BRPI0820393B1 - Polissacarídeos ácidos, usos e processo para a preparação dos mesmos, bem como composições tópicas compreendendo os referidos polissacarídeos ácidos - Google Patents

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Abstract

ésteres mistos butírico-fórmico de polissacarídeos ácidos e preparação e uso dos mesmos como cosméticos para a pele a presente invenção refere-se a polissacarídeos ácidos caracterizados pela presença concomitante de grupos alcoóis esterificados com ácidos butírico e fórmico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para POLISSACARÍDEOS ÁCIDOS, USOS E PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DOS MESMOS, BEM COMO COMPOSIÇÕES TÓPICAS COMPREENDENDO OS REFERIDOS POLISSACARÍDEOS ÁCIDOS.
A presente invenção refere-se ésteres mistos butírico-fórmico de polissacarídeos ácidos e a preparação dos mesmos por um processo em que o éster formiato se origina de formamida na presença de anidrido butírico e bases, sua purificação e recuperação por diálise e secagem por congelamento e ao seu uso como substâncias elastificantes e hidratantes para uso em cosméticos e na proteção da pele.
Estado da técnica
Em vista de suas características físico-químicas e biológicas, os glicosaminoglicanos (GAGs) são produtos de grande interesse no campo da aplicação devido ao seu papel crucial que eles representam em áreas especiais do corpo humano, onde eles estão geralmente presentes na forma de proteoglicanos. As ditas moléculas são sistemas complexos em que as cadeias de polissacarídeo podem estar ligadas covalentemente ou não-covalentemente a proteínas. Elas realizam múltiplas funções biológicas, na faixa de desde o ajuste da água nos tecidos, como moduladores de difusão de íon, em matriz extracelular, até ajuste da motilidade da célula e outras funções, desde o envolvimento no sistema reprodutor para agir como uma mera estrutura de suporte.
O GAG que foi mais estudado e sujeito a modificações químicas é o ácido hialurônico (HA).
Em geral, as modificações para o HA referem-se ao uso de novos derivados, principalmente no setor biomédico, tais como biomateriais, liberação controlada de fármaco, produtos de viscossuplementação, dispositivos pós cirúrgicos antiaderência etc.. Em cosméticos, o HA é usado principalmente como um hidratante na forma nativa não-modificada caracterizada por pesos moleculares específicos.
De acordo com a literatura, os maiores esforços recentemente se concentraram em processos de reticulação do HA para obter novas moléculas biocompatíveis com características biológicas especiais (viscoelasticiPetição 870180160002, de 07/12/2018, pág. 7/37 dade); por exemplo, a EP 341745 descreve produtos obtidos por autosreticulação de HA para uso em tratamento intra-articular, por viscossuplementação e também como dispositivos pós cirúrgicos antiaderência.
Outras patentes, tais como a US 4582865 e a US 4713488, reivindicam as ditas propriedades, usando moléculas exógenas como agentes reticulantes.
Os derivados de éster com carboxila são descritos na EP 216453 para o uso de HA modificado no campo dos biomateriais e da liberação controlada de fármacos.
Há muito menos patentes relativas aos ésteres de hidroxila de HA com ácidos orgânicos. Por exemplo, a US 5679657 reivindica um acetilato de HA com um grau de substituição de entre 0,6 e 3,6, partindo de HA com baixa viscosidade e baixo peso molecular, para uso em cosméticos como um agente formador de película; a US 6017901 reivindica o uso de derivados de éster hemissuccinato de HA para introduzir outras cargas negativas na cadeia de polissacarídeo.
A EP 941253 descreve a sintase de derivados de HA com anidrido butírico em um ambiente básico, para obter produtos esterificados no nível das funções hidroxila.
Nenhuma funcionalização de outros GAGs para usos no campo dermatológico/cosmético é conhecido que seja do nosso conhecimento. A presença simultânea de grupos butirato e formiato como um resultado do processo original de síntese usado e reivindicado não é descrito em nenhum dos casos mencionados.
Descrição da invenção
A presente invenção refere-se a derivados ácidos de polissacarídeo parcialmente ou totalmente esterificados com ácidos butírico e fórmico nos grupos hidroxila livres dos polissacarídeos ácidos que pertencem à família do glicosaminoglicano (GAG), em particular, ácido hialurônico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatan, sulfato de heparan e sulfato de queratan. A invenção também se refere ao processo para a preparação dos mesmos.
Os produtos de acordo com a invenção são úteis em prepara3 ções tópicas (cosméticas ou médicas) que possuem atividade hidratante, elastificante, tonificadora da pele, antienvelhecimento e antiacne e como adjuvantes no tratamento de lesões na pele tais como inflamações, úlceras e lesões por hipertermia induzidas por radiação tais como raios UV, X e raios gama.
O grau de substituição (DS) dos grupos hidroxila de cada monômero de polissacarídeo pode variar, no caso de ésteres butíricos entre 0,01 e ΓΝ, de preferência entre 0,01 e 0,2*N, em que N é o número de grupos de álcool livres presentes da unidade de repetição, embora o grau de esterificação do ácido fórmico nos grupos hidroxila do polímero esteja entre 0,01 e 0,2 (a saber, entre 1% e 20%).
O grau de esterificação, que pode ser modulado e reproduzido, pode variar e depende das características do polissacarídeo de partida e das condições da reação usadas, tais como as proporções estequiométricas entre o substrato polissacarídeo, o tipo de base catalítica usada e o anidrido butírico.
Qualquer função carboxila não esterificadas pode estar presente na forma ácida ou salificada com metais alcalinos, especialmente sódio.
O peso molecular dos polissacarídeos ácidos está usualmente entre 103 e 107 daltons; se o polissacarídeo for o ácido hialurônico, o peso molecular está de preferência entre 104 e 106 daltons.
No caso de ácido hialurônico, o grau de esterificação de ácido butírico sobre os grupos hidroxila do polímero está de preferência entre 0,01 e 0,8, ao passo que o grau de esterificação de ácido fórmico sobre os grupos hidroxila do polímero está entre 0,01 e 0,20.
Variando-se o grau de esterificação dos componentes individuais, as características físico-químicas e reológicas dos derivados de acordo com a invenção variam e eles podem ser usados em composições tópicas para tratamento como agentes hidratantes, elastificantes, tonificadores da pele, antienvelhecimento ou antiacne ou como adjuvantes no tratamento de lesões na pele tais como inflamações, úlceras, feridas, dermatites e hipertermia na pele causada por irradiação.
A invenção também se refere o processo de preparação dos ditos derivados.
O dito processo envolve:
a) dissolução do polissacarídeo ácido, salificado com sódio ou com outros metais alcalinos, em formamida por aquecimento, a temperaturas de entre 60°C e 120°C e de preferência, 95°C;
b) adição de anidrido butírico à solução resultante, à temperatura ambiente, na presença de uma base orgânica;
c) diluição da mistura da reação homogênea, viscosa com uma solução aquosa de NaCI e neutralização da mesma até pH 6 - 7,5;
d) purificação da mistura da reação diluída por diálise ou filtração tangencial;
e) congelamento da solução de polissacarídeo purificado e recuperação do produto por secagem por congelamento ou secagem em spray.
A base orgânica é uma base aromática ou alifática que inclui pelo menos um átomo de nitrogênio trissubstituído, de preferência, dimetilaminopiridina ou trietilamina.
Uma das vantagens dos compostos de acordo com a invenção comparados, por exemplo, com ácido hialurônico nativo (não-modificado) comercial é que a presença dos substituintes éster butírico e fórmico do polímero modificado protege contra a degradação pelas hialuronidases presentes nos tecidos. A dita propriedade nova dos compostos de acordo com a invenção é ilustrada pelo experimento a seguir.
O sal de sódio de HA comercial e as amostras obtidas como descrito nos exemplos 2 e 4 são usados no experimento.
A solução mãe de polissacarídeo (10 mg/ml) é deixada sob agitação mecânica branda durante uma hora a 37°C antes da adição da enzima. Iniciando com a dita solução, são preparados 10 ml de uma solução diluída (1 mg/ml) contendo 0,1 mg/ml da enzima (hialuronidase testicular bovina 1060 U/mg). É preparada uma segunda solução diluída com uma dose de enzima dez vezes menor. Ambas as soluções são deixadas incubar a 37°C.
São retiradas amostras de 0,6 ml a intervalos regulares e colocadas em um banho-maria a 100°C durante 5 minutos, filtradas para eliminar a enzima e então congeladas.
Determinação da distribuição de peso molecular médio em peso por cromatografia HP-SEC-TDA
As amostras foram sujeitas a cromatografia por exclusão de tamanho usando-se uma combinação de quatro detectores (difusão da luz a 90° e 8o, índice de refração e viscosímetro). O processamento do cromatograma permite a distribuição de pesos moleculares Mp (peso molecular ponderai) a ser determinada.
Condições da cromatografia
Instrumentação: Bomba Viscotek, modelo VE1121; degaseificador em linha com dois canais, Gastorr 150.
Colunas: 2 x colunas GMPWXL de leito misto, 7,8 mm de ID x 30 cm, Viscotek; temperatura 40°C.
Fase móvel: NaNO3 0,1 M.
Vazão: 0,6 ml/minuto.
Detector: Viscotek mod. 302 TDA equipado com índice de refração, viscosímetro capilar e difusão da luz com medida a 90° e 8o e temperatura de 40°C.
Volume injetado: 100 pl.
As figuras 1 e 2 apresentam os valores de peso molecular Mp referente às amostras retiradas das soluções de polímero incubadas com a enzima no intervalo de 0 - 4 horas. As amostras que contêm ácido hialurônico nativo não-substituído apresentaram uma maior velocidade de ruptura do que aquelas parcialmente esterificadas com ácido butírico/fórmico de acordo com a invenção. O grau de despolimerização alcançado no patamar também é maior para o polímero nativo. Ambos os efeitos são modulados pelo grau de substituição nos ésteres butirato/formiato.
Com uma proporção de polímero: enzima de 10:1 (figura 1), o composto que se refere ao exemplo 4 com um alto grau de esterificação mantém uma taxa de polimerização no final do experimento (4 horas) aproximadamente dez vezes maior do que aquele do polímero nativo. Com uma proporção de polímero: enzima de 100:1 (figura 2), os compostos de acordo com a invenção não despolimerizados de maneira alguma, ao passo que o peso molecular do HA nativo é reduzido em torno de dois terços.
Avaliação da eficiência in vivo em voluntários saudáveis
Os ésteres de polissacarídeo ácido de acordo com a invenção demonstraram uma poderosa atividade elastificante em experimentos conduzidos in vivo em voluntários saudáveis.
Um exemplo que ilustra a invenção é apresentado a seguir.
Foi preparado um gel que contém 0,1% de sal de sódio de éster misto de butirato/formiato de HA obtido como descrito no exemplo 2, em água deionizada (98,35%), juntamente com excipientes, a saber um espessante (0,5%) e conservantes (1,05%).
Foi usado como comparador um gel com a mesma composição, contendo sal de sódio de HA comercial à mesma concentração (0,1%) e com os mesmos excipientes.
A finalidade do experimento foi avaliar a eficiência de uma formulação de gel que contém um composto de acordo com a invenção (grupo de tratamento A), em comparação com o sal de sódio de HA comercial nãomodificado, (grupo de tratamento B), com medidas instrumentais de hidratação e elasticidade.
voluntários (idade média de 49,8 anos) aplicaram cada produto na metade da face duas vezes ao dia, todo dia, durante quatro semanas.
No início do período do teste (To) e no final do tratamento de quatro semanas (Tf), foram realizadas medidas instrumentais de hidratação e elasticidade da pele na área periocular nos locais de aplicação. Os voluntários removeram completamente o produto por lavagem com água três horas antes dos registros instrumentais.
O nível de hidratação do estrato córneo da face foi medida com um corneômetro, um instrumento que mede o nível de hidratação da superfície da pele, embora a elasticidade da pele fosse medida pelo método de sucção elastomérica que usa um medidor de elasticidade da pele (cutometer), um instrumento que mede a deformação da superfície da pele quando esta for sugada para uma sonda de medição. Uma pressão negativa constante 35 kpa de 35 KPa 350 mbars foi criada durante um segundo dentro da sonda em contato com a pele. O experimento consistiu em três ciclos de sucção/liberação que mediu a deformação das características elásticas da pele, indicadas como o parâmetro R2.
Os resultados assim obtidos são resumidos na tabela a seguir:
Determinação da elasticidade biológica (Parâmetro R2)
To Tf Variação % de Variação t-teste(To-Tf)
Grupo A 0,460 0,574 0,114 24,8 P<0,001
Grupo B 0,511 0,523 0,012 2,3 p>0,05
Os dados apresentados na tabela indicam que para a preparação obtida de acordo com a invenção (grupo A) havia um aumento altamente significativo no parâmetro R2 (elasticidade biológica), enquanto que o produto de comparação (grupo B) não apresentou efeito significativo algum sobre o parâmetro R2.
No que se refere ao parâmetro de hidratação, não houve diferença significativa entre os tempos To e Tf para um dos grupos de tratamento; este resultado é explicado pelo tipo de protocolo experimental usado, que programou a eliminação por lavagem da preparação três horas antes das medidas instrumentais.
Avaliação da ação suavizante na pela sujeita a estresse térmico por radiação
Oito pacientes que sofrem de câncer de mama, com uma idade média de 52 anos, foram tratados por radioterapia com um acelerador linear de partículas gama.
O ciclo de tratamento compreendia 15 tratamentos, que envolvem a administração de frações de 2 Gy, cinco dias por semana, perfazendo uma dose total administrada de 30 Gy.
A finalidade do estudo foi avaliar a possibilidade de se realizar todos os ciclos de tratamento necessários, a capacidade de tolerar o produto e a sua eficiência de proteção.
A pomada obtida como descrita no exemplo 9 foi aplicada à área irradiada todo dia, três vezes por dia, a intervalos de 8 horas entre as aplicações, sempre iniciando 2 horas antes do tratamento de radioterapia durante 5 dias depois de completada a radioterapia. A área irradiada da pele foi avaliada neste estágio.
Todos os pacientes toleraram o ciclo planejado de tratamento (30 Gy), demonstrando o excelente efeito protetor e a capacidade de tolerar preparação usada.
A eficiência do tratamento também foi avaliada por observação das reações adversas sobre a pele irradiada. Especificamente, foram atribuídos as seguintes pontuações:
0: sem reação
1: eritema leve
2: eritema moderado
3: eritema grave
4: descamação.
Um paciente dos 8 apresentou descamação, 1 eritema moderado, 1 eritema leve e 5 nenhuma reação.
Em conclusão, este teste preliminar com uma preparação cremosa de acordo com a invenção demonstrou boa capacidade de tolerância e um excelente efeito protetor local contra dermatite induzida por radioterapia.
Estas descobertas indicam claramente que os derivados de acordo com a invenção podem ser usados vantajosamente como ingredientes ativos de composições tópicas misturados com veículos inertes dermatologicamente aceitáveis.
Os derivados de acordo com a invenção podiam estar presentes em percentagens na faixa de entre 0,05% e 5% em peso. As composições adequadas incluem cremes, pomadas, géis, líquidos hidrofílicos, loções aquosas ou em água-álcool, emulsões de óleo/água ou loções de água/óleo.
A preparação de ésteres mistos butírico/fórmico de polissacarídeos ácidos é apresentada nos seguintes exemplos.
Exemplo 1: síntese de éster butírico e fórmico de sal de sódio do ácido hialurônico (BUT07005)
5,00 g de hialuronato de sódio com um peso molecular de aproximadamente 300 kDa são solubilizados em 100 mL de formamida a 95°C, sob fluxo de nitrogênio e com agitação mecânica durante aproximadamente 1 hora.
A solução resultante de polissacarídeo é deixada esfriar até a temperatura ambiente e são gotejados 503,3 mg de uma solução de 4dimetilaminopiridina em 5 mL de formamida, à taxa de 1,67 mL/minuto. Depois de 15 minutos, são adicionados 734 μΙ de anidrido butírico e deixados reagir durante 40 minutos. A mistura da reação, que é homogênea e altamente viscosa, é transferida para 1,2 L de 0,9% de NaCI (peso/volume).
A solução é filtrada sob pressão reduzida através de um filtro de vidro sinterizado e então diluída ainda com uma solução de NaCI a 0,9% (peso/volume) até o volume final de 2,5 L.
O produto é purificado por filtração tangencial através de um filtro de membrana com uma porosidade de 10 kDa, primeiro com 0,9% de NaCI (peso/volume) e então exaustivamente com água ultrapura.
Finalmente, a solução é congelada e o produto é recuperado por secagem por congelamento; são obtidos 4,03 g de liofilizado.
O liofilizado é analisado por 1H RMN.
Grau de substituição de éster butírico (DS but.): 0,13, grau de substituição de éster fórmico (DSform.): 0,07.
Exemplo 2: síntese de éster butírico e fórmico de sal de sódio do ácido hialurônico (BUT07005)
5,00 g de hialuronato de sódio com um peso molecular de aproximadamente 300 kDa são solubilizados em 100 mL de formamida a 95°C, sob fluxo de nitrogênio e com agitação mecânica, durante aproximadamente 1 hora.
A solução de polissacarídeo resultante é deixada esfriar até a temperatura ambiente e uma solução de 0,76 g de 4-dimetilaminopiridina em mL de formamida é gotejada, à taxa de 1,67 mL/minuto. Depois de 15 mi10 nutos, é adicionado 1,0 ml de anidrido butírico e deixado reagir durante 40 minutos. A mistura da reação, que é homogênea e muito viscosa, é transferida para 1,2 L de NaCI a 0,9% (peso/volume).
A solução é filtrada sob pressão reduzida através de um filtro de vidro sinterizado e então diluída ainda com uma solução de NaCI a 0,9% (peso/volume) até o volume final de 2,5 L.
A amostra é purificada por filtração tangencial através de um filtro de membrana com uma porosidade de 10 kDa, primeiro com 0,9% de NaCI (peso/volume) e então exaustivamente com água ultrapura.
A solução de polissacarídeo é finalmente congelada e o produto é recuperado por secagem com congelamento; sendo obtidos 4,90 g de liofilizado branco.
O liofilizado é analisado por 1H RMN.
Grau de substituição de éster butírico (DS but.): 0,23, grau de substituição de éster fórmico (DSform.): 0,07.
Exemplo 3: síntese de éster butírico e fórmico de sal de sódio do ácido hialurônico (BUT07004)
5,00 g de hialuronato de sódio com um peso molecular de aproximadamente 300 kDa são solubilizados em 100 mL de formamida a 95°C, sob fluxo de nitrogênio e com agitação mecânica, durante aproximadamente 1 hora.
A solução de polissacarídeo resultante é deixada esfriar até a temperatura ambiente e uma solução de 1,26 g de 4-dimetilaminopiridina em 8 mL de formamida é gotejada, à taxa de 1,67 mL/minuto. Depois de 15 minutos, é adicionado 1,7 ml de anidrido butírico e deixado reagir durante 40 minutos. A mistura da reação, que é homogênea e altamente viscosa, é transferida para 1,2 L de NaCI a 0,9% (peso/volume).
A solução é filtrada sob pressão reduzida através de um filtro de vidro sinterizado e então diluída ainda com uma solução de NaCI a 0,9% (peso/volume) até o volume final de 2,5 L.
A amostra é purificada por filtração tangencial através de um filtro de membrana com uma porosidade de 10 kDa, primeiro com 0,9% de
NaCI (peso/volume) e então exaustivamente com água ultrapura.
A solução de polissacarídeo é finalmente congelada e o produto é recuperado por secagem com congelamento; sendo obtidos 4,79 g de liofilizado branco.
O liofilizado é analisado por 1H RMN.
Grau de substituição de éster butírico (DS but.): 0,50, grau de substituição de éster fórmico (DSform.): 0,06.
Exemplo 4: síntese de éster butírico e fórmico de sal de sódio do ácido hialurônico (BUT07001)
5,00 g de hialuronato de sódio com um peso molecular de aproximadamente 300 KDa são solubilizados em 100 mL de formamida a 95°C, sob fluxo de nitrogênio e com agitação mecânica, durante aproximadamente 1 hora.
A solução de polissacarídeo resultante é deixada esfriar até a temperatura ambiente e uma solução de 1,67 g de 4-dimetilaminopiridina em 10 mL de formamida é gotejada, à taxa de 1,67 mL/minuto. Depois de 15 minutos, são adicionados 2,25 ml de anidrido butírico e deixado reagir durante 40 minutos. A mistura da reação, que é homogênea e altamente viscosa, é transferida para 1,2 L de NaCI a 0,9% (peso/volume).
A solução é filtrada sob pressão reduzida através de um filtro de vidro sinterizado e então diluída ainda com uma solução de NaCI a 0,9% (peso/volume) até o volume final de 2,5 L.
A amostra é então cada por filtração tangencial através de um filtro de membrana com uma porosidade de 10 kDa, primeiro com 0,9% de NaCI (peso/volume) e então exaustivamente com água ultrapura.
A solução de polissacarídeo é finalmente congelada e o produto é recuperado por secagem com congelamento; sendo obtidos 5,15 g de liofilizado branco.
O liofilizado é analisado por 1H RMN.
Grau de substituição de éster butírico (DS but.): 0,69, grau de substituição de éster fórmico (DSform.): 0,04.
Exemplo 5: síntese de éster butírico e fórmico de sal de sódio do ácido hialurônico (BUT07007)
23,00 g de hialuronato de sódio com um peso molecular de aproximadamente 300 KDa são solubilizados em 0,46 L de formamida a 95°C, sob fluxo de nitrogênio e com agitação mecânica, durante aproximadamente 1 hora.
A solução de polissacarídeo resultante é deixada esfriar até a temperatura ambiente e uma solução de 5,47 g de 4-dimetilaminopiridina em 20 mL de formamida é gotejada, à taxa de 2,0 mUminuto. Depois de 15 minutos, são adicionados 7,3 ml de anidrido butírico e deixado reagir durante 40 minutos. A mistura da reação, que é homogênea e altamente viscosa, é transferida para 2,5 L de NaCI a 0,9% (peso/volume).
A solução é filtrada sob pressão reduzida através de um filtro de vidro sinterizado e então diluída com uma solução de NaCI a 0,9% (peso/volume) até o volume final de 8,0 L.
A amostra é purificada por filtração tangencial através de um filtro de membrana com uma porosidade de 10 kDa, primeiro com 0,9% de NaCI (peso/volume) e então exaustivamente com água ultrapura.
A solução de polissacarídeo é finalmente congelada e o produto é recuperado por secagem com congelamento; sendo obtidos 22,26 g de liofilizado branco.
O liofilizado é analisado por 1H RMN.
Grau de substituição de éster butírico (DS but.): 0,41, grau de substituição de éster fórmico (DSform.): 0,07.
Exemplo 6: síntese de éster butírico e fórmico de sal de sódio do ácido hialurônico (BUT07008)
23,00 g de hialuronato de sódio com um peso molecular de aproximadamente 300 kDa são solubilizados em 0,46 L de formamida a 95°C, sob fluxo de nitrogênio e com agitação mecânica, durante aproximadamente 1 hora.
A solução de polissacarídeo resultante é deixada esfriar até a temperatura ambiente e uma solução de 7,71 g de 4-dimetilaminopiridina em mL de formamida é gotejada, à taxa de 3,5 mL/minuto. Depois de 15 minutos, são adicionados 10,3 ml de anidrido butírico e deixado reagir durante 40 minutos. A mistura da reação, que é homogênea e altamente viscosa, é transferida para 7,0 L de NaCI a 0,9% (peso/volume).
A solução é filtrada sob pressão reduzida através de um filtro de vidro sinterizado e então diluída ainda com uma solução de NaCI a 0,9% (peso/volume) até o volume final de 8,0 L.
A amostra é purificada por filtração tangencial através de um filtro de membrana com uma porosidade de 10 kDa, primeiro com 0,9% de NaCI (peso/volume) e então exaustivamente com água ultrapura.
A solução de polissacarídeo é finalmente congelada e o produto é recuperado por secagem com congelamento; sendo obtidos 23,50 g de liofilizado branco.
O liofilizado é analisado por 1H RMN.
Grau de substituição de éster butírico (DS but.): 0,54, grau de substituição de éster fórmico (DSform.): 0,10.
Exemplo 7: síntese de sal de sódio de éster butírico e fórmico de do ácido hialurônico (BUT07014)
150,00 g de hialuronato de sódio com um peso molecular de aproximadamente 300 KDa são solubilizados em 3 L de formamida a 95°C, sob fluxo de nitrogênio e com agitação mecânica, durante aproximadamente 1 hora e 45 minutos.
A solução de polissacarídeo resultante é deixada esfriar até a temperatura ambiente e uma solução de 32,00 g de 4-dimetilaminopiridina em 200 mL de formamida é gotejada, à taxa de 20,0 mL/minuto. Depois de 15 minutos, são adicionados 43,0 ml de anidrido butírico e deixado reagir durante 45 minutos. A mistura da reação, que é homogênea e altamente viscosa, é transferida para 4,0 L de água ultrapura.
A solução é filtrada sob pressão reduzida através de um filtro de vidro sinterizado e então diluída com água ultrapura até o volume final de
30,0 L.
A amostra é então purificada por filtração tangencial através de um filtro de membrana com uma porosidade de 10 kDa, primeiro com 0,9% de NaCI (peso/volume) e então exaustivamente com água ultrapura.
A solução é então esterilizada por passagem da mesma sob pressão 200 Kpa (2 bars) através de um filtro de membrana com 0,22 pm e finalmente congelada.
O produto é recuperado por secagem com congelamento, para obter 140 de liofilizado branco.
O liofilizado é analisado por 1H RMN.
Grau de substituição de éster butírico (DS but.): 0,32, grau de substituição de éster fórmico (DSform.): 0,07.
Exemplo 8: síntese de éster butírico e fórmico de sal de sódio de sulfato de condroitina (BUT07015)
201,9 mg de sulfato de condroitina com um peso molecular de aproximadamente 20 kDa são solubilizados em 1 mL de formamida a 95° , sob fluxo de nitrogênio e com agitação mecânica, durante aproximadamente 20 minutos.
A solução de polissacarídeo resultante é deixada esfriar até a temperatura ambiente e é adicionada uma solução de 49,2 mg de 4dimetilaminopiridina em 0,5 mL de formamida. 65 pl de anidrido butírico são adicionados depois de 15 minutos e deixados reagir durante 40 minutos.
O produto é recuperado por precipitação em 20 volumes de acetona, lavado 3 vezes com acetona e então seco à baixa pressão.
São obtidos 180,0 mg de sólido branco. A amostra é analisada por 1H RMN.
Grau de substituição de éster butírico (DS but.): 0,50, grau de substituição de éster fórmico (DS form.): 0,03.
Exemplo 9: preparação de um creme elastificante de óleo em água
Um exemplo não-limitativo da invenção, que ilustra a preparação de uma formulação cremosa que contém um dos ésteres butírico/fórmico de acordo com a invenção, é apresentado a seguir.
A formulação cremosa de óleo em água contém o composto descrito no exemplo 2 como agente elastificante e hidratante á concentração de 0,1%, adequadamente misturada com excipientes comuns usados em cosméticos dermatológicos, tais como emulsificantes, espessantes, óleos, hidratantes, agentes gelificantes, conservantes etc..
Em resumo, o processo é como a seguir:
aproximadamente 600 ml de água desmineralizada (correspondente a aproximadamente 60% em peso da formulação total) são carregados em um turboemulsificante e a fase gordurosa pré fundida é adicionada sob agitação em torno de 70°C. A mistura é emulsificada e resfriada lentamente até a temperatura de 35 - 40°C. Os componentes termolábeis e voláteis são adicionados a esta temperatura, seguidos pelo éster butírico/fórmico de sal de sódio de HA descritos no exemplo 2, dissolvidos em uma quantidade adequada de água. A mistura é deixada sob agitação lenta até que seja atingida a temperatura de 25 - 30°C e o produto acabado é então descarregado para um recipiente adequado.
O resultado é um creme com a composição a seguir (% em peso/peso):
Éster butírico/fórmico de HA sódio (exemplo 2)0,1
Óleos (palmítico/caprílico glicerídeos-triglicerídeos)12
Emulsificantes não iônicos6
Álcool cetílico2
Dimeticone4
Silicato de MgAI2
Glicerina3
Xilitol2
Parabenos0,7
H2O q.s. até 100

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Polissacarídeos ácidos selecionados entre ácido hialurônico, sulfato de condroitina, sulfato de dermatan, sulfato de heparan e sulfato de queratan, caracterizados pela presença concomitante de grupos alcoóis esterificados com ácidos butírico e fórmico.
  2. 2. Polissacarídeos ácidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o grupo carbóxila está presente na forma ácida ou salificada com metais alcalinos, em particular com o sódio.
  3. 3. Polissacarídeos ácidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o peso molecular é selecionado da faixa de 103 até 107 daltons.
  4. 4. Polissacarídeos ácidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o polissacarídeo é o ácido hialurônico com um peso molecular de entre 104 e 106 daltons.
  5. 5. Polissacarídeos ácidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o grau de esterificação do ácido butírico sobre os grupos hidroxila do polímero está entre 0,01 e 1*N, em que N é o número de grupos de álcool livres presentes da unidade de repetição, embora o grau de esterificação do ácido fórmico nos grupos hidroxila do polímero esteja entre 0,01 e 0,20.
  6. 6. Polissacarídeos ácidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelo fato de que o grau de esterificação do ácido butírico sobre os grupos hidroxila do polímero está entre 0,01 e 0,2*N, em que N é o número de grupos de álcool livres presentes da unidade de repetição, embora o grau de esterificação do ácido fórmico nos grupos hidroxila do polímero esteja entre 0,01 e 0,20.
  7. 7. Polissacarídeos ácidos de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o polissacarídeo ácido é o ácido hialurônico, em que o grau de esterificação do ácido butírico sobre os grupos hidroxila do polímero está entre 0,01 e 0,8, embora o grau de esterificação do ácido fórmico nos grupos hidroxila do polímero esteja entre 0,01 e 0,20.
  8. 8. Processo para a preparação de polissacarídeos ácidos de
    Petição 870180160002, de 07/12/2018, pág. 8/37 acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende:
    a) dissolução do polissacarídeo ácido, salificado com sódio ou com outros metais alcalinos, em formamida por aquecimento;
    b) adição do anidrido butírico à solução resultante, à temperatura ambiente, na presença de uma base orgânica;
    c) diluição da mistura da reação homogênea, viscosa com uma solução aquosa de NaCl e neutralização da mesma até pH 6 - 7,5;
    d) purificação da mistura da reação diluída por diálise ou por filtração tangencial;
    e) congelamento da solução de polissacarídeo purificada e recuperação do produto por secagem por congelamento ou por secagem em spray.
  9. 9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a base é uma base orgânica aromática ou alifática compreendendo um átomo de nitrogênio trissubstituído, de preferência, dimetilaminopiridina ou trietilamina.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que a temperatura de solubilização de polissacarídeo em formamida está entre 60°C e 120C e de preferência, 95C,
  11. 11. Processo para a preparação dos polissacarídeos ácidos como definidos na reivindicação 1 ou 8, caracterizado pelo fato de que o éster formiato se origina da hidrólise da formamida na presença de anidrido butírico e de uma base,
  12. 12. Composições tópicas, caracterizadas pelo fato de que contêm os derivados de polissacarídeos ácido como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 e os veículos inertes dermatologicamente aceitáveis.
  13. 13. Composições tópicas de acordo com a reivindicação 12, caracterizadas pelo fato de que elas incluem entre 0,05% e 5% de polissacarídeo ácido em peso da composição.
  14. 14. Composições tópicas de acordo com a reivindicação 12, caracterizadas pelo fato de que são selecionadas entre cremes, pomadas, géis,
    Petição 870180160002, de 07/12/2018, pág. 9/37 líquidos hidrofílicos, loções aquosas ou em água-álcool, emulsões de óleo/água ou loções de água/óleo.
  15. 15. Uso de derivados de polissacarídeos ácido como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é na
    5 preparação de composições tópicas para o tratamento como agentes hidratantes, elastificantes, tonificadores da pele, antienvelhecimento e antiacne.
  16. 16. Uso de derivados de polissacarídeos ácido como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que é na preparação de composições tópicas para o tratamento adjuvante de lesões na
    10 pele.
  17. 17. Uso de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que as lesões na pele são inflamações, úlceras crônicas, feridas, dermatites atópicas ou de contato, sinais de envelhecimento ou hipertermia na pele causada por irradiação.
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