WO2016135430A1 - Particules d'acide hyaluronique pour des applications cosmétiques ou dermatologiques - Google Patents

Particules d'acide hyaluronique pour des applications cosmétiques ou dermatologiques Download PDF

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WO2016135430A1
WO2016135430A1 PCT/FR2016/050447 FR2016050447W WO2016135430A1 WO 2016135430 A1 WO2016135430 A1 WO 2016135430A1 FR 2016050447 W FR2016050447 W FR 2016050447W WO 2016135430 A1 WO2016135430 A1 WO 2016135430A1
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carbon atoms
hyaluronic acid
particles
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linear
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PCT/FR2016/050447
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Kawthar BOUCHEMAL
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Centre National De La Recherche Scientifique
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Definitions

  • the present invention relates to the field of cosmetics or pharmaceutics, especially dermatological.
  • the present invention relates to particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups and their use as a stimulator of the epidermis and / or dermis.
  • these assemblies are useful on the one hand as moisturizing and / or plumping agent and / or volumizer.
  • these particles comprising hydrophobized hyaluronic acid are useful for reactivating the expression of endogenous hyaluronic acid thus making it possible to reduce and / or prevent skin imperfections such as the filling of wrinkles and fine lines.
  • the particles of the invention are also useful for accelerating the healing of the skin or mucous membranes.
  • Hyaluronic acid is a polysaccharide of the family of glycosaminoglycans consisting of two repeating units: ⁇ - (1,3) -gluronic acid and ⁇ - (1,4) -N-acetyl-D-glucosamine.
  • This polysaccharide is widely present in the human body, especially among connective, epithelial and nervous tissues. More particularly, at the level of the skin, the production of hyaluronic acid makes it possible to fill the intercellular spaces and participates strongly in the hydration, the tonicity, the elasticity of the skin as well as the cohesion of the tissues.
  • hyaluronic acid The decrease in the production of hyaluronic acid in the body from 40 years, is one of the explanations of skin aging. In recent years, this polymer has been widely used in the formulation of cosmetics to combat the effects of aging. High molecular weight hyaluronic acid (2,000 to 6,000 kDa) has very low activity in the epidermis and no activity in the dermis. Hyaluronic acid of high molar mass is not able to diffuse, and therefore to act, properly within the cutaneous structures. There is therefore a need to provide anti-aging formulations in which the diffusion of hyaluronic acid is facilitated both at the level of the epidermis and the dermis.
  • the solution of the present invention is to provide hyaluronic acid in the form of particles. Unlike high molecular weight native hyaluronic acid which has very low activity, the particulate hyaluronic acid of the invention is capable of diffusing into the epidermis and into the dermis.
  • the particulate formulation is made possible by using hydrophobized hyaluronic acid, i.e. modified hyaluronic acid by introducing hydrophobic groups.
  • the hydrophobized hyaluronic acid particles of the invention are therefore of major interest for producing anti-aging formulations and obtaining a moisturizing and / or plumping and / or volumizing effect on the skin.
  • the particles of the invention also have a healing effect of superficial wounds of the skin or mucous membranes.
  • WO2013 / 15019 particles of inclusion complexes of hydrophobized hyaluronic acid and alpha-cyclodextrin as encapsulation systems.
  • the particles of WO2013 / 150193 are intended to vectorize a substance of interest to a target tissue.
  • WO2013 / 150193 does not indicate that its inclusion complex particles of hydrophobized hyaluronic acid and alpha-cyclodextrin could diffuse both in the epidermis and dermis and thus have an anti-aging effect.
  • the present invention it has been found that by controlling the general hydrophobicity of hydrophobized hyaluronic acid, it is possible to obtain particles without the need to add cyclodextrin.
  • the general hydrophobicity control of the hydrophobized hyaluronic acid can be done by playing on the following different aspects, whether simultaneously or not: the molar mass of the hyaluronic acid used;
  • the general hydrophobicity of the hydrophobized hyaluronic acid used to form the particles of the invention can be evaluated by infrared spectroscopy.
  • the intensity of the absorption bands characteristic of the alkyl functions is representative of the hydrophobicity.
  • Intense bands are synonymous with too much hydrophobicity that makes it impossible to obtain particles, whereas less intense bands are characteristic of hydrophobized hyaluronic acid that can form particles alone.
  • the invention therefore relates to the use in the cosmetic field of particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups or its salts and / or derivatives, having formula (I):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an R group or a -COR group in which R represents:
  • R 3 represents:
  • X + represents a cation, preferably a sodium ion
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group R "chosen from:
  • n represents the number of disaccharide units of DN-glucuronic acid and N-acetyl glucosamine and represents a strictly positive integer; with the proviso that at least one of R 1 or R 2 is -R or -COR; or R 3 represents a group -OR 'or a group -NHR'; or R 4 represents a group
  • said particles not comprising a cyclodextrin.
  • said particles are O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles.
  • the invention relates to the use of said particles as volumizing agent and / or plumping agent. According to one embodiment, the invention relates to the use of said particles to improve the hydration of the mucous membranes, the epidermis and the dermis.
  • the invention relates to the use of said particles for limiting and / or correcting imperfections of the skin; preferably as a skin tightening agent or as an agent for the filling of wrinkles and / or fine lines of the skin.
  • the invention also relates to particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups, or its salts and / or derivatives, having formula (I):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an R group or a -COR group in which R represents:
  • R 3 represents:
  • X + represents a cation, preferably a sodium ion
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group R "chosen from:
  • n represents the number of disaccharide units of DN-glucuronic acid and N-acetyl glucosamine and represents a strictly positive integer; with the proviso that at least one of R 1 or R 2 is -R or -COR; or R 3 represents a group -OR 'or a group -NHR'; or R 4 represents a group
  • said particles not comprising a cyclodextrin; for their use as a medicine.
  • the particles comprising hyaluronic acid for use as a medicament are used as a dermatological agent; preferably as a healing agent.
  • the invention also relates to particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups, or its salts and / or derivatives, having formula (I), as defined above.
  • the particles of the invention comprise hyaluronic acid modified with hydrophobic groups, or its salts and / or derivatives, having formula (Ia):
  • the invention also relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising particles according to the invention and a pharmaceutically acceptable vehicle.
  • the invention further relates to a medical device comprising particles according to the invention.
  • the invention also relates to the use of a medical device according to the invention for repairing superficial lesions of the skin or mucous membranes; preferably to heal superficial wounds of the skin.
  • Alkyl relates to a hydrocarbon chain, linear or branched, having from 1 to 1000 carbon atoms; preferably, from 1 to 60 carbon atoms, more preferably from 1 to 20 carbon atoms, more preferably, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, w-butyl, sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl octyl, nonyl, decyl, undecyl, dodecyl, tridecyl, tetradecyl, pentadecyl, cetyl, heptadecyl, octadecyl, nonadecyl, eicosyl, oleoyl, linoleyl, linolenyl; still more preferably methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n
  • Alkene relates to an unsaturated hydrocarbon chain, linear or branched, comprising at least 2 carbon atoms, characterized by the presence of at least one covalent double bond between two carbon atoms;
  • Cyclodextrin relates to a cyclic oligosaccharide composed of ⁇ -D-glucopyranose subunits linked by ⁇ - (1,4) linkages, such as, for example, alpha-cyclodextrin;
  • Palmitoyl relates to a group -CO- (CH 2 ) 14-CH 3;
  • Particles relates to assemblies comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups.
  • the term “particle” includes microparticles and / or nanoparticles obtained from hydrophobized hyaluronic acid;
  • Hydrophilic relates to a compound or a chemical group having no affinity for water or aqueous media
  • “Ride” or “Ridula” relates to a fold on the surface of the skin of a greater or lesser depth, caused by a loss of skin tone; in particular, by a rupture of the elastic fibers of the dermis with involvement of the connective tissue;
  • “Hydration” refers to the action taken to achieve dryness of the skin; preferably, to fight against the drying of the epidermis and / or the dermis and / or mucous membranes, in particular to fight against the drying of the epidermis and / or dermis;
  • Dermatis relates to the connective tissue forming the skin with the epidermis and the hypodermis.
  • the dermis consists of the papillary dermis, the reticular dermis and the deep dermis;
  • Papillary dermis relates to the connective tissue forming the skin composed of protruding papillae and juxtaposing the epidermis;
  • Epidermis relates to the superficial layer of the skin whose surface is formed of keratinized dead cells;
  • “Plumping agent” relates to a compound capable of causing a measurable increase in the density of the epidermis and / or dermis on any area of the human body.
  • the "plumping" effect of the dermis or epidermis can be analyzed by the technique of fringe projection or ultrasound or by the implementation of techniques adapted to the area of the human body for which it is desired to highlight this effect ;
  • Volumeizing agent relates to a compound capable of causing a measurable increase in the volume of the epidermis and / or the dermis on any area of the human body.
  • the "volumizing" effect can be analyzed, measured and quantified by ultrasound or by the implementation of techniques adapted to the area of the human body for which it is desired to highlight this effect;
  • “Tensing agent” relates to a compound capable of reducing the imperfections of the skin (preferably of the epidermis and / or the dermis) or of limiting their appearance; in particular, able to reduce wrinkles and / or fine lines in a subject;
  • the "tensor" effect can be analyzed, measured and quantified by ultrasound or by the implementation of techniques adapted to the area of the human body for which it is desired to highlight this effect, for example using a cutometer.
  • "Healing agent” relates to a compound capable of promoting the healing of wounds, in particular of superficial wounds, in particular superficial wounds of the skin or mucous membranes;
  • Cosmetic use relates to a use intended to embellish and / or improve the appearance of the human body;
  • Superficial wounds means a wound that only affects the skin layer or the immediately underlying tissues, such as but not limited to, a simple abrasion of the skin of small extent (abrasions or scratches);
  • “Fatty acid” relates to a saturated or unsaturated carbon-containing aliphatic chain carboxylic acid having from 4 to 36 carbon atoms; preferably an acid carboxylic acid whose aliphatic carbon chain has from 4 to 28 atoms; more preferably, from 8 to 20 atoms;
  • “Pharmaceutically acceptable” refers to the ingredients of a pharmaceutical composition that are compatible with each other and not deleterious to the patient.
  • the subject of the invention is hyaluronic acid particles modified with hydrophobic groups, or its salts and / or derivatives.
  • the invention relates to particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups or its salts and / or derivatives, having formula (I):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an R group or a -COR group in which R represents:
  • R 3 represents:
  • X + represents a cation, preferably a sodium ion
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group R "chosen from:
  • n represents the number of disaccharide units of DN-glucuronic acid and N-acetyl glucosamine and represents a strictly positive integer; with the proviso that at least one of R 1 or R 2 is -R or -COR; or R 3 represents a group -OR 'or a group -NHR'; or R 4 represents a group R ".
  • the particles of the invention do not comprise cyclodextrin.
  • the particles of the invention consist of hyaluronic acid modified with hydrophobic groups or its salts and / or derivatives, having formula (I).
  • the hyaluronic acid is modified by acylation of the hydroxyl functions by fatty acids and their derivatives; preferably, fatty acids having a saturated or unsaturated carbonaceous aliphatic chain having from 4 to 36 carbon atoms; more preferably, a carbonaceous aliphatic chain having from 4 to 28 atoms; even more preferably, an aliphatic carbon chain having from 8 to 20 atoms.
  • hyaluronic acid is modified with fatty acids and their derivatives; preferably, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, oleic acid, linoleic acid; this list is by no means exhaustive and limiting.
  • the hyaluronic acid is modified with palmitic acid. According to one embodiment, the hyaluronic acid is modified with oleic acid. According to one embodiment, the hyaluronic acid is modified with lauric acid. According to one embodiment, the hyaluronic acid is modified with stearic acid.
  • the preferred compounds of the invention are the compounds of formula (I) in which R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a -R group or a -COR group in which R represents a linear alkyl group containing 15 or 16 carbon atoms.
  • the modified hyaluronic acid is octyldodecyl erucate hyaluronate.
  • the hyaluronic acid is not modified by an aromatic group.
  • the particles of the invention comprise hyaluronic acid modified with hydrophobic groups or its salts and / or derivatives, having formula (Ia):
  • R represents a linear alkyl group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably from 6 to 20 carbon atoms, more preferably from 7, 9, 11, 13, 15 , 17 or 19 carbon atoms.
  • R represents a linear alkene group containing 6 to 20 carbon atoms, more preferably 7, 9, 11, 13, 15, 17 or 19 carbon atoms.
  • R represents a linear alkene group comprising a C CC double bond.
  • the hydrophobic groups are covalently attached to hyaluronic acid.
  • the hydrophobic groups are covalently attached to hyaluronic acid by one or more oxygen atoms of said hyaluronic acid; especially at the level of the carboxylic function, and / or of a hydroxyl function of said hyaluronic acid.
  • at least one of the hydroxyl groups of hyaluronic acid reacts with the fatty acids or their derivatives, such as but not limited to acid chlorides or acid anhydrides, to give covalent bonds ester type.
  • the hydrophobic group is thus covalently bound to hyaluronic acid by one of its oxygen atoms, in the form of an acyl group (O-acylation reaction).
  • the palmitic acid is covalently bound to hyaluronic acid by at least one of its oxygen atoms, in the form of an acyl group (O-acylation reaction).
  • the acylation reaction is known to those skilled in the art. It is described for example in the international application published under the number WO2013 / 150193.
  • the hydrophobic groups are covalently attached to hyaluronic acid by one or more oxygen atoms of said hyaluronic acid in proportions ranging from 0.001 to 100%; preferably, ranging from 0.1% to 70%; more preferably, from 0.5 to 20%; preferably from 0.5 to 20%.
  • the hydrophobic groups are covalently attached to hyaluronic acid by one or more nitrogen atoms of said hyaluronic acid; especially at the amide or carboxylic function of said hyaluronic acid.
  • the hydrophobic groups are covalently attached to hyaluronic acid by one or more nitrogen atoms of said hyaluronic acid in proportions ranging from 0.001 to 100%; preferably, ranging from 0.1% to 70%; more preferably, from 0.5 to 20%; preferably from 0.5 to 20%.
  • the hydrophobic groups are covalently attached to hyaluronic acid by an ether bond.
  • the hydrophobic groups are covalently attached to hyaluronic acid by an ester-type bond. According to one embodiment, the hydrophobic groups are covalently attached to hyaluronic acid by an amide bond. According to one embodiment, the hydrophobic groups are covalently attached to hyaluronic acid by a carbamate type bond.
  • the degree of substitution of hyaluronic acid by the hydrophobic groups is in a range from 0.001% to 100%; preferably, ranging from 0.1% to 70%; more preferably, from 0.5 to 20%. According to one embodiment, the degree of substitution of hyaluronic acid by the hydrophobic groups is in a range from 0.01 to 20%, preferably from 0.2 to 10%, more preferably from 0.2 to 10%. 5%. According to a particular embodiment, the degree of substitution of hyaluronic acid by the hydrophobic groups is in a range from 0.2 to 1%, preferably from 0.2 to 0.5%.
  • the degree of substitution of hyaluronic acid by the hydrophobic groups is in a range from 20 to 60%, preferably from 25 to 55%, more preferably from 30 to 50%.
  • the degree of substitution reflects the number of hydrophobic groups bound to 100 saccharide units of the hyaluronic acid chain. It is determined by the experimental conditions of the grafting and can be measured by nuclear magnetic resonance (NMR) or by elemental analysis for example. This parameter has an influence on the particle size.
  • the hyaluronic acid modified with hydrophobic groups is composed of at least 3 disaccharide units, Le. n is at least 3, its molar mass being in particular in a range from 100 Da to 1 000 000 kDa; preferably, its molar mass is in a range from 100 Da to 3,000,000 Da; preferably from 5k Da to 5000kDa; more preferably, is 7.5 kDa, 51 kDa or 2,000 kDa.
  • the hydrophobized hyaluronic acid is of low molar mass, Le. having a molar mass of less than or equal to 15 kDa.
  • the hydrophobized hyaluronic acid is of average molar mass, Le. having a molar mass ranging from 15 kDa to 100 kDa.
  • the hydrophobized hyaluronic acid is of high molar mass, Le. having a molar mass greater than 100 kDa, more preferably greater than 1000 kDa.
  • the hydrophobized hyaluronic acid has a molar mass ranging from 100 kDa to 1000 kDa, preferably from 100 kDa to 500 kDa.
  • the hydrophobized hyaluronic acid has a molar mass ranging from 1000 kDa to 5000 kDa, preferably from 2000 kDa to 4000 kDa.
  • the particles of the invention comprise hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) having:
  • a high molar mass ranging from 1000 kDa to 5000 kDa, preferably from 2000 kDa to 4000 kDa;
  • a degree of substitution ranging from 0.01 to 20%, preferably from 0.2 to 5%, more preferably from 0.2 to 1%, even more preferably from 0.2 to 0.5%.
  • the particles of the invention comprise hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) having:
  • an average molar mass ranging from 15 kDa to 1000 kDa, preferably from
  • the particles of the invention comprise hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) having:
  • a low molar mass less than 15 kDa, preferably ranging from 1 to 10 kDa, more preferably ranging from 5 to 10 kDa; and a degree of substitution ranging from 0.01 to 20%, preferably from 0.1 to 5%, more preferably from 0.2 to 1.5%, even more preferably from 0.2 to 1.0%.
  • the particles of the invention comprise hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) of controlled hydrophobicity.
  • the hydrophobicity of the hydrophobized hyaluronic acid of the invention can be evaluated by infrared spectroscopy.
  • the intensity of the infrared absorption bands characteristic of the alkyl functions is representative of the hydrophobicity.
  • Intense absorption bands are synonymous with high hydrophobicity that makes it impossible to obtain particles, whereas less intense bands are characteristic of hydrophobized hyaluronic acid that can form particles alone.
  • the particles of the invention comprise hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) having infrared spectroscopy absorption bands characteristic of alkyl functions having a low or medium intensity.
  • the infrared spectroscopic absorption bands characteristic of the alkyl functions have wavenumbers of the order of 2800-3000 cm -1 .
  • the infrared spectroscopic absorption bands characteristic of the hydroxyl functions have wave numbers of order 3200-3700 cm "1 .
  • Infrared spectra can be recorded on conventional devices known to those skilled in the art. In particular, a Fourier transform infrared spectrometer can be used.
  • the particles of the invention comprise hyaluronic acid modified with hydrophobic groups or its salts and / or derivatives, having formula (Ia):
  • n represents the number of disaccharide units of ⁇ - ⁇ -glucuronic acid and N-acetyl glucosamine and represents a strictly positive integer
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an R group or a -COR group in which R represents:
  • a linear or branched alkyl group preferably linear, having 1 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 20 carbon atoms, more preferably from 7, 9, 11, 13, 15, 17 or 19 carbon atoms ; or
  • a high molar mass ranging from 1000 kDa to 5000 kDa, preferably from 2000 kDa to 4000 kDa;
  • a degree of substitution ranging from 0.01 to 20%, preferably from 0.2 to 5%, more preferably from 0.2 to 1%, even more preferably from 0.2 to 0.5%.
  • the particles of the invention comprise hyaluronic acid modified with hydrophobic groups or its salts and / or derivatives, having formula (Ia):
  • n represents the number of disaccharide units of ⁇ - ⁇ -glucuronic acid and N-acetyl glucosamine and represents a strictly positive integer
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an R group or a -COR group in which R represents:
  • a linear or branched alkyl group preferably linear, having 1 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 20 carbon atoms, more preferably from 7, 9, 11, 13, 15, 17 or 19 carbon atoms ; or
  • an average molar mass ranging from 15 kDa to 1000 kDa, preferably from 30 kDa to 70 kDa;
  • a degree of substitution ranging from 0.01 to 20%, preferably from 0.1 to 5%, more preferably from 0.15 to 1.5%, even more preferably from 0.15 to 1.0%.
  • the particles of the invention comprise hyaluronic acid modified with hydrophobic groups or its salts and / or derivatives, having formula (Ia):
  • n represents the number of disaccharide units of ⁇ - ⁇ -glucuronic acid and N-acetyl glucosamine and represents a strictly positive integer
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an R group or a -COR group in which R represents:
  • a linear or branched alkyl group preferably linear, having 1 to 20 carbon atoms, preferably 6 to 20 carbon atoms, more preferably from 7, 9, 11, 13, 15, 17 or 19 carbon atoms ; or
  • a low molar mass less than 15 kDa, preferably from 1 to
  • a degree of substitution ranging from 0.01 to 20%, preferably from 0.1 to 5%, more preferably from 0.2 to 1.5%, even more preferentially from 0.2 to
  • the particles of the invention are microparticles or nanoparticles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups of formula (I). According to one embodiment, the particles of the invention are microparticles or nanoparticles consisting of hyaluronic acid modified with hydrophobic groups of formula (I).
  • the particles comprising hydrophobized hyaluronic acid have a size ranging from 1 nm to 100,000 nm; preferably from 10 nm to 1000 nm; preferably from 1000 nm to 100,000 nm; more preferably less than 500 nm.
  • the particles consist of at least two polysaccharides modified with hydrophobic groups of formula (I). According to one embodiment, the particles consist of a mixture of at least two polysaccharides chosen from hyaluronic acids modified with hydrophobic groups of formula (D-
  • the particles are O-palmitoyl-hyaluronic acid particles. particles comprising hyaluronic acid modified with palmitic acid by an O-acylation reaction.
  • the particles are particles of O-oleoyl-hyaluronic acid, Le. particles comprising hyaluronic acid modified with oleic acid by an O-acylation reaction.
  • the particles are O-stearyl hyaluronic acid particles. particles comprising hyaluronic acid modified with stearic acid by an O-acylation reaction.
  • the particles are O-lauryl-hyaluronic acid particles. particles comprising hyaluronic acid modified with lauric acid by an O-acylation reaction. According to one embodiment, the particles are particles of O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid. According to one embodiment, the particles comprising hydrophobized hyaluronic acid further comprise a cosmetic agent; especially a depigmenting agent, healing, moisturizing, perfuming, deodorant, antiperspirant, cleanser, dye, preservative, volumizer and / or plumping, tensor. Process for preparing the particles
  • the present invention also relates to a process for preparing particles of hydrophobized hyaluronic acid.
  • the process for preparing hydrophobized hyaluronic acid particles comprises a step of mixing at least: two hydrophobized hyaluronic acids having formula (I):
  • the method for forming the particles of the invention comprises the hydrophobized hyaluronic acid dispersion of formula (I) according to the invention, in an aqueous dispersion medium.
  • the aqueous dispersion medium for forming the particles is selected from: water, a buffer or a mixture thereof.
  • the buffer may be a phosphate buffer.
  • the process for preparing the particles is carried out with stirring, in particular magnetic stirring, at a stirring speed of from 50 to 1000 rpm; preferably at a stirring speed of from 100 to 500 revolutions / minute; more preferably, at a stirring speed of about 200 rpm.
  • the process for preparing the particles is carried out at a temperature of from 4 to 100 ° C .; preferably at a temperature of 10 to 35 ° C; more preferably, at a temperature of about 20 ° C. According to a particularly preferred embodiment, the process for preparing the particles of the invention is carried out at room temperature.
  • the process for preparing the particles is carried out at a duration of the stirring being in a range from 2 hours to 15 days; preferably, this time is in a range from 24 hours to 48 hours; more preferably, is approximately equal to 36 hours.
  • the hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) according to the invention is at a final concentration in the aqueous dispersion medium of 0.1 to 5% by weight, preferably of 0.25 to 2% by weight.
  • the present invention also relates to hydrophobized hyaluronic acid particles obtained by the above particle preparation method.
  • the present invention also relates to a process for the preparation of hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) according to the invention, in which at least one of R 1 or R 2 represents a group-COR.
  • the method of the invention comprises an O-acylation step between hyaluronic acid and a fatty acid or a fatty acid derivative.
  • the O-acylation step is carried out at room temperature. Control of the O-acylation temperature advantageously makes it possible to modulate the degree of final substitution of the hydrophobized hyaluronic acid of the invention and thus to control its hydrophobicity.
  • the O-acylation step is carried out with stirring, in particular magnetic stirring, at a stirring speed of from 50 to 1000 rpm; preferably, at a stirring speed of from 100 to 500 rpm; more preferably, at a stirring speed of about 250 rpm.
  • the O-acylation step is carried out for a duration ranging from 2 hours to 5 days; preferably, this time is in a range from 48 hours to 72 hours; more preferably, is about 72 hours.
  • compositions comprising hydrophobized hyaluronic acid particles of formula (I) as defined above, in association with a pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient.
  • the particles entering into the compositions of the invention are particles which are completely or essentially composed of hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) as defined above.
  • the particles entering the compositions of the invention do not comprise cyclodextrin.
  • the compositions of the invention comprise an amount of said particles in a range from 10 ⁇ 10 % to 100% by weight relative to the total mass of the composition, preferably from 0.0001% to 50%, very preferably of 0.001% and 10% by weight relative to the total mass of the composition.
  • the composition is in solid form, or in the form of a solution, suspension or emulsions such as water-in-oil (W / O), oil-in-water (O / W) or water-in-oil emulsions. in water (W / O / W), in which the oil is of vegetable or mineral nature, in a biocompatible medium.
  • the composition further comprises a solvent; preferably biocompatible.
  • the composition further comprises a solvent selected from aqueous or hydro-alcoholic solutions.
  • the composition further comprises at least one cosmetically acceptable excipient, usable in the form of gels, pastes, ointments, lotions, creams, milks, sticks, shampoos, powders, aerosols, patches.
  • compositions used in the cosmetic treatment process of the human body also comprise many types of adjuvants or active ingredients chosen from at least one of the following ingredients: fatty substances, organic solvents, thickeners , gelling agents, softeners, detergent surfactants, superfatting agents, thickening and / or gelling surfactants, antioxidants, opacifiers, stabilizers, foaming agents, fragrances, emulsifying surfactants, hydrotropic agents, plasticizing agents, superfatting agents, texturizing agents, pigments, sequestering agents, chelators, preservatives, chemical filters or mineral filters, essential oils, dyestuffs, pigments hydrophilic or lipophilic active agents, humectants, for example glycerol, preservatives, dyes, perfumes, cosmetic active agents, mineral or organic sunscreens, organic mineral arches such as iron oxides, titanium oxides and talc, synthetic fillers such as nylons and poly (methacrylate) crosslinked or not, silicone elastomers,
  • compositions comprising hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) are administered by direct topical route.
  • compositions comprising hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) are administered by indirect topical route.
  • indirect topical route means the use of a textile support or nonwoven materials to administer the composition.
  • the invention relates to the use of particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups, or its salts and / or derivatives.
  • particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups or its salts and / or derivatives having formula (I):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an R group or a -COR group in which R represents:
  • a linear or branched alkene group containing 2 to 1000 carbon atoms and bearing at least one C C double bond;
  • R 3 represents:
  • X + represents a cation, preferably a sodium ion
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group R "chosen from:
  • n represents the number of disaccharide units of DN-glucuronic acid and N-acetyl glucosamine and represents a strictly positive integer; with the proviso that at least one of R 1 or R 2 is -R or -COR; or R 3 represents a group -OR 'or a group -NHR'; or R 4 represents a group R ".
  • the present invention also relates to the use of particles consisting completely or essentially of hyaluronic acid modified with hydrophobic groups of formula (I); preferably, linear or branched, especially linear, alkyl or alkenyl groups containing from 1 to 60 carbon atoms; more preferably, containing from 1 to 20 carbon atoms.
  • hydrophobic groups of formula (I) preferably, linear or branched, especially linear, alkyl or alkenyl groups containing from 1 to 60 carbon atoms; more preferably, containing from 1 to 20 carbon atoms.
  • the present invention relates to the use of hyaluronic acid modified with hydrophobic groups; preferably, linear or branched, especially linear, alkyl or alkenyl groups containing from 1 to 60 carbon atoms; more preferably, containing from 1 to 20 carbon atoms.
  • the present invention relates to the use of particles comprising hydrophobized hyaluronic acid, or its salts and / or derivatives, obtained by a preparation process comprising a step of mixing at least: two hydrophobized hyaluronic acids having the formula (I):
  • the subject of the invention is also the use of particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups, or of its salts and / or derivatives, in the cosmetic field and / or in the pharmaceutical, especially dermatological, field.
  • the particles used in the cosmetic field and / or the pharmaceutical field are particles consisting of hyaluronic acid.
  • the particles used in the cosmetics field and / or the pharmaceutical field are particles not comprising a cyclodextrin.
  • the invention relates to the use in the cosmetic field of hyaluronic acid particles modified with hydrophobic groups, or its salts and / or derivatives, having the formula (I):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an R group or a -COR group in which R represents:
  • R 3 represents:
  • X + denotes a cation, preferably a sodium ion
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group R "chosen from:
  • n represents the number of disaccharide units of DN-glucuronic acid and N-acetyl glucosamine and represents a strictly positive integer; with the proviso that at least one of R 1 or R 2 is -R or -COR; or R 3 represents a group -OR 'or a group -NHR'; or R 4 represents a group R ".
  • the invention relates to the cosmetic use of particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups of formula (I) as a cosmetic agent; preferably, as volumizing agent and / or plumping agent.
  • a cosmetic agent preferably, as volumizing agent and / or plumping agent.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful as cosmetic agents; preferably, as volumizing agent and / or plumping agent.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful as a cosmetic agent; preferably, as volumizing agent and / or plumping agent.
  • the Applicant has demonstrated the action of the particles of the invention for its action in the epidermis and the dermis.
  • the Applicant has demonstrated the action of the particles of the invention as a stimulating agent for the production of endogenous hyaluronic acid.
  • the particles of the invention thus advantageously make it possible to fight against the thinning of the skin.
  • the subject of the invention is the cosmetic use of hydrophobized hyaluronic acid particles of formula (I), characterized in that the particles of hydrophobized hyaluronic acid of formula (I) further promote the expansion connective tissues of human skin; preferably, the epidermis and the dermis.
  • expansion of the connective tissues of human skin means any increase in the mass and / or volume and / or thickness of the connective tissues of human skin; preferably, the epidermis and the dermis.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles promote the expansion of the connective tissues. human skin; preferably, the epidermis and the dermis. According to one embodiment, the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles promote the expansion of the connective tissues of human skin; preferably, the epidermis and the dermis.
  • the subject of the invention is the cosmetic use of hydrophobized hyaluronic acid particles for limiting and / or correcting imperfections of the skin; preferably as a skin tightening agent or as an agent for the filling of wrinkles and / or fine lines of the skin.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful for limiting and / or correct skin imperfections; preferably as a skin tightening agent or as an agent for the filling of wrinkles and / or fine lines of the skin.
  • O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful for limiting and / or correcting skin imperfections; preferably as a skin tightening agent or as an agent for the filling of wrinkles and / or fine lines of the skin.
  • the subject of the invention is the cosmetic use of hydrophobized hyaluronic acid particles of formula (I), characterized in that the hydrophobized hyaluronic acid particles of formula (I) also stimulate an increase of the elasticity of the skin.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful for increasing the elasticity. of the skin. According to one embodiment, the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful for increasing the elasticity of the skin.
  • the subject of the invention is the cosmetic use of hydrophobized hyaluronic acid particles to improve the hydration of the mucous membranes, the epidermis and the dermis, in particular to improve the hydration of the epidermis. and dermis.
  • the hydrophobized hyaluronic acid particles are useful for combating the drying of the mucous membranes.
  • the hydrophobized hyaluronic acid particles are useful for combating drying of the skin; preferably, the epidermis and the dermis.
  • O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful for improving hydration. epidermis and dermis. According to one embodiment, the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful for improving the hydration of the epidermis and dermis. According to one embodiment, O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful for combating desiccation.
  • the skin preferably, the epidermis and the dermis.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful for combating the drying of the skin; preferably, the epidermis and the dermis.
  • the uses of the particles of the present invention are intended for mature and / or aged skin.
  • the subject of the invention is the cosmetic use of particles comprising hydrophobized hyaluronic acid as encapsulants for cosmetically active ingredients.
  • the subject of the invention is the cosmetic use of particles comprising hydrophobized hyaluronic acid as inclusion complexes of cosmetically active ingredients.
  • the hydrophobized hyaluronic acid particles are not used as encapsulating agents.
  • the hydrophobized hyaluronic acid particles are not used as inclusion complexes.
  • the invention relates to a cosmetic treatment method of the human body.
  • the invention relates to the use of particles comprising hydrophobized hyaluronic acid, or its salts and / or derivatives, as a cosmetic agent.
  • the invention relates to particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups or its salts and / or derivatives, for their use in the pharmaceutical field, as a medicament, having the formula (I):
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an R group or a -COR group in which R represents:
  • R 3 represents:
  • X + represents a cation, preferably a sodium ion
  • R 4 represents a hydrogen atom or a group R "chosen from:
  • n represents the number of disaccharide units of DN-glucuronic acid and N-acetyl glucosamine and represents a strictly positive integer; with the proviso that at least one of R 1 or R 2 is -R or -COR; or R 3 represents a group -OR 'or a group -NHR'; or R 4 represents a group R ".
  • the subject of the invention is hyaluronic acid particles modified with hydrophobic groups of formula (I) for their use as a dermatological agent.
  • the subject of the invention is hyaluronic acid particles modified with hydrophobic groups of formula (I) for their use as a dermatological agent; preferably as a healing agent; more preferably as a healing agent for superficial wounds, especially skin or mucous membranes.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful as dermatological agents; preferably as a healing agent for superficial wounds.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful as a dermatological agent; preferably as a healing agent for superficial wounds.
  • the subject of the invention is particles comprising hydrophobized hyaluronic acid for use as a dermatological agent; preferably, to limit and / or correct skin imperfections.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful as dermatological agents; preferably, to limit and / or correct skin imperfections.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful as dermatological agents; preferably, to limit and / or correct skin imperfections.
  • the subject of the invention is hydrophobized hyaluronic acid particles of formula (I) for their use as a dermatological agent, characterized in that the hydrophobized hyaluronic acid particles of formula (I) stimulate, moreover, an increase in the elasticity of the skin.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful for increasing the elasticity. skin.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful for increasing the elasticity of the skin.
  • the subject of the invention is hydrophobized hyaluronic acid particles for use as a dermatological agent, characterized in that the hydrophobized hyaluronic acid particles of formula (I) improve the hydration mucous membranes, epidermis and dermis, especially the epidermis and dermis.
  • the hydrophobized hyaluronic acid particles are useful for combating the drying of the mucous membranes.
  • the hydrophobized hyaluronic acid particles are useful for combating drying of the skin; preferably, the epidermis and the dermis.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful for improving the hydration of the epidermis and dermis.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful for improving the hydration of the epidermis and dermis.
  • O-palmitoyl-hyaluronic acid, O-oleoyl-hyaluronic acid, O-stearyl-hyaluronic acid or O-lauryl-hyaluronic acid particles are useful for combating desiccation. skin ; preferably, the epidermis and the dermis.
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles are useful for combating the drying of the skin; preferably, the epidermis and the dermis.
  • the subject of the invention is particles of hydrophobized hyaluronic acid for use as a dermatological agent; preferably as encapsulating agents.
  • the subject of the invention is particles of hydrophobized hyaluronic acid for use as a dermatological agent; preferably, as inclusion complexes.
  • the hydrophobized hyaluronic acid particles are not used as encapsulating agents for dermatologically active ingredients. According to one embodiment, the hydrophobized hyaluronic acid particles are not used as inclusion complexes of dermatologically active ingredients. According to one embodiment, the invention relates to particles comprising hyaluronic acid modified with hydrophobic groups, or its salts and / or derivatives, in the preparation of compositions for the dermatological treatment of an individual; preferably for the treatment of the epidermis and / or dermis.
  • FIG. 1 represents the characteristic IR spectrum of the native hyaluronic acid (FIG. 1A) and the hyaluronic acid modified with hydrophobic groups according to example 1.1.1 (FIG. 1B), 1.2 (FIG. 1C), 1.3 (FIG. 1D). ), or 1.4 (Figure 1E).
  • Figure 2 is a graph showing the intensity of penetration into the epidermis (EP) and the papillary dermis (DP) of hydrophobized hyaluronic acid for the formulation Al tested in Example 3.1.
  • HABP Biotinylated Hyaluronic Acid Protein
  • the spectra were recorded as a function of time under a stream of dinitrogen using an FT / IR-4100 JASCO infrared spectrometer.
  • the principle is to put in contact between a crystal (diamond) and the sample to be analyzed before being crossed by an infrared beam.
  • the particle sizes were evaluated by the hydrodynamic diameter. Measurements of the average hydrodynamic diameters of the nanoparticles and microparticles were carried out with a Nano-ZS90 nanoseries Zetasizer from Malvern Instruments SA (Orsay, France) by quasi-elastic light scattering.
  • IR spectroscopy analysis is a fast and efficient method for identifying chemical groups of hydrophobized hyaluronic acid (FIG. 1B) compared to the spectrum of native hyaluronic acid (FIG. 1A).
  • Example 1.1.1 The product was characterized by elemental analysis and degree of calcium substitution as in Example 1.1.1:
  • the O-palmitoyl-hyaluronic acid AH-4-AP obtained according to Example 1.1.1 is dispersed in water.
  • the medium is mixed for 72 hours at room temperature to form the particles.
  • Particles were formed by dispersing 2000 kDa hydrophobized hyaluronic acid chains, as described in Examples 1.1.1, 1.2, 1.3 and 1.4, in water.
  • the experimental conditions are specified in Table 2. A dilution by 2 was performed then the medium was stirred for 72h at room temperature.
  • Hyaluronic acid Quantity of acid Quantity of water in the hydrophobized hyaluronic mixture (g)
  • Particles were formed by dispersing 51 kDa or 7.5 kDa hyaluronic acid O-palmitoyl chains as described in Examples 1.1.2 and 1.1.3 in water at a concentration of 1%. mass.
  • Hydration and the attenuation of the effects of aging of the skin require the availability of formulations comprising active compounds capable of effectively penetrating the epidermis (EP) then the papillary dermis (PD) of an individual.
  • Formulation A1 particles comprising O-palmitoyl-hyaluronic acid AH-4-AP (molar mass of about 2 MDa) obtained according to the protocol of Example 2, Formulation A1 was stored at room temperature before and during the duration of the study.
  • Table 3 shows the various batches tested.
  • hyaluronic acid was performed on paraffin Formol sections with a biotinylated hyaluronic acid anti-acid (HABP) (Seikagaku, ref 400763-1 A), at 1 / 100th for 1 hour at room temperature with a biotin amplifying system. / streptavidin, revealed by Vector ® VJP commercial developer (SK 4600).
  • the labeling was performed using an immunostaining automaton (Dako, AutostainerPlus).
  • the labeling was then evaluated by microscopic examination and quantified in image analysis using the CellD software.
  • control batches on day 0 and day 10 show a weak labeling of hyaluronic acid in the epidermis and a mean marking in the papillary dermis;
  • the treatment of the explants with the formulation Al comprising hydrophobized hyaluronic acid AH-4-AP has a clear marking of the hyaluronic acid both in the epidermis and the papillary dermis.
  • Formulation A2 particles comprising O-stearyl hyaluronic acid (AH-4-AS) obtained according to the protocol of Example 2,
  • Formulation A3 Particles comprising O-oleoyl-hyaluronic acid (AH-4-AO) obtained according to the protocol of Example 2. The products were stored at ambient temperature before and during the duration of the study.
  • AH-4-AO O-oleoyl-hyaluronic acid
  • hyaluronic acid was performed on paraffin Formol sections with a biotinylated hyaluronic acid anti-acid (HABP) (Seikagaku, ref 400763-1 A), at 1 / 100th for 1 hour at room temperature with a biotin amplifying system. / streptavidin, revealed by Vector ® VJP commercial developer (SK 4600).
  • the labeling was performed using an immunostaining automaton (Dako, AutostainerPlus).
  • the labeling was then evaluated by microscopic examination and quantified in image analysis using the CellD software.
  • the results showed for the A2 and A3 formulations, an overall morphology improved compared to the control group after nine days.
  • the epidermal layer is thicker and the relief of the dermal-epidermal junction is improved.
  • the labeling results show that the application of the A2 and A3 formulations topically induces an increase in the expression of hyaluronic acid in both the epidermis and the dermis.
  • hydrophobized hyaluronic acid particles of the invention exhibit anti-aging activity.
  • EXAMPLE 4 Study by Image Analysis of the Density and / or Thickness Variation of the Epidermis and / or the Papillary Dermis in the Presence of Hydrophobized Hyaluronic Acid Particles
  • Sections of 5 ⁇ were made according to the MO-H-173 procedure using a Minot microtome, Leica RM 2125 and mounted on Superfrost® histological glass slides.
  • the particles of the invention can stimulate the production of endogenous hyaluronic acid both in the epidermis and in the dermis.
  • the aim is to evaluate the action of O-palmitoyl-hyaluronic acid particles AH-4-AP on the healing of superficial burns from ex-vivo skin explants.
  • Example 2 the O-palmitoyl-hyaluronic acid particles obtained according to the protocol of Example 2 (formulation A4); and a commercial product (Cicalfate, AVENE) known as a restorative cream for superficial wounds of the skin.
  • AVENE commercial product
  • each explant was placed in HBSS (Hank's Balanced Saline Solution) medium and irradiated at the center with a dose of 10J / cm 2 of ultraviolet B light using a Vilbert Lourmat RMX 3W solar stimulator. topically applied at 2 mg / cm 2 of product (spread with a small spatula) on the explants on days D0 (after irradiation), D2, D3, D6 and D8, the explants of lots T and B did not received no treatment except the renewal of the medium.
  • the samples were dehydrated and impregnated in paraffin using a Leica TP 1020 dehydration automaton. was packaged using a Leica EG 1160 coating station. 5 ⁇ sections were made using a Minot microtome, Leica RM 2125 and mounted on Superfrost histological glass slides. ®.

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Abstract

La présente invention concerne le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique. En particulier, la présente invention concerne des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes et leur utilisation comme agent stimulateur de l'épiderme et/ou du derme. En particulier, ces assemblages sont utiles d'une part, comme agent hydratant et/ou repulpant et/ou volumateur. D'autre part, ces particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé sont utiles pour réactiver l'expression d'acide hyaluronique endogène permettant ainsi la réduction et/ou la prévention des imperfections de la peau telle que le comblement des rides et ridules.

Description

PARTICULES D'ACIDE HYALURONIQUE POUR DES APPLICATIONS COSMÉTIQUES OU DERMATOLOGIQUES
DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention concerne le domaine cosmétique ou pharmaceutique, notamment dermatologique. En particulier, la présente invention concerne des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes et leur utilisation comme agent stimulateur de l'épiderme et/ou du derme. En particulier, ces assemblages sont utiles d'une part, comme agent hydratant et/ou repulpant et/ou volumateur. D'autre part, ces particules comprenant de acide hyaluronique hydrophobisé sont utiles pour réactiver l'expression d'acide hyaluronique endogène permettant ainsi la réduction et/ou la prévention des imperfections de la peau telle que le comblement des rides et ridules. Les particules de l'invention sont également utiles pour accélérer la cicatrisation de la peau ou des muqueuses.
ÉTAT DE LA TECHNIQUE
L'acide hyaluronique est un polysaccharide de la famille des glycosaminoglycanes constitués de deux motifs de répétition : l'acide β-(1,3)-ϋ gluronique et la fi-(l,4)-N- acétyl-D-glucosamine. Ce polysaccharide est largement présent dans le corps humain, notamment parmi les tissus conjonctifs, épithéliaux et nerveux. Plus particulièrement, au niveau de la peau, la production d'acide hyaluronique permet de combler les espaces intercellulaires et participe fortement à l'hydratation, à la tonicité, à l'élasticité de la peau ainsi qu'à la cohésion des tissus.
La diminution de la production d'acide hyaluronique dans l'organisme à partir de 40 ans, est l'une des explications du vieillissement cutané. Ces dernières années, ce polymère a donc été largement employé dans la formulation de produits cosmétiques pour lutter contre les effets du vieillissement. L'acide hyaluronique de masse molaire élevée (2 000 à 6 000 kDa) présente une activité très faible au niveau de l'épiderme et ne présente aucune activité au niveau du derme. L'acide hyaluronique de masse molaire élevée n'est donc pas capable de diffuser, et donc d'agir, correctement au sein des structures cutanées. II existe donc un besoin de fournir des formulations anti-âge dans lesquelles la diffusion de l'acide hyaluronique est facilitée à la fois au niveau de l'épiderme et du derme.
Pour surmonter cette difficulté, les industriels ont développé des produits commerciaux dans lesquels l'acide hyaluronique a été hydrolysé. Cependant, l'acide hyaluronique de faible masse molaire présente un coût de production élevé et des études ont montré que l'utilisation d'acide hyaluronique hydrolysé sur la peau induisait des phénomènes d'inflammation.
Il existe donc un besoin de fournir des formulations anti-âge résolvant les problèmes précédemment décrits. En particulier, il est nécessaire de permettre la diffusion de l'acide hyaluronique à la fois au niveau de l'épiderme et du derme. La solution de la présente invention est de fournir de l'acide hyaluronique sous forme de particules. Contrairement à l'acide hyaluronique natif de masse molaire élevée qui présente une activité très faible, l'acide hyaluronique sous forme de particules de l'invention est capable de diffuser dans épiderme et dans le derme.
Dans la présente invention, la formulation sous forme de particules est rendue possible en utilisant de l'acide hyaluronique hydrophobisé, i.e. de l'acide hyaluronique modifié par introduction de groupes hydrophobes.
De manière surprenante, la Demanderesse a mis en évidence que de telles particules d'acide hyaluronique hydrophobisé permettent d'une part d'accéder efficacement aux structures épidermique et dermique ; et d'autre part, que ces particules d'acide hyaluronique hydrophobisé permettent de réactiver la production d'acide hyaluronique endogène. Ces effets sont démontrés ci-après dans les exemples. Les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de l'invention présentent donc un intérêt majeur pour produire des formulations anti-âge et obtenir un effet hydratant et/ou repulpant et/ou volumateur de la peau. Les particules de l'invention présentent également un effet cicatrisant de plaies superficielles de la peau ou des muqueuses. La Demanderesse a précédemment décrit dans WO2013/15019 des particules de complexes d'inclusion d'acide hyaluronique hydrophobisé et d'alpha-cyclodextrine, comme systèmes d' encapsulation. En particulier, les particules de WO2013/150193 sont destinées à vectoriser une substance d'intérêt jusqu'à un tissu cible.
WO2013/150193 n'indique en aucun que ses particules de complexes d'inclusion d'acide hyaluronique hydrophobisé et d'alpha-cyclodextrine pourraient diffuser à la fois au niveau de l'épiderme et du derme et ainsi avoir un effet anti-âge.
Dans WO2013/150193, la présence de cyclodextrine est présentée comme étant essentielle pour la formation des particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé. WO2013/150193 ne décrit ni ne suggère des particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé, mais ne comprenant pas de cyclodextrine. Au contraire, dans l'exemple 30 de ce document, il est indiqué qu'en l'absence de cyclodextrine, il n'y a pas de formation de particules.
De manière surprenante, la Demanderesse a mis en évidence dans la présente invention que des particules pouvaient toutefois être obtenues en l'absence de cyclodextrine. Dans WO2013/150193, l'acide hyaluronique hydrophobisé utilisé présentait un taux de substitution important par les chaînes hydrophobes. L'acide hyaluronique hydrophobisé de WO2013/150193 présentait donc une hydrophobicité importante.
Au contraire, dans la présente invention, il s'est avéré qu'en contrôlant hydrophobicité générale de l'acide hyaluronique hydrophobisé, il était possible d'obtenir des particules sans avoir besoin d'ajouter de cyclodextrine. Le contrôle de hydrophobicité générale de l'acide hyaluronique hydrophobisé peut se faire en jouant sur les différents aspects suivants, ne manière simultanée ou non : la masse molaire de l'acide hyaluronique utilisé ;
le taux de substitution de l'acide hyaluronique par les groupes hydrophobes ; la nature des groupes hydrophobes utilisés ;
le type de liaisons mises en jeu pour lier les groupes hydrophobes à l'acide hyaluronique.
Par exemple, modifier un acide hyaluronique de masse moléculaire élevée par l'introduction de groupes hydrophobes alkyles via des liaisons esters, avec un faible taux de substitution, conduit à une hydrophobicité générale limitée, permettant de former des particules en l'absence de cyclodextrine. Au contraire, lorsque le taux de substitution est augmenté, seuls des agrégats insolubles sont obtenus et il n'est pas possible de former des particules sans devoir ajouter une cyclodextrine.
L'hydrophobicité générale de l'acide hyaluronique hydrophobisé utilisé pour former les particules de l'invention peut être évaluée par spectroscopie infrarouge. En particulier, l'intensité des bandes d'absorption caractéristiques des fonctions alkyles est représentative de l'hydrophobicité. Des bandes intenses sont synonymes d'une trop grande hydrophobicité ne permettant pas d'obtenir des particules, alors que des bandes moins intenses sont caractéristiques d'acide hyaluronique hydrophobisé pouvant former seul des particules.
RÉSUMÉ
L'invention concerne donc l'utilisation dans le domaine cosmétique de particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I) :
Figure imgf000006_0001
Formule (I) dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R3 représente :
■ un groupe hydroxyle ;
■ un groupe -0"X+ dans lequel X+ représente un cation ; de préférence, un ion sodium ; ou
■ un groupe -OR' ou un groupe -NHR' dans lequel R' représente :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R" choisi parmi :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide D-N-glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ; à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -R ou -COR ; ou R3 représente un groupe -OR' ou un groupe -NHR' ; ou R4 représente un groupe
R" ;
lesdites particules ne comprenant pas de cyclodextrine. Selon un mode de réalisation, lesdites particules sont des particules d' O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O- lauryle-acide hyaluronique.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation desdites particules comme agent volumateur et/ou agent repulpant. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation desdites particules pour améliorer l'hydratation des muqueuses, de l'épiderme et du derme.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne l'utilisation desdites particules pour limiter et/ou corriger les imperfections de la peau ; de préférence, comme agent tenseur de la peau ou comme agent favorisant le comblement des rides et/ou ridules de la peau. L'invention concerne également des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I) :
Figure imgf000008_0001
Formule (I) dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R3 représente :
■ un groupe hydroxyle ;
■ un groupe -0"X+ dans lequel X+ représente un cation ; de préférence, un ion sodium ; ou
■ un groupe -OR' ou un groupe -NHR' dans lequel R' représente :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R" choisi parmi :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide D-N-glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ; à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -R ou -COR ; ou R3 représente un groupe -OR' ou un groupe -NHR' ; ou R4 représente un groupe
R" ;
lesdites particules ne comprenant pas de cyclodextrine ; pour leur utilisation comme médicament.
Selon un mode de réalisation, les particules comprenant de l'acide hyaluronique pour leur utilisation comme médicament, sont utilisées comme agent dermatologique ; de préférence, comme agent cicatrisant.
L'invention concerne également des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I), comme définie ci-dessus.
Selon un mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (la) :
Figure imgf000010_0001
Formule (la) dans laquelle n, R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I) et à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -COR.
L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant des particules selon l'invention et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne en outre un dispositif médical comprenant des particules selon l'invention.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'un dispositif médical selon l'invention pour réparer des lésions superficielles de la peau ou des muqueuses ; de préférence pour cicatriser des plaies superficielles de la peau.
DÉFINITIONS
Dans la présente invention, les termes ci-dessous sont définis de la manière suivante :
"Alkyle": concerne une chaîne hydrocarbonée, linéaire ou ramifiée, comportant de 1 à 1000 atomes de carbone ; préférentiellement, de 1 à 60 atomes de carbone, plus préférentiellement de 1 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, w-butyle, sec-butyle, isobutyle, iert-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, cétyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, eicosyle, oléoyle, linoléyle, linolényle ; encore plus préférentiellement méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n- butyle, sec-butyle, isobutyle, ie/t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, cétyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle et eicosyle ;
"Alcène" : concerne une chaîne hydrocarbonée insaturée, linéaire ou ramifiée, comportant au moins 2 atomes de carbone, caractérisée par la présence d'au moins une double liaison covalente entre deux atomes de carbone ;
"Cyclodextrine" : concerne un oligosaccharide cyclique composé de sous-unités β- D-glucopyranose liées par des liaisons a-(l,4), tel que par exemple l'alpha- cyclodextrine ;
"Palmitoyle" : concerne un groupe -CO-(CH2)i4-CH3 ; "Particules" : concerne des assemblages comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes. Dans la présente invention, le terme « particule » comprend les microparticules et/ou les nanoparticules obtenus à partir d'acide hyaluronique hydrophobisé ;
"Hydrophobe" : concerne un composé ou un groupe chimique n'ayant pas d'affinité pour l'eau ou les milieux aqueux ;
"Ride" ou "Ridule" : concerne un pli sur la surface de la peau d'une profondeur plus ou moins importante, causé par une perte de la tonicité cutanée ; en particulier, par une rupture des fibres élastiques du derme avec une atteinte du tissu conjonctif ;
"Hydratation" : concerne l'action menée pour survenir au dessèchement de la peau ; de préférence, pour lutter contre le dessèchement de l'épiderme et/ou du derme et/ou des muqueuses, en particulier pour lutter contre le dessèchement de l'épiderme et/ou du derme ;
"Derme" : concerne le tissu conjonctif formant la peau avec l'épiderme et l'hypoderme. Le derme est constitué du derme papillaire, du derme réticulaire et du derme profond ;
"Derme papillaire" : concerne le tissu conjonctif formant la peau composé de papilles en saillie et juxtaposant l'épiderme ; "Epiderme" : concerne la couche superficielle de la peau dont la surface est formée de cellules mortes kératinisées ;
"Agent repulpant" : concerne un composé apte à entraîner une augmentation mesurable de la densité de l'épiderme et/ou du derme sur une zone quelconque du corps humain. L'effet « repulpant » du derme ou de l'épiderme peut être analysé par la technique de projection de frange ou par échographie ou par la mise en œuvre de techniques adaptées à la zone du corps humain pour laquelle on souhaite mettre en évidence cet effet ;
"Agent volumateur" : concerne un composé apte à entraîner une augmentation mesurable du volume de l'épiderme et/ou du derme sur une zone quelconque du corps humain. L'effet « volumateur » peut être analysé, mesuré et quantifié par échographie ou par la mise en œuvre de techniques adaptées à la zone du corps humain pour laquelle on souhaite mettre en évidence cet effet ;
"Agent tenseur" : concerne un composé apte à réduire les imperfections de la peau (de préférence, de l'épiderme et/ou du derme) ou à limiter leur apparition; en particulier, apte à réduire les rides et/ou ridules chez un sujet ; L'effet « tenseur » peut être analysé, mesuré et quantifié par échographie ou par la mise en œuvre de techniques adaptées à la zone du corps humain pour laquelle on souhaite mettre en évidence cet effet, par exemple à l'aide d'un Cutomètre® ; - "Agent cicatrisant" : concerne un composé capable de favoriser la cicatrisation de plaies, notamment de plaies superficielles, en particulier des plaies superficielles de la peau ou des muqueuses ;
"Utilisation cosmétique" : concerne une utilisation destinée à embellir et/ou à améliorer l'apparence du corps humain ; - "Plaie superficielle" : concerne une plaie qui n'atteint que le revêtement cutané ou les tissus immédiatement sous-jacents, telle que mais non limité à, une simple abrasion de la peau peu étendue (écorchures ou égratignures) ;
"Acide gras" : concerne un acide carboxylique à chaîne aliphatique carbonée saturée ou insaturée possédant de 4 à 36 atomes de carbone ; de préférence, un acide carboxylique dont la chaîne aliphatique carbonée possède de 4 à 28 atomes ; plus préférentiellement, de 8 à 20 atomes ;
"Pharmaceutiquement acceptable" : fait référence aux ingrédients d'une composition pharmaceutique qui sont compatibles entre eux et non délétères pour le patient.
DESCRIPTION DÉTAILLÉE
Particules d'acide hyaluronique hydrophobisé
L'invention a pour objet des particules d'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés. En particulier, l'invention concerne des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I):
Figure imgf000013_0001
Formule (I) dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; R3 représente :
■ un groupe hydroxyle ;
■ un groupe -0"X+ dans lequel X+ représente un cation ; de préférence, un ion sodium ; ou
■ un groupe -OR' ou un groupe -NHR' dans lequel R' représente :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R" choisi parmi :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide D-N-glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ; à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -R ou -COR ; ou R3 représente un groupe -OR' ou un groupe -NHR' ; ou R4 représente un groupe R" .
Selon un mode de réalisation, les particules de l'invention ne comprennent pas de cyclodextrine. Selon un mode de réalisation, les particules de l'invention sont constituées d'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I).
Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est modifié par acylation des fonctions hydroxyles par des acides gras et leurs dérivés ; de préférence, par des acides gras ayant une chaîne aliphatique carbonée saturée ou insaturée possédant de 4 à 36 atomes de carbone ; plus préférentiellement, une chaîne aliphatique carbonée possédant de 4 à 28 atomes ; encore plus préférentiellement, une chaîne aliphatique carbonée possédant de 8 à 20 atomes. Selon un mode de réalisation, acide hyaluronique est modifié par des acides gras et leurs dérivés; de préférence, l'acide caprylique, l'acide caprique, l'acide laurique, l'acide myristique, l'acide palmitique, l'acide stéarique, l'acide arachidique, l'acide oléique, l'acide linoléique; cette liste n'étant en aucun cas exhaustive et limitante.
Figure imgf000015_0001
Figure imgf000016_0001
Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est modifié par l'acide palmitique. Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est modifié par l'acide oléique. Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est modifié par l'acide laurique. Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique est modifié par l'acide stéarique. Selon un mode de réalisation, les composés préférés de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe -R ou un groupe -COR dans lequel R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone.
Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique modifié est l'octyldodecyl erucate hyaluronate.
Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique n'est pas modifié par un groupe aromatique.
Selon un mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (la):
Figure imgf000016_0002
Formule (la) dans laquelle n, R1 et R2 sont tels que définis dans la formule (I) et à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -COR. Selon un mode de réalisation, dans la formule (la), R représente un groupe alkyle linéaire contenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 6 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement de 7, 9, 11, 13, 15, 17 ou 19 atomes de carbone.
Selon un autre mode de réalisation, dans la formule (la), R représente un groupe alcène linéaire, contenant 2 à 20 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C. De préférence, R représente un groupe alcène linéaire contenant 6 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement 7, 9, 11, 13, 15, 17 ou 19 atomes de carbone. Avantageusement, R représente un groupe alcène linéaire comprenant une double liaison C=C.
Selon un mode de réalisation, les groupes hydrophobes sont fixés de manière covalente à l'acide hyaluronique. Selon un mode de réalisation, les groupes hydrophobes sont fixés de manière covalente à l'acide hyaluronique par un ou plusieurs atomes d'oxygène dudit acide hyaluronique ; notamment au niveau de la fonction carboxylique, et/ou d'une fonction hydroxyle dudit acide hyaluronique. Selon un mode de réalisation, au moins un de groupes hydroxyles de l'acide hyaluronique réagit avec les acides gras ou leurs dérivés, tels que mais non limités à, les chlorures d'acide ou les anhydrides d'acide, pour donner des liaisons covalentes de type ester. Le groupe hydrophobe est donc lié de manière covalente à l'acide hyaluronique par un de ses atomes d'oxygène, sous la forme d'un groupe acyle (réaction d'O-acylation). Selon un mode de réalisation, l'acide palmitique est lié de manière covalente à l'acide hyaluronique par au moins un de ses atomes d'oxygène, sous la forme d'un groupe acyle (réaction d'O-acylation). La réaction d'acylation est connue de l'homme du métier. Elle est décrite par exemple dans la demande internationale publiée sous le numéro WO2013/150193.
Selon un mode de réalisation, les groupes hydrophobes sont fixés de manière covalente à l'acide hyaluronique par un ou plusieurs atomes d'oxygène dudit acide hyaluronique dans les proportions allant de 0,001 à 100% ; de préférence, allant de 0,1% à 70% ; plus préférentiellement, de 0,5 à 20%; de préférence de 0,5 à 20%.
Selon un mode de réalisation, les groupes hydrophobes sont fixés de manière covalente à l'acide hyaluronique par un ou plusieurs atomes d'azote dudit acide hyaluronique ; notamment au niveau de la fonction amide ou carboxylique dudit acide hyaluronique. Selon un mode de réalisation, les groupes hydrophobes sont fixés de manière covalente à l'acide hyaluronique par un ou plusieurs atomes d'azote dudit acide hyaluronique dans les proportions allant de 0,001 à 100% ; de préférence, allant de 0,1% à 70% ; plus préférentiellement, de 0,5 à 20%; de préférence de 0,5 à 20%. Selon un mode de réalisation, les groupes hydrophobes sont fixés de manière covalente à l'acide hyaluronique par une liaison de type éther. Selon un mode de réalisation, les groupes hydrophobes sont fixés de manière covalente à l'acide hyaluronique par une liaison de type ester. Selon un mode de réalisation, les groupes hydrophobes sont fixés de manière covalente à l'acide hyaluronique par une liaison de type amide. Selon un mode de réalisation, les groupes hydrophobes sont fixés de manière covalente à l'acide hyaluronique par une liaison de type carbamate.
Selon un mode de réalisation, le degré de substitution de l'acide hyaluronique par les groupes hydrophobes est compris dans une gamme allant de 0,001% à 100% ; de préférence, allant de 0,1% à 70% ; plus préférentiellement, de 0,5 à 20%. Selon un mode de réalisation, le degré de substitution de l'acide hyaluronique par les groupes hydrophobes est compris dans une gamme allant de 0,01 à 20%, de préférence de 0,2 à 10%, plus préférentiellement de 0,2 à 5%. Selon un mode de réalisation particulier, le degré de substitution de l'acide hyaluronique par les groupes hydrophobes est compris dans une gamme allant de 0,2 à 1%, de préférence de 0,2 à 0,5%. Selon un autre mode de réalisation, le degré de substitution de l'acide hyaluronique par les groupes hydrophobes est compris dans une gamme allant de 20 à 60%, de préférence de 25 à 55%, plus préférentiellement de 30 à 50%. Le degré de substitution reflète le nombre de groupes hydrophobes liés à 100 unités saccharidiques de la chaîne d'acide hyaluronique. Il est déterminé par les conditions expérimentales du greffage et peut être mesuré par résonance magnétique nucléaire (RMN) ou par analyse élémentaire par exemple. Ce paramètre a une influence sur la taille des particules.
Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes est composé d'au moins 3 unités disaccharidiques, Le. n est au moins égal à 3, sa masse molaire étant en particulier comprise dans une gamme allant de 100 Da à 1 000 000 kDa ; de préférence, sa masse molaire est comprise dans une gamme allant de 100 Da à 3 000 000 Da ; de préférence de 5k Da à 5000 kDa ; plus préférentiellement, est égale à 7,5 kDa, 51 kDa ou 2 000 kDa. Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique hydrophobisé est de faible masse molaire, Le. ayant une masse molaire inférieure ou égale à 15 kDa. Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique hydrophobisé est de masse molaire moyenne, Le. ayant une masse molaire allant de 15 kDa à 100 kDa. Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique hydrophobisé est de masse molaire élevée, Le. ayant une masse molaire supérieure à 100 kDa, plus préférentiellement supérieure à 1000 kDa. Selon un mode de réalisation particulier, l'acide hyaluronique hydrophobisé a une masse molaire allant de 100 kDa à 1000 kDa, de préférence de 100 kDa à 500 kDa. Selon un autre mode de réalisation particulier, l'acide hyaluronique hydrophobisé a une masse molaire allant de 1000 kDa à 5000 kDa, de préférence de 2000 kDa à 4000 kDa.
Selon un mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) ayant :
une masse molaire élevée, allant de 1000 kDa à 5000 kDa, de préférence de 2000 kDa à 4000 kDa ; et
un taux de substitution allant de 0,01 à 20%, de préférence de 0,2 à 5%, plus préférentiellement de 0,2 à 1%, encore plus préférentiellement de 0,2 à 0,5%.
Selon un autre mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) ayant :
- une masse molaire moyenne, allant de 15 kDa à 1000 kDa, de préférence de
30 kDa à 70 kDa ; et
un taux de substitution allant de 0,01 à 20%, de préférence de 0, 1 à 5%, plus préférentiellement de 0,15 à 1,5%, encore plus préférentiellement de 0, 15 à 1,0%. Selon un autre mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) ayant :
une masse molaire faible, inférieure à 15 kDa, de préférence allant de 1 à 10 kDa, plus préférentiellement allant de 5 à 10 kDa ; et un taux de substitution allant de 0,01 à 20%, de préférence de 0,1 à 5%, plus préférentiellement de 0,2 à 1,5%, encore plus préférentiellement de 0,2 à 1,0%.
Selon un autre mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) d'hydrophobicité contrôlée. L'hydrophobicité de l'acide hyaluronique hydrophobisé de l'invention peut être évaluée par spectroscopie infrarouge. En particulier, l'intensité des bandes d'absorption infrarouge caractéristiques des fonctions alkyles est représentative de l'hydrophobicité. Des bandes d'absorption intenses sont synonymes d'une grande hydrophobicité ne permettant pas d'obtenir des particules, alors que des bandes moins intenses sont caractéristiques d'acide hyaluronique hydrophobisé pouvant former seul des particules.
Ainsi, selon un mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) présentant des bandes d'absorption de spectroscopie infrarouge caractéristiques des fonctions alkyles ayant une intensité faible ou moyenne.
Les bandes d'absorption de spectroscopie infrarouge caractéristiques des fonctions alkyles ont des nombres d'onde de l'ordre 2800-3000 cm"1. Les bandes d'absorption de spectroscopie infrarouge caractéristiques des fonctions hydroxyles ont des nombres d'onde de l'ordre 3200-3700 cm"1. Les spectres infrarouges peuvent être enregistrés sur des dispositifs classiques connus de l'homme du métier. En particulier un spectromètre infrarouge à transformée de Fourier peut être utilisé.
L'intensité relative des bandes d'absorption des alkyles et des hydroxyles non substitués de l'acide hyaluronique peut être représentative de l'hydrophobicité de l'acide hyaluronique hydrophobisé de l'invention. Selon un mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (la) :
Figure imgf000021_0001
Formule (la) dans laquelle n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide Ό-Ν- glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ;
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, contenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 6 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement de 7, 9, 11, 13, 15, 17 ou 19 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, contenant 2 à 20 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; de préférence contenant 6 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement 7, 9, 11, 13, 15, 17 ou 19 atomes de carbone ;
à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -COR ; ledit l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes de formule (I) ayant :
une masse molaire élevée, allant de 1000 kDa à 5000 kDa, de préférence de 2000 kDa à 4000 kDa ; et
un taux de substitution allant de 0,01 à 20%, de préférence de 0,2 à 5%, plus préférentiellement de 0,2 à 1%, encore plus préférentiellement de 0,2 à 0,5%.
Selon un mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (la) :
Figure imgf000022_0001
Formule (la) dans laquelle n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide Ό-Ν- glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ;
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, contenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 6 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement de 7, 9, 11, 13, 15, 17 ou 19 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, contenant 2 à 20 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; de préférence contenant 6 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement 7, 9, 11, 13, 15, 17 ou 19 atomes de carbone ;
à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -COR ; ledit l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes de formule (I) ayant :
une masse molaire moyenne, allant de 15 kDa à 1000 kDa, de préférence de 30 kDa à 70 kDa ; et
un taux de substitution allant de 0,01 à 20%, de préférence de 0, 1 à 5%, plus préférentiellement de 0,15 à 1,5%, encore plus préférentiellement de 0, 15 à 1,0%.
Selon un mode de réalisation, les particules de l'invention comprennent de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (la) :
Figure imgf000023_0001
Formule (la) dans laquelle n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide Ό-Ν- glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ;
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, contenant de 1 à 20 atomes de carbone, de préférence de 6 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement de 7, 9, 11, 13, 15, 17 ou 19 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, de préférence linéaire, contenant 2 à 20 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; de préférence contenant 6 à 20 atomes de carbone, plus préférentiellement 7, 9, 11, 13, 15, 17 ou 19 atomes de carbone ;
à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -COR ; ledit l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes de formule (I) ayant :
une masse molaire faible, inférieure à 15 kDa, de préférence allant de 1 à
10 kDa, plus préférentiellement allant de 5 à 10 kDa ; et
un taux de substitution allant de 0,01 à 20%, de préférence de 0, 1 à 5%, plus préférentiellement de 0,2 à 1,5%, encore plus préférentiellement de 0,2 à
1,0%.
Dans un mode de réalisation, les particules de l'invention sont des microparticules ou des nanoparticules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes de formule (I). Selon un mode de réalisation, les particules de l'invention sont des microparticules ou des nanoparticules constituées d'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes de formule (I).
Selon un mode de réalisation, les particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé ont une taille comprise de 1 nm à 100 000 nm ; de préférence, de 10 nm à 1 000 nm ; de préférence, de 1 000 nm à 100 000 nm ; plus préférentiellement inférieure à 500 nm.
Selon un mode de réalisation, les particules sont constituées d'au moins deux polysaccharides modifiés par des groupes hydrophobes de formule (I). Selon un mode de réalisation, les particules sont constituées d'un mélange d'au moins deux polysaccharides choisi parmi les acides hyaluroniques modifiés par des groupes hydrophobes de formule (D-
Selon un mode de réalisation, les particules sont des particules d' O-palmitoyle-acide hyaluronique, Le. des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par de l'acide palmitique par une réaction d' O-acylation.
Selon un mode de réalisation, les particules sont des particules d' O-oléoyle-acide hyaluronique, Le. des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par de l'acide oléique par une réaction d' O-acylation.
Selon un mode de réalisation, les particules sont des particules d'O-stéaryle-acide hyaluronique, Le. des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par de l'acide stéarique par une réaction d' O-acylation.
Selon un mode de réalisation, les particules sont des particules d' O-lauryle-acide hyaluronique, Le. des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par de l'acide laurique par une réaction d' O-acylation. Selon un mode de réalisation, les particules sont des particules d' O-palmitoyle-acide hyaluronique, d' O-oléoyle-acide hyaluronique, d' O-stéaryle-acide hyaluronique ou d' O- lauryle-acide hyaluronique. Selon un mode de réalisation les particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé comprennent en outre un agent cosmétique; notamment un agent dépigmentant, cicatrisant, hydratant, parfumant, désodorisant, anti- transpirant, nettoyant, colorant, conservateur, volumateur et/ou repulpant, tenseur. Procédé de préparation des particules
La présente invention concerne également un procédé de préparation de particules d' acide hyaluronique hydrophobisé.
Selon un mode de réalisation, le procédé de préparation de particules d'acide hyaluronique hydrophobisé comprend une étape de mélange d'au moins : ■ deux acides hyaluroniques hydrophobisés ayant pour formule (I) :
Figure imgf000025_0001
Formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment.
Selon un mode de réalisation, le procédé de formation des particules de l'invention comprend la dispersion d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) selon l'invention, dans un milieu aqueux de dispersion.
Selon, un mode de réalisation, le milieu aqueux de dispersion pour la formation des particules est sélectionné parmi : de l'eau, un tampon ou leur mélange. En particulier, le tampon peut être un tampon phosphate.
Selon un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation des particules est effectué sous agitation, notamment magnétique, à une vitesse d'agitation comprise de 50 à 1 000 tours/minute ; de préférence, à une vitesse d'agitation comprise de 100 à 500 tours/minute ; plus préférentiellement, à une vitesse d'agitation environ égale à 200 tours/minutes.
Selon un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation des particules est effectué à une température comprise de 4 à 100 °C ; de préférence, à une température comprise de 10 à 35 °C ; plus préférentiellement, à une température environ égale à 20 °C. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, le procédé de préparation des particules de l'invention est effectué à température ambiante.
Selon un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation des particules est effectué à durée de l'agitation étant comprise dans une gamme allant de 2 heures à 15 jours ; de préférence, cette durée est comprise dans une gamme allant de 24 heures à 48 heures ; plus préférentiellement, est environ égale à 36 heures.
Selon un mode de réalisation, l'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) selon l'invention est à une concentration finale dans le milieu aqueux de dispersion de 0,1 à 5% massique, de préférence de 0.25 à 2% massique. La présente invention concerne également des particules d'acide hyaluronique hydrophobisé obtenues par le procédé de préparation de particules ci-dessus.
Procédé de préparation d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I)
La présente invention concerne également un procédé de préparation d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) selon l'invention, dans laquelle au moins l'un de R1 ou R2 représente un groupe-COR. Selon un mode de réalisation, le procédé de l'invention comprend une étape de O-acylation entre de l'acide hyaluronique et un acide gras ou un dérivé d'acide gras.
Selon un mode de réalisation préféré, l'étape d'O-acylation est réalisée à température ambiante. Le contrôle de la température d'O-acylation permet avantageusement de moduler le degré de substitution final de l'acide hyaluronique hydrophobisé de l'invention et ainsi de contrôler son hydrophobicité. Selon un mode de réalisation particulier, l'étape d'O-acylation est effectuée sous agitation, notamment magnétique, à une vitesse d'agitation comprise de 50 à 1 000 tours/minute ; de préférence, à une vitesse d'agitation comprise de 100 à 500 tours/minute ; plus préférentiellement, à une vitesse d'agitation environ égale à 250 tours/minutes.
Selon un mode de réalisation particulier, l'étape d'O-acylation est effectuée pendant une durée allant de 2 heures à 5 jours ; de préférence, cette durée est comprise dans une gamme allant de 48 heures à 72 heures ; plus préférentiellement, est environ égale à 72 heures.
Composition comprenant des particules d'acide hyaluronique La présente invention concerne également des compositions comprenant des particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) telles que définies précédemment, en association avec un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable. De préférence, les particules entrant dans les compositions de l'invention sont des particules qui sont complètement ou essentiellement constituées d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) telle que définie précédemment. Selon un mode de réalisation préféré, les particules entrant dans les compositions de l'invention ne comprennent pas de cyclodextrine.
Selon un mode de réalisation, les compositions de l'invention comprennent une quantité desdites particules comprise dans une gamme allant de 10~10% à 100% en masse par rapport à la masse totale de la composition, de préférence de 0,0001 % à 50%, très préférentiellement de 0,001% et 10%, en masse par rapport à la masse totale de la composition.
Selon un mode de réalisation, la composition est sous forme solide, ou sous forme de solution, de suspension ou d'émulsions telles que les émulsions eau dans huile (E/H), huile dans eau (H/E) ou eau dans huile dans eau (E/H/E), dans lesquelles l'huile est de nature végétale ou minérale, dans un milieu biocompatible. Selon un mode de réalisation, la composition comprend en outre un solvant ; de préférence biocompatible. Selon un mode de réalisation, la composition comprend en outre un solvant choisi parmi les solutions aqueuses ou hydro-alcooliques.
Selon un mode de réalisation, la composition comprend en outre au moins un excipient cosmétiquement acceptable, utilisable sous forme de gels, pâtes, pommades, lotions, crèmes, laits, sticks, shampoings, poudres, aérosols, patchs.
De façon générale, les compositions mises en œuvre dans le procédé de traitement cosmétique du corps humain comprennent en outre de nombreux types d'adjuvants ou de principes actifs choisis parmi un au moins des ingrédients suivants : corps gras, de solvants organiques, d'épaississants, de gélifiants, d'adoucissants, d'agents tensioactifs détergents, d'agents surgraissants, de tensioactifs épaississants et/ou gélifiants, d'antioxydants, d'opacifiants, de stabilisants, de moussants, de parfums, de tensioactifs émulsionnants, d'agents hydrotropes, d'agents plastifiants, d'agents surgraissants, d'agents de texture, de pigments, de séquestrants, de chélateurs, de conservateurs, de filtres chimiques ou de filtres minéraux, d'huiles essentielles, de matières colorantes, de pigments, d'actifs hydrophiles ou lipophiles, d'humectants, par exemple la glycérine, de conservateurs, de colorants, de parfums, d'actifs cosmétiques, de filtres solaires minéraux ou organiques, de charges minérales comme les oxydes de fer, oxydes de titane et le talc, de charges synthétiques comme les nylons et les poly(méthacrylate de méthyle) réticulés ou non, d'élastomères silicone, de séricites ou d'extraits de plantes ou encore de vésicules lipidiques ou tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique.
Selon un mode de réalisation, les compositions comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) sont administrées par voie topique directe.
Selon un mode de réalisation, les compositions comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) sont administrées par voie topique indirecte. On entend par « voie topique indirecte » l'emploi d'un support textile ou de matériaux non tissés pour administrer la composition. Utilisations
L'invention a pour objet l'utilisation de particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés. En particulier, l'utilisation de particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I) :
Figure imgf000029_0001
Formule (I) dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R3 représente :
■ un groupe hydroxyle ;
■ un groupe -0"X+ dans lequel X+ représente un cation ; de préférence, un ion sodium ; ou
■ un groupe -OR' ou un groupe -NHR' dans lequel R' représente :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R" choisi parmi :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide D-N-glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ; à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -R ou -COR ; ou R3 représente un groupe -OR' ou un groupe -NHR' ; ou R4 représente un groupe R" .
La présente invention concerne également l'utilisation de particules constituées complètement ou essentiellement d'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes de formule (I) ; de préférence, des groupes alkyles ou alcènes, linéaires ou ramifiés, notamment linéaires contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone.
La présente invention concerne l'utilisation d'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ; de préférence, des groupes alkyles ou alcènes, linéaires ou ramifiés, notamment linéaires contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone.
En particulier, la présente invention concerne l'utilisation de particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé, ou de ses sels et/ou dérivés, obtenues par un procédé de préparation comportant une étape de mélange d'au moins : deux acides hyaluroniques hydrophobisés ayant pour formule (I) :
Figure imgf000031_0001
Formule (I) dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n sont définis comme précédemment.
L'invention a également pour objet l'utilisation de particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés, dans le domaine cosmétique et/ou le domaine pharmaceutique, notamment dermatologique. Selon un mode de réalisation, les particules utilisées dans le domaine cosmétique et/ou le domaine pharmaceutique sont des particules constituées d'acide hyaluronique. Selon un mode de réalisation, les particules utilisées dans le domaine cosmétique et/ou le domaine pharmaceutique sont des particules ne comprenant pas de cyclodextrine.
Les détails des produits, des compositions et des procédés précédemment décrits s'appliquent aux utilisations cosmétiques et/ou pharmaceutiques, notamment dermatologiques décrits ci-dessous.
Selon un premier aspect, l'invention concerne l'utilisation dans le domaine cosmétique de particules d'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I) :
Figure imgf000031_0002
Formule (I) dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R3 représente :
■ un groupe hydroxyle ;
■ un groupe -0"X+ dans lequel X+ représente un cation ; de préférence, un ion sodium ; ou
■ un groupe -OR' ou un groupe -NHR' dans lequel R' représente :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R" choisi parmi :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide D-N-glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ; à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -R ou -COR ; ou R3 représente un groupe -OR' ou un groupe -NHR' ; ou R4 représente un groupe R" .
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation cosmétique de particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes de formule (I) comme agent cosmétique ; de préférence, comme agent volumateur et/ou agent repulpant. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O- lauryle-acide hyaluronique sont utiles comme agent cosmétique ; de préférence, comme agent volumateur et/ou agent repulpant. Selon un mode de réalisation, les particules d' O- palmitoyle-acide hyaluronique sont utiles comme agent cosmétique ; de préférence, comme agent volumateur et/ou agent repulpant.
Dans le cadre de la mise en évidence de l'effet « volumateur » et/ou de l'effet « repulpant » des particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I), la Demanderesse a mis en évidence l'action des particules de l'invention pour son action dans l'épiderme et le derme. En particulier, la Demanderesse a mis en évidence l'action des particules de l'invention comme agent stimulateur pour la production d'acide hyaluronique endogène. Les particules de l'invention permettent ainsi avantageusement de lutter contre l'amincissement de la peau. Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation cosmétique de particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) caractérisée en ce que les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) favorisent en outre l'expansion des tissus conjonctifs de la peau humaine; de préférence, de l'épiderme et du derme. Dans la présente invention, on entend par « expansion des tissus conjonctifs de la peau humaine », toute augmentation de la masse et/ou du volume et/ou de l'épaisseur des tissus conjonctifs de la peau humaine ; de préférence, de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle- acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique favorisent l'expansion des tissus conjonctifs de la peau humaine; de préférence, de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique favorisent l'expansion des tissus conjonctifs de la peau humaine; de préférence, de l'épiderme et du derme.
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation cosmétique de particules d'acide hyaluronique hydrophobisé pour limiter et/ou corriger les imperfections de la peau ; de préférence, comme agent tenseur de la peau ou comme agent favorisant le comblement des rides et/ou ridules de la peau. . Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O- stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique sont utiles pour limiter et/ou corriger les imperfections de la peau ; de préférence, comme agent tenseur de la peau ou comme agent favorisant le comblement des rides et/ou ridules de la peau. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique sont utiles pour limiter et/ou corriger les imperfections de la peau ; de préférence, comme agent tenseur de la peau ou comme agent favorisant le comblement des rides et/ou ridules de la peau. Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation cosmétique de particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I), caractérisée en ce que les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) stimulent en outre une augmentation de l'élasticité de la peau. Selon un mode de réalisation, les particules d'O- palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d' O-lauryle-acide hyaluronique sont utiles pour augmenter l'élasticité de la peau. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique sont utiles pour augmenter l'élasticité de la peau.
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation cosmétique de particules d'acide hyaluronique hydrophobisé pour améliorer l'hydratation des muqueuses, de l'épiderme et du derme, en particulier pour améliorer l'hydratation de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé sont utiles pour lutter contre le dessèchement des muqueuses. Selon un mode de réalisation, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé sont utiles pour lutter contre le dessèchement de la peau ; de préférence, de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle- acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique sont utiles pour améliorer l'hydratation de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique sont utiles pour améliorer l'hydratation de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d' O- palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique sont utiles pour lutter contre le dessèchement de la peau ; de préférence, de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique sont utiles pour lutter contre le dessèchement de la peau ; de préférence, de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les utilisations des particules de la présente invention sont destinées à des peaux matures et/ou âgées.
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation cosmétique de particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé comme agents d'encapsulation d'ingrédients cosmétiquement actifs. Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet l'utilisation cosmétique de particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé comme complexes d'inclusion d'ingrédients cosmétiquement actifs. Selon un mode de réalisation, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé ne sont pas utilisées comme agents d' encapsulation. Selon un mode de réalisation, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé ne sont pas utilisées comme complexes d'inclusion.
Selon un mode de réalisation, l'invention concerne un procédé de traitement cosmétique du corps humain. En particulier, l'invention concerne l'utilisation de particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé, ou de ses sels et/ou dérivés, comme agent cosmétique.
Selon un second aspect, l'invention concerne des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou de ses sels et/ou dérivés, pour leur utilisation dans le domaine pharmaceutique, comme médicament, ayant pour formule (I) :
Figure imgf000036_0001
Formule (I) dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou
16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; R3 représente :
■ un groupe hydroxyle ;
■ un groupe -0"X+ dans lequel X+ représente un cation ; de préférence, un ion sodium ; ou
■ un groupe -OR' ou un groupe -NHR' dans lequel R' représente :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R" choisi parmi :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide D-N-glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ; à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -R ou -COR ; ou R3 représente un groupe -OR' ou un groupe -NHR' ; ou R4 représente un groupe R" .
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des particules d'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes de formule (I) pour leur utilisation comme agent dermatologique. Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des particules d'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes de formule (I) pour leur utilisation comme agent dermatologique ; de préférence, comme agent cicatrisant ; plus préférentiellement comme agent cicatrisant de plaies superficielles, notamment de la peau ou des muqueuses. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle- acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique sont utiles comme agent dermatologique ; de préférence, comme agent cicatrisant de plaies superficielles. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique sont utiles comme agent dermatologique ; de préférence, comme agent cicatrisant de plaies superficielles.
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des particules comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé pour leur utilisation comme agent dermatologique ; de préférence, pour limiter et/ou corriger les imperfections de la peau. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique sont utiles comme agent dermatologique ; de préférence, pour limiter et/ou corriger les imperfections de la peau. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle- acide hyaluronique sont utiles comme agent dermatologique ; de préférence, pour limiter et/ou corriger les imperfections de la peau. Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) pour leur utilisation comme agent dermatologique, caractérisée en ce que les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) stimulent en outre une augmentation de l'élasticité de la peau. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique sont utiles pour augmenter l'élasticité de la peau. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique sont utiles pour augmenter l'élasticité de la peau.
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des particules d'acide hyaluronique hydrophobisé pour leur utilisation comme agent dermatologique, caractérisée en ce que les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de formule (I) améliorent l'hydratation des muqueuses, de l'épidémie et du derme, en particulier de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé sont utiles pour lutter contre le dessèchement des muqueuses. Selon un mode de réalisation, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé sont utiles pour lutter contre le dessèchement de la peau ; de préférence, de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique sont utiles pour améliorer l'hydratation de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique sont utiles pour améliorer l'hydratation de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d' O- palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique sont utiles pour lutter contre le dessèchement de la peau ; de préférence, de l'épiderme et du derme. Selon un mode de réalisation, les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique sont utiles pour lutter contre le dessèchement de la peau ; de préférence, de l'épiderme et du derme.
Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des particules d'acide hyaluronique hydrophobisé pour leur utilisation comme agent dermatologique ; de préférence, comme agents d'encapsulation. Selon un mode de réalisation, l'invention a pour objet des particules d'acide hyaluronique hydrophobisé pour leur utilisation comme agent dermatologique ; de préférence, comme complexes d'inclusion.
Selon un mode de réalisation, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé ne sont pas utilisées comme agents d'encapsulation d'ingrédients dermatologiquement actifs. Selon un mode de réalisation, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé ne sont pas utilisées comme complexes d'inclusion d'ingrédients dermatologiquement actifs. Selon un mode de réalisation, l'invention concerne des particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés, dans la préparation de compositions pour le traitement dermatologique d'un individu ; de préférence pour le traitement de l'épiderme et/ou du derme. BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES
Figure 1 représente le spectre IR caractéristique de l'acide hyaluronique natif (Figure 1A) et de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes selon l'exemple 1.1.1 (Figure 1B), 1.2 (Figure 1C), 1.3 (Figure 1D), ou 1.4 (Figure 1E). Figure 2 est un graphique montrant l'intensité de pénétration dans l'épiderme (EP) et le derme papillaire (DP) de l'acide hyaluronique hydrophobisé pour la formulation Al testée dans l'exemple 3.1.
EXEMPLES La présente invention se comprendra mieux à la lecture des exemples suivants qui illustrent non-limitativement l'invention.
Abréviations
°C : degré Celsius
Dh : diamètre hydrodynamique
DMF : diméthylformamide
HABP : protéine anti-acide hyaluronique biotinylée
IR : infrarouge
mL : milli-litre
rpm : tour par minute {round per minute) A. PARTIE CHIMIE Réactifs
Tous les réactifs chimiques et les solvants ont été obtenus à partir de sources commerciales (Aldrich, Acros, Life Core) et ont été utilisés comme tels. Les solvants de qualité spectroscopique ont été achetés auprès du fournisseur Aldrich. Spectroscopie infrarouge (ATR-FTIR)
Les spectres ont été enregistrés en fonction du temps sous flux de diazote en utilisant un spectromètre infrarouge FT/IR-4100 JASCO. Le principe consiste à la mise en contact entre un cristal (diamant) et l'échantillon à analyser avant d'être traversé par un par le faisceau infrarouge.
Mesures de la taille des particules
Les tailles des particules ont été évaluées par le diamètre hydrodynamique. Les mesures des diamètres hydrodynamiques moyens des nanoparticules et microparticules ont été réalisées avec un Zetasizer nanoséries Nano-ZS90 de la société Malvern instruments SA (Orsay, France) par diffusion quasi-élastique de la lumière.
Exemple 1 : Synthèse et caractérisation d'acides hyaluroniques hydrophobisés
1.1. Synthèse d'O-palmitoyle acide hyaluronique
1.1.1. Synthèse d'O-palmitoyle acide hyaluronique 2000 kDa (AH-4-AP)
2g (1 équivalent massique) d'hyaluronate de sodium (masse molaire d'environ 2000 kDa) sont traités avec 40 mL de DMF puis du chlorure d'acide palmitique est ajouté au milieu réactionnel (3 équivalents massiques). Une suspension blanche est obtenue. Le mélange est agité (sous agitation magnétique à une vitesse de 250 rpm) pendant 3 jours à 20°C. Au mélange est ajouté 200 mL de méthanol. La poudre est ensuite isolée par filtration sur fritté, lavée au méthanol et à l'acétone, puis est séchée sous vide à température ambiante une nuit. Une poudre blanche est obtenue.
Le produit a été caractérisé par spectrométrie infrarouge (IR). L'analyse par spectroscopie IR est une méthode rapide et efficace pour identifier les groupements chimiques de l'acide hyaluronique hydrophobisé (Figure 1B) par comparaison avec le spectre de l'acide hyaluronique natif (Figure 1A).
Cette analyse a permis de mettre en évidence la présence de bandes correspondants aux groupes carbonyles de la fonction ester. Les bandes à 1023 cm"1 et 1254 cm"1 correspondent aux groupes C-0 de la fonction ester. Le spectre de l'O-palmitoyle acide hyaluronique a également montré des bandes à 2888 cm"1 et 2926 cm"1 correspondant aux groupements alkyle de l'acide palmitique. Le produit a également été caractérisé par analyse élémentaire à l'aide d'un analyseur LECO SC144. Des échantillons de 20 mg ont été brûlés à 1350°C sous un flux d'oxygène. Cette technique permet de déterminer le nombre d'atomes de carbone, d'hydrogène et d'oxygène présents dans la molécule et ainsi de remonter au degré de substitution (DS) de l'acide hyaluronique par les chaînes hydrophobes, selon le calcul suivant :
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
1.1.2. Synthèse d'O-palmitoyle acide hyaluronique 51 kDa
lg de sodium hyaluronate (masse molaire d'environ 51 kDa) sont traités avec 20mL de diméthylformamide puis 0.684g de chlorure d'acide palmitique (1 eq.). Une suspension blanche est obtenue. Le mélange est agité (magnétique 250 rpm) pendant 3 jours à 20°C. L'aspect de la suspension reste inchangé. Après les 3 jours de réaction, 50 mL de méthanol sont rajoutés au mélange. La poudre est isolée par filtration (verre fritté porosité 3), lavé au méthanol puis à l'acétone et séchée sous vide à température ambiante une nuit. Obtention d'une poudre blanche qui sera congelée puis lyophilisée pendant 24h.
Le produit a été caractérisé par analyse élémentaire et le degré de substitution calcuclé comme dans l'exemple 1.1.1 :
Produit C % H% o% C/O (% mol) DS(%)
AH 51 natif 36,63 5,61 46,57 1,05 0
AH(51)-4-AP 42,43 6,13 43,86 1,29 0,24 1.1.3. Synthèse d'O-palmitoyle acide hyaluronique 7,5 kDa
lg de sodium hyaluronate (masse molaire d'environ 7,5 kDa) sont traités avec 20mL de diméthylformamide puis 0.684g de chlorure d'acide palmitique (1 eq.). Une suspension blanche est obtenue. Le mélange est agité (magnétique 250 rpm) pendant 3 jours à 20°C. L'aspect de la suspension reste inchangé. Après les 3 jours de réaction, 50 mL de méthanol sont rajoutés au mélange. La poudre est isolée par filtration (verre fritté porosité 4), lavée au méthanol puis à l'acétone et séchée sous vide à température ambiante une nuit. Obtention d'une poudre blanche qui sera congelée puis lyophilisée pendant 24h.
Le produit a été caractérisé par analyse élémentaire et le degré de substitution calculé comme dans l'exemple 1.1.1 :
Figure imgf000043_0001
1.2. Synthèse d'O-oléoyle acide hyaluronique (AH-4-AO)
2g d'hyaluronate de sodium (masse molaire d'environ 2000 kDa) sont traités avec 40 mL de DMF puis 4,106 g (3 eq.) chlorure d'acide oléique (solution jaunâtre). Une suspension blanche est obtenue. Le mélange est agité (sous agitation magnétique à une vitesse de 1000 rpm) pendant 3 jours à 26°C. Au mélange est ajouté 200 mL de méthanol. La poudre est ensuite isolée par filtration sur fritté, lavée au méthanol et à l'acétone, puis est séchée sous vide à température ambiante une nuit. Une poudre blanche est obtenue.
Le produit a été caractérisé par spectrométrie infrarouge (Figure 1C). Cette analyse a permis de mettre en évidence la présence de bandes correspondants aux groupes carbonyle de la fonction ester C=0 à 1733 cm"1. Le spectre de l'O-oléoyle-acide hyaluronique a également montré des bandes à 2852 et 2922 cm"1 correspondant aux groupements alkyle de l'acide oléique. 1.3. Synthèse d'O-stéaryle acide hyaluronique (AH-4-AS)
2g d' hyaluronate de sodium (masse molaire d'environ 2000 kDa) sont traités avec 40 mL de DMF puis 4.106 g (3 eq.) chlorure d'acide stéarique. Une suspension marron est obtenue. Le mélange est agité (sous agitation magnétique à une vitesse de 1000 rpm) pendant 3 jours à 26°C. Au mélange est ajouté 200 mL de méthanol. La poudre est ensuite isolée par filtration sur fritté, lavée au méthanol et à l'acétone, puis est séchée sous vide à température ambiante une nuit. Une poudre blanche est obtenue.
Le produit a été caractérisé par spectrométrie infrarouge (Figure 1D). Cette analyse a permis de mettre en évidence la présence de bandes correspondants aux groupes carbonyle de la fonction ester C=0 à 1731 cm"1. Le spectre de l'O-stéaryle- acide hyaluronique a également montré des bandes à 2850 et 2919 cm"1 correspondant aux groupements alkyle de l'acide stéarique.
1.4. Synthèse d'O-lauryle acide hyaluronique (AH-4-AL)
2g d' hyaluronate de sodium (masse molaire d'environ 2000 kDa) sont traités avec 40 mL de DMF puis 4.106 g (3 eq.) chlorure d'acide laurique. Une suspension blanche est obtenue. Le mélange est agité (sous agitation magnétique à une vitesse de 1000 rpm) pendant 3 jours à 26°C. Au mélange est ajouté 200 mL de méthanol. La poudre est ensuite isolée par filtration sur fritté, lavée au méthanol et à l'acétone, puis est séchée sous vide à température ambiante une nuit. Une poudre blanche est obtenue. Le produit a été caractérisé par spectrométrie infrarouge (Figure 1E). Cette analyse a permis de mettre en évidence la présence de bandes correspondants aux groupes carbonyle de la fonction ester C=0 à 1732 cm"1. Le spectre de l'O-lauryl-acide hyaluronique a également montré des bandes à 2850 et 2924 cm"1 correspondant aux groupements alkyle de l'acide laurique. Exemple 2 : Formation de particules d'acide hyaluronique hydrophobisé
2.1. Particules d'O-palmitoyle acide hyaluronique (particules de AH-4-AP)
L'O-palmitoyle-acide hyaluronique AH-4-AP obtenu selon l'exemple 1.1.1 est dispersé dans de l'eau. Le milieu est mélangé pendant 72 h à température ambiante pour former les particules.
Les résultats de la mesure de taille de particules, exprimés en taille moyenne Z (nm) ou en pourcentage de volume occupé par les particules sont indiqués dans le tableau 1 :
Figure imgf000045_0001
2.2. Particules de AH-4-AP, AH-4-AO, AH-4-AS et AH-4-AL
Des particules ont été formées en dispersant des chaînes d'acide hyaluronique hydrophobisé 2000 kDa, telles que décrites dans les exemples 1.1.1, 1.2, 1.3 et 1.4, dans de l'eau.
Les conditions expérimentales sont précisées dans le tableau 2. Une dilution par 2 a été effectuée puis le milieu a été agité pendant 72h à température ambiante.
Acide hyaluronique Quantité d'acide Quantité d'eau dans le hydrophobisé hyaluronique mélange (g)
hydrophobisé (mg)
AH-4-AL 11,2 1,0018
AH-4-AP 10,1 1,0218
AH-4-AS 10,8 1,0061
AH-4-AO 10,5 1,0128 2.3. Particules d'O-palmitoyle acide hyaluronique 51 kDa ou 7,5 kDa
Des particules ont été formées en dispersant des chaînes d'O-palmitoyle acide hyaluronique 51 kDa ou 7,5 kDa, telles que décrites dans les exemples 1.1.2 et 1.1.3, dans de l'eau, à une concentration de 1% massique. B. PARTIE BIOLOGIE
Exemple 3 : Mesure de la pénétration dans l'épiderme et le derme de particules d'acide hyaluronique hydrophobisé
L'hydratation et l'atténuation des effets du vieillissement de la peau (notamment, la diminution des rides et/ou ridules) nécessitent d'avoir à disposition des formulations comprenant des composés actifs capables de pénétrer efficacement l'épiderme (EP) puis le derme papillaire (DP) d'un individu.
Ces expériences ont donc pour but de montrer que des formulations comprenant des particules d'acide hyaluronique hydrophobisé selon l'invention, sont capables de pénétrer efficacement l'épiderme et le derme d'un individu. 3.1. Particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique AH-4-AP
Une formulation a été étudiée pendant dix jours sur des explants de peau humaine ex vivo :
Formulation Al : particules comprenant O-palmitoyle-acide hyaluronique AH-4-AP (Masse molaire d'environ 2 MDa) obtenues selon le protocole de l'exemple 2, La formulation Al a été stockée à température ambiante avant et pendant la durée de l'étude.
9 explants d'un diamètre d'environ 11 mm (± 1 mm) ont été préparés à partir d'une plastie abdominale d'une femme âgée de 57 ans de type caucasien (référence PI 128-AB57). Les explants ont été mis en survie en milieu BEM (BIO-EC's Explants Médium) à 37°C en atmosphère humide, enrichie de 5 % de C02. La formulation Al a été appliquée par voie topique de 5 mg de produit (étalés avec une petite spatule) par explant, aux jours JO, J3, J5 et J7.
Les explants des lots TO et T n'ont reçu aucun traitement à l'exception du renouvellement du milieu. Le milieu de survie a été renouvelé pour moitié (1 ml) à J3, J5 et J7.
A JO, les explants du lot TO ont été prélevés et coupés en deux. Un demi-explant a été fixé dans du formol tamponné et l'autre a été congelée à -80°C.
A J 10, les 3 explants de chaque lot ont été prélevés et traités de la même façon.
Le tableau 3 présente les divers lots testés.
Figure imgf000047_0001
Le marquage de l'acide hyaluronique a été réalisé sur coupes paraffine Formol avec une protéine anti-acide hyaluronique biotinylée (HABP) (Seikagaku, réf. 400763-1 A), au l/100ème pendant lh à température ambiante avec un système amplificateur biotine/streptavidine, révélé par le révélateur commercial Vector®VJP (SK 4600). Le marquage a été réalisé à l'aide d'un automate d'immunomarquage (Dako, AutostainerPlus).
Le marquage a ensuite été évalué par un examen microscopique et quantifié en analyse d'images à l'aide du logiciel CellD.
Les résultats présentés Figure 2 montrent que :
les lots témoins à J0 et à J10 (respectivement T0 et T) présentent un marquage faible de l'acide hyaluronique dans l'épiderme et un marquage moyen dans le derme papillaire ; le traitement des explants par la formulation Al comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé AH-4-AP présentent un marquage net de l'acide hyaluronique à la fois dans l'épiderme et le derme papillaire.
En conclusion, ces expériences montrent que les formulations comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisé, en particulier d'O-palmitoyle-acide hyaluronique AH-4-AP, permettent une bonne pénétration de l'acide hyaluronique à la fois dans l'épiderme et dans le derme, même pour de hauts poids moléculaires d'acide hyaluronique.
3.2. Particules de AH-4-AS ou de AH-4-AO
Deux autres formulations ont été étudiées pendant neuf jours sur des explants de peau humaine ex vivo :
Formulation A2 : particules comprenant l'O-stéaryle-acide hyaluronique (AH-4-AS) obtenues selon le protocole de l'exemple 2,
Formulation A3 : particules comprenant l'O-oléoyle-acide hyaluronique (AH-4-AO) obtenues selon le protocole de l'exemple 2. Les produits ont été stockés à température ambiante avant et pendant la durée de l'étude.
12 explants d'un diamètre d'environ 11 mm (± 1 mm) ont été préparés à partir d'une plastie abdominale d'une femme âgée de 70 ans de type caucasien (référence P1474- AB70). Les explants ont été mis en survie en milieu BEM (BIO-EC's Explants Médium) à 37°C en atmosphère humide, enrichie de 5 % de C02. Les produits ont été appliqués par voie topique de 5 mg/cm2 de produit (étalés avec une petite spatule) par explant, aux jours J0, Jl, J4, J6 et J8.
Les explants des lots T0 et T n'ont reçu aucun traitement à l'exception du renouvellement du milieu.
A J0, les explants du lot T0 ont été prélevés et coupés en deux. Un demi-explant a été fixé dans du formol tamponné et l'autre a été congelée à -80°C.
A J9, les 3 explants de chaque lot ont été prélevés et traités de la même façon. Le tableau 4 présente les divers lots testés.
Figure imgf000049_0001
Le marquage de l'acide hyaluronique a été réalisé sur coupes paraffine Formol avec une protéine anti-acide hyaluronique biotinylée (HABP) (Seikagaku, réf. 400763-1 A), au l/100ème pendant lh à température ambiante avec un système amplificateur biotine/streptavidine, révélé par le révélateur commercial Vector®VJP (SK 4600). Le marquage a été réalisé à l'aide d'un automate d'immunomarquage (Dako, AutostainerPlus).
Le marquage a ensuite été évalué par un examen microscopique et quantifié en analyse d'images à l'aide du logiciel CellD. Les résultats ont montré pour les formulations A2 et A3, une morphologie générale améliorée par rapport au lot témoin après neuf jours. La couche épidermique est plus épaisse et le relief de la jonction dermo-épidermique est améliorée. De plus, les résultats de marquage montrent que l'application des formulations A2 et A3 par voie topique induit une augmentation de l'expression de l'acide hyaluronique à la fois dans l'épiderme et le derme.
Par conséquent, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé de l'invention présentent une activité anti-âge. Exemple 4 : Etude par analyse d'image de la variation de densité et/ou d'épaisseur de l'épiderme et/ou du derme papillaire en présence de particules d'acide hyaluronique hydrophobisé
4.1 Particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique AH-4-AP Les lots précédemment décrits dans l'exemple 3.1. (T0, T et Al) ont été placés après traitement, dans du formol tamponné pendant 24h.
Après 24h, les prélèvements ont été déshydratés et imprégnés en paraffine à l'aide d'un automate de déshydratation Leica TP 1020 selon le mode opératoire MO-H-149.
Ils ont été mis en bloc selon le mode opératoire MO-H-153 à l'aide d'une station d'enrobage Leica EG 1160.
Des coupes de 5 μιη ont été réalisées selon le mode opératoire MO-H-173 à l'aide d'un microtome type Minot, Leica RM 2125 et montées sur des lames de verre histologiques Superfrost®.
Les observations microscopiques ont été réalisées en microscopie optique, à l'aide d'un microscope Leica type Orthoplan ou Olympus BX43. Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra Olympus DP72 et le logiciel CellD.
Le but de cette analyse d'images est d'évaluer la variation de densité et/ou d'épaisseur de l'épiderme et/ou du derme papillaire initiée par la pénétration d'acide hyaluronique hydrophobisé appliqué sur les explants. Les résultats sont présentés dans le Tableau 5.
Figure imgf000050_0001
** significatif 'avec p<0. 1 (99%). Les résultats montrent qu'après 10 jours, l'acide hyaluronique est augmenté significativement de 293% dans l'épiderme et de 57% dans le derme papillaire comparativement au lot témoin non traité (T) lorsque l'expiant est traité avec des particules comprenant de ΓΟ-palmitoyle- acide hyaluronique. En conclusion, ces résultats montrent que l'hydrophobisation d'acide hyaluronique permet 1) d'améliorer la pénétration de l'acide hyaluronique dans l'épiderme et le derme quelle que soit sa masse molaire et 2) permet d'augmenter l'épaisseur des structures cutanées. Les formulations comprenant de l'acide hyaluronique hydrophobisée de l'invention, en particulier des particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, peuvent donc être utilisées pour réduire les imperfections de la peau (par exemple, pour combler les rides et/ou ridules).
4.2. Particules d'O-stéaryle acide hyaluronique AH-4-AS
Une analyse d'images a également été menée sur les explants traités de manière topique par des particules d'O-stéaryle acide hyaluronique (cf exemple 3.2). Le logiciel CellAD a été utilisé pour traiter les images.
Les résultats ont montré une augmentation significative de la production d'acide hyaluronique dans l'épiderme (7%) et dans le derme (68%) comparativement au lot témoin (non traité).
En conlusion, les particules de l'invention permettent de stimuler la production d'acide hyaluronique endogène à la fois dans l'épiderme et dans le derme.
Exemple 5 : Effet cicatrisant de plaies superficielles
Le but est d'évaluer l'action de particules d' O-palmitoyle-acide hyaluronique AH-4-AP sur la cicatrisation de brûlures superficielles à partir d'expiants de peau ex-vivo.
Une comparaison a été réalisée entre :
- les particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique obtenues selon le protocole de l'exemple 2 (formulation A4) ; et un produit commercial (Cicalfate , AVENE) connu comme crème réparatrice pour les blessures superficielles de la peau.
30 explants d'un diamètre d'environ 11 mm (± 1 mm) ont été préparés à partir d'une plastie abdominale d'une femme âgée de 31 ans de type caucasien (référence P1496- AB31). Les explants ont été mis en survie en milieu BEM (BIO-EC's Explants Médium) à 37°C en atmosphère humide, enrichie de 5 % de C02.
A J0, chaque explant a été placé dans un milieu HBSS (Hank's Balanced Saline Solution et irradié. au centre avec une dose de 10J/cm2 de rayons ultra-violets B en utilisant un stimulateur solaire Vilbert Lourmat RMX 3W. Les formulations ont été appliquées par voie topique à raison de 2 mg/cm2 de produit (étalés avec une petite spatule) sur les explants aux jours J0 (après irradiation), J2, J3, J6 et J8. Les explants des lots T et B n'ont reçu aucun traitement à l'exception du renouvellement du milieu.
Le tableau 6 présente les divers lots testés :
Figure imgf000052_0001
A J0, les explants du lot T0 ont été prélevés et coupés en deux. Un demi-explant a été fixé dans du formol tamponné et l'autre a été congelée à -80°C. A J3 et J10, les explants ont été prélevés et traités de la même façon.
Après 24h de fixation dans le formol tamponné, les prélèvements ont été déshydratés et imprégnés en paraffine à l'aide d'un automate de déshydratation Leica TP 1020. Ils ont été mis en bloc à l'aide d'une station d'enrobage Leica EG 1160. Des coupes de 5 μιη ont été réalisées à l'aide d'un microtome type Minot, Leica RM 2125 et montées sur des lames de verre histologiques Superfrost®.
Les observations microscopiques ont été réalisées en microscopie optique, à l'aide d'un microscope Leica type DMLB ou Olympus BX43. Les prises de vue ont été réalisées avec une caméra Olympus DP72 et le logiciel CellD.
Les résultats d'analyse d'image montrent que les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé présentent une activité cicatrisante dont l'efficacité est comparable au produit commercial Cicalfate®. Par conséquent, les particules d'acide hyaluronique hydrophobisé présentent une alternative intéressante aux produits actuellement disponibles sur le marché.

Claims

REVENDICATIONS
1. Utilisation dans le domaine cosmétique de particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I) :
Figure imgf000054_0001
Formule (I) dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R3 représente :
■ un groupe hydroxyle ;
■ un groupe -O"X+ dans lequel X+ représente un cation ; de préférence, un ion sodium ; ou
■ un groupe -OR' ou un groupe -NHR' dans lequel R' représente :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R" choisi parmi :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide D-N-glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ; à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -R ou -COR ; ou R3 représente un groupe -OR' ou un groupe -NHR' ; ou R4 représente un groupe R" lesdites particules ne comprenant pas de cyclodextrine.
Utilisation de particules selon la revendication 1 dans laquelle les particules sont des particules d'O-palmitoyle-acide hyaluronique, d'O-oléoyle-acide hyaluronique, d'O-stéaryle-acide hyaluronique ou d'O-lauryle-acide hyaluronique.
Utilisation de particules selon la revendication 1 ou la revendication 2, comme agent volumateur et/ou agent repulpant.
Utilisation de particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, pour améliorer l'hydratation des muqueuses, de l'épiderme et du derme.
Utilisation de particules selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour limiter et/ou corriger les imperfections de la peau ; de préférence, comme agent tenseur de la peau ou comme agent favorisant le comblement des rides et/ou ridules de la peau.
Particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I) :
Figure imgf000056_0001
Formule (I) dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R3 représente :
■ un groupe hydroxyle ;
■ un groupe -0"X+ dans lequel X+ représente un cation ; de préférence, un ion sodium ; ou
■ un groupe -OR' ou un groupe -NHR' dans lequel R' représente :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R" choisi parmi :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide D-N-glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ; à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -R ou -COR ; ou R3 représente un groupe -OR' ou un groupe -NHR' ; ou R4 représente un groupe R" ; lesdites particules ne comprenant pas de cyclodextrine ; pour leur utilisation comme médicament.
Particules d'acide hyaluronique pour leur utilisation comme médicament selon la revendication 6, dans laquelle les particules sont utilisées comme agent dermatologique ; de préférence, comme agent cicatrisant.
Particules comprenant de l'acide hyaluronique modifié par des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (I) :
Figure imgf000058_0001
Formule (I) dans laquelle
R1 et R2 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un groupe R ou un groupe -COR dans lequel R représente :
■ un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
■ un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ;
R3 représente :
■ un groupe hydroxyle ;
■ un groupe -0"X+ dans lequel X+ représente un cation ; de préférence, un ion sodium ; ou
■ un groupe -OR' ou un groupe -NHR' dans lequel R' représente :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe R" choisi parmi :
un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 1 000 atomes de carbone ; de préférence, contenant de 1 à 60 atomes de carbone ; plus préférentiellement, contenant de 1 à 20 atomes de carbone ; plus préférentiellement, R représente un groupe alkyle linéaire contenant 15 ou 16 atomes de carbone ; ou
un groupe alcène linéaire ou ramifié, contenant 2 à 1000 atomes de carbone et portant au moins une double liaison C=C ; n représente le nombre d'unités disaccharidiques d'acide D-N-glucuronique and de N-acétyle glucosamine et représente un nombre entier strictement positif ; à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -R ou -COR ; ou R3 représente un groupe -OR' ou un groupe -NHR' ; ou R4 représente un groupe R" ; lesdites particules ne comprenant pas de cyclodextrine.
Particules selon la revendication 8, comprenant de l'acide hyaluronique modifié ] des groupes hydrophobes, ou de ses sels et/ou dérivés, ayant pour formule (la) :
Figure imgf000059_0001
Formule (la) dans laquelle n, R1 et R2 sont tels que définis à la revendication 8 et à la condition qu'au moins un de R1 ou R2 représente un groupe -COR.
Composition pharmaceutique comprenant des particules selon l'une quelconqi des revendications 8 ou 9 et un véhicule pharmaceutiquement acceptable.
11. Dispositif médical comprenant des particules selon l'une quelconque des revendications 8 ou 9.
12. Utilisation d'un dispositif médical selon la revendication 11 pour réparer des lésions superficielles de la peau ou des muqueuses ; de préférence pour cicatriser des plaies superficielles de la peau.
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