RU2490280C2 - Смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение и применение в качестве косметики для кожи - Google Patents

Смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение и применение в качестве косметики для кожи Download PDF

Info

Publication number
RU2490280C2
RU2490280C2 RU2010121133/13A RU2010121133A RU2490280C2 RU 2490280 C2 RU2490280 C2 RU 2490280C2 RU 2010121133/13 A RU2010121133/13 A RU 2010121133/13A RU 2010121133 A RU2010121133 A RU 2010121133A RU 2490280 C2 RU2490280 C2 RU 2490280C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
acid
polysaccharide
degree
acidic
solution
Prior art date
Application number
RU2010121133/13A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010121133A (ru
Inventor
Марко БОСКО
Лука СТУЧЧИ
Рита ДЖАННИ
Антония ТРЕВИЗАН
Original Assignee
Сиджеа С.Р.Л.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сиджеа С.Р.Л. filed Critical Сиджеа С.Р.Л.
Publication of RU2010121133A publication Critical patent/RU2010121133A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2490280C2 publication Critical patent/RU2490280C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
    • A61K8/73—Polysaccharides
    • A61K8/735—Mucopolysaccharides, e.g. hyaluronic acid; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0069—Chondroitin-4-sulfate, i.e. chondroitin sulfate A; Dermatan sulfate, i.e. chondroitin sulfate B or beta-heparin; Chondroitin-6-sulfate, i.e. chondroitin sulfate C; Derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
    • C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
    • C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
    • C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
    • C08B37/0075—Heparin; Heparan sulfate; Derivatives thereof, e.g. heparosan; Purification or extraction methods thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к получению кислых полисахаридов и может быть использовано при производстве косметических средств. Кислые полисахариды выбирают из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, дерматансульфата, гепарансульфата и кератансульфата и характеризуются одновременным присутствием спиртовых групп, этерифицированных масляной и муравьиной кислотами. Способ получения указанных кислых полисахаридов предусматривает растворение кислого полисахарида в форме соли с натрием или другими щелочными металлами в формамиде при нагревании. Затем добавляют масляный ангидрид к полученному раствору при комнатной температуре в присутствии органического основания. После чего полученную гомогенную вязкую реакционную смесь разбавляют водным раствором NaCl и нейтрализуют до pH 6-7,5. Далее подвергают очистке разбавленной реакционной смеси диализом или тангенциальной фильтрацией и замораживают очищенный раствор полисахарида. Восстанавливают продукт лиофилизацией и сушкой распылением. Изобретение позволяет получить полисахариды, которые могут быть использованы в косметических и медицинских препаратах для местного применения в качестве увлажняющих, разглаживающих, тонизирующих компонентов или в качестве адъювантов при лечении повреждений кожи. В соединениях по изобретению присутствие масляных и муравьиных эфирных заместителей модифицированного полимера защищает от ферментативного разложения гиалуронидазами, присутствующими в тканях. 5 н. и 11 з.п. ф-лы, 2 ил., 1 табл., 9 пр.

Description

В настоящем изобретении раскрыты смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение способом, в котором формиат получают из формамида в присутствии масляного ангидрида и оснований, очищают и восстанавливают диализом и лиофилизацией, и их применение в качестве повышающих эластичность и увлажняющих веществ для применения в косметике и для защиты кожи.
Уровень техники
В свете их физико-химических и биологических характеристик, глюкозаминогликаны (ГАГ) являются продуктами, вызывающими большой интерес в области их применения благодаря критической роли, которую они играют в определенных частях тела человека, где они обычно присутствуют в форме протеогликанов. Указанные молекулы являются сложными системами, где полисахаридные цепи могут быть связаны ковалентно или не ковалентно с белками. Они осуществляют множество биологических функций, начиная с регулирования количества воды в тканях, в качестве модуляторов диффузии ионов во внеклеточном матриксе, заканчивая регулированием подвижности клеток и другими функциями, от участия в репродуктивной системе до действия в качестве простой несущей конструкции.
ГАГом, который является наиболее изученным и подвергался химическим модификациям, является гиалуроновая кислота (ГК).
В общем, модификации ГК относятся к применению новых производных, в основном в биомедицинской отрасли, включающей биоматериалы, контролируемое выделение лекарственных средств, продукты для усиления вязкости, послеоперационные антиадгезивные устройства и т.д. В косметике ГК в основном применяют в качестве увлажняющего средства в не модифицированной природной форме, характеризуемой определенной молекулярной массой.
Согласно литературе, основные попытки с недавних пор сфокусированы на способах поперечного сшивания ГК с получением новых биосовместимых молекул с определенными биологическими характеристиками (вязкоэластичность); например, в EP 341745 описаны продукты, полученные автопоперечным сшиванием ГК для применения при внутрисуставной обработке, для повышения вязкости, а также для послеоперационных антиадгезивных устройств.
В других патентах, таких как US 4582865 и US 4713488, заявлены указанные свойства при применении экзогенных молекул в качестве поперечно-сшивающих агентов.
Производные сложных эфиров с карбоксилом описаны в ЕР 216453 для применения модифицированной ГК в области биоматериалов и контролируемого выделения лекарственных средств.
Существует еще несколько патентов, относящихся к спиртовым сложным эфирам ГК с органическими кислотами. Например, в US 5679657 заявлен ацетилат ГК со степенью замещения от 0,6 до 3,6, начиная с ГК с низкой вязкостью и низкой молекулярной массой, для применения в косметологии в качестве разглаживающего агента; в US 6017901 заявлено применение производных ГК с полусукцинатным сложным эфиром для введения дополнительных отрицательных зарядов в полисахаридную цепь.
В ЕР 941253 описан синтез производных ГК с масляным ангидридом в щелочной среде с получением продуктов, этерифицированных на уровне спиртовых функциональных групп.
Другие функционализации других ГАГ для применения в дерматологии/косметологии по данным авторов изобретения не известны. Одновременное присутствие бутиратных и формиатных остатков в результате оригинального процесса синтеза, применяемого и заявленного, не описано ни в одной из указанных ссылок.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производным кислого полисахарида, полностью или частично этерифицированным масляной и муравьиной кислотами на свободных спиртовых группах кислого полисахарида, принадлежащего к семейству глюкозаминогликанов (ГАГ), в частности, гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, дерматансульфата, гепарансульфата и Кератансульфата. Изобретение также относится к способу их получения.
Продукты в соответствии с изобретением используют в местных (косметических или медицинских) препаратах, которые оказывают увлажняющее, разглаживающее, тонизирующее действие, действие против старения и против акне, и в качестве адъювантов при лечении повреждений кожи, таких как воспаления, язвы и повреждения вследствие перегревания, вызванного облучением, таким как УФ, рентгеновские и гамма-лучи.
Степень замещения (СЗ) спиртовых групп каждого "полисахаридного мономера может варьировать, в случае масляных эфиров, от 0,01 до 1*N, предпочтительно, от 0,01 до 0,2*N, где N является количеством свободных спиртовых групп, присутствующих в повторяющейся единице, а степень этерификации муравьиной кислоты на спиртовых группах полимера составляет от 0,01 до 0,2 (а именно, от 1% до 20%).
Степень этерификации, которая является регулируемой и воспроизводимой, может варьировать и зависит от характеристик исходного полисахарида и условий применяемой реакции, таких как стехиометрические соотношения между полисахаридным субстратом, типа используемого каталитического основания и масляного ангидрида.
Любые не этерифицированные карбоксильные функциональные группы могут присутствовать в кислой форме или в форме соли со щелочными металлами, особенно натрием.
Молекулярная масса кислых полисахаридов обычно составляет от 103 до 107 дальтон; если полисахаридом является гиалуроновая кислота, молекулярная масса предпочтительно составляет от 104 до 106 дальтон.
В случае гиалуроновой кислоты, степень этерификации масляной кислоты на спиртовых группах полимера предпочтительно составляет от 0,01 до 0,8, а степень этерификации муравьиной кислоты на полимере составляет от 0,01 до 0,20.
Изменение степени этерификации отдельных компонентов может изменить физико-химические и реологические характеристики производных в соответствии с изобретением, и они могут использоваться в местных композициях для лечения в качестве увлажняющих, разглаживающих, тонизирующих кожу агентов или агентов против старения и против акне, или в качестве адъювантов для лечения повреждений кожи, таких как воспаления, раны, дерматиты и перегревание кожи, вызванное облучением.
Изобретение также относится к способу получения указанных производных.
Указанный способ включает:
a) растворение кислого полисахарида, образовавшего соль с натрием или другими щелочными металлами, в формамиде при нагревании при температурах от 60°C до 120°C, предпочтительно, 95°C;
b) добавление масляного ангидрида к полученному раствору при комнатной температуре в присутствии органического основания;
c) разбавление гомогенной вязкой реакционной смеси водным раствором NaCl и нейтрализация его до pH 6-7,5;
d) очистку разбавленной реакционной смеси диализом или тангенциальной фильтрацией;
e) замораживание очищенного раствора полисахарида и восстановление продукта лиофилизацией и сушкой распылением.
Органическим основанием является ароматическое или алифатическое основание, включающее по крайней мере один атом тризамещенного азота, предпочтительно, диметиламинопиридина или триэтиламина.
Одним из преимуществ соединений в соответствии с изобретением по сравнению, например, с природной (не модифицированной) коммерческой гиалуроновой кислотой является то, что присутствие масляных и муравьиных эфирных заместителей модифицированного полимера защищает от ферментативного разложения гиалуронидазами, присутствующими в тканях. Такое новое свойство соединений в соответствии с изобретением иллюстрируется в представленном ниже эксперименте.
Коммерческая натриевая соль ГК и полученные образцы, описанные в примерах 2 и 4, применяют в эксперименте.
Маточный раствор полисахарида (10 мг/мл) оставляют при осторожном механическом перемешивании на один час при температуре 37°C до добавления фермента. Начиная с этого раствора, получают 10 мл разбавленного раствора (1 мг/мл), содержащего 0,1 мг/мл фермента (гиалуронидаза бычьих яичек 1060 Ед/мг). Второй разбавленный раствор получают с дозой фермента в десять раз ниже. Оба раствора инкубируют при 37°C. 0,6 мл образцы берут с регулярными интервалами и помещают в водяную баню при 100°C на 5 минут, фильтруют для удаления фермента и затем замораживают.
Определение распределения средневзвешенной молекулярной массы с применением ВЭ-ГХ-ТДА хроматографией
Образцы подвергают гель-хроматографии с применением сочетания четырех показателей (светорассеяние при 90° и 8°, коэффициент преломления и вискозиметр). Обработка хроматограммы позволяет определить распределение молекулярных масс Мм (Processing of the chromatogram allows the distribution of molecular weights Mw (весомые молекулярные массы).
Условия хроматографии
Инструмент: насос Viscotek, модель VE1121; встроенный двухканальный дегазатор, Gastorr 150.
Колонки: 2 × GMPWXL колонки со смешанным слоем, 7,8 мм ВД × 30 см, Viscotek; температура 40°C.
Подвижная фаза: 0,1 М NaNO3.
Скорость потока: 0,6 мл/мин.
Датчик: Viscotek модель 302 TDA, оборудован средствами для определения коэффициента преломления, капиллярным вискозиметром и средствами для определения светорассеяния при 90° и 8° и работает при температуре 40°C.
Впрыскиваемый объем 100 мкл.
На фиг.1 и 2 показаны значения молекулярной массы Мм, относящиеся к образцам, полученным из полимерных растворов, инкубированных с ферментом в течение 0-4 часов. Образцы, содержащие природную, не замещенную, гиалуроновую кислоту, показывают более быструю скорость распада, чем частично этерифицированные масляной/муравьиной кислотой в соответствии с изобретением. Степень деполимеризации, достигнутая на плато, также больше для природного полимера. Оба эффекта модулируются степенью замещения масляных/муравьиных сложных эфиров.
При соотношении полимер:фермент 10:1 (фиг.1) соединение, относящееся к примеру 4, с высокой степенью этерификации, сохраняет скорость полимеризации в конце эксперимента (4 часа) более чем в десять раз больше, чем скорость природного полимера. При соотношении полимер:фермент 100:1 (фиг.2) соединение в соответствии с изобретением не деполимеризуется вообще, в то время как молекулярная масса природной ГК снижается на две трети.
Оценка эффективности in viva на здоровых добровольцах
Сложные эфиры кислых полисахаридов в соответствии с изобретением демонстрируют сильное разглаживающее действие в экспериментах, проводимых in vivo на здоровых добровольцах.
Пример, иллюстрирующий изобретение, представлен ниже.
Получают гель, содержащий 0,1% смешанного бутирата/формиата натриевой соли ГК, полученного, как описано в примере 2, в деионизированной воде (98,35%), вместе с другими наполнителями, а именно, загустителем (0,5%) и консервантами (1,05%).
Гель, имеющий такой же состав, содержащий коммерческую натриевую соль ГК в той же концентрации (0,1%) и с теми же наполнителями, используют для сравнения.
Целью эксперимента является оценка эффективности гелевой композиции, содержащей соединение в соответствии с изобретением (обработанная группа А), по сравнению с не модифицированной коммерческой натриевой солью ГК (обработанная группа В), с применением инструментальных измерений увлажнения и эластичности.
24 добровольца (средний возраст 49,8 лет) наносят каждый продукт на половину лица дважды в день каждый день в течение четырех недель.
В начале периода тестирования (To) и в конце четырехнедельной обработки (Tf) инструментальные измерения увлажнения кожи и эластичности в окологлазничной области проводят в местах нанесения. Добровольцы полностью удаляют продукт промыванием водой за три часа до измерения.
Степень увлажнения рогового слоя кожи лица измеряют с применением корнеометра, инструмента, который измеряет уровень увлажнения поверхности кожи, а эластичность кожи измеряют методом эластомерного отсасывания с использованием кутометра, инструмента, который измеряет деформацию поверхности кожи после всасывания в измерительный зонд. Постоянное отрицательное давление 350 мбар создают на одну секунду внутри зонда при контакте с кожей. Эксперимент включает три цикла всасывания/высвобождения, в которых измеряют изменение характеристик эластичности кожи, указанных как параметр R2.
Полученные результаты суммированы в представленной ниже таблице:
Определение биологической эластичности (Параметр R2)
  To Tf Изменение % изменения t-тест (To-Tf)
Группа А 0,460 0,574 0,114 24,8 P<0,001
руппа В 0,511 0,523 0,012 2,3 P>0,05
Показанные в таблице данные указывают на то, что препарат, полученный в соответствии с изобретением (Группа A) вызывает значительное увеличение параметра R2 (биологическая эластичность), а сравнительный продукт (Группа B) не оказывает какого-либо значительного эффекта параметр R2.
Что касается параметра увлажнения, не существует значительного различия между временем To и Tf для любой обработанной группы; этот результат объясняется типом применяемого протокола эксперимента, в котором прописано смывание препарата за три часа до инструментальных измерений.
Оценка, смягчающего действия на кожу, подвергнутую тепловому стрессу при облучения
Восемь пациенток, страдающих раком молочной железы, имеющих средний возраст 52 года, лечат радиотерапией с применением линейного ускорителя гамма-частиц.
Цикл лечения включает 15 обработок, включающих введение 2 Гр фракций, пять дней в неделю, при общей дозе введения 30 Гр.
Целью анализа является оценка возможности проведения всех требуемых циклов лечения, переносимости продукта и его защитного действия.
Мазь, полученную как описано в примере 9, наносят на облученную область каждый день, три раза в день, с интервалом 8 часов между нанесениями, всегда начиная через 2 часа до радиотерапии и продолжая в течение 5 дней после окончания радиотерапии. Облученную часть кожи оценивают на этой стадии.
Все пациентки перенесли запланированный цикл лечения (30 Гр), что демонстрирует превосходное защитное действие и переносимость применяемого препарата.
Эффективность лечения также оценивают подсчетом побочных реакций на облученной коже. Более конкретно, для оценки применяли следующие баллы:
0: отсутствие реакции
1: легкое покраснение
2: среднее покраснение
3: сильное покраснение
4: шелушение.
У одной пациентки из 8 присутствовало шелушение, у 1 среднее покраснение, у 1 легкое покраснение и у 5 реакция отсутствовала.
Вывод: это предварительное испытание с применением кремообразного препарата в соответствии с изобретением демонстрирует хорошую переносимость и превосходное местное защитное действие против дерматита, вызванного радиотерапией.
Эти открытия четко показывают, что производные в соответствии с изобретением могут предпочтительно использоваться в качестве активных ингредиентов топических композиций, смешанных с дерматологически приемлемыми инертными носителями.
Производные в соответствии с изобретением могут присутствовать в количества от 0,05% до 5% массовых. Подходящие композиции включают кремы, мази, гели, гидрофильные жидкости, водные или водно-спиртовые лосьоны, эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле.
Получение смешанных масляных/муравьиных сложных эфиров кислых полисахаридов представлено в следующих примерах.
Пример 1: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07005)
5,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 100 мл формамида при 95°С, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 503,3 мг 4-диметиламинопиридина в 5 мл формамида со скоростью 1,67 мл/мин. Через 15 минут добавляют 734 мкл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут.Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 1,2 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 2,5 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 4,03 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,13, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,07.
Пример 2: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07002)
5,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 100 мл формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 0,76 г 4-диметиламинопиридина в 5 мл формамида со скоростью 1,67 мл/мин. Через 15 минут добавляют 1,0 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 1,2 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 2,5 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 4,90 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,23, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,07.
Пример 3: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07004)
5,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 100 мл формамида при 95°С, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 1,26 г 4-диметиламинопиридина в 8 мл формамида со скоростью 1,67 мл/мин. Через 15 минут добавляют 1,7 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 1,2 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0, 9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 2,5 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 4,79 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,50, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,06.
Пример 4: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07001)
5,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 100 мл формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 1,67 г 4-диметиламинопиридина в 10 мл формамида со скоростью 1,67 мл/мин. Через 15 минут добавляют 2,25 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 1,2 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 2,5 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с деминерализованной водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 5,15 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,69, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,04.
Пример 5: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07007)
23,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 0,46 л формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 5,47 г 4-диметиламинопиридина в 20 мл формамида со скоростью 2,0 мл/мин. Через 15 минут добавляют 7,3 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 2,5 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 8,0 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 22,26 г белого лиофилизата. Лиофилизат анализируют 1H ЯМР. Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,41, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,07.
Пример 6: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07008)
23,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 0,46 л формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 7,71 г 4-диметиламинопиридина в 35 мл формамида со скоростью 3,5 мл/мин. Через 15 минут добавляют 10,3 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 7,0 л 0,9% NaCl (масс./об.).
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют 0,9% раствором NaCl (масс./об.) до конечного объема 8,0 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Наконец раствор замораживают, и продукт восстанавливают лиофилизацией; получают 23,50 г белого лиофилизата. Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,54, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,10.
Пример 7: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли гиалуроновой кислоты (BUT07014)
150,00 г гиалуроната натрия молекулярной массой f приблизительно 300 кДа солюбилизируют в 3 л формамида при 95°С, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 1 часа 45 минут.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 32,00 г 4-диметиламинопиридина в 200 мл формамида со скоростью 20,0 мл/мин. Через 15 минут добавляют 43,0 мл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 45 минут. Реакционную смесь, которая является гомогенной и очень вязкой, переносят в 4,0 л ультрачистой воды.
Раствор фильтруют при пониженном давлении через фильтр из пористого стекла и затем далее разбавляют ультрачистой водой до конечного объема 30,0 л.
Продукт очищают тангенциальной фильтрацией через фильтрующую мембрану с пористостью 10 кДа сначала с 0,9% NaCl (масс./об.) и затем тщательно с ультрачистой водой.
Затем раствор стерилизуют пропусканием под давлением (2 бара) через 0,22 мкм фильтровальную мембрану и затем замораживают.
Продукт восстанавливают лиофилизацией с получением 140 г белого лиофилизата.
Лиофилизат анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,32, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,07.
Пример 8: Синтез масляного и муравьиного сложного эфира натриевой соли хондроитинсульфата (BUT07015)
201,9 мг хондроитинсульфата молекулярной массой приблизительно 20 кДа солюбилизируют в 1 мл формамида при 95°C, в потоке азота при механическом перемешивании в течение приблизительно 20 минут.
Полученный раствор полисахарида охлаждают до комнатной температуры и по каплям добавляют раствор 49,2 мг 4-диметиламинопиридина в 0,5 мл формамида. Через 15 минут добавляют 65 мкл масляного ангидрида и оставляют взаимодействовать в течение 40 минут.
Продукт восстанавливают осаждением в 20 объемах ацетона, промывают 3 раза ацетоном и затем сушат при низком давлении.
Получают 180,0 мг белого твердого вещества. Образец анализируют 1H ЯМР.
Степень замещения масляного эфира (СЗ масл.): 0,50, степень замещения муравьиного эфира (СЗ мур.): 0,03.
Пример 9: Получение М/В подтягивающего крема
Не ограничивающий пример данного изобретения, который иллюстрирует получения композиции для крема, содержащей один из масляных/муравьиных сложных эфиров в соответствии с изобретением, представлен ниже.
М/В композиция для крема содержит соединение, описанное в примере 2, в качестве подтягивающего и увлажняющего агента, в концентрации 0,1%, подходящим образом смешанное с обычными наполнителями, применяемыми в косметике для кожи, такими как эмульгаторы, загустители, масла, увлажнители, гелеобразующие агенты, консерванты и т.д.
Вкратце, способ получения является следующим.
Приблизительно 600 мл деминерализованной воды (соответствует приблизительно 60% масс. от общей массы композиции) загружают в турбоаппарат для приготовления эмульсий и предварительно расплавленную жировую фазу добавляют при перемешивании, при температуре приблизительно 70°C. Смесь эмульгируют и медленно охлаждают до температуры 35-40°C. Термолабильные и летучие компоненты добавляют при этой температуре, затем добавляют масляный/муравьиный сложный эфир натриевой соли ГК, описанный в примере 2, растворенный в подходящем количестве воды. Смесь медленно перемешивают до тех пор, пока те будет достигнута температура 25-30°C, и конечный продукт затем выгружают в подходящий контейнер.
В результате получают крем со следующей композицией (% масс./масс.):
Масляный/муравьиный сложный эфир натриевой соли ГК 0,1
(пример 2)  
Масла (пальмитиновые/каприловые глицериды-триглицериды) 12
Неионные эмульгаторы 6
Цетиловый спирт 2
Диметикон 4
Силикат MgAl 2
Глицерин 3
Ксилит 2
Парабены 0,7
H2O q.s.p. 100

Claims (16)

1. Кислые полисахариды, выбранные из гиалуроновой кислоты, хондроитинсульфата, дерматансульфата, гепарансульфата и кератансульфата, характеризующиеся одновременным присутствием спиртовых групп, этерифицированных масляной и муравьиной кислотами.
2. Кислые полисахариды по п.1, где карбоксильная группа присутствует в кислой форме или в виде соли со щелочными металлами, в частности натрием.
3. Кислые полисахариды по п.1, где молекулярную массу выбирают из интервала от 103 до 107 Да.
4. Кислые полисахариды по п.1, где полисахаридом является гиалуроновая кислота с молекулярной массой от 104 до 106 Да.
5. Кислые полисахариды по п.1, отличающиеся тем, что степень этерификации масляной кислоты на спиртовой группе полимера составляет от 0,01 до 1·N, где N равно количеству свободных спиртовых групп, присутствующих в повторяющейся единице, а степень этерификации муравьиной кислоты на спиртовых группах полимера составляет от 0,01 до 0,20.
6. Кислые полисахариды по п.1, отличающиеся тем, что степень этерификации масляной кислоты на спиртовой группе полимера составляет от 0,01 до 0,2·N, где N равно количеству свободных спиртовых групп, присутствующих в повторяющейся единице, а степень этерификации муравьиной кислоты на спиртовых группах полимера составляет от 0,01 до 0,20.
7. Кислые полисахариды по п.1, где кислым полисахаридом является гиалуроновая кислота, отличающаяся тем, что степень этерификации масляной кислоты на спиртовой группе полимера составляет от 0,01 до 0,8, а степень этерификации муравьиной кислоты на спиртовых группах полимера составляет от 0,01 до 0,20.
8. Способ получения кислых полисахаридов по пп.1-7, который включает:
a) растворение кислого полисахарида, образовавшего соль с натрием или другими щелочными металлами, в формамиде при нагревании;
b) добавление масляного ангидрида к полученному раствору при комнатной температуре в присутствии органического основания;
c) разбавление гомогенной вязкой реакционной смеси водным раствором NaCl и нейтрализацию его до pH 6-7,5;
d) очистку разбавленной реакционной смеси диализом или тангенциальной фильтрацией;
e) замораживание очищенного раствора полисахарида и восстановление продукта лиофилизацией и сушкой распылением.
9. Способ по п.8, где основанием является ароматическое или алифатическое органическое основание, содержащее один атом тризамещенного азота, предпочтительно диметиламинопиридина или триэтиламина.
10. Способ по п.8, где температура растворения полисахарида в формамиде составляет от 60°C до 120°C, предпочтительно 95°C.
11. Топические композиции, содержащие производные кислого полисахарида по пп.1-7 и дерматологически приемлемые инертные носители.
12. Топические композиции по п.11, отличающиеся тем, что они включают от 0,05 мас.% до 5 мас.% кислого полисахарида по отношению к массе композиции.
13. Топические композиции по п.11, выбранные из кремов, мазей, гелей, гидрофильных жидкостей, водных или водно-спиртовых лосьонов, эмульсий масло-в-воде или вода-в-масле.
14. Применение топических композиций по пп.11-13 для обработки в качестве увлажняющего, подтягивающего, тонизирующего агента, агента против старения и против акне.
15. Применение топической композиции по пп.11-13 в качестве вспомогательного лечения повреждений кожи.
16. Применение по п.15, где повреждения кожи включают воспаления, хронические язвы, раны, атопический или контактный дерматит, признаки старения или перегрев кожи, вызванный облучением.
RU2010121133/13A 2007-11-27 2008-11-20 Смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение и применение в качестве косметики для кожи RU2490280C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT002237A ITMI20072237A1 (it) 2007-11-27 2007-11-27 Esteri misti butirrico-formico di polisaccaridi acidi, loro preparazione ed uso come dermocosmetici
ITMI2007A002237 2007-11-27
PCT/EP2008/009801 WO2009068215A1 (en) 2007-11-27 2008-11-20 Mixed butyric-formic esters of acid polysaccharides, and their preparation and use as skin cosmetics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010121133A RU2010121133A (ru) 2011-11-27
RU2490280C2 true RU2490280C2 (ru) 2013-08-20

Family

ID=40314765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010121133/13A RU2490280C2 (ru) 2007-11-27 2008-11-20 Смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение и применение в качестве косметики для кожи

Country Status (18)

Country Link
US (1) US8530450B2 (ru)
EP (1) EP2222713B1 (ru)
JP (1) JP6000511B2 (ru)
KR (1) KR101571385B1 (ru)
CN (1) CN101925613B (ru)
BR (1) BRPI0820393B1 (ru)
CA (1) CA2706782C (ru)
ES (1) ES2660847T3 (ru)
IL (1) IL205968A (ru)
IT (1) ITMI20072237A1 (ru)
MX (1) MX2010005702A (ru)
NZ (1) NZ585699A (ru)
PL (1) PL2222713T3 (ru)
PT (1) PT2222713T (ru)
RU (1) RU2490280C2 (ru)
UA (1) UA98180C2 (ru)
WO (1) WO2009068215A1 (ru)
ZA (1) ZA201003764B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT2346573E (pt) 2008-11-20 2014-09-25 Derivati Organici Lab Utilização de sulfato de heparano em preparações cosméticas e dermatológicas
FR2991876B1 (fr) 2012-06-13 2014-11-21 Vivacy Lab Composition, en milieu aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate
CN103724455B (zh) * 2013-12-11 2016-07-06 四川大学 一种透明质酸衍生物及其水凝胶的制备方法
KR102636528B1 (ko) * 2015-01-13 2024-02-15 시제아 에스.알.엘 히알루론산 나트륨 염의 부티르산 에스테르의 수중 제조 방법
CN111110695B (zh) * 2019-09-30 2021-06-18 中检科医药科技(北京)集团有限公司 低分子量硫酸软骨素在制备日化产品和外用制剂中的用途
IT201900021693A1 (it) 2019-11-20 2021-05-20 Bmg Pharma S P A Derivati butirrati o butirrati e formiati dell’acido ialuronico reticolati e loro procedimento di reticolazione
IT202000001831A1 (it) * 2020-01-30 2021-07-30 Caprika Srl Composizione per applicazione rettale a base di sale di acido butirrico per il trattamento delle patologie proctologiche
IT202000016984A1 (it) 2020-07-13 2022-01-13 Bmg Pharma S P A Composizioni igienizzanti e antiinfettive per le mucose orali
CN116589606B (zh) * 2022-12-01 2024-05-28 中国药科大学 一种丁酰化酵母葡聚糖及其制备方法、应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003008457A2 (en) * 2001-07-17 2003-01-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd Polysaccharidic esters of retinoic acid
CA2529816A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Sintofarm S.P.A. Mixed esters of hyaluronic acid with retinoic and butyric acids
CA2556942A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-15 Laboratoire Medidom Sa Esters of hyaluronic acid with rhein, process for their preparation and compositions comprising the same

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB487020A (en) 1936-10-29 1938-06-14 British Celanese Improvements in or relating to the manufacture of esters of polysaccharides
US2589226A (en) * 1946-11-22 1952-03-18 Us Agriculture Acylation of polysaccharides in formamide
JPS469327B1 (ru) * 1966-03-31 1971-03-09
JPS52111983A (en) * 1976-03-18 1977-09-20 Teijin Ltd Preparation of heparin derivatives
IT1286510B1 (it) * 1996-11-29 1998-07-15 Cooperativa Centro Ricerche Po Esteri butirrici ad attivita' antiproliferativa e composizioni farmaceutiche che li contengono
ITTS20010013A1 (it) * 2001-06-04 2002-12-04 Ct Ricerche Poly Tec H A R L S Nuovi derivati di ialuronano.
EP2532683A3 (en) * 2003-11-28 2013-03-20 Eastman Chemical Company Cellulose interpolymers and method of oxidation
ITMI20040605A1 (it) * 2004-03-29 2004-06-29 Coimex S C R L United Companie Esteri butirrici dell'acido ialuronico a basso grado di sostituzione procedimento per la loro preparazione ed uso
CA2625532C (en) * 2005-10-12 2013-10-01 Seikagaku Corporation Agent for applying to mucosa containing a hydrophobic group binding type glycosaminoglycan
EP1942117A1 (en) * 2006-12-29 2008-07-09 Sigea S.R.L. Derivatives of acid polysaccharides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003008457A2 (en) * 2001-07-17 2003-01-30 Eurand Pharmaceuticals Ltd Polysaccharidic esters of retinoic acid
CA2529816A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-08 Sintofarm S.P.A. Mixed esters of hyaluronic acid with retinoic and butyric acids
CA2556942A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-15 Laboratoire Medidom Sa Esters of hyaluronic acid with rhein, process for their preparation and compositions comprising the same

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0820393B1 (pt) 2019-04-02
KR101571385B1 (ko) 2015-11-24
IL205968A (en) 2014-03-31
JP2011504950A (ja) 2011-02-17
MX2010005702A (es) 2010-08-31
EP2222713A1 (en) 2010-09-01
CA2706782C (en) 2016-09-13
AU2008329154A1 (en) 2009-06-04
PT2222713T (pt) 2018-03-01
KR20100092494A (ko) 2010-08-20
CN101925613B (zh) 2012-11-21
BRPI0820393A2 (pt) 2015-05-19
US8530450B2 (en) 2013-09-10
IL205968A0 (en) 2010-11-30
WO2009068215A1 (en) 2009-06-04
RU2010121133A (ru) 2011-11-27
UA98180C2 (ru) 2012-04-25
ES2660847T3 (es) 2018-03-26
JP6000511B2 (ja) 2016-09-28
US20100305061A1 (en) 2010-12-02
ITMI20072237A1 (it) 2009-05-28
CN101925613A (zh) 2010-12-22
NZ585699A (en) 2011-09-30
CA2706782A1 (en) 2009-06-04
EP2222713B1 (en) 2018-01-10
ZA201003764B (en) 2011-08-31
PL2222713T3 (pl) 2018-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2490280C2 (ru) Смешанные эфиры масляной и муравьиной кислот и кислых полисахаридов и их получение и применение в качестве косметики для кожи
FI94767C (fi) Ei-terapeuttisesti käytettävät hyaluronihapon täydelliset ja osittaiset esterit
EP2861301B1 (fr) Composition, en milieux aqueux, comprenant au moins un acide hyaluronique et au moins un sel hydrosoluble de sucrose octasulfate
RU2598552C2 (ru) Сложные эфиры гиалуроновой кислоты, их получение и применение в дерматологии
US6689349B1 (en) Skin protection agents containing a fragment mixture produced from hyaluronic acid by hydrolysis
JP4094059B2 (ja) 低い多分散指数を有するヒアルロン酸分画の調整方法
JP2014159488A (ja) ヘパラン硫酸の精製方法並びに美容用及び皮膚用調製物中におけるその使用
EP3991716A1 (en) Hyaluronic acid skin protection composition, and preparation method therefor and application thereof
JPH0971602A (ja) 低分子量アセチル化ヒアルロン酸及び皮膚柔軟化剤
Smejkalova et al. Hyaluronan (Hyaluronic Acid): a natural moisturizer for skin care
Montanari et al. Halting hyaluronidase activity with hyaluronan-based nanohydrogels: Development of versatile injectable formulations
US20180228703A1 (en) Improved Hyaluronan and Modified-Hyaluronan in Biomedical Applications
AU2008329154B2 (en) Mixed butyric-formic esters of acid polysaccharides, and their preparation and use as skin cosmetics
JPH10182402A (ja) ヒアルロン酸合成促進剤
KR20220105655A (ko) 가교된 히알루론산 부티레이트 또는 부티레이트-포르메이트 유도체 및 이의 가교 방법
KR20220070499A (ko) 글루콘산 아연 및 히알루론산 에스테르 기반 하이드로겔
CN115215948A (zh) 一种低分子的乙酰透明质酸脱羧肌肽衍生物、制备方法及应用
CN118271484A (zh) 一种透明质酸衍生物及其制备方法与应用
CN114716583A (zh) 一种硅烷化透明质酸盐的制备方法