CN113304272B - β-石竹烯透皮吸收促进剂及其在外用制剂、化妆品中的应用 - Google Patents
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Abstract
针对现有氮酮、油酸等化学合成透皮促渗剂透皮促渗性能不高,部分品种有异味等技术问题,本发明提供一种天然的透皮吸收促进剂——β‑石竹烯(CAS:87‑44‑5),其具有促渗能力强、安全性高且气味芬芳等特点。经研究表明,β‑石竹烯对皮肤屏障的干扰作用显著优于经典的化学透皮吸收促进剂氮酮和最常用的单萜透皮吸收促进剂1,8‑桉叶素,尤其能够显著促进大分子极性物质和小分子极性物质透过皮肤角质层屏障,显著改善化妆品或外用制剂活性成分的透皮效果,从而显著改善其功效;应用时的最佳添加浓度为0.5~10%;并且β‑石竹烯的皮肤细胞毒性显著低于氮酮,皮肤刺激性低于氮酮,安全性优于化学透皮促渗剂。以上结果表明β‑石竹烯是一种理想的天然透皮促渗剂,可用于外用制剂及化妆品配方中。
Description
技术领域
本发明属于生物医药领域,具体涉及β-石竹烯作透皮吸收促进剂,及其在化 妆品及外用制剂中促进活性成分吸收的应用。
背景技术
皮肤具有较强的屏障功能,尤其是其角质层脂质,构成了皮肤屏障最重要的 物质基础。因而对于外用制剂或化妆品中大多数活性成分而言,很难透过皮肤达 到有效治疗浓度。应用透皮吸收促进剂是迄今外用制剂或化妆品改进透皮吸收最 常用、最经济也是最简便的方法,目前已经开发了一系列化学合成透皮吸收促进 剂,如氮酮、油酸等,但其透皮促渗功能还需要进一步提高,并且部分品种还具有异味。萜类成分是一大类天然的透皮吸收促进剂,具有促渗能力强、安全性高 且气味芬芳的特点,如含氧单萜1,8-桉叶素是目前最常用的萜类透皮吸收促进 剂,倍半萜如橙花叔醇也有作为透皮吸收促进剂应用的报道,但一般认为倍半萜 皮肤细胞毒性较单萜高,因而应用相对较少。
基于传统的挥发油透皮吸收促进剂的研究发现,热性辛味中药挥发油的透皮 吸收促进效果显著优于其他药性中药挥发油包括最常用的薄荷油,符合清代名医 吴师机“热者易效”的认识。进一步的研究发现,倍半萜是热性辛味中药挥发油的 共性成分,其中β-石竹烯是五种热性中药挥发油(干姜油、肉桂油、吴茱萸油、 高良姜油、胡椒油)的共性成分。因此对β-石竹烯的透皮吸收促进能力进行了深 入研究,首次发现其对皮肤屏障的干扰作用显著优于经典的化学合成透皮吸收促 进剂氮酮和最常用的单萜透皮吸收促进剂1,8-桉叶素,并且具有较强的干扰角 质层脂质排列的能力和较好的安全性。
发明内容
本发明旨在提供一种新型的天然透皮吸收促进剂,将其应用于化妆品或外用 制剂,具有较强的促进活性成分或药物透皮吸收的效果,从而显著改善疗效。
本发明提供透皮吸收促进剂β-石竹烯(CAS:87-44-5),其化学结构为:
其应用时的添加浓度为0.1~10%,优选3~5%,更有选5%; 主要用于促渗极性物质,包括大分子极性物质糖、多肽等,和小分子极性物质有 机酸、苷类等。
本发明还提供透皮吸收促进剂β-石竹烯在外用制剂及化妆品中的应用,剂型 包括乳剂、微乳、凝胶剂、溶液剂、酊剂、膜剂、软膏剂、乳膏剂、贴膏剂等。
有益效果
本专利方案提供天然透皮吸收促进剂β-石竹烯,属于倍半萜类成分,其对皮 肤角质层脂质排列的干扰作用显著强于目前常用的透皮吸收促进剂氮酮和单萜 透皮吸收促进剂1,8-桉叶素,透皮吸收促进能力更强,并且β-石竹烯的皮肤细胞 毒性显著低于氮酮,略强于1,8-桉叶素;皮肤刺激性与氮酮、1,8-桉叶素没有显 著差别,能够显著促进大分子极性物质和小分子极性物质透过皮肤角质层屏障, 从而显著改善化妆品或外用制剂的效果。
说明书附图
图1β-石竹烯与常用透皮吸收促进剂皮肤电阻动力学比较(n=3)
图2皮肤刺激性测定结果,其中Negative:阴性对照组;Vehicle:空白溶剂组;10%SDS:SDS组;Azone:氮酮组;1,8-cineole:1,8-桉叶素组;β-caryophyllene: β-石竹烯组。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步阐明本发明的内容,但这些实例并不限制本发明的 保护范围。
实施例1傅里叶变换衰减全反射红外光谱法(ATR-FTIR)测定对皮肤角质层 的作用
将大鼠皮肤切成约1cm2的小片,置于5%1,8-桉叶素、5%β-石竹烯或5%氮 酮溶液中,溶剂为丙二醇:异丙醇(3:7,v/v)。以溶剂处理的为溶剂组,未经处 理的作为空白组,37℃放置36h,然后用蒸馏水洗涤处理过的皮肤样品并用滤纸 擦干。使用ATR-FTIR光谱仪获得皮肤样品的红外光谱。红外检测条件:分辨率 2cm-1,平均扫描64次,扫面范围650-4000cm-1。不同透皮吸收促进剂(PE)处 理大鼠皮肤后红外图谱参数见表1。
表1β-石竹烯与常用透皮吸收促进剂处理皮肤样品后的红外图谱参数(n=3)
注:与空白溶剂组相比,*P<0.05,**P<0.01
ATR-FTIR能提供角质层脂质的信息,发生在2850cm-1和2920cm-1附近的亚 甲基对称及不对称吸收振动峰(VsCH2与VasCH2)可反映出角质层脂质疏水烃链排 列的有序度,当此二峰位发生蓝移(即向高波数移动)时表示脂质烃链有序度降低,皮肤通透性增强,位移更大,表示干扰能力更强。结果表明,β-石竹烯对皮 肤角质层脂质排列的干扰作用显著强于常用透皮吸收促进剂氮酮和1,8-桉叶素, 是非常具有开发潜力的新型透皮吸收促进剂。
实施例2皮肤电阻动力学测定
取出大鼠皮肤置于室温下自然解冻,并于PBS溶液中水合1h,角质层朝上 固定于24孔嵌套板。接收室加入650μL的PBS溶液,供给室加入200μL空白 溶剂,37℃平衡2min后分别读取皮肤电阻初始值,记为SER0。除去皮肤上层溶 液,加入200μL供试液(含5%透皮吸收促进剂),分别于不同时间点读取皮肤 电阻值,记为SERt。上述所有溶液均保持所需温度。
电阻降低因子(resistance reduction factor,RF),定义为初始SER0与在预定时间电阻值SERt之比。计算如下:RF=SER0/SERt。RF值相对于时间t作图,并 计算曲线的线性部分的斜率值Jss/min-1。Jss即为衡量不同PE的透皮吸收促进能 力的参数,按公式ER=JssPE/Jss空白计算电阻ER值。皮肤电阻动力学曲线见图1。 可见β-石竹烯降低皮肤电阻的能力显著优于氮酮和1,8-桉叶素,并且可逆性可能 更好。
实施例3皮肤细胞毒性测定
人角质形成细胞HaCaT以DMEM培养基(含10%胎牛血清及100U·mL-1青霉素-链霉素溶液)于37℃培养于浓度为5%CO2培养箱中。MTT实验步骤: 取对数生长期的HaCaT细胞制成单个细胞混悬液,调整细胞浓度(5000个/孔) 接种于96孔培养板,每组设5个复孔,在5%CO2及37℃条件下培养过夜。 吸弃培养基,加入设有不同浓度的透皮促渗剂溶液100μL,溶剂为含1%二甲基亚砜(DMSO)的DMEM培养基。37℃条件下继续培养12h。移去培养基,加入DMSO溶液150μL,振荡溶解10min,用酶标仪于570nm处检测各孔的吸 光度(A),计算细胞存活率,IC50采用GraphPad Prism 5计算,结果如表2所示, 可见β-石竹烯的皮肤细胞毒性显著低于氮酮,略强于1,8-桉叶素。
表2β-石竹烯与常用透皮吸收促进剂HaCaT细胞毒性(n=5)
注:与氮酮组相比,***P<0.001
实施例4皮肤刺激性测定
SD大鼠腹部脱毛,饲养12h后,腹腔注射20%浓度乌拉坦(6mL·kg-1)麻 醉固定。分为阴性组,空白溶剂组,样品组,氮酮组,10%SDS溶液阳性对照组, 于腹部相同部位3.14cm2的皮肤上,分别给予5%(w/v)的样品溶液1mL,以丙 二醇-异丙醇(3:7,v/v)为溶剂,以10%SDS溶液作为阳性对照。给药3h后,吸除残留供试品,正常饲养24h后处死大鼠,取下腹部作用皮肤,10%福尔马林 固定,取材,组织脱水,常规石蜡包埋,切片(厚约4-5μm),HE染色。根据病 变轻重程度,依次半定量为轻度“1”,中度“2”,重度“3”,无病变组织标记为“0”。
在体皮肤刺激性结果表明(表3和图2),1,8-桉叶素无刺激性,β-石竹烯的 刺激性低于氮酮,远低于10%SDS溶液。
表3不同透皮促渗剂皮肤刺激性评分表
实施例4改进小分子极性荧光探针钙黄绿素的入皮效果
离体大鼠腹部皮肤室温下解冻,固定于改良的Franz扩散池,角质层朝上, 有效面积3.14cm2,接收池中加入8.3mLPBS(pH 7.4)作为接收液,37℃,500 r·min-1平衡1h。平衡后,除去接受室内气泡,然后在供给室分别加入800μL60 μg/mL钙黄绿素溶液,含有1%1,8-桉叶素的钙黄绿素溶液和1%β-石竹烯的钙黄 绿素溶液,每组平行4份,避光条件下进行透皮8h。
8h透皮结束后,吸取出接收池内液体,使用荧光分光光度计检测(Ex=495 nm,Em=515nm),计算接收液中钙黄绿素含量,即为8h内钙黄绿素的累积透 过量。随后,将表面制剂除去,并用PBS(pH 7.4)清洗皮肤3次,用滤纸吸干 多余水分,剪下有效给药部位,称重后置于离心管中,加入冰冷的RIPA缓冲液 (10mL·g-1)覆盖,剪碎,于冰水浴上孵育30min,然后在4℃下以5400r·min-1的转速离心20min,最后,收集上清液,测定荧光强度(Ex=495nm,Em=515nm), 计算钙黄绿素总量,即药物的皮内滞留量。结果表明,采用1%β-石竹烯作为透 皮吸收促进剂后,其皮内滞留量达到130.55±24.12ng/g,显著优于不加透皮吸 收促进剂的空白组(45.32±17.01ng/g)和1,8-桉叶素组(81.92±19.46ng/g), 说明β-石竹烯能够显著改进极性小分子的入皮效果。
实施例5对芍药苷、芍药内酯苷和阿魏酸的透皮吸收促进作用
将大鼠皮从冰箱取出,室温下自然解冻后,固定于Franz扩散池上,角质层 朝上,透皮接收液为20%乙醇PBS,使用前超声混匀且预热至37℃,向扩散池 接收室内加入8.5mL接收液,转子转速调节为500r/min,皮肤置于37℃水浴上 平衡1h。向各组扩散池供给室内分别加入1mL含3%氮酮,0.5%、3%、10%1,8- 桉叶素和β-石竹烯溶液,密封供给室及取样口,预处理12h后,去除皮肤表面 的透皮吸收促进剂溶液,加入2mL含芍药苷、芍药内酯苷和阿魏酸的药物溶液, 给药后2,4,6,8,10,12,24,36h后取样0.2mL,并即刻补加同体积温度的空白透皮接 收液。取出的接收液12000r/min离心5min后取上清,HPLC测定成分含量。实验以空白溶剂作为对照组,平行4份,按公式Q%=(V×Cn+V0∑Ci)/D进行计 算,公式中Q%为药物累积透过百分率(%),V为透皮接收液体积(mL),V0为每个时间点取样体积(mL),Cn为第n个取样时间点所测得的活性成分的浓度 (μg/mL),Ci为第i(i≤n-1)个取样时间点所测得的活性成分的浓度(μg/mL), D为活性成分在供给液中的药量,将单位面积累积透过量Q(μg.cm-2)与相应取 点时间作图,直线部分时间点的斜率即为稳态透皮速率Jss(μg.cm-2.h-1),结果见 表4。可见β-石竹烯对阿魏酸、芍药苷和芍药内酯苷三种常见的小分子极性成分的透皮吸收促进作用显著强于氮酮和1,8-桉叶素。
表4不同透皮吸收促进剂对小分子极性活性成分稳态透皮速率Jss(μg.cm-2.h-1)的影响
注:与空白组相比,***P<0.001,**P<0.01,*P<0.05
实施例6改进灵芝多糖对皮肤的抗衰老作用
脱毛处理后的小鼠需观察其皮肤状态,适应性饲养三天无特殊反应后建立小 鼠衰老模型,具体方法:每天给小鼠颈背部皮下注射剂量为1000mg/kg的D-半 乳糖,连续注射42天。空白组每天皮下注射等剂量的生理盐水。从造模第一天 开始,在脱毛处皮肤涂抹相应药物,每次给药剂量为200mg灵芝多糖,除不加 透皮吸收促进剂的给药组外,也考察加入5%β-石竹烯、5%氮酮或5%1,8-桉叶 素对皮肤的影响。实验进行到42天后,给小鼠禁食12h后眼眶取血或摘小鼠眼 球取血,取血完后处死;用手术剪快速取下背部脱毛处的皮肤,去除皮下脂肪, 用生理盐水冲洗后再用滤纸吸去残余的水分,-20℃冰箱保存,用于制备皮肤组 织匀浆。
取脱毛后小鼠背部皮肤组织,用预冷的生理盐水轻轻漂洗后,去除皮下脂肪 和其余结缔组织,再称取皮肤组织约0.5g,用移液管量取皮肤组织块重量的9 倍量(约4.5mL)预冷生理盐水,然后迅速小心地剪碎组织块后放入离心管中, 将量取准确的生理盐水倒入离心管中摇匀,用组织匀浆机(5000r/min、共匀浆 1h)进行匀浆(制作时注意样品始终保持低温状态),匀浆完成后重复冻融3次, 使皮肤细胞破碎,内容物全都游离在液相中。之后再将制备好的10%的皮肤组 织匀浆用低温低速离心机以转速4000r/min离心10min,取上清液放入-20℃冰 箱以便后续稀释备用。测定皮肤组织匀浆中羟脯氨酸(HYP)含量,各个指标所用的方法及计算公式都严格按照试剂盒说明书。
结果发现不加透皮吸收促进剂组、β-石竹烯组、氮酮组和1,8-桉叶素组, 皮内HYP含量分别为0.550±0.099,0.725±0.039,0.633±0.075和0.613±0.019 μg/mg(n=6),说明采用β-石竹烯可以促进灵芝多糖分布进入皮内发挥抗衰老作 用,从而提高胶原蛋白的羟脯氨酸含量。
Claims (6)
1.β-石竹烯在制备促进灵芝多糖入皮制剂中的应用,所述β-石竹烯的化学结构为:。
2.β-石竹烯在制备促进钙黄绿素入皮制剂中的应用,所述β-石竹烯的化学结构为:。
3.根据权利要求1或者2所述的应用,其特征在于,所述制剂为外用制剂。
4.根据权利要求1或者2所述的应用,其特征在于,所述制剂为化妆品。
5.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述外用制剂为乳剂、凝胶剂、溶液剂、酊剂、膜剂、软膏剂或贴膏剂。
6.根据权利要求3所述的应用,其特征在于:所述外用制剂为微乳或乳膏剂。
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