KR20190075838A

KR20190075838A - 금속-유기 골격체 및 나노셀룰로오스를 이용한 경피전달용 복합체

Info

Publication number: KR20190075838A
Application number: KR1020180165973A
Authority: KR
Inventors: 지홍근; 박영아; 최해인; 강유진; 김민희
Original assignee: (주) 에이치엔에이파마켐
Priority date: 2017-12-21
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2019-07-01
Also published as: WO2019125011A3; KR102212226B1; EP3730122A2; US20200375878A1; WO2019125011A2; EP3730122A4; CN111526857B; JP7349156B2; US11331261B2; JP2021507913A; CN111526857A

Abstract

본 발명은 금속-유기 골격체(MOF) 및 나노셀룰로오스를 이용한 경피전달용 복합체에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 경피전달용 복합체를 포함하는 화장료 조성물 및 경피전달용 복합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

금속-유기 골격체 및 나노셀룰로오스를 이용한 경피전달용 복합체{COMPOSITE FOR TRANSDERMAL TRANSFER USING METAL-ORGANIC FRAMEWORK AND NANOCELLULOSE}

본 발명은 금속-유기 골격체(MOF) 및 나노셀룰로오스를 이용한 경피전달용 복합체에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 경피전달용 복합체를 포함하는 화장료 조성물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 경피전달용 복합체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

활성(효능) 물질을 안정화시키면서 경피투과 효율을 증진시키기 위해서 경피전달시스템(transdermal delivery system, TDS)을 기능성 화장품에 활용하고자 하는 노력과 연구가 활발하다. 기능성 재료의 개발로 인하여 이러한 재료에 보다 높은 안정성을 부여할 수 있는 다양한 기능화 방법이 광범위하게 연구되고 있다. 특히, 빛, 열 및 공기중의 산소가 원재료의 생물학적 활성을 심각하게 감소시키는 것으로 잘 알려져 있다. 따라서 다양한 활성물질의 안정화를 위한 새로운 경피전달시스템의 개발이 필요한 실정이다.

금속-유기 골격체(Metal-Organic Framework, MOF)로 알려진 물질의 합성과 특성에 관한 연구가 활발하게 진행되고 있다. 금속-유기 골격체는 금속 이온 또는 금속 클러스터를 포함하고 있는 이차 구조 단위와 유기 리간드가 배위결합을 하여 형성되는 3차원의 결정성 다공성 물질이다. 금속 이차 구조 단위와 다양한 유기 리간드 구조의 조합으로 현재까지 수천여개의 금속-유기 골격체 물질이 합성되었다. 기존의 다공성 물질인 제올라이트, 활성탄, 실리카 등에 비하여 적게는 3배부터 많게는 7배 정도 표면적이 높고, 화학적 기능화의 용이성 때문에 금속-유기 골격체는 기존 다공성 물질을 대체할 새로운 신물질로 주목을 받고 있다.

1999년도에 미국의 Omar M. Yaghi 교수에 의해 합성된 금속-유기 골격체인 MOF-5는 1,4-벤젠디카르복시산(1,4-benzenedicarboxylic acid, BDC) 유기 리간드와 Zn₄O의 이차 구조 단위간의 배위결합으로 생성된 최초이자 대표적인 금속-유기 골격체이다. 또한, 같은 연도에 홍콩의 Williams 연구 그룹에서는 1,3,5-벤젠트리카르복시산(1,3,5-benzenetricarbocxylic acid)과 Cu₂(COOR)₄의 이차 구조 단위의 조합을 통해 새로운 형태의 금속-유기 골격체인 HKUST-1을 합성하였다. HKUST-1의 경우 합성 후 용매가 Cu² ⁺ 금속에 배위되어 있으며 이를 진공 하에서 열처리 해주면 금속 빈 자리(open-metal site, OMS)가 형성되게 되는데 이는 루이스 산처럼 작용하여 전자가 풍부한 화학종(루이스 염기)들과 상호작용이 가능하여 촉매, 기체 분리 및 저장에 유용하게 사용되고 있다.

MOF-5를 합성한 미국의 Yaghi 연구 그룹에서는 유기합성 기술을 이용하여 최초 보고된 MOF-5 구조에서 변형된 다양한 MOF를 설계 합성하였다. 유기 리간드의 길이를 조절하여 MOF-5와 유사한 구조를 가지지만 동공의 크기가 확장된 MOF들을 합성하였으며, 다양한 작용기를 가지는 유기 리간드를 사용하여 MOF 구조안에 다양한 기능기들을 도입하는데 성공하였다. 설계단계부터 원하는 물성을 조절할 수 있는 tailor-made 방식의 합성 전략은 MOF 물질이 기존의 다른 다공성 물질과는 차별되는 매우 독특한 장점이라 할 수 있다.

프랑스의 Ferey 연구 그룹은 Cr과 Fe계의 카르복실레이트(carboxylate) MOF를 연구하여 MIL 시리즈를 합성해 오고 있으며, Al과 벤젠트리카르복실레이트(benzenetricarboxylate, H3BTC)의 배위화합물인 MIL-53(상표명 Basolite A100)을 발표하여 촉매와 흡착제로 많이 연구되고 있다. 또한, MIL-101의 경우 최대 5,900 m²/g의 큰 표면적을 가지는 다공성 물질로 보고 되었다.

유기 합성기술의 발전에 따라 다양한 디자인의 유기 리간드가 합성되어 왔고, 다양한 금속 및 금속-클러스터 간의 조합에 의해 수 천여개의 MOF 및 이들의 다양한 특성들이 보고되고 있다. 미국 노스웨스턴 대학의 Hupp 연구 그룹은 유기 리간드의 길이를 확장하여 새로운 형태의 MOF인 Nu-110을 합성하였다. 실험적인 방법과 계산화학적인 방법을 통해 새로운 리간드를 디자인 하였고 이를 질산구리(copper nitrate)와 반응시켜 Nu-110을 합성하였다. 합성된 Nu-110 MOF는 현존하는 MOF 물질 중에서 가장 큰 표면적을 가지고 있으며 그 표면적이 7,100 m²/g으로 이는 1 g의 MOF로 미식축구 경기장을 모두 덮을 수 있는 막대한 표면적이다. 이러한 높은 표면적은 기체의 저장 및 분리 또는 에너지 저장체로서 MOF를 활용 시 매우 큰 장점으로 작용할 수 있다. 약물전달시스템에서는 약물이 목표하는 체내조직에 도달하기 전에 빠르게 분해되어 그 활성이 저하되는 것이 문제가 되고 있다. 따라서 약물의 활성 증가를 위해 운반체를 이용하여 약물을 전달하는 연구가 진행되고 있다. 운반체를 이용할 경우 약물의 안정성 증가뿐만 아니라 약물의 독성감소, 약물의 효율 증가 등의 효과를 가지며 효율적인 약물 전달을 위한 운반체의 조건으로 높은 담지량, burst 현상 방지, 운반체의 분해조절 등이 요구된다. 현재까지 보고된 나노운반체에는 리포좀, 나노에멀젼, 나노입자, 마이셀, 실리카 등이 있지만 이 운반체들은 앞서 제시한 조건들을 충족시키지 못했다. M. Vallet-Regi 연구 팀의 결과에 따르면, 특히 실리카의 경우 담지되는 약물의 저장 용량이 감소하는 것으로 나타났다. 따라서 이러한 문제를 해결하기 위한 방안으로 MOF가 제안되고 있다. MOF는 큰 기공의 부피와 규칙적인 다공성 그리고 기공의 크기를 쉽게 조절할 수 있다는 장점이 결합된 물질이다. 이와 같은 맥락에서, MOF의 기공 구조와 화학적 기능성 등을 조절하면 현재 사용되는 운반체가 가진 단점을 보완하여 높은 약물 담지량, 운반체-약물 간 상호작용 및 적절한 방출 속도를 실현할 수 있다.

Patricia Horcajada 연구팀은 다공성 유기-금속 구조체의 구조와 기공률을 조절하여 약물 담지량과 운반체-약물 간 상호작용을 향상시킬 수 있는 운반체로의 적용을 시도하였다. 연구진은 다공성 철-카복실레이트(iron-carboxylate) MOFs를 나노 크기의 운반체로 이용하여 서로 다른 극성과 크기 및 다양한 작용기를 가지는 약물을 캡슐화 하였다. 여기에서 사용된 철-카복실레이트 MOFs는 무독성, 생체 적합성이기 때문에 운반체로써의 장점을 지닌다. 또한, 연구진은 약물 담지를 위해 각 약물을 녹인 용액에 MOFs를 담가 놓는 과정에서 유기 용매 대신에 물 또는 에탄올을 사용하여 생물 의학적 적용 가능성을 높였다.

셀룰로오스는 글루코스의 β(1-4) 결합으로 이루어진 천연 고분자로, 식물 세포벽 내에서는 단분자로써 독립적으로 존재하지 않고, 층상으로 적층구조 (hierarchical structure)를 형성하여 존재한다. 셀룰로오스는 자연계에서 가장 풍부한 천연 고분자 물질로서, 주로 목재 및 비목재 식물 원료로부터 얻을 수 있으며 박테리아를 통해 합성하여 얻을 수도 있다. 목재의 경우 셀룰로오스 함량이 전체 구성 성분의 약 40-55% 정도를 차지하고 있으며, 펄핑 공정을 통해 상당량의 리그닌과 헤미셀룰로오스를 제거함으로써 약 80% 정도가 셀룰로오스로 구성된 펄프 섬유를 얻을 수 있다. 셀룰로오스 체인(chain) 간의 수소결합을 통해 마이크로파이버를 구성하고, 마이크로파이버가 여러 개 뭉쳐 다발을 이루어 매크로파이버를 형성하며, 이로부터 섬유 형태의 세포를 이룬다. 셀룰로오스는 자체 강도가 높고 유연하며 강한 친수성을 띠고, 생체적합성 및 생분해성 등의 특성을 가지기 때문에 제지 및 의류 등의 다양한 분야에서 연구 및 이용되고 있다.

나노셀룰로오스는 나노 구조의 셀룰로오스이다. 과학계에서 나노 기술(nanotechnology)이 주목받기 시작하면서 셀룰로오스 분야에서도 과거의 연구 결과를 바탕으로 나노 스케일에서의 셀룰로오스인 "셀룰로오스 나노파이버(cellulose nanofiber)"에 관한 연구가 활발히 진행되기 시작하였다. 셀룰로오스 나노파이버는 섬유의 폭 또는 길이에 있어서 적어도 하나의 차원이 100 nm 미만인 나노 수준의 셀룰로오스 섬유를 의미하며, 일반적으로 산 가수분해인 화학적인 처리 방법, 생물학적인 처리 방법 및 기계적인 처리 방법을 통해 제조한다.

셀룰로오스 나노파이버 제조 방법으로, 산 가수분해를 통한 화학적인 처리 방법에 의해 제조된 셀룰로오스 나노파이버는 셀룰로오스 나노결정(cellulose nanocrystals, CNC)이라고 한다. 셀룰로오스는 결정 영역(crystalline region)과 비결정 영역(noncrystalline region)으로 구성되어 있으며, 산 처리에 의해 비결정 영역이 분해되고 결정 영역으로 이루어진 입자 형태를 얻었을 때 이것을 셀룰로오스 나노결정이라고 한다. 일반적으로 제조 수율이 매우 낮고 산 제거 과정을 비롯한 제조 공정이 복잡한 단점을 가진다. 생물학적인 방법으로 제조되는 셀룰로오스 나노파이버는 아세토박터 자일리늄(Acetobacter xylinum)과 같은 박테리아로부터 합성되기 때문에 박테리아 셀룰로오스(bacterial cellulose)라고 말하기도 한다. 순도 높은 셀룰로오스를 얻을 수 있는 장점이 있는 반면에, 생산 속도가 매우 낮다는 단점을 가진다. 고압 호모게나이징, 마이크로플루다이징, 그라인딩과 같은 기계적인 처리를 통해 셀룰로오스 나노파이버를 제조할 수 있다. 기계적인 처리에 의해 셀룰로오스 섬유로부터 마이크로파이버 한 가닥 또는 몇 개가 합쳐진 형태의 물질을 얻었을 때, 이러한 셀룰로오스 나노파이버를 셀룰로오스 나노피브릴(cellulose nanofibrils, CNF)이라고 한다.

나노셀룰로오스(셀룰로오스 나노결정(CNC) 또는 셀룰로오스 나노피브릴(CNF))는 물리적, 화학적 특성, 예로 기계적 특성, 필름 형성 특성, 점도, 높은 표면적 등으로 인하여 매우 넓은 범위의 분야에 적용 가능성을 가지고 있다.

이에 본 발명은 활성성분을 안정한 상태에서 효율적으로 피부 내로 전달할 수 있는 새로운 경피전달용 복합체를 제공하는 것을 그 기술적 과제로 한다.

또한, 본 발명은 상기 경피전달용 복합체를 포함하는 화장료 조성물을 제공하는 것을 다른 기술적 과제로 한다.

또한, 본 발명은 상기 경피전달용 복합체를 제조하기 위한 제조 방법을 제공하는 것을 또 다른 기술적 과제로 한다.

상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은 금속-유기 골격체(metal-organic framework) 및 나노셀룰로오스를 포함하는 경피전달용 복합체를 제공한다.

또한, 본 발명은 상기 경피전달용 복합체를 포함하는 화장료(cosmetic) 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명은 i) 금속-유기 골격체 용액에 나노셀룰로오스 용액을 첨가하고, ii) 상기 (i) 단계에서 얻은 용액을 교반 또는 초음파 처리하여 복합체를 형성하며, iii) 상기 (ii) 단계에서 얻은 복합체를 건조하는 것을 포함하는 경피전달용 복합체의 제조 방법을 제공한다.

이하에서 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 금속-유기 골격체 및 나노셀룰로오스를 포함하는 경피전달용 복합체가 제공된다.

본 발명에서는 경피전달용 복합체의 일 성분으로 금속-유기 골격체(metal-organic framework, MOF)를 포함한다.

금속-유기 골격체는 금속 이온 또는 금속 클러스터를 포함하고 있는 이차 구조 단위와 유기 리간드가 배위결합을 하여 형성되는 3차원의 결정성 다공성 물질이다. 본 발명에서 금속-유기 골격체는 바람직하게는 제올라이트형 이미다졸레이트 골격체(zeolitic imidazolate framework, ZIF)이다. 제올라이트형 이미다졸레이트 골격체는 전이금속 이온(예로, Fe, Co, Cu 또는 Zn)이 이미다졸(imidazole) 링커와 연결된 것이다.

본 발명에서 제올라이트형 이미다졸레이트 골격체는 바람직하게는 ZIF-8이다. ZIF-8은 아연(Zn) 이온에 4개의 이미다졸이 배위결합을 한 구조를 갖는다(도 1).

본 발명에서는 경피전달용 복합체의 일 성분으로 나노셀룰로오스를 포함한다. 본 발명에서 나노셀룰로오스는 금속-유기 골격체와 복합체를 형성하여 경피전달 효과를 향상시키고, 경피전달 시스템에 안정성을 부여한다.

본 발명에서 바람직하게는 금속-유기 골격체 10 중량부에 대하여 0.01 내지 20 중량부의 나노셀룰로오스가 복합체를 형성한다. 본 발명의 일 구체예에서 나노셀룰로오스는 ZIF-8의 이민(imine) 기와 결합한다.

본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 경피전달용 복합체는 활성성분을 추가로 포함한다. 본 발명에서 활성성분에 따른 구체적인 제한은 없다. 본 발명에서 활성성분은 예를 들면, 보습제, 미백제, 주름개선제, 자외선 차단제, 육모제, 비타민 또는 그 유도체, 아미노산 또는 펩타이드, 항염증제, 여드름 치료제, 살균제, 여성호르몬제, 각질박리용해제 및 천연물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상일 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 이외에 활성성분으로 오일, 왁스, 버터, 파라핀, 스테아린산과 같은 고급 지방산, 세틸에틸헥사노에이트 같은 에스테르, 실리콘 등과 같은 미용 성분들도 사용될 수 있다.

보습제로는, 예를 들면 크레아틴, 폴리글루탐산, 젖산 나트륨, 하이드로 프로린, 2-피로리돈-5-카르본산나트륨, 히아루론산, 히아루론산 나트륨, 세라마이드, 피토스테롤, 콜레스테롤, 씨토스테롤, 풀루란, 프로테오글리칸 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 미백제로는, 예를 들면 알부틴 및 알부틴 유도체, 코직산, 비사보놀, 나이이신아마이드, 비타민 C 및 비타민 C 유도체, 프라센타, 알란토인 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 주름개선제로는, 예를 들면 레티놀, 레티놀 유도체, 아데노신, 감초 추출물, 홍삼 추출물, 인삼 추출물 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 자외선 차단제로는, 예를 들면 벤조페논 유도체, 파라아미노안식향산 유도체, 메톡시계피산 유도체, 살리실산 유도체 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 육모제로는 특별한 제한은 없다고 할 것이나, 혈행촉진제 및/또는 국소자극제가 바람직하고, 혈행촉진제로는 예를 들면 월년초 엑기스, 세파라틴, 비타민 E 및 그 유도체, 감마 오리자놀 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니며, 국소 자극제로는 고추 틴크, 생강 틴크, 칸타리스 틴크, 니코틴산 벤질에스테르 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 비타민 또는 그 유도체로는, 예를 들면 비타민 A(레티놀) 및 그 유도체, 비타민 B1, B2, B6, 비타민 E 및 그 유도체, 비타민 D, 비타민 H, 비타민 K, 판토텐산 및 그 유도체, 비오틴, 판테놀, 코엔자임 Q₁₀, 이데베논 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 아미노산 또는 펩타이드로는, 예를 들면 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 세린, 라이신, 트립토판, 아미노산 엑기스, 상피세포성장인자(EGF), 인슐린유사 성장인자(IGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 쿠퍼 트리펩타이드-1, 트리펩타이드-29, 트리펩타이드-1, 아세틸 헥사펩타이드-8, 니코티노일 트리펩타이드-35, 헥사펩타이드-12, 헥사펩타이드-9. 팔미토일 펜타펩타이드-4, 팔미토일 테트라펩타이드-7, 팔미토일 트리펩타이드-29, 팔미토일 트리펩타이드-1, 노나펩타이드-7, 트리펩타이드-10 시트룰린(citrulline), sh-폴리펩타이드-15, 팔미토일 트리펩타이드-5, 디아미노프로피오일 트리펩타이드-33, r-스파이더(spider) 폴리펩타이드-1 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 항염증제로는, 예를 들면 베타-글리틸리틴산, 글리틸리탄산 유도체, 아미노카프론산, 하이드로코티손, 베타글루칸, 감초 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 여드름 치료제로는, 예를 들면 에스트라디올, 에스트로겐, 에티닐 에스트라리올, 트리크로산, 아젤릭산 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 살균제로는, 예를 들면 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토니움(benzethonium chloride), 하로칼반 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 여성호르몬제로는 특별한 제한은 없다고 할 것이나, 에스트로겐이 적합하며, 에스트로겐으로서는 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 식물성 에스트로겐인 이소플라본 등이 바람직하다. 각질박리용해제로는, 예를 들면 유황, 살리실산, 아하(AHA), 바하(BHA), 레소르신 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 천연물의 추출 엑기스나 그들로부터 얻어진 성분으로, 예를 들면 풍년화, 광대수염, 백화, 대황, 감초, 알로에, 카모마일, 로즈힙, 마로니에, 인삼, 수세미, 오이, 김, 미역, 마, 달팽이, 영여자 등의 추출물이나 히노키티올, 베타카로틴 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다. 그 외에 효모 추출물, 콜라겐, 엘라스틴, 병풀 추출물, 알루미늄 수크로오스 옥타설페이트, DHA, EPA, 향 성분 등도 있다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 본 발명의 경피전달용 복합체를 포함하는 화장료(cosmetic) 조성물이 제공된다. 본 발명에서 화장료 조성물은, 예를 들면 스킨, 로션, 바디 로션, 크림, 에센스 등으로 제형화될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.

화장료 조성물에는 본 발명에 따른 경피전달용 복합체가 바람직하게는 1 내지 60 중량%, 더 바람직하게는 2 내지 50 중량%로 포함된다. 본 발명에서 화장료 조성물이 경피전달용 복합체를 1 중량% 미만으로 포함하면 활성성분에 의한 효과가 미비해질 수 있고, 60 중량%를 초과하여 포함하더라도 활성성분에 의한 효과가 그 첨가되는 것에 비례하여 증가하는 것을 더 이상 기대하기 어려워 경제상 바람직하지 않다.

본 발명의 또 다른 측면에 따르면, i) 금속-유기 골격체 용액에 나노셀룰로오스 용액을 첨가하고, ii) 상기 (i) 단계에서 얻은 용액을 교반 또는 초음파 처리하여 복합체를 형성하며, iii) 상기 (ii) 단계에서 얻은 복합체를 건조하는 것을 포함하는 경피전달용 복합체의 제조 방법이 제공된다.

상기 제조 방법의 (i) 단계에서, 금속-유기 골격체 용액은 금속-유기 골격체를 용매, 예컨대 정제수에 용해하여 얻을 수 있다. 상기 금속-유기 골격체는 바람직하게는 제올라이트형 이미다졸레이트 골격체(ZIF)이다. 본 발명에서 제올라이트형 이미다졸레이트 골격체는 바람직하게는 ZIF-8이다.

본 발명의 일 구체예에서 ZIF-8은 질산아연 6수화물(zinc nitrate hexahydrate) 용액에 2-메틸이미다졸 용액(2-methylimidazole) 용액을 한 방울씩 첨가하며 교반하여 제조할 수있다.

본 발명의 일 구체예에서 나노셀룰로오스 용액은 나노셀룰로오스를 5 내지 20 중량%의 농도로 포함한다.

상기 제조 방법의 (ii) 단계에서, 금속-유기 골격체 용액에 나노셀룰로오스 용액을 첨가하여 얻은 용액을 교반 또는 초음파 처리하면 나노셀룰로오스와 금속-유기 골격체가 결합하며 복합체를 형성한다. 본 발명의 일 구체예에서 나노셀룰로오스가 ZIF-8의 이민기에 결합한다.

상기 제조 방법의 (iii) 단계에서, 제조된 복합체의 건조는 예를 들면, 60℃ 이상의 고온에서 진공건조하거나 동결건조를 하여 수행될 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서, 상기 (iii) 단계의 건조 이후에 제조된 복합체를 세척하는 단계를 추가로 수행할 수 있다. 복합체의 세척은 예를 들면, 에탄올을 사용하여 수행할 수 있다.

본 발명의 경피전달용 복합체는 활성성분을 매우 안정한 형태로 피부 내로 효율적으로 전달하여, 적은 양의 활성성분으로도 장기간 동안 매우 뛰어난 효과를 보일 수 있다.

도 1은 ZIF-8의 구조를 나타낸 모식도이다.
도 2는 나노셀룰로오스를 주사전자현미경(SEM)을 사용하여 촬영한 사진이다.
도 3은 제조된 ZIF-8 및 레티놀을 함유하는 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체를 촬영한 사진이다.
도 4는 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 입자 직경 크기를 Photal, ELS-Z를 사용하여 측정한 결과이다.
도 5는 ZIF-8 및 레티놀을 함유하는 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체를 동결 전자현미경을 사용하여 확대 촬영한 사진이다.
도 6은 실시예 1-5에서 제조된 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 H-NMR 측정 결과이다.
도 7은 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 안정성 측정을 위해 제타포텐셜을 Photal, ELS-Z를 이용하여 측정한 결과이다.
도 8은 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 안정도를 Turbiscan으로 측정한 결과이다.
도 9는 ZIF-8 및 레티놀을 함유하는 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 X선 분말 회절(XRD) 스펙트럼이다.
도 10은 ZIF-8 및 레티놀을 함유하는 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 NMR 측정 결과이다.

이하에서 실시예를 통하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 그러나 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위하여 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이에 의하여 한정되는 것은 아니다.

제조예 : ZIF -8의 제조

제조예 1-1: 질산아연 6수화물 (zinc nitrate hexahydrate ) 용액의 준비

0.4 g의 질산아연 6수화물을 1.6 g의 H₂O에 완전히 용해시켰다. 이 때 H₂O는 NaOH를 이용하여 pH 8.0으로 맞춘 후 사용하였고, 완전한 용해를 위하여 초음파 분쇄를 5분 동안 수행하였다. 그 후 이온화되지 않은 H₂O 8 ml를 첨가하여 300 RPM으로 30분 동안 교반하였다.

제조예 1- 2: 2 - 메틸이미다졸 (2- methylimidazole ) 용액의 준비

4.0 g의 2-메틸이미다졸을 이온화되지 않은 16.0 g의 H₂O에 완전히 용해시켰다. 이 때 완전한 용해를 위하여 30분 이상 초음파 분쇄를 하였다.

제조예 1-3: ZIF -8의 합성

제조예 1-1의 질산아연 6수화물 용액에 제조예 1-2의 2-메틸이미다졸 용액을 한 방울씩 첨가하면서 300 RPM에서 30분 동안 교반하였다. 이 과정을 통해 Zn² ⁺에 이미다졸 브릿지(bridge)가 형성되며 리간드가 합성되어 ZIF-8이 형성되었다. 형성된 ZIF-8은 세척 후 70℃에서 7시간 30분 동안 건조하였다.

제조예 1-4: ZIF -8의 세척

증류수를 이용하여 2회 원심분리 후, 에탄올을 사용하여 2회 원심분리하여 세척하였다. 이 때 원심분리의 조건은 4,000 RPM에서 15분 동안 진행하였다(Universal 320/Germany).

실시예 1: 교반 및 고온 진공건조를 통한 복합체의 제조

제조예 1-1의 질산아연 6수화물 용액에 제조예 1-2의 2-메틸이미다졸 용액을 한 방울씩 첨가하면서 300 RPM에서 15분 동안 교반하였다. 교반이 끝나면 다음의 표 1의 조성으로 각각 나노셀룰로오스(CelluForce NCC™, CelluForce사, 캐나다)를 첨가한 후 300 RPM에서 15분 동안 교반하였다. 세척 후 70℃에서 7시간 30분 동안 진공 건조하였다.

실시예 2: 초음파 분쇄 및 고온 진공건조를 통한 복합체의 제조

제조예 1-1의 질산아연 6수화물 용액에 제조예 1-2의 2-메틸이미다졸 용액을 첨가한 후 25℃에서 15분 동안 초음파 분쇄하였다. 초음파 분쇄가 끝나면 다음의 표 2의 조성으로 각각 나노셀룰로오스를 첨가한 후 25℃에서 15분 동안 초음파 분쇄하였다. 세척 후 70℃에서 7시간 30분 동안 진공 건조하였다.

실시예 3: 초음파 분쇄 및 동결건조를 통한 복합체의 제조

제조예 1-1의 질산아연 6수화물 용액에 제조예 1-2의 2-메틸이미다졸 용액을 첨가한 후 25℃에서 15분 동안 초음파 분쇄하였다. 초음파 분쇄가 끝나면 다음의 표 3의 조성으로 각각 나노셀룰로오스를 첨가한 후 25℃에서 15분 동안 초음파 분쇄하였다. 세척 후 -120℃에서 최소 3시간 이상 동결 후 이틀 동안 건조하였다.

실시예 4: 레티놀을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

ZIF-8 10 g, 나노셀룰로오스 6 g, 레티놀 3, 5 또는 8 g 및 물 38.5 g을 혼합하고 초음파 믹서로 처리한 후 세척한 다음 70℃에서 7시간 30분 동안 진공 건조하였다. 도 3에서 볼 수 있듯이, 레티놀 함량이 증가할수록 색상이 진함을 알 수 있었다. (이하에서 레티놀 3, 5 또는 8 g으로 제조된 것을 각각 “R3@ZIF-8”, “R5@ZIF-8” 및 “R8@ZIF-8”로 명명하였다)

실시예 5: 알부틴을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

ZIF-8 10 g, 나노셀룰로오스 8 g, 알부틴 10 g 및 물 72 g을 혼합하고 초음파 믹서로 처리한 후 세척한 다음 동결건조 하였다.

실시예 6: 식물 천연물을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 4의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 7: 해양 천연물을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 5의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 8: 오일을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 6의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 9: 왁스를 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 7의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 10: 버터를 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 8의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 11: 파라핀을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 9의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 12: 고급지방산을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 10의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 13: 에스테르를 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 11의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 14: 실리콘을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 12의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 15: 보습제를 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 13의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 16: 미백제를 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 14의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 17: 자외선 차단제를 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 15의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 18: 비타민을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 16의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 19: 아미노산을 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 17의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 20: 펩타이드를 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 18의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 21: 항염증제를 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 19의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 22: 여드름 치료제를 함유하는 ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 20의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실시예 23: 살균제를 함유하는 ZIF8 - 나노셀룰로오스 복합체의 제조

다음의 표 21의 조성으로 실시예 4와 동일한 방법으로 제조하였다.

실험예 1: 입자 분포의 측정

실시예 1-2에서 제조된 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 입자 분포를 Photal, ELS-Z를 사용하여 측정하여 도 4에 나타내었다. 측정 결과 복합체의 평균 입자 크기가 281.8 nm 임을 알 수 있었다.

실험예 2: 동결 전자현미경 촬영

제조예에서 제조된 ZIF-8 및 실시예 4에서 제조된 레티놀을 함유하는 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체를 촬영하였다. 입자 크기가 너무 미세하여 일반적인 광학 현미경으로는 측정이 불가능하기에 동결 전자현미경(JEM 1010, JEOL사, 일본)을 이용하여 촬영하였다(도 5).

실험예 3: NMR 시험

실시예 1-5에서 제조된 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체를 H-NMR로 측정하여 확인하였다(도 6).

실험예 4: ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 안정성 측정

실시예 1-2에서 제조된 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 안정성 측정을 위해 제타포텐셜을 Photal, ELS-Z를 이용하여 측정하여 그 결과를 도 7에 나타내었다. 측정 결과 입자의 전위가 -53.09 mV로 안정함으로 알 수 있었다.

실험예 5: ZIF -8- 나노셀룰로오스 복합체의 안정도 측정

실시예 1-2에서 제조된 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 안정도 측정을 위해 Turbiscan을 사용해서 측정한 결과 복합체가 안정함을 알 수 있었다(도 8).

실험예 6: 분말 X선 회절시험

제조예에서 제조된 ZIF-8 및 실시예 4에서 제조된 레티놀을 함유하는 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체의 분말 X선 회절시험(XRD)을 수행하여 그 결과를 도 9에 나타내었다. 도 9의 결과로부터 볼 수 있듯이, 일정한 피크가 나타나는 것으로 보아 각각의 복합체가 잘 합성되었음을 알 수 있었다.

실험예 7: NMR 시험

제조예에서 제조된 ZIF-8 및 실시예 4에서 제조된 레티놀을 함유하는 ZIF8-나노셀룰로오스 복합체의 NMR 측정 결과 레티놀의 함량이 증가할수록 피크의 세기가 증가됨을 알 수 있었다(도 10).

실험예 8: ZIF8 - 나노셀룰로오스 복합체의 경피 흡수촉진 효과 실험

다음의 표 22의 조성으로 10%의 레티놀을 함유하는 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체를 갖는 리포좀(리포좀 A) 및 일반적인 리포좀(리포좀 B)를 각각 제조하였다.

인공피부인 태고사이언스의 네오덤을 Franz-type diffusion cell(Lab fine instruments, Korea)에 장착하여 실험하였다. Franz-type diffusion cell의 receptor 용기(5 ㎖)에 50 mM 인산염 완충액(pH 7.4, 0.1M NaCl)을 넣어준 후, diffusion cell을 32℃, 600 rpm으로 혼합, 분산시켜 주었으며, 실시예 4의 크림 및 비교예의 크림 50 ㎕를 donor용기에 넣어 주었다. 예정한 시간에 따라 흡수 확산시켜 주었으며, 흡수 확산이 일어나는 피부는 0.64 cm²가 되게 하였다. 유효성분의 흡수확산이 끝난 후에는 건조된 킴와이프스(kimwipes) 또는 10 ㎖의 에탄올로 흡수되지 못하고 피부에 남아 있는 유화물을 씻어주고, 팁-타입 균질기(homogenizer)를 사용하여 유효성분이 흡수 확산되어 있는 피부를 갈아준 후, 피부 내부로 흡수된 레티놀을 4 ㎖의 디클로로메탄을 사용하여 추출하였다. 이후 추출액을 0.45 ㎛ 나일론 멤브레인(nylon membrane) 여과막으로 여과하고, 다음 조건으로 HPLC법으로 레티놀의 함량을 측정한 후에 그 결과를 표 23에 나타내었다.

상기 표 23으로부터 볼 수 있듯이, 본 발명에서 레티놀이 ZIF-8-나노셀룰로오스 복합체에 캡슐레이션되어 효율적으로 피부 내로 전달되는 것을 알 수 있었다.

Claims

금속-유기 골격체(metal-organic framework) 및 나노셀룰로오스를 포함하는 경피전달용 복합체.
제1항에 있어서, 상기 금속-유기 골격체가 제올라이트형 이미다졸레이트 골격체(zeolitic imidazolate framework, ZIF)인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제2항에 있어서, 상기 제올라이트형 이미다졸레이트 골격체가 ZIF-8인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제3항에 있어서, 상기 ZIF-8의 이민기와 나노셀룰로오스가 결합하는 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제1항에 있어서, 상기 금속-유기 골격체 10 중량부에 대하여 0.01 내지 20 중량부의 나노셀룰로오스가 포함되는 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제1항에 있어서, 활성성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제6항에 있어서, 상기 활성성분이 보습제, 미백제, 주름개선제, 자외선 차단제, 육모제, 비타민 또는 그 유도체, 아미노산 또는 펩타이드, 항염증제, 여드름 치료제, 살균제, 여성호르몬제, 각질박리용해제 및 천연물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 보습제가 크레아틴, 폴리글루탐산, 젖산 나트륨, 하이드로 프로린, 2-피로리돈-5-카르본산나트륨, 히아루론산, 히아루론산 나트륨, 세라마이드, 피토스테롤, 콜레스테롤, 씨토스테롤, 풀루란 및 프로테오글리칸으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 미백제가 알부틴 및 알부틴 유도체, 코직산, 비사보놀, 나이이신아마이드, 비타민 C 및 비타민 C 유도체, 프라센타 및 알란토인으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 주름개선제가 레티놀, 레티놀 유도체, 아데노신, 감초 추출물, 홍삼 추출물 및 인삼 추출물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 자외선 차단제가 벤조페논 유도체, 파라아미노안식향산 유도체, 메톡시계피산 유도체 및 살리실산 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 육모제가 혈행촉진제 또는 국소자극제인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제12항에 있어서, 상기 혈행촉진제가 월년초 엑기스, 세파라틴, 비타민 E 및 그 유도체 및 감마 오리자놀로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제12항에 있어서, 상기 국소자극제가 고추 틴크, 생강 틴크, 칸타리스 틴크 및 니코틴산 벤질에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 비타민 또는 그 유도체가 비타민 A 및 그 유도체, 비타민 B1, B2, B6, 비타민 E 및 그 유도체, 비타민 D, 비타민 H, 비타민 K, 판토텐산 및 그 유도체, 비오틴, 판테놀, 코엔자임 Q₁₀ 및 이데베논으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 아미노산 또는 펩타이드가 시스틴, 시스테인, 메티오닌, 세린, 라이신, 트립토판, 아미노산 엑기스, 상피세포성장인자(EGF), 인슐린유사 성장인자(IGF), 섬유아세포 성장인자(FGF), 쿠퍼 트리펩타이드-1, 트리펩타이드-29, 트리펩타이드-1, 아세틸 헥사펩타이드-8, 니코티노일 트리펩타이드-35, 헥사펩타이드-12, 헥사펩타이드-9. 팔미토일 펜타펩타이드-4, 팔미토일 테트라펩타이드-7, 팔미토일 트리펩타이드-29, 팔미토일 트리펩타이드-1, 노나펩타이드-7, 트리펩타이드-10 시트룰린, sh-폴리펩타이드-15, 팔미토일 트리펩타이드-5, 디아미노프로피오일 트리펩타이드-33 및 r-스파이더 폴리펩타이드-1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 항염증제가 베타-글리틸리틴산, 글리틸리탄산 유도체, 아미노카프론산, 하이드로코티손, 베타글루칸 및 감초로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 여드름 치료제가 에스트라디올, 에스트로겐, 에티닐 에스트라리올, 트리크로산 및 아젤릭산으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 살균제가 염화 벤잘코늄, 염화 벤제토니움 및 하로칼반으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 여성호르몬제가 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 및 이소플라본으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 각질박리용해제가 유황, 살리실산, 아하(AHA), 바하(BHA) 및 레소르신으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제7항에 있어서, 상기 천연물이 풍년화 추출물, 광대수염 추출물, 백화 추출물, 대황 추출물, 감초 추출물, 알로에 추출물, 카모마일 추출물, 로즈힙 추출물, 마로니에 추출물, 인삼 추출물, 수세미 추출물, 오이 추출물, 김 추출물, 미역 추출물, 마 추출물, 달팽이 추출물, 영여자 추출물, 히노키티올 및 베타카로틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체.
제6항 내지 제22항 중 어느 한 항의 경피전달용 복합체를 포함하는 화장료 조성물.
제23항에 있어서, 경피전달용 복합체를 1 내지 60 중량%로 포함하는 것을 특징으로 화장료 조성물.
i) 금속-유기 골격체 용액에 나노셀룰로오스 용액을 첨가하고,
ii) 상기 (i) 단계에서 얻은 용액을 교반 또는 초음파 처리하여 복합체를 형성하며,
iii) 상기 (ii) 단계에서 얻은 복합체를 건조하는 것을 포함하는 경피전달용 복합체의 제조 방법.
제25항에 있어서, 상기 금속-유기 골격체가 제올라이트형 이미다졸레이트 골격체인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체의 제조 방법.
제26항에 있어서, 상기 제올라이트형 이미다졸레이트 골격체가 ZIF-8인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체의 제조 방법.
제25항에 있어서, 상기 나노셀룰로오스 용액의 농도가 5 내지 20 중량%인 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체의 제조 방법.
제25항에 있어서, 상기 (iii) 단계에서 60℃ 이상의 고온 진공건조 또는 동결건조를 수행하는 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체의 제조 방법.
제25항에 있어서, 상기 (iii) 단계 후에 복합체를 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체의 제조 방법.
제30항에 있어서, 에탄올을 사용하여 세척하는 것을 특징으로 하는 경피전달용 복합체의 제조 방법.