CN117717495A - 一种鞣花酸脂质体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种鞣花酸脂质体，它是由以下重量份数的原料制成的：鞣花酸1‑10份、磷脂100‑200份、胆固醇10‑20份，其中，所述胆固醇由寡聚透明质酸进行了修饰，本发明还公开了所述脂质体的制备方法和应用，属于药物制剂领域。本发明不仅有效解决了鞣花酸的溶解性难题，而且还赋予了更佳的透皮吸收和渗透性能，从而使其能在美容护肤化妆品中发挥更好的功效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种鞣花酸脂质体的制备及其应用。
背景技术
鞣花酸(EA)是一种天然多酚二内酯，是没食子酸的二聚衍生物，不溶于醚，微溶于水、醇、二甲亚砜，溶于吡啶和碱性溶液。其广泛存在于各种水果、坚果等植物中，具有广泛的生物活性如消炎、抗过敏、抗氧化、美白、清除自由基、抗光老化、抗衰老等。鞣花酸对皮肤作用温和、安全性高且功效显著，可应用于美白、抗衰老等化妆品中，因而以鞣花酸为原料研制的功效型化妆品将具有很大的市场前景。
皮肤主要为表皮、真皮和皮下组织三部分，角质层是皮肤的最外层，是药物透皮吸收所需克服的重要屏障。通常小分子药物在LogP 1～3，分子量小于500Da时有较好的透皮效果，而鞣花酸LogP仅为0.52，且在水中的溶解度低，只有9.81μg/mL，因而需构建纳米递送系统以提高水中溶解度、透皮效果及增强功效。
脂质体是一种常见的纳米载体，具有增加溶解度、提高稳定性、可生物降解性、安全、无毒、无刺激性等优点。但普通脂质体促渗效果较差，难以将药物递送到皮肤深层。CN115074100A、CN106619518A和CN116473860A等在普通脂质体的基础上添加了胆酸钠、吐温-80等表面活性剂以制备柔性纳米脂质体，与普通脂质体相比，柔性纳米脂质体具有高变形性，可促使药物更容易渗透、进入皮肤深处。但表面活性剂添加过高时，会形成磷脂/表面活性剂聚集体，使脂质体的包封率降低，容易造成药物泄露。而且这些表面活性剂虽具有一定的生物相容性，但并不是皮肤内天然存在的内源性物质，长期使用会造成皮肤过敏、红肿等不良副作用。
透明质酸(HA)又称玻尿酸，是由D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺组成的双糖单位的糖胺聚糖。透明质酸天然存在于皮肤中，具有良好的保湿性、可降解性及生物相容性，且小分子量的透明质酸是良好的透皮吸收促进剂。CN115554411A利用透明质酸带负电的特性，将其静电吸附在阳离子脂质体上以制备酶响应的肿瘤靶向药物递送系统，但静电吸附作用不稳定，在体内有被破坏的可能。
基于此，本发明将一定分子量的寡聚透明质酸通过化学反应修饰到胆固醇上，再和磷脂构建成可荷载鞣花酸的纳米脂质体。该脂质体不仅有效解决了鞣花酸的溶解性难题，而且还赋予了更佳的透皮吸收和渗透功能，从而使其在美容护肤化妆品中能发挥更好的功效。
发明内容
本发明的目的是提供一种鞣花酸脂质体，通过使用寡聚透明质酸对脂质体进行修饰，同时对脂质体的制备条件进行筛选优化，最终提高了脂质体的药物活性。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种鞣花酸脂质体，它是由以下重量份数的原料制成的：鞣花酸1-10份、磷脂100-200份、胆固醇10-20份，其中，所述胆固醇由寡聚透明质酸进行了修饰，具体而言，是将寡聚透明质酸分子结构上的羧基与胆固醇分子结构上的羟基进行酯化的化学修饰。
优选地，所述寡聚透明质酸的分子量为1-10KDa。
优选地，所述原料的重量份数为：鞣花酸3-7份、磷脂140-180份、胆固醇12-18份。
更佳地，所述原料的重量份数为：鞣花酸4份、磷脂160份、胆固醇16份。
本发明进一步提供一种制备所述鞣花酸脂质体的方法，具体如下：使用薄膜分散-超声法制备脂质体，首先将鞣花酸、磷脂用有机溶剂进行溶解，然后25-35℃旋转蒸发形成薄膜，接着将溶有胆固醇的水加入薄膜中进行水化，水化温度30-40℃、时间0.5-2h，最后使用细胞破碎仪超声，超声强度150-300W、时间10-30min，即得所述鞣花酸脂质体。
优选地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
优选地，所述水化温度为30℃、时间1h。
优选地，所述超声强度为225W、时间20min。
本发明还提供了所述的鞣花酸脂质体在制备美容护肤化妆品中的应用，具体而言，该脂质体通过抗氧化和抑制弹性蛋白酶发挥美容护肤功效。
本发明的有益效果是：
(1)通过脂质体包载鞣花酸，利用脂质体的两亲性，改善了药物的溶解性能，克服了鞣花酸溶解性差，药物吸收不好的技术难题，该方法无需使用大量的辅料和复杂的工艺，与现有其它方法相比具有较大优势。
(2)本发明制备的脂质体具有优异的透皮吸收和渗透功能，能穿透皮肤表皮层并将药物递送至真皮层，从而使鞣花酸的功效能得到更好的发挥。
(3)本发明制备的脂质体还具有更高的抗氧化和抑制弹性蛋白酶活性，从而在美容护肤化妆品领域具有更好的开发和应用前景。
附图说明
图1：HA-Chol的1H NMR图谱。
图2：HA、Chol和HA-Chol的红外光谱。
图3：鞣花酸脂质体24小时的累积透皮量。
图4：鞣花酸脂质体24小时的皮肤滞留量(与EA组比较，****P<0.0001；与EA-L组比较，##P<0.01，###P<0.001)。
图5：鞣花酸脂质体的激光扫描共聚焦显微镜观察。
图6：鞣花酸脂质体的透射电镜(TEM)图。
图7：鞣花酸脂质体的溶解度(与EA组比较，****P<0.0001；与EA-L组比较，**P<0.01)。
图8：鞣花酸脂质体的低温贮存稳定性。
图9：鞣花酸脂质体的抗氧化活性(与EA组比较，*P<0.05；与EA-L组比较，#P<0.05)。
图10：鞣花酸脂质体的弹性蛋白酶抑制率(与EA组比较，*P<0.05；与EA-L组比较，#P<0.05)。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细说明。
以下实施例中所使用的原料鞣花酸、磷脂、不同分子量寡聚透明质酸、胆固醇均为市售产品。寡聚透明质酸修饰的胆固醇(HA-Chol)由申请人合成，合成方法如下：
将0.382g胆固醇Chol、0.496g二环己基碳二亚胺DCC和0.024g 4-二甲氨基吡啶DMAP常温下溶解于20mL N，N-二甲基甲酰胺DMF；将0.404g HA溶于100mL去离子水中，待分散完全后，加入5g吐温80，25℃下搅拌至均匀分散；最后将溶解好的Chol、DCC和DMAP逐滴加入HA水溶液中，在氮气流下25℃反应48h。反应液装入透析袋中，用蒸馏水透析3d，然后将反应液离心，取上层清液冷冻干燥，得到的固体即为透明质酸修饰的胆固醇(HA-Chol)。反应式如下：
图1为HA-Chol的1H NMR图。峰a(δ2.0ppm)归属于HA中氨基葡萄糖的-CO-CH3的甲基特征峰，峰d(δ5.29ppm)归属于Chol中的烯氢质子信号，其中在δ0.6～1.3ppm之间的峰表明Chol与HA成功连接。
图2为HA、Chol和HA-Chol的红外光谱。在3442.19cm-1处有羟基伸缩振动峰，提示Chol片段存在；在1735.79cm-1处有明显的酯键羰基特征峰，提示两个化学片段通过酯键共价连接，进一步确证了HA-Chol的成功合成。
其它未予以说明的材料，均为本领域常规材料。
实施例1不同分子量的寡聚透明质酸对鞣花酸脂质体透皮吸收性能的影响
1.试验药物的制备
称取鞣花酸4mg、磷脂120mg，用四氢呋喃进行溶解并旋转蒸发形成薄膜，将溶解有不同分子量(0.8KDa、5KDa、52KDa)寡聚透明质酸修饰的胆固醇20mg的水溶液加入薄膜中水化，使用细胞破碎仪超声30min，得到寡聚透明质酸修饰的鞣花酸脂质体，分别标记为EA-HA-L(0.8KDa)、EA-HA-L(5KDa)、EA-HA-L(52KDa)。
取鞣花酸4mg、磷脂120mg、胆固醇20mg，按上述相同的条件制备普通脂质体，标记为EA-L。
以游离的鞣花酸为对照，标记为EA。
将上述药物用水或四氢呋喃配制成相同的浓度(400μg/mL，以鞣花酸计)。
2.离体鼠皮的制备
将SD雄性大鼠麻醉并断颈处死，取腹部完整皮肤，将毛发用剃毛膏除净。然后用刀片、镊子剔除皮肤下脂肪组织，将处理好的皮肤用生理盐水清洗干净，浸泡30min，用滤纸吸干水分，铺皮，用锡纸包裹，置于-80℃冰箱保存，临用24h前用生理盐水解冻。
3.透皮实验
采用Franz扩散池法，将鼠皮角质层向上，固定于接收室与供给室之间，以甲醇/生理盐水(1:1)为接收液，将2mL药物溶液加入供给室，控制温度为(37.0±0.5)℃，分别于1、2、3、4、6、8、10、12、24h取出接收液，并加入等体积新的接收液，取出的接收液过0.22μm滤膜，用高效液相色谱进样分析，计算累积透皮量。实验结束后，取下鼠皮，将表面残留药物擦拭干净，取透皮处皮肤，剪碎，加入1.0mL甲醇匀浆，涡旋混匀，12000r/min离心10min，残渣用0.5mL甲醇重提一次，合并两次上清液，混匀，定容至2mL，用高效液相色谱进样分析。
如图3所示，在24h内，各组的累积透皮量均随透皮时间的延长而逐渐增加。在24h时的累积透皮量大小依次为EA-HA-L(5KDa)>EA-HA-L(52KDa)>EA-HA-L(0.8KDa)>EA-L>EA，即EA-HA-L(5KDa)累积透皮量最高，为游离鞣花酸的1.65倍，普通脂质体的1.28倍。如图4所示，与游离鞣花酸相比，普通脂质体和不同分子量透明质酸修饰的脂质体均能明显提高鞣花酸24小时的皮肤滞留量(P<0.0001)；与普通脂质体相比，不同分子量透明质酸修饰的脂质体均能显著提高鞣花酸24小时的皮肤滞留量(P<0.01，P<0.001)。其中分子量为5KDa的透明质酸修饰的鞣花酸脂质体24小时的皮肤滞留量最高，为游离鞣花酸的1.72倍，普通脂质体的1.23倍。
4.激光扫描共聚焦观察鞣花酸脂质体在皮肤的渗透和分布
采用甲醇/生理盐水(1:1)为接收液，将药物溶液涂抹于皮肤表面，24h后用蒸馏水冲洗皮肤。然后，将处理过的皮肤从Franz扩散池中取出并切成1cm2大小的薄片，将皮肤伸展开，置于-80℃保存，应用激光扫描共聚焦显微镜观察鞣花酸穿透深度。
实验结果如图5所示，除了游离EA组外，其余四组均能观察到明显的绿色荧光，该绿色荧光是鞣花酸自身荧光。根据图中标记的最高和最低点估算出普通脂质体的透皮深度约为110μm，52KDa透明质酸修饰的脂质体透皮深度约为120μm，而0.8KDa和5KDa透明质酸修饰的鞣花酸脂质体透皮深度均大于250μm，超过了公认的表皮层厚度200μm，即鞣花酸能被递送至真皮层，表明分子量在0.8～5KDa的透明质酸修饰的脂质体更有利于促进鞣花酸的皮肤渗透。
通过以上试验，发现寡聚透明质酸修饰的脂质体不仅促进了鞣花酸的透皮吸收，而且能将鞣花酸递送至真皮层，有利于其更好地发挥抗衰老、抗光老化等美容护肤作用。其中，分子量5KDa的透明质酸修饰的脂质体效果更佳。
实施例2工艺条件筛选实验
各原料的比例和用量、水化温度和时间、超声强度和时间等都会对脂质体的粒径、包封率、稳定性等产生一定作用，最终也会影响药物的疗效，我们通过单因素对比、正交试验等对这些条件参数进行筛选优化，以下提供的是部分试验内容。
样品1：称取鞣花酸4mg、磷脂160mg，用四氢呋喃进行溶解，快速旋转蒸发形成薄膜，旋蒸温度为30℃，将溶解有寡聚透明质酸修饰的胆固醇16mg的水溶液加入薄膜中水化，水化温度30℃、水化时间60min，使用细胞破碎仪超声，超声强度250W、超声时间30min，得到寡聚透明质酸修饰的鞣花酸脂质体。
样品2：称取鞣花酸3mg、磷脂160mg，用四氢呋喃进行溶解，快速旋转蒸发形成薄膜，旋蒸温度为30℃，将溶解有寡聚透明质酸修饰的胆固醇12mg的水溶液加入薄膜中水化，水化温度30℃、水化时间60min，使用细胞破碎仪超声，超声强度250W、超声时间30min，得到寡聚透明质酸修饰的鞣花酸脂质体。
样品3：称取鞣花酸7mg、磷脂160mg，用四氢呋喃进行溶解，快速旋转蒸发形成薄膜，旋蒸温度为30℃，将溶解有寡聚透明质酸修饰的胆固醇20mg的水溶液加入薄膜中水化，水化温度30℃、水化时间60min，使用细胞破碎仪超声，超声强度250W、超声时间30min，得到寡聚透明质酸修饰的鞣花酸脂质体。
样品4：称取鞣花酸5mg、磷脂200mg，用四氢呋喃进行溶解，快速旋转蒸发形成薄膜，旋蒸温度为30℃，将溶解有寡聚透明质酸修饰的胆固醇20mg的水溶液加入薄膜中水化，水化温度40℃、水化时间60min，使用细胞破碎仪超声，超声强度250W、超声时间30min，得到寡聚透明质酸修饰的鞣花酸脂质体。
样品5：称取鞣花酸4mg、磷脂160mg，用四氢呋喃进行溶解，快速旋转蒸发形成薄膜，旋蒸温度为30℃，将溶解有寡聚透明质酸修饰的胆固醇16mg的水溶液加入薄膜中水化，水化温度35℃、水化时间30min，使用细胞破碎仪超声，超声强度250W、超声时间15min，得到寡聚透明质酸修饰的鞣花酸脂质体。
样品6：称取鞣花酸4mg、磷脂160mg，用四氢呋喃进行溶解，快速旋转蒸发形成薄膜，旋蒸温度为30℃，将溶解有寡聚透明质酸修饰的胆固醇16mg的水溶液加入薄膜中水化，水化温度37℃、水化时间45min，使用细胞破碎仪超声，超声强度180W、超声时间20min，得到寡聚透明质酸修饰的鞣花酸脂质体。
样品7：称取鞣花酸4mg、磷脂160mg，用四氢呋喃进行溶解，快速旋转蒸发形成薄膜，旋蒸温度为30℃，将溶解有寡聚透明质酸修饰的胆固醇16mg的水溶液加入薄膜中水化，水化温度30℃、水化时间60min，使用细胞破碎仪超声，超声强度225W、超声时间20min，得到寡聚透明质酸修饰的鞣花酸脂质体。
样品8：称取鞣花酸4mg、磷脂160mg，用四氢呋喃进行溶解，快速旋转蒸发形成薄膜，旋蒸温度为30℃，将溶解有寡聚透明质酸修饰的胆固醇16mg的水溶液加入薄膜中水化，水化温度40℃、水化时间90min，使用细胞破碎仪超声，超声强度300W、超声时间30min，得到寡聚透明质酸修饰的鞣花酸脂质体。
用高效液相色谱法测定鞣花酸的含量并计算包封率，用粒径仪测定脂质体的粒径。结果见下表1。
表1由不同参数条件制备的脂质体的粒径和包封率
| 样品 | 粒径 | 包封率％ |
| 样品1 | 140.4 | 89.52 |
| 样品2 | 142.8 | 75.28 |
| 样品3 | 151.6 | 70.43 |
| 样品4 | 147.2 | 87.32 |
| 样品5 | 154.7 | 84.45 |
| 样品6 | 167.9 | 73.64 |
| 样品7 | 141.5 | 93.20 |
| 样品8 | 153.7 | 82.37 |
结果分析：试验中发现，三种原料的配比和超声参数对脂质体的粒径和包封率影响较大。以粒径和包封率为优化指标，优化后得到的最佳参数条件是：药脂比1:40、磷胆比10:1、水化温度30℃、水化时间60min、超声强度225W、超声时间20min。在最优处方下经3次平行试验，测得EA-HA-L的粒径为140.30±1.30nm，多分散指数为0.291±0.01，包封率为91.16±3.06％，Zeta电位为-5.67±0.09mV，表明在此处方下所制备的脂质体鞣花酸包封效率高，且粒径小，有利于穿过角质层致密的“砖墙”结构。
试验例
按照优化后的工艺条件制备寡聚透明质酸(5KDa)修饰的鞣花酸脂质体并进行相关检测，同时制备普通鞣花酸脂质体作对照。
1.脂质体的形态表征
配制3％的磷钨酸溶液，用氢氧化钠调节pH值至中性后即为负染液。将10-15μL的脂质体溶液滴加至铜网上，待干后滴加一滴负染液，静置15s后，用滤纸吸干，使用透射电镜TEM观察脂质体的形态，采集图像分析。普通鞣花酸脂质体和寡聚透明质酸(5KDa)修饰的鞣花酸脂质体的TEM图见图6，二者都呈类球形，且大小分布较均一。
2.脂质体的溶解度
分别将EA、EA-L和EA-HA-L(5KDa)溶解于水中配制成饱和溶液，测定EA的浓度，结果如图7所示。与游离EA相比，EA-L和EA-HA-L(5KDa)均显著提高了EA在水中的溶解度，EA-L提高了约43倍(P<0.0001)，EA-HA-L(5KDa)提高了约44倍(P<0.0001)。
3.稳定性考察
将制备所得寡聚透明质酸(5KDa)修饰的鞣花酸脂质体放置于4℃保存14天，用高效液相色谱法测定鞣花酸的含量，用粒径仪测定脂质体的粒径，结果见图8，可见脂质体在观察期内粒径和包封率没有发生显著变化，性质较为稳定。
4.抗氧化评价—DPPH自由基清除率
(1)试剂及样品的配制
试剂配制：DPPH乙醇溶液(0.2mmol/L)(现配现用)：精密称取1.97mg DPPH粉末于25mL棕色容量瓶(避光保存)中加无水乙醇溶解定容即得。
样品配制：取游离鞣花酸、鞣花酸脂质体分别用四氢呋喃溶解，配制成50、100、200、300、400μg/mL共5个浓度梯度。
(2)实验分组
试验组：样品+DPPH混合溶液。
空白对照组：总体积与试验组相同，样品替换为等量的空白溶剂。
样品对照组：总体积与试验组相同，DPPH乙醇溶液替换为等量的无水乙醇溶液。
每个样品，每个浓度及各组对照均设置三个平行。
(3)实验操作
取100μL样品溶液与100μL DPPH乙醇溶液(0.2mmoL/L)于96孔板中混匀，25℃避光静置30min，于517nm处检测吸光度值(A1)；取100μL空白溶剂与100μL DPPH乙醇溶液(0.2mmoL/L)于96孔板中混匀，25℃避光静置30min，于517nm处检测吸光度值(A2)；取100μL样品溶液与无水乙醇于96孔板中混匀，25℃避光静置30min，于517nm处检测吸光值(A0)。以上数据均作3个平行，计算DPPH清除率。
(4)计算
式中：A1为试验组的吸光度；A2为空白对照组的吸光度；A0为样品对照组的吸光度。
实验结果见图9，在鞣花酸浓度相同的情况下，透明质酸(5KDa)修饰的鞣花酸脂质体(EA-HA-L)对DPPH自由基的清除率明显高于游离鞣花酸(EA)(P<0.05)和普通鞣花酸脂质体(EA-L)(P<0.05)。
5.鞣花酸脂质体抗衰老功效评价—弹性蛋白酶抑制率
(1)试剂及样品的配制
试剂配制：弹性蛋白酶溶液(10U/mL)：精密称取2mg，加入Tris-HCL缓冲液(pH8.0/pH 8.2，在25℃预热)6mL，溶解即得。
反应底物：N-succinyl-Ala-Ala-Ala-p-nitroanilide(NAAAPN)(0.5mg/mL)；溶剂：Tris-HCL缓冲液(pH 8.0/pH 8.2，在25℃预热)
样品配制：取游离鞣花酸、鞣花酸脂质体分别用四氢呋喃和水溶解，配制成50、100、200、300、400μg/mL共5个浓度梯度。
(2)实验分组
试验组：包含所有成分。
空白对照组：总体积与试验组相同，样品替换为等量的空白溶剂。
样品对照组：其中只包含受试样品，总体积与试验组相同，不足部分用Tris-HCL缓冲液补足。每个样品，每个浓度及各组对照均设置三个平行。
(3)实验步骤：
在96孔板中，向50μL样品中加入25μL弹性蛋白酶溶液，然后加入100μL Tris-HCL缓冲液(pH 8.0/pH 8.2)，于25℃孵育20min。结束后加入25μL底物(NAAAPN)，立即震荡混匀并于405nm处测量各组吸光度A，然后于25℃孵育10min再次检测吸光度A’。分别计算出各组ΔA＝(A’-A)的值用于计算酶抑制率。以上数据均设置三个平行。
(4)计算
式中：ΔA1为试验组的吸光度；ΔA2为空白对照组的吸光度；ΔA0为样品对照组的吸光度。
实验结果见图10，在鞣花酸浓度相同的情况下，透明质酸(5KDa)修饰的鞣花酸脂质体(EA-HA-L)对弹性蛋白酶的抑制率明显高于游离鞣花酸(EA)(P<0.05)和普通鞣花酸脂质体(EA-L)(P<0.05)。
Claims (10)
1.一种鞣花酸脂质体，其特征在于，它是由以下重量份数的原料制成的：鞣花酸1-10份、磷脂100-200份、胆固醇10-20份，其中，所述胆固醇由寡聚透明质酸进行了修饰。
2.如权利要求1所述的鞣花酸脂质体，其特征在于：所述修饰是将寡聚透明质酸分子结构上的羧基与胆固醇分子结构上的羟基进行酯化的化学修饰。
3.如权利要求1所述的鞣花酸脂质体，其特征在于：所述寡聚透明质酸的分子量为1-10KDa。
4.如权利要求1所述的鞣花酸脂质体，其特征在于：所述原料的重量份数为：鞣花酸3-7份、磷脂140-180份、胆固醇12-18份。
5.如权利要求1所述的鞣花酸脂质体，其特征在于：所述原料的重量份数为：鞣花酸4份、磷脂160份、胆固醇16份。
6.一种制备权利要求1-5任一项所述鞣花酸脂质体的方法，其特征在于：使用薄膜分散-超声法制备脂质体，首先将鞣花酸、磷脂用有机溶剂进行溶解，然后25-35℃旋转蒸发形成薄膜，接着将溶有胆固醇的水加入薄膜中进行水化，水化温度30-40℃、时间0.5-2h，最后使用细胞破碎仪超声，超声强度150-300W、时间10-30min，即得鞣花酸脂质体。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为四氢呋喃。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述水化温度为30℃、时间1h。
9.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述超声强度为225W、时间20min。
10.权利要求1-6任一项所述的鞣花酸脂质体在制备美容护肤化妆品中的应用，该脂质体通过抗氧化和抑制弹性蛋白酶发挥美容护肤功效。
Priority Applications (1)
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Applications Claiming Priority (1)
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2023
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