CN114748372A - 燕窝酸在制备抑制透明质酸分解的制剂中的应用 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种燕窝酸在制备抑制透明质酸分解的制剂中的应用，通过利用燕窝酸来抑制透明质酸分解，来增强透明质酸作用的持久性；另一方面，燕窝酸的刺激性小，并且具有良好的生物相容性，具有良好的应用前景。

Description

燕窝酸在制备抑制透明质酸分解的制剂中的应用
技术领域
本申请涉及制剂技术领域，具体涉及一种燕窝酸在制备抑制透明质酸分解的制剂中的应用。
背景技术
透明质酸(hyaluronic acid，HA)又名玻尿酸，是一种酸性黏多糖，化学式是(C14H21NO11)n，由N-乙酰氨基葡糖和D-葡糖醛酸双糖重复单位构成的无分支高分子糖胺聚糖，广泛地存在于动物的皮肤、韧带、关节液和眼睛的玻璃体等组织中，在机体内显示出多种重要的生理功能，如润滑关节、调节蛋白质的运转、促进创伤愈合等。更为重要的是，它具有良好的保湿作用，又是良好的透皮吸收促进剂。
透明质酸酶(hyaluronidase,HAase)亦称扩散因子，是一群可以水解透明质酸的酶的总称，按来源可分为内源性和外源性两种，内源性透明质酸酶主要是动物体自身产生，外源性透明质酸酶主要是微生物(例如链球菌、葡萄球菌、产气荚膜梭菌等)产生。透明质酸酶主要作用在透明质酸的N-乙酰胺基葡糖和D-葡糖醛酸之间的β-1,3、β-1,4糖苷键，将其解聚合并分解成相对低分子质量的透明质酸或寡糖。透明质酸被分解会造成许多疾病，例如过敏、发炎、退化性关节炎等，因此抑制透明质酸酶活性的添加剂的开发在制药、护肤品、化妆品行业具有重要意义。
发明内容
鉴于此，本申请提供一种燕窝酸在制备抑制透明质酸分解的制剂中的应用。
第一方面，本申请提供一种燕窝酸在制备抑制透明质酸分解的制剂中的应用。
可选的，所述抑制透明质酸分解的制剂是透明质酸酶活性抑制剂。
第二方面，本申请还提供一种抑制透明质酸分解的制剂，包括燕窝酸。
可选的，所述制剂为透明质酸酶抑制剂。
可选的，所述燕窝酸选自：燕窝酸单体、聚燕窝酸、燕窝酸金属盐及燕窝酸衍生物中的至少一种。
可选的，所述制剂还包括γ-聚谷氨酸。
可选的，所述制剂还包括海藻糖和/或精氨酸。
可选的，所述燕窝酸与所述精氨酸的质量比为1：(0.5～0.65)，和/或所述燕窝酸与所述海藻糖的质量比为1:(1～10)。
可选的，所述制剂中，所述燕窝酸的IC50值为2.16mg/mL。
第三方面，本申请还提供一种组合物，包括透明质酸和抑制透明质酸分解的制剂，所述抑制透明质酸分解的制剂中包括燕窝酸。
可选的，所述组合物为皮下或组织内注射制剂。
可选的，所述燕窝酸的浓度为1.25～10mg/mL，和/或所述透明质酸的分子量为800kDa至4000kDa。
可选的，所述注射制剂还包括抗炎因子、麻醉剂或交联剂中的至少一种。
第四方面，本申请还提供一种如第三方面所述的组合物在制备皮下或组织内注射制剂中的应用。
可选的，所述注射制剂被用于：皮下或组织内的填充。
有益效果：
本申请通过利用燕窝酸来抑制透明质酸分解，来增强透明质酸作用的持久性；另一方面，燕窝酸的刺激性小，并且具有良好的生物相容性，具有良好的应用前景。
具体实施方式
为了使本申请要解决的技术问题、技术方案以及技术效果更加清楚明白，以下将结合具体实施例对本申请进行进一步的详细描述，显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
为了促进对本申请的理解，纳入本申请上下文中使用的一些术语和表述的含义。
术语“燕窝酸”又称为唾液酸，学名叫作“N-乙酰基神经氨酸(N-Acetylneuraminicacid)”，是一种天然存在的碳水化合物，CAS号为131-48-6。化学式为C11H19NO9。它最初由颌下腺粘蛋白中分离而出，也因此而得名。燕窝酸的生产方法包括有合成法(例如化学合成、酶合成)、天然提取法(例如从蛋清、颌下腺粘蛋白或胎盘中提取)及发酵法，其中发酵法能够产生燕窝酸单体或者聚燕窝酸，需要说明的是，燕窝酸的来源并不影响本申请实施例的实施。
术语“皮肤”应当理解为从最上层或角质层到最下层或真皮(二者包括在内)，包含它的层。在本申请实施例中，术语“皮肤”主要指哺乳动物的皮肤，尤其是指人的皮肤。
本发明中使用的术语"个体"是指包括哺乳动物，尤其指人类。
本申请的发明人意外地发现，燕窝酸可以抑制透明质酸分解，因此，本申请实施例提供一种燕窝酸在制备抑制透明质酸分解的制剂中的应用。
发明人发现，燕窝酸是通过抑制透明质酸酶的活性来抑制透明质酸的分解。换言之，本申请提供燕窝酸作为透明质酸酶活性抑制剂的应用。具体的，所述透明质酸包括透明质酸盐或其衍生物，所述透明质酸盐可以选自但不限于透明质酸钠盐等金属盐。
本申请还提供一种抑制透明质酸分解的制剂，该制剂中包括燕窝酸。
在一些实施例中，该制剂中的燕窝酸可以来源于合成的游离燕窝酸或天然材料提取物。天然材料提取物可以是燕窝提取物。在本申请中，可选用本领域已知的通过生物合成或化学合成方法制备并分离纯化的游离燕窝酸。在一些实施方式中，出于燕窝酸纯度以及燕窝酸成分安全性、稳定性考虑，合成的燕窝酸是本申请所期望的。
在一些实施例中，所述燕窝酸选自：燕窝酸单体、聚燕窝酸、燕窝酸金属盐及燕窝酸衍生物中的至少一种。例如，在一些具体实施例中，所述燕窝酸金属盐可以为燕窝酸钠盐或钾盐；在另一些具体实施例中，所述燕窝酸还可以以α-糖苷键的形式连接于糖蛋白、糖脂与寡糖的末端。
在一些实施例中，基于更好的抑制透明质酸分解效果的需要，所述组合物中还可以添加本领域已知的其他抑制透明质酸酶活性的制剂。在一些实施例中，所述组合物中还包括护肤品学、化妆品学或药品学上可接受的辅料。例如：脂肪成分、含水成分、湿润剂、防腐剂、调质剂、香料、芳香剂、抗氧化剂及着色剂等，这样的赋形剂和/或载体是本领域技术人员已知的，此处不作具体限定。在一个具体的应用方案中，还可以添加精氨酸和/或海藻糖。
在一些实施例中，所述燕窝酸与所述精氨酸的质量比为1：(0.50～1)，在这个比例范围内，所述制剂抑制透明质酸分解的效果更好。可以理解的是，所述燕窝酸与所述精氨酸的质量比可以为1：(0.50～1)范围内的任意值，例如1:0.50、1:0.55、1：0.60、1：0.65、1：0.70、1：0.75、1：0.80、1：0.85、1：0.90、1：0.95等，或是1：(0.50～1)范围内其他未列出的数值。在一些更为具体的应用中，燕窝酸与所述精氨酸的质量比为1：(0.50～0.65)。
在一些实施例中，所述燕窝酸与所述海藻糖的质量比为1:(1～10)。在这个比例范围内，所述制剂抑制透明质酸分解的效果更好。可以理解的是，所述燕窝酸与所述海藻糖的质量比可以为1：(1～10)范围内的任意值，例如1：1.5、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10等，或是1：(1～10)范围内其他未列出的数值。
在一些更为具体的应用中，所述燕窝酸与所述精氨酸、海藻糖的质量比为1：(0.50～0.65)：(8～10)。
在一些实施例中，所述燕窝酸的浓度为1.25～10mg/mL。在这个浓度范围内，燕窝酸抑制透明质酸分解的效果更好。可以理解的是，所述燕窝酸的浓度为1.25～10mg/mL范围内的任意值，例如1.25mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL，或是1.25～10mg/mL范围内其他未列出的数值。
在一些实施例中，所述制剂中，所述燕窝酸的IC50值为2.16mg/mL。
在本申请实施例中，IC50(half maximal inhibitory concentration)是指被测量的拮抗剂的半抑制浓度。具体而言，指示抑制剂(燕窝酸)在针对透明质酸的清除率达到50％的所对应的浓度。IC50值可以用来衡量抑制剂的抑制的能力，即抑制越强，该数值越低。
本申请还提供一种以上抑制透明质酸分解的制剂的应用，由于透明质酸在个体许多发育和调控过程中发挥重要的作用，通过抑制透明质酸酶的活性来抑制透明质酸的分解，至少可以实现如下功效：
(a)延缓皮肤老化。
燕窝酸可以抑制透明质酸酶的活性，从而抑制透明质酸的分解，因此燕窝酸对于透明质酸的流失造成的皮肤老化具有一个很好的抵抗作用。具体来说，延缓皮肤老化包括防止或减缓皱纹、细纹出现；降低或减轻已有皱纹、细纹的程度；皮肤弹力的增加；改善皮肤的柔度；减轻皮肤脆弱性等。本领域技术人员可以理解，本申请实施例中的皮肤老化可以是本领域已知的任何可引起透明质酸流失的因素导致的，例如自然衰老或处于病态、生活习惯或其他外界环境等。
(b)提高皮肤的保湿性。
透明质酸有天然吸水、保湿性，因此燕窝酸可以通过抑制透明质酸酶的活性，抑制透明质酸不被分解，从而促进提高皮肤的保湿性。
(c)延长注射型透明质酸制剂的作用时间。
一些中大分子的透明质酸，交联程度较高，可以用来进行皱纹去除、填充、饱满的作用，更大分子的透明质酸可以用来进行更高要求的面部塑形、整形作用，但由于透明质酸的分解代谢，此类项目需要定期重复。燕窝酸通过抑制透明质酸酶的活性，减缓透明质酸的分解，从而使得此类透明质酸注射剂的在体内的作用周期更长。
(d)抗炎或抗过敏。
透明质酸酶是I型过敏反应的参与者，它与发炎、过敏有强相关性，各种肥大细胞释放的组胺能调节透明质酸酶活性，从而增加组织通透性，引发炎症和过敏反应。因此，通过燕窝酸抑制透明质酸酶的活性，既能使透明质酸不被分解以维持其正常的生理功能，又能达到抗炎、抗过敏的功效。具体来说，抗炎或抗过敏包括治疗或辅助治疗皮炎、湿疹甚至痤疮等病症，缓解皮肤瘙痒、刺痛及发痒等症状。
在一些实施例中，燕窝酸可用于制备皮肤外用制剂，作为延缓皮肤老化、提高皮肤的保湿性、抗炎或抗过敏的用途，燕窝酸可用于护肤品以及化妆用品或药品中。护肤品例如爽肤水、乳液、精华、面霜、眼霜、身体乳、防晒剂、护手霜、护唇膏，化妆品例如粉底、隔离霜、口红等。药品例如膏剂、洗剂、敷料、霜剂及乳剂中的任一种。在这些护肤品、化妆品或药品中，燕窝酸可以与其他活性成分共同存在，用于抑制透明质酸酶的活性，使透明质酸不被分解以维持其正常的生理功能。
燕窝酸不仅可以作为抑制透明质酸分解的制剂单独施用于个体，还可以与透明质酸搭配施用于个体。当燕窝酸单独施用时，可以抑制体内的透明质酸的分解；当燕窝酸与透明质酸搭配施用于个体时，可以增强透明质酸作用的持久性。透明质酸和燕窝酸不仅可同时搭配施用，还可以依次搭配施用。例如，在一些实施例中，可以是先施用透明质酸，再施用燕窝酸。在另一些实施例中，可以是将燕窝酸和透明质酸配制成组合物，然后再将该组合物施用于个体。因此，本申请实施例还提供一种组合物，包括透明质酸和抑制透明质酸分解的制剂，所述抑制透明质酸分解的制剂中含有燕窝酸。
在一些实施例中，所述组合物可以为皮下或组织内注射制剂，可用于皮下或组织内的填充。由于透明质酸属于糖胺聚糖，注射入体内后极易被透明质酸酶分解，而燕窝酸可以通过抑制透明质酸酶的活性来抑制透明质酸的分解，因此在含有透明质酸的组合物中尤其是在皮下或组织内注射制剂的组合物中加入燕窝酸，能够增强透明质酸作用的持久性，避免规律性地重复给药。
在一些实施例中，所述皮下或组织内注射制剂的形式具体可以为凝胶剂，由于凝胶剂具有粘性和/或弹性，因此在用于皮下或组织内的填充时具有良好的支撑效果。
在一些实施例中，在所述组合物可以为皮下或组织内注射制剂中，所述燕窝酸的浓度为1.25～10mg/mL。在这个浓度范围内，燕窝酸抑制透明质酸分解的效果更好。可以理解的是，所述燕窝酸的浓度为1.25～10mg/mL范围内的任意值，例如1.25mg/mL、1.3mg/mL、1.4mg/mL、1.5mg/mL、1.6mg/mL、1.7mg/mL、1.8mg/mL、1.9mg/mL、2.0mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL，或是1.25～10mg/mL范围内其他未列出的数值。
在一些实施例中，所述透明质酸的分子量为5kDa～20000kDa。特别为800kDaa至4000kDa，在这个分子量范围内，所述皮下或组织内注射制剂的注射效果更好，可以理解的是，所述透明质酸的分子量可以为5kDa～20000kDa范围内的任意值，例如5kDa、50kDa、100kDa、1000kDa、5000kDa、10000kDa、15000kDa、20000kDa等，或是5kDa～20000kDa范围内其他未列出的数值。
在一些实施例中，当所述组合物为皮下或组织内注射制剂时，所述注射制剂还包括抗炎因子、麻醉剂或交联剂中的至少一种。在一些具体实施例中，所述抗炎因子可以防止注射后的炎症反应，具体可以包括吲哚美辛或水杨酸盐，所述麻醉剂可以用于缓解注射后带来的瘙痒、烧灼感和疼痛，具体可包括利多卡因、盐酸利多卡因或丁卡因中的至少一种，所述交联剂可以用于组合物的粘性和/或弹性增加，从而帮助皮肤支撑作用的实现，具体可以包括环氧化物，例如二环氧甘油醚。在一些具体实施例中，交联剂与透明质酸既可以在体内实现交联，又可以在体外预先进行交联，形成凝胶。
在一些实施例中，还可以包括一些可降解的材料，例如聚己内酯、聚乳酸等，这些材料与交联透明质酸钠形成填充剂，可以进一步解决透明质酸/钠体内维持时间短的问题。
当所述组合物为皮下或组织内注射制剂时，至少可以实现皮下或组织内的填充的功效，由于透明质酸可以起到填充的作用，因此将该组合物注射入组织或皮下可以起到恢复体积、提供支撑并且恢复功能的作用，尤其适用于整形外科和皮肤科中。作用的位置可以为面部皱纹皮肤、缺陷皮肤或唇部等需要填充的组织内。
以下结合实施例对本申请的技术方案进行的详细说明。
试验例：燕窝酸在抑制透明质酸酶的活性方面的性能测试
一、试验原理
透明质酸酶能够无选择地水解透明质酸中的β-N-乙酰葡糖胺与D-葡糖醛酸盐之间的1,4-键，而得到β-N-乙酰葡糖胺，β-N-乙酰葡糖胺在碱性条件下可以与乙酰丙酮缩合生成生色原2-甲基-3-二乙酰吡咯衍生物，生色原与对-二甲氨基苯甲醛在浓盐酸乙醇中生色。
二、试验试剂
主要试剂：唾液酸(中科光谷)、氯化钙(Sigma)、透明质酸酶(Sigma)、乙酰丙酮(国药)、无水碳酸钠(国药)、对二甲氨基苯甲醛(麦克林)、浓HCL(国药)、无水乙醇(国药)、冰醋酸(国药)、醋酸钠(国药)、透明质酸钠(Sigma)、甘草酸二钾(麦克林)。
主要仪器：天平(赛多利斯)、酶标仪(BioTek，Epoch)。
三、试验方法
试剂及样品的配制
缓冲盐溶液配制：溶液A为0.2mol/L醋酸1.155mL冰醋酸溶于100mL蒸馏水；溶液B为0.2mol/L醋酸钠1.64g无水醋酸钠溶于100mL蒸馏水；取配制好的溶液A 4.8mL与溶液B45.2mL混合后稀释至100mL，配制成pH 5.6的醋酸缓冲液。
乙酰丙酮溶液的配制：3.5mL乙酰丙酮溶于50mL 1mol/L Na2CO3溶液中(现配现用)。
埃尔利希试剂配制(P-DAB显色剂)：称取0.8g的对二甲氨基苯甲醛(DBMA)溶于15mL的浓盐酸和15mL无水乙醇中，现配现用。
透明质酸酶：浓度500U/mL，现配现用，不能过夜，用醋酸缓冲液作溶剂(购买的透明质酸酶酶活为400～1000U/mg，因此使用浓度为1mg/mL)。
透明质酸钠：配制成0.5mg/mL溶液，一次配制，多次使用，用醋酸缓冲液作溶剂。
样品工作液配制：用双蒸水配制成不同浓度梯度(表1)，并用NaOH调pH至体系浓度，然后每一浓度都进行后续实验。
表1样品浓度设置
Figure BDA0003640122850000081
实验体系设计
按照表2中的实验设计，配制各组(A、B、C、D)溶液，反应生色后检测得到各组溶液中的OD值(optical density，光密度)，并按照公式1计算清除率。
表2实验设计
Figure BDA0003640122850000082
Figure BDA0003640122850000091
实验步骤
①取0.25mmol/L的CaCl2溶液0.1mL和0.5mL透明质酸酶液混匀，37℃保温20min；
②加入样品液0.5mL混匀后，37℃保温培养20min；
③加入0.5mL透明质酸钠溶液(0.5mg/mL)混匀，37℃保温30min；
④加入0.1mL NaOH溶液(0.4mol/L)，0.5mL乙酰丙酮溶液混匀，置于沸水浴中加热15min，后立即冷却10min；
⑤加入埃尔利希试剂(显色剂)1mL，用移液器缓慢吹打混匀，室温放置显色20min，530nm处测定吸光度。
测定后计算试验所得的各吸光度值进行清除率曲线
公式1：清除率(％)＝(A-B)-(C-D)/(A-B)*100％
A：对照溶液OD值(透明质酸酶+蒸馏水+透明质酸钠)
B：对照空白溶液OD值(醋酸缓冲液+蒸馏水+醋酸缓冲液)
C：试样溶液OD值(透明质酸酶+样品+透明质酸钠)
D：试样空白组OD值(醋酸缓冲液+样品+醋酸缓冲液)
四、试验结果
配制各浓度梯度的试样溶液(透明质酸酶+样品+透明质酸钠)以及阳标溶液(透明质酸酶+甘草酸二钾+透明质酸钠)，按照公式1计算各浓度梯度试样溶液以及阳标溶液的清除率，实验结果如表3和表4所示。
表3.燕窝酸在抑制透明质酸酶活性的检测结果
Figure BDA0003640122850000101
表4.阳标-甘草酸二钾结果
Figure BDA0003640122850000102
从表3和表4看出，在各自工作浓度范围内样品及阳标对透明质酸抑制的活性与其质量浓度均呈线性关系。并且，样品的IC50值明显比阳标更低，燕窝酸的IC50为2.16，阳标的IC50为3.25，说明燕窝酸针对透明质酸的分解具有较好抑制能力。
以上对本申请所提供的一种燕窝酸在制备抑制透明质酸分解的制剂中的应用进行了详细介绍。本文中应用了具体个例对本申请的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本申请的技术方案及其核心思想；本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本申请实施例的技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种燕窝酸在制备抑制透明质酸分解的制剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制透明质酸分解的制剂是透明质酸酶活性抑制剂。
3.一种抑制透明质酸分解的制剂，其特征在于，包括燕窝酸。
4.根据权利要求3所述的制剂，其特征在于，所述制剂还包括海藻糖和/或精氨酸。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述燕窝酸与所述精氨酸的质量比为1：(0.5～0.65)，和/或所述燕窝酸与所述海藻糖的质量比为1:(1～10)。
6.一种组合物，其特征在于，包括透明质酸和抑制透明质酸分解的制剂，所述抑制透明质酸分解的制剂中包括燕窝酸。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述组合物为皮下或组织内注射制剂。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述燕窝酸的浓度为1.25～10mg/mL，和/或所述透明质酸的分子量为800kDa至4000kDa。
9.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述注射制剂还包括抗炎因子、麻醉剂或交联剂中的至少一种。
10.如权利要求6所述的组合物在制备皮下或组织内注射制剂中的应用。
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