될 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 복합 조성물을 볼 밀링을 통해 수득하는 경우, 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자의 중량비는 1 : 1 내지 5이다. 구체적으로, 상기 중량비는 1 : 1 내지 4, 더 구체적으로 1 : 1 내지 3일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 2)-1 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 용매에 용해시킨 혼합용액(A); 및 에멀젼화 용액(B)을 제조하는 단계; 및 2)-2 상기 단계 2)1-의 혼합용액(A)을 에멀젼화 용액(B)에 적하하여 복합 조성물을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 단계 2)는 2)-1 에멀젼화 용액(B)을 제조하는 단계; 및 2)-2 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체 분말을 에멀젼화 용액(B)에 적하하여 복합 조성물을 제조하는 단계;를 포함할 수 있다.
본 발명에서, 에멀젼화는 한 액체 속에 그와 섞이지 않는 액체가 미세한 방울로 분산되어 있는 상태를 만드는 것으로, 분산법, 기계적 교반, 분사 등의 통상의 방법에 의해 진행될 수 있다.
본 발명에서 상기 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 용매에 용해시킨 혼합용액은 에멀젼화를 위하여, 가소제 및 분산제를 더 포함할 수 있다.
가소제를 통해 기계적 특성을 향상시킬 수 있으며, 가소제는 예를 들면, 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 가소제는 트리에틸 시트레이트를 사용할 수 있다. 또한, 가소제는 에멀젼화를 고려하여 방출제어 고분자 대비 1 내지 20 wt%를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 방출제어 고분자 대비 5 내지 15 wt%를 사용할 수 있다.
분산제는 내부에 분산 배치시킬 수 있고, 분산제는 예를 들면 아연 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 알루미늄 하이드록사이드 등을 분산제로 사용할 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 분산제는 알루미늄 스테아레이트를 사용할 수 있다. 또한, 분산제는 에멀젼화를 고려하여 방출제어 고분자 대비 10 내지 50 wt%를 사용할 수 있다.
본 발명에서 에멀젼화 용액은 상기 금속유기 골격체, 방출제어 고분자와 극성을 달리하는 용액으로, 구체적으로 무극성 용매를 사용할 수 있다. 더욱 구체적으로, 탄화수소 계열 오일, 에스테르계 오일, 식물성 오일, 동물성 오일 등을 사용할 수 있고 예를 들면, 스쿠알렌, 파라핀, 카프릴릭 트리글리세라이드, 헥실라우레이트, 옥틸도데카놀, 올리브 오일, 라놀린 등을 사용할 수 있다.
또한, 에멀젼화 용액은 계면활성제를 포함할 수 있으며, 계면활성제는 예를 들면, 글리세릴 스테아레이트, 솔비탄 올리베이트, 솔비탄 스테아레이트, 솔비탄 세스퀴올레이트(span 83) 등을 사용할 수 있다. 본 발명의 일 양태에서, 상기 계면활성제는 소르비탄 세스퀴올레이트(span 83)을 사용할 수 있다. 또한, 계면활성제를 에멀젼화 조절을 위해 상기 에멀젼화 용액 대비 0.1 내지 5 wt%를 사용할 수 있다. 보다 구체적으로, 0.5 내지 2 w/v% 농도 범위로 사용할 수 있다.
또한, 에멀젼화 용액은 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체를 포함하는 용액 또는 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체 분말을 포함할 수 있다.
또한, 에멀젼화를 통한 복합 조성물의 제조방법은 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 혼합한 혼합용액(A) 또는 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체 분말을 에멀젼화 용액(B)에 용액을 적하하여 복합 조성물을 제조하며, 적하시 펌프를 사용할 수 있고, 펌프의 rpm을 조절하여 복합 조성물의 특성을 변경시킬 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 펌프의 rpm은 1 내지 30 rpm일 수 있다.
본 발명의 일 양태에서, 상기 복합 조성물을 에멀젼화를 통해 수득하는 경우, 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자의 중량비는 1 : 0.01 내지 0.5이다. 구체적으로, 상기 중량비는 1 : 0.05 내지 0.4, 더 구체적으로 1 : 0.1 내지 0.2일 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 복합 조성물을 포함하는 경구 제제를 제공한다.
본 발명에 따른 경구 제제는 통상적인 방법에 의해, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽 등의 형태로 제형화될 수 있다.
본 발명에 따른 복합조성물은 경구 제제는 복용자의 연령, 성별, 건강상태 등에 따라 투여량이 조절될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 제조
<실시예 1-1> 사이클로덱스트린을 기반으로 하는 금속유기 골격체 제조
와코 케미컬(Wako Chemicals)로부터 포타시움 하이드록사이드(potassium hydroxide), 메탄올(methanol) 및 γ-사이클로덱스트린(cyclodextrin)을 준비하였다. 포타시움 하이드록사이드 56.11 mg(1 mmol) 및 γ-사이클로덱스트린 162 mg(0.125 mmol)을 10 ml 바이알에 투입하여 증류수 5.0 ml에 용해시켰다. 그 후, 메탄올 20 ml가 담긴 135 ml 광구병에 포타시움 하이드록사이드와 γ-사이클로덱스트린이 혼합된 용액을 투입하고 뚜껑을 닫지 않은 상태로 50 ℃ 오븐에서 18 내지 24시간 반응시켰다.
<실시예 1-2> 사이클로덱스트린을 기반으로 하는 금속유기 골격체 제조
와코 케미컬(Wako Chemicals)로부터 CTAB(Cetyl Trimethyl Ammonium Bromide)을 준비하였다. <실시예 1-1>에서 반응된 용액을 에탄올 0.5 ml 와 CTAB 8 mg(0.022 mmol)이 포함된 20 ml 바이알에 투입한 후, 상온에서 3시간 반응시켰다. 그 후, 이소프로필 알코올로 세척 및 진공건조하여 사이클로덱스트린 기반의 금속유기 골격체(CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 2> 비타민 B1을 포함하는 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 제조
비타민 B1 39.77 mg, 증류수 0.2 ml 및 에탄올 1 ml를 20 ml 바이알에 넣은 후, 혼합시켰다. 그 후, <실시예 1>에서 제조된 CD-MOF 100g을 추가로 투입한 후, 37 ℃ 오븐에서 2시간 동안 담지한 후, 원심분리하여 상층액을 제거하고 에탄올로 세척하였다. 그 후, 진공건조하여 비타민 B1을 포함하는 CD-MOF(Vit.B1-CD-MOF)를 제조하였다.
<실시예 3> 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 유드라짓 코팅
<실시예 3-1> 볼 밀링에 의한 유드라짓 코팅
유드라짓 S(Eudragit S) 0.5g을 에탄올에 용해시켜 30 wt% 혼합용액(용액 1)을 제조하였다. 이와 별도로, <실시예 2>에서 제조된 Vit.B1-CD-MOF 0.25 g을 에탄올에 용해시켜 30 wt% 혼합용액(용액 2)을 제조하였다. 그 후, 상기 용액 1과 용액 2를 분쇄 용기에 부하하고, 볼의 존재하에서 밀링시키는 볼 밀링(ball milling)법에 의해 코팅시켜, 유드라짓이 코팅된 Vit.B1-CD-MOF (ES-Vit.B1-CD-MOF)를 수득하였다.
<실시예 3-1> 에멀젼에 의한 유드라짓 코팅
유드라짓 S(Eudragit S) 0.1 g을 에탄올에 용해시켜 혼합용액을 제조하였다. 그 후, <실시예 2>에서 제조된 Vit.B1-CD-MOF 0.5 g, 트리에틸 시트레이트(triethyl citrate) 0.01 g, 알루미늄 스테아레이트(aluminium stearate) 0.035 g을 상기 용액에 투입한 후, 교반하여 혼합용액(용액 a)을 제조하였다.
이와 별도로, 파라핀(paraffin) 99 ml, 소르비탄 세스퀴올레이트(Sorbitan Sesquioleate; span 83) 1 ml을 혼합 및 교반하여 1 % w/v 용액 100 ml 혼합용액을 제조한 후, Vit.B1-CD-MOF를 에탄올에 용해시킨 용액을 투입하여 혼합용액(용액 b)을 제조하였다.
튜빙 펌프(peristaltic pump)를 이용하여, 용액 a를 용액 b 쪽으로 적하(dropping)하였다. 이 때, 튜빙 펌프의 rpm을 조절하여 코팅 정도를 변화시켰다. 이후, 용액 a를 모두 투입한 후, 밤새 교반시키고 필터링한 후, 석유 에테르(petroleum ether)로 세척하여 유드라짓이 코팅된 Vit.B1-CD-MOF (ES-Vit.B1-CD-MOF)를 수득하였다.
또한, Vit.B1-CD-MOF 분말 형태로 상기 용액 a에 적하하고, 이후 동일한 방식에 의해 유드라짓이 코팅된 Vit.B1-CD-MOF (ES-Vit.B1-CD-MOF)를 수득하였다.
<실험예 1> 볼 밀링에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출
<실험예 1-1> pH 1.2에서 방출확인
상기 <실시예 3>에서 제조된 ES-Vit.B1-CD-MOF 100 mg을 pH 1.2로 조절된 용액 20 ml에 담지한 후 즉시 1 ml 샘플링하였다. 이후, pH 1.2 조건에서 2 시간 담지한 후, 1 mL 샘플링하였다.
<실험예 1-2> pH 6.8에서 방출확인
상기 <실험예 1-1>에서 pH 1.2으로 조절된 ES-Vit.B1-CD-MOF가 담지된 용액을 0.2 M 모노나트륨 인산염(NaH2PO4) 및 1 N 수산화나트륨(NaOH)을 투입하여 pH 6.8로 조절하였다. pH 6.8 조건에서 2 시간 담지한 후, 1 mL 샘플링하였다.
<실험예 1-3> pH 7.4에서 방출확인
상기 <실험예 1-2>에서 pH 6.8로 조절된 ES-Vit.B1-CD-MOF가 담지된 용액을 1 N 수산화나트륨(NaOH)을 투입하여 pH 7.4로 조절하였다. pH 7.4 조건에서 2 시간 담지한 후, 1 mL 샘플링하였다.
이후, 상기 <실험예 1-1> 내지 <실험예 1-3>에서 샘플링한 용액을 HPCL를 이용하여 정량분석하였다. HPLC는 Agilent 1200 모델을 사용하였으며, 컬럼은 Phenomenex Luna C18 HPLC용 컬럼을 사용하였고, 이동상은 인산 칼륨 수용액(KH2PO4, pH 2.5)을 사용하였으며, 유속 1 ml/min 및 UV 220 ㎚를 사용하여 분석하였다.
분석결과, Vit.B1-CD-MOF 내 비타민 B1의 함유량은 129.4 mg(Vit.B1)/g(Vit.B1-CD-MOF)이며, 방출결과는 하기 표 1 및 도 8 내지 9에 나타난 바와 같다.
유드라짓S :
VitB-CD-MOF		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
2:1 0 1.2 3.433 0
2 1.2 24.957 18.0
4 6.8 96.632 64.92
6 7.4 94.967 74.31
분석결과, 코팅되지 않은 ViT.B1-CD-MOF의 경우 서서히 방출되지 않았으나, ES-Vit.B1-CD-MOF는 pH 조건에 따라 방출속도를 달리하여 비타민 B1을 방출하는 것을 확인하였다.
<실험예 2> 에멀젼에 의해 코팅된 사이클로덱스트린 기반 금속유기 골격체의 장용성 방출 확인
<실험예 2-1> 에멀젼에 의해 코팅된 CD-MOF의 방출 (1)
상기 <실시예 3-1>에서 Vit.B1-CD-MOF를 에탄올에 용해시킨 용액 일부를 투입하여 제조된 용액 b에 용액 a를 적하하여 제조된 ES-Vit.B1-CD-MOF를 상기 <실험예 1>과 동일한 방법에 의해 ES-Vit.B1-CD-MOF의 장용성 방출을 확인하였다.
분석결과, Vit.B1-CD-MOF 내 비타민 B1의 함유량은 129.4 mg(Vit.B1)/g(Vit.B1-CD-MOF)이며, 방출결과는 하기 표 2 내지 표 5 및 도 10에 나타난 바와 같다.
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
1:0.2 (5 rpm) 0 1.2 2.99 2.31
2 1.2 6.18 4.78
4 6.8 6.20 4.79
6 7.4 5.94 4.59
8 7.4 5.86 4.53
24 7.4 5.38 4.16
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
1:0.2 (10 rpm) 0 1.2 2.18 1.68
2 1.2 4.12 3.18
4 6.8 19.78 15.29
6 7.4 18.87 14.58
8 7.4 18.27 14.12
24 7.4 17.44 13.48
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
1:0.2 (15 rpm) 0 1.2 2.05 1.58
2 1.2 3.32 2.57
4 6.8 15.13 11.69
6 7.4 14.75 11.4
8 7.4 14.18 10.96
24 7.4 13.23 10.22
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
1:0.2 (20 rpm) 0 1.2 3.12 2.41
2 1.2 5.89 4.55
4 6.8 16.95 13.1
6 7.4 16.19 12.51
8 7.4 15.11 11.68
24 7.4 14.73 11.38
표 2 내지 5 및 도 10에 나타난 바와 같이, ES-Vit.B1-CD-MOF는 rpm의 변화, pH 조건 변화에 따라 방출량 및 방출속도를 달리하여 비타민 B1을 방출하는 것을 확인하였다.
<실험예 2-3> 에멀젼에 의해 코팅된 CD-MOF의 방출 (2)
상기 <실시예 3-1>에서 Vit.B1-CD-MOF 분말 일부를 투입하여 제조된 용액 b에 용액 a를 적하하여 제조된 ES-Vit.B1-CD-MOF를 상기 <실험예 1>과 동일한 방법에 의해 ES-Vit.B1-CD-MOF의 장용성 방출을 확인하였다.
분석결과, Vit.B1-CD-MOF 내 비타민 B1의 함유량은 129.4 mg(Vit.B1)/g(Vit.B1-CD-MOF)이며, 방출결과는 하기 표 6 내지 표 10 및 도 11에 나타난 바와 같다.
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
1:0.2 (1 rpm) 0 1.2 14.37 11.11
2 1.2 29.25 22.6
4 6.8 52.78 40.79
6 7.4 50.50 39.03
8 7.4 50.71 39.19
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
1:0.2 (3 rpm) 0 1.2 12.21 9.44
2 1.2 23.19 17.92
4 6.8 32.34 25.0
6 7.4 31.11 24.04
8 7.4 29.75 22.99
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
1:0.2 (5 rpm) 0 1.2 5.67 4.38
2 1.2 13.53 10.45
4 6.8 11.42 8.82
6 7.4 10.85 8.38
8 7.4 10.52 8.12
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
1:0.2 (7 rpm) 0 1.2 0.80 0.62
2 1.2 6.95 5.37
4 6.8 5.93 4.58
6 7.4 5.70 4.4
8 7.4 5.50 4.25
유드라짓S :
VitB-CD-MOF
및 rpm		 h 샘플링 시 pH 비타민 B1 방출량(mg/g) 비타민 B1 방출량(%)
1:0.2 (9 rpm) 0 1.2 0.79 0.61
2 1.2 3.28 2.53
4 6.8 3.05 2.35
6 7.4 2.98 2.3
8 7.4 2.97 2.29
표 6 내지 10 및 도 11에 나타난 바와 같이, ES-Vit.B1-CD-MOF는 rpm의 변화, pH 조건 변화에 따라 방출량 및 방출속도를 달리하여 비타민 B1을 방출하는 것을 확인하였다.

Claims (19)

  1. 금속유기 골격체(metal organic framework; MOF)를 포함하고,
    상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속을 포함하는 반복단위의 배위결합으로 구성되며,
    골격체 내부에 비타민 B1을 담지하고,
    골격체 외부는 방출제어 고분자로 코팅된 것인, 복합 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 사이클로덱스트린은 γ-사이클로덱스트린인, 복합 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 방출제어 고분자는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락, 메타아크릴산 에틸아크릴산 공중합체, 메타아크릴산 메틸메타아크릴레이트 공중합체, 폴리비닐아세틸 프탈레이트, 및 유드라짓으로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 이상인, 복합 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 방출제어 고분자는 유드라짓(Eudragit)이고,
    상기 유드라짓은 유드라짓 E, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 유드라짓RS, 유드라짓 RL 및 유드라짓 NE로 구성된 군에서 선택되는 것인, 복합 조성물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 금속유기 골격체는 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD) 및 금속의 몰 비가 1 : 5 내지 15인, 복합 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 담지된 비타민 B1은 복합 조성물 전체 대비 중량비가 0.05 내지 0.5 : 1인, 복합 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 복합 조성물은 pH 6 내지 8에서 활성 물질이 방출되는 것인, 복합 조성물.
  8. 1) 사이클로덱스트린(cyclodextrin; CD), 금속화합물 및 비타민 B1을 혼합하여 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체(metal-organic frameworks; MOF)를 제조하는 단계; 및
    2) 상기 단계 1)의 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자를 혼합하여 복합 조성물을 수득하는 단계;를 포함하는 복합 조성물의 제조방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 단계 2)의 방출제어 고분자는 상기 방출제어 고분자는 유드라짓(Eudragit)이고,
    상기 유드라짓은 유드라짓 E, 유드라짓 S, 유드라짓 L, 유드라짓RS, 유드라짓 RL 및 유드라짓 NE로 구성된 군에서 선택되는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  10. 제8항에 있어서,
    상기 단계 2)는 상기 단계 1)의 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 용매에 용해시킨 후, 볼 밀링에 의해 혼합되는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 단계 2)의 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자의 중량비는 1 : 1 내지 5인, 복합 조성물의 제조방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 단계 2)는
    2)-1 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체 및 방출제어 고분자를 혼합한 혼합용액(A); 및 에멀젼화 용액(B)을 제조하는 단계; 및
    2)-2 상기 단계 2)-1의 혼합용액(A)을 에멀젼화 용액(B)에 적하하여 복합 조성물을 제조하는 단계;를 포함하는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  13. 제12항에 있어서,
    상기 단계 2)-1의 비타민 B1이 담지된 금속유기 골격체와 방출제어 고분자는 중량비가 1 : 0.01 내지 0.5인, 복합 조성물의 제조방법.
  14. 제12항에 있어서,
    상기 단계 2)-1의 혼합용액(A)은 가소제 및 분산제를 포함하는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 가소제는 방출제어 고분자 대비 1 내지 20 wt%인, 복합 조성물의 제조방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 분산제는 방출제어 고분자 대비 10 내지 50 wt%인, 복합 조성물의 제조방법.
  17. 제12항에 있어서,
    상기 단계 2)-1의 에멀젼화 용액(B)은 무극성 용매 및 계면활성제를 포함하는 것인, 복합 조성물의 제조방법.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 계면활성제는 에멀젼화 용액(B) 대비 0.1 내지 5 w/v% 농도 범위인, 복합 조성물의 제조방법.
  19. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 복합 조성물을 포함하는 경구 제제.
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