KR102253318B1 - 금속 상 변환 화합물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

금속 상 변환 화합물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 금속 상 변환 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

금속 상 변환 화합물 및 이의 제조 방법 {A metal compound having the phase transformation and preparing a method of the same}
본 발명은 금속 상 변환 화합물 및 이의 제조방법을 제공한다.
물질은 고유한 결정계를 가지는데 그에 대한 결정 습성(crystal habit)은 외부 조건에 따라 변한다. 외부 조건에 따라 결정면의 성장(growth)은 과포화도, 온도, 용매의 종류, 용액의 pH, 불순물 및 교반 속도 등에 영향을 받는데 같은 성분의 물질이라도 서로 다른 모양으로 결정화 되는 현상이 나타나는데 내부구조에 따라 크게 결정형과 무정형으로 나눌 수 있다. 결정형은 기본 구성단위인 unit cell 안에 구성 성분들이 일정한 배열을 이루어 결정을 열역학적으로 안정화 시킨다. 따라서 구조체가 포함한 활성성분은 안정하게 유지될 수 있으나 용해가 쉽지 않아 구조체 내에 약물 방출이 어려울 수 있다. 반면, 무정형의 경우 내부구조가 무질서하게 배열되어 있어 열역학적으로 비교적 불안정한 특징을 갖는데 다음과 같은 특징이 나타난다.
i) 무정형 약물은 용해 시 결정의 격자 에너지를 극복할 필요가 없기 때문에 결정형에 비해 비교적 쉽게 용해, 흡수될 수 있다. 이에 무정형은 평형농도(용해도)가 상대적으로 높아 생체이용률(Bioavailability : BA)이 비교적 우수하다.
ii) 무정형은 결정형보다 안정성이 떨어지지만, 열역학적으로 불안정한 물질이기 때문에 방치하면 자연적으로 결정화 하는 경우가 있다.
iii) 무정형 약물은 용해 시 결정의 격자 에너지를 극복할 필요가 없기 때문에 결정형에 비해 비교적 쉽게 용해, 흡수될 수 있다. 따라서 일반적으로 결정형 보다는 무정형의 약물이 높은 용해도와 빠른 용출률을 보인다.
즉, 결정성 고체의 경우 원소간 배열이 에너지 준위가 가장 낮은 상태로 배열되어 있는 반면 무정형 고체의 경우 원소의 배열이 높은 에너지 준위를 가진 불안정한 상태를 유지하게 된다. 따라서, 동일한 물질의 경우 결정성 고체가 비결정성 고체보다 화학적으로 안정하며, 낮은 용해도와 높은 밀도를 가지고 있어 열역학적으로 안정한 결정형태를 유지하려 하는 특징을 갖는다.
그러나, 산화 아연 또는 아연 수산화물 등과 같은 금속 화합물 또는 무기화합물(inorganic compound)은 결정성이 매우 큰 solvate 또는 hydrate 류의 구조체로서, 제조 시 온도, 용매, 과포화도, 핵 생성(seed becoming)/성장속도(seed growth speed), 결정화 메커니즘, 결정화 시간 등이 결정 생성에 주요 요인으로 다양한 요인이 결정 생성에 기인한다. 즉, 통상적인 금속수산화물은 결정성 경향이 매우 커서 단위체 내 높은 무정형성을 형성하는 것이 어려운 실정이다.
종래에도 금속 수산화물과 관련하여 종래 등록특허 제10-1738545호와 같이 결정형이 높은 금속수산화물 및 이를 이용한 나노복합체들과 관련된 기술들은 다수 있으나, 무정형성이 높은 금속수산화물은 찾아볼 수 없는 실정이다.
이에, 본 발명은 상술한 문제를 해결하기 위해 고안되었다.
대한민국 등록특허 제10-1738545호
본 발명은 금속 화합물 내에서의 무정형성을 높인 것으로, 무정형성과 결정성을 모두 포함하는 금속 상 변환 화합물(Metal phase transformation compound)에 관한 것이다. 구체적으로 본 발명의 금속 상 변환 화합물은 DDS(Drug delivery system)의 개념으로부터 파생된 약물 담지체의 한 종류로 불안정한 활성성분을 안정하게 유지하도록 하며, 수용액 상태의 일정 조건에서 활성성분이 용출되도록 하는 특징을 갖는다.
본 발명에 있어서 상 변환이라 함은 다형체(polymorph)를 의미하는 것으로, 금속 화합물 내 무정형성 및 결정성을 복합적으로 포함하는 무정형-결정질(co Amorphous-Crystalline) 금속 화합물을 의미한다. 본 발명의 금속 상 변환 화합물은 용해도, 약물 함량 등에 있어서 결정성 화합물과 상이한 물성을 가지며, 기존 결정형과 상이한 특징을 나타낸다. 다형체 결정의 물리화학적 특성의 차이는 결정구조 내 인접 분자의 배향 및 분자간 상호 작용의 차이에서 기인하며, 물질 내 구성원소의 배열은 고체상의 열역학적 에너지 안정성에도 많은 차이를 갖게 한다.
이에 본 발명은 금속 화합물 1 단위체 내 무정형성 및 결정형성 특징을 모두 갖는 금속 화합물을 제공하는 것을 목적으로 하며, 보다 구체적으로 무정형성을 최대화하여, 결정상이 무정형성과 결정형이 복합적으로 혼재하고 있는 상태인 무정형-결정질을 포함하는 금속 상 변환 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 펩타이드를 포함하며, 60부피% 이상의 무정형을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 금속 상 변환 화합물을 제공한다.
본 발명의 금속 상 변환 화합물은 한 단위체 내 무정형성을 높은 비율로 가짐으로써, 금속 상 변환 화합물내 유효성분, 즉 펩타이드의 함유율을 최대화 가능한 효과를 갖는다.
또한, 본 발명의 금속 상 변환 화합물은 무정형성을 높은 비율로 가짐으로써, 생체 이용율이 우수하며, 용해도가 우수하고, 용출율이 우수한 효과를 갖는다.
또한, 본 발명은 무정형성을 갖는 금속 상 변환 화합물을 효과적으로 형성 가능한 제조발명을 제공 가능한 효과를 갖는다.
도 1은 본 발명의 금속 상 변환 화합물의 형성 방법에 관한 스킴이며, 구체적으로 nucleation에 의해 생성된 seed는 crystalline phase의 성장(growth)과 diffussional phase transformation에 따라 입자내 원자의 이동에 의해 coherent interface의 부분이 생성, 성장되는 과정을 나타낸다. 이에 따라 initiation seed는 periodic order phase와 함께 short-range order phase가 형성 및 점차 증가함에 따라 stacking이 되어 particle을 이루게 된다.
도 2는 종래의 활성성분을 포함하는 금속 수산화물 복합체의 방법을 나타내는 preexistence method 및 본 발명의 금속 상 변환 화합물의 제조방법을 나타내는 new method에 대한 개략도이다.
도 3은 결정형 비율과 관련된 결정도에 관한 그래프이다.
도 4는 실시예 1 내지 5의 XRD 그래프와 참고예의 펩타이드가 포함되지 않은 결정성 ZBS의 XRD 그래프를 비교한 도이다.
도 5는 실시예 6 내지 8의 XRD 그래프와 참고예의 펩타이드가 포함되지 않은 결정성 ZBS의 XRD 그래프를 비교한 도이다.
도 6은 실시예 1의 XRD 그래프이다.
도 7은 실시예 2의 XRD 그래프이다.
도 8은 실시예 3의 XRD 그래프이다.
도 9는 실시예 4의 XRD 그래프이다.
도 10은 실시예 5의 XRD 그래프이다.
도 11은 실시예 6의 XRD 그래프이다.
도 12는 실시예 7의 XRD 그래프이다.
도 13은 실시예 8의 XRD 그래프이다.
도 14은 비교예의 XRD 그래프이다.
도 15는 실시예 3의 SEM-EDX의 결과를 나타내는 그래프이다.
도 16은 실시예 3(peptibrid500ppm), 실시예 3(peptibrid1000ppm), pal-GHK(500ppm) 및 pal-GHK(1000ppm)의 투과율에 관한 그래프이다.
도 17은 실시예 3(500ppm)의 입자 사이즈에 대한 도이다.
도 18은 실시예 3(1000ppm)의 입자 사이즈에 대한 도이다.
도 19는 pal-GHK(500ppm)의 입자 사이즈에 대한 도이다.
도 20은 pal-GHK(1000ppm)의 입자 사이즈에 대한 도이다.
도 21은 실시예 3의 화합물을 1000배 확대한 FE-SEM 주사전자현미경 사진이다.
도 22는 실시예 3의 화합물 10000배 확대한 FE-SEM 주사전자현미경 사진이다.
도 23은 실시예 3의 화합물10000배 확대한 FE-SEM 주사전자현미경 사진이다.
도 24는 실시예 3의 화합물 20000배 확대한 FE-SEM 주사전자현미경 사진이다.
도 25는 실시예 3의 화합물 100000배 확대한 FE-SEM 주사전자현미경 사진이다.
도 26 내지 29는 실시예 3의 TEM 투과전자현미경 사진이다.
본 발명은 금속 화합물 내 무정형성을 높임으로써, 금속 화합물 내 음이온성 활성성분 함량을 증가시키고, 우수한 서방성을 가질 수 있도록 하는 것이다. 통상적으로 금속 화합물은 결정성이 높은 결정화된 금속 화합물의 특징을 갖는다. 이러한, 결정화된 금속 화합물(crystalline metal compound)의 경우 열역학적으로 매우 안정한 물질이면서 내부 규칙성이 뛰어난 결정성을 갖고 있다. 이러한 높은 결정성을 갖는 금속 화합물에 물리/화학적 방법으로 규칙성의 변형을 유도하여 (Polymorphism) 상 변화를 일으키고, 유도된 이(異)결정질 부분(무정형)이 음이온성 물질과 함께 적층 되면서 무정형-결정질(co Amorphous-Crystalline)을 형성시킨다. 이렇게 형성된 금속염의 경우 내부 구조 변경으로 인해 원래 금속 화합물이 갖는 음이온(활성성분) 함량 보다 음이온의 함량이 증가하는 특징이 있으며, pH 변화에 따라 음이온 방출량이 조절되는 특징이 있다.
구체적으로 본 발명은, 펩타이드를 포함하며, 60부피% 이상의 무정형을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 금속 상 변환 화합물에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 기존의 제한된 금속 화합물의 구조에 무정형성을 도입하여, 다중구조 형태를 띄는 다형체(polymorph) 구조의 금속 화합물을 형성하는 것이다. 다형체 구조는 물질의 화학 조성은 같지만 분자가 서로 다른 배열을 이루는 것으로 반데르발스 힘, 수소 결합, 분자간 상호 작용 등 물리적 힘이 다르게 작용하여 결정핵(seed)이 성장하기 때문에 다른 결정 구조의 특징을 갖게 된다. 본 발명에서는 금속 화합물의 혼합용매에 대한 반응성(polarity)과 용해도를 이용하여 금속 화합물 내부 구조의 대칭성과 반복성을 변화시켜 금속 화합물 내 서로 접촉하고 있는 원자간 거리가 달라지게 함으로서 인위적으로 결정성을 낮춰 무정형 구조로 변화시켜 결정상이 변환된 무정형-결정질(co Amorphous-Crystalline)을 갖는 금속 상 변환 화합물을 고안하였다.
구체적으로, 상기 금속 상 변환 화합물은 1 내지 40부피%의 결정형; 및 99 내지 60부피% 무정형을 포함할 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 35부피%의 결정형; 99 내지 65부피%의 무정형을 포함하며, 보다 바람직하게는 1 내지 30부피%의 결정형; 99 내지 70부피%의 무정형을 포함하며, 더욱 바람직하게는 1 내지 25부피%의 결정형; 99 내지 75부피%의 무정형을 포함하고, 더 더욱 바람직하게는 1 내지 15부피%의 결정형; 99 내지 85부피%의 무정형을 포함하는 금속 상 변환 화합물을 제공한다.
상기 범위로 금속 화합물이 무정형성을 포함하는 경우, 열역학적으로 안정한 원자배치에 의해 용해도가 떨어지는 순수한 결정성 금속 화합물 대비, 펩타이드와 같은 활성성분을 포함하는 무정형-결정질(co Amorphous-Crystalline)의 금속 상 변환 화합물은 pH에 따라 입자 사이즈의 조절이 가능하며 포함된 활성성분의 방출속도를 향상시킬 수 있다. 더욱이, 상기 금속 상 변환 화합물을 화장품 제형에 적용한 후 피부 도포시 피부가 갖는 pH범위(pH4.5 ~ 7)에 의해 사용자에게 필요한 성분들이 온전히 전달할 수 있는 능력의 향상을 기대할 수 있다.
본 발명의 금속 상 변환 화합물은 구체적으로 펩타이드를 포함하는 금속 산화물 또는 금속 수산화물 복합체일 수 있으며, 이에 제한되지 않으나, 바람직하게는, 하기의 화학식 1로 표현되는 것일 수 있다.
[화학식 1]
{M2+ (OH)y(O)z}A(2-x')·nH2O
(상기 화학식 1에서,
M2+는 Mg2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Ni2+ 또는 Zn2+이고,
A는 생리활성 물질이고,
x'는 1 이상 2 이하의 수이고;
y는 0 이상 2 이하의 수이며;
z는 0 이상 2 이하의 수이며,
y+z는 2를 초과하지 않으며,
n은 0 이상 10이하의 수이다).
상기 화학식 1에서 A의 생리활성 물질은 펩타이드인 경우 보다 바람직 할 수 있다.
본 발명에 포함되는 펩타이드는 PI 2 내지 12 값을 갖는 펩타이드일 수 있으며, 상기의 펩타이드는 pKa와 밀접한 관계가 있으며, pH 5 내지 10이하에서 금속이온과의 coordinate covalent bond를 형성하게 되며, hydrogen bonding, carboxylate bonding 등과 같은 bonding active group의 acitvation site가 PI에 의해 무정형성을 높이는 효과가 나타나게 된다. 구체적으로, 상기 펩타이드는 dipeptide-1 (YR, (PI=, 이하 생략)9.95), dipeptide-2 (VW, 5.98), dipeptide-4 (FW, 5.98), dipeptide-6 (KV, 9.07), dipeptide-7 (KT, 9.07), dipeptide-14 (AT, 5.98), dipeptide (GH, 7.37), acetyl dipeptide-1 (YR, 9.95), acetyl dipeptide-1 cetyl Ester (YR, 9.95), nicotinoyl dipeptide-2 (VW, 5.98), CP dipeptide (CP, 5.21), VGE dipeptide (VE, 3.64), CGE dipeptide (CE, 3.64), EGE dipeptide (EE, 3.46), TGE dipeptide (TE, 3.64), LGE dipeptide (LE, 3.64), EQ dipeptide (EQ, 3.64), GR dipeptide (GR, 10.47), HG dipeptide (HG, 7.37), PE dipeptide (PE, 3.64), DE dipeptide (DE, 3.29), HQ dipeptide (HQ, 7.37), RS dipeptide (RS, 10.47), HP dipeptide (HP, 7.37), carnosine (AH, 7.37), tipeptide-1 (GHK, 9.07), tripepdide-3 (GHR, 10.47), tripeptide-4 (LGD, 3.37), tripepdie-5 (KVK, 9.37), tripeptide-6 (GXP, 5.98), tripeptide-8 (HFR, 10.47), tripeptide-10 (KDI, 6.34), RGD peptide (RGD, 6.5), AHK peptide(AHK, 9.07 ), tripeptide-29 (GPX, 5.98), tripeptide-54 (FTY, 5.98), biotinoyl tripeptide-1 (GHK, 9.07), thioctoyl tripeptide-1 (GHK, 9.07), tripeptide (RFK, 10.61), HGG peptide(HGG, 7.37), RKR peptide (RKRM, 11.84), tetrapeptide-1 (LPTV, 5.98), tetrapeptide-2 (KDVY, 6.34), tetrapeptide-3 (KGHK, 9.37), tetrapeptide-5 (AHSH, 7.52), tetrapeptide-7 (GQPR, 10.47), tetrapeptide-9(QDVH, 4.78), tetrapeptide-11(PPYL, 5.98), tetrapeptide-15 (YPFF, 5.98), tetrapeptide-21 (GEKG, 6.6), tetrapeptide-26(ELPS, 3.64), acetyl tetrapeptide-2 (KDVY, 6.34), acetyl tetrapeptide-3 (KGHK, 9.37), acetyl tetrapeptide-5 (AHSH, 7.52), acetyl tetrapeptide-9 (QDVH, 4.78), acetyl tetrapeptide-11 (PPYL, 5.98), acetyl tetrapeptide-15 (YPFF, 5.98), pentapeptide-3 (GPRPA,10.47), pentapeptide-4 (KTTKS, 9.37), pentapeptide-17 (KLAKK, 9.54), pentapeptide-18 (YAGFL, 5.98), thioctoyl pentapeptide-4 (KTTKS, 9.37), hexapeptide-1 (ARHLFW, 10.47), hexapeptide-2 (FWFKPV, 9.07), hexapeptide-3 (EEMQRR, 6.91), hexapeptide-4 (FGHXAF, 7.37), hexapeptide-5 (FGVXAF, 5.98), hexapeptide-6 (VEPIPY, 6.91), hexapeptide-9 (GPQGPQ, 5.98), hexapeptide-11 (FVAPFP, 5.98), hexapeptide-12 (VGVAPG, 5.98), acetyl hexapeptide-3 (EEMQRR, 6.91), acetyl hexapeptide-8 (EEMQRR, 6.91), heptapeptide-6 (HWAWFK, 9.07), cysteine peptide (RFAACAA, 8.33), palmitoyl dipeptide-6 (KV, 9.07), palmitoyl dipeptide-7 (KT, 9.07), azelaoyl tripeptide-1 (GHK, 9.07), palmitoyl-tripeptide-3 (GHR, 10.47), palmitoyl tripeptide-5 (KVK, 9.37), palmitoyl tripeptide-1 (GHK, 9.07), palmitoyl tripeptide-5 (KVK, 9.37), palmitoyl tripeptide (RFK, 10.61), myristoyl tripeptide-1 (GHK, 9.07), palmitoyl tripeptide-4 (LGD, 3.37), palmitoyl tripeptide-8 (HFR, 10.47), palmitoyl tetrapeptide-7 (GQPR, 10.47), myristoyl pentapeptide-17 (KLAKK, 9.54), palmitoyl pentapeptide-4 (KTTKS, 9.37), palmitoyl pentapeptide-17 (KLAKK, 9.54), myristoyl hexapeptide-12 (VGVAPG, 5.98) 및 palmitoyl hexapeptide-12 (VGVAPG, 5.98)에서 선택되는 1종 이상의 펩타이드 일 수 있고, 2mer 이상 10mer 이하의 크기를 갖는 것일 수 있다. 상기 범위의 펩타이드를 사용하는 경우, 우수하게 무정형성을 나타낼 수 있는 점에서 바람직하다.
본 발명은, 15 내지 25°범위에서 형성되는 넓은 범위의 X선 회절 패턴을 포함하는 것을 특징으로 한다. 상기 범위에서 형성되는 피크는 단일값의 피크가 넓게 형성될 수도 있지만, 상기 범위에 1개 이상의 작은 피크가 포함되는 패턴이 형성되는 것일 수 있다. 상기와 같은 피크 패턴을 포함하는 경우 무정형성이 높음을 의미할 수 있다. 결정성이 높은 금속 화합물의 경우 특정 값에서 범위가 좁고 높은 형태의 피크를 형성하는 것인 반면, 넓은 범위에서 형성되는 형태의 피크는 한 단위체 내 무정형성을 높은 비율로 갖는 것을 의미할 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 도 26 내지 29의 TEM 이미지에서 확인할 수 있듯이, 무정형과 결정형이 혼재된 금속 화합물이므로, 15 내지 25°에서 형성되는 무정형성을 나타내는 넓은 피크 범위 내 결정형을 나타내는 작은 피크가 1개 이상 포함될 수 있는 것이다. 즉, 무정형의 피크에 더하여 결정성을 나타내는 피크가 무정형 피크에 포함되어 나타날 수 있다.
또한 본 발명의 금속 상 변환 화합물은 분말-X선 회절 패턴이 회절각 (2θ)= 19±6°, 33±5° 및 59±5°의 피크값을 포함하며, 15 내지 25°범위에 형성되는 피크에 1개 이상의 피크를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 금속 상 변환 화합물은 1 단위체 내 펩타이드가 20중량% 이상 포함될 수 있으며, 보다 바람직하게는 30중량% 이상, 더욱 바람직하게는 40중량% 이상, 더더욱 바람직하게는 50중량% 이상 포함되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명의 금속 상 변환 화합물은 1 단위체 내 펩타이드 20 내지 80중량%; 및 금속 10 내지 35중량%, 보다 바람직하게는 펩타이드 30 내지 80중량%; 및 금속 10 내지 35중량%, 더욱 바람직하게는 펩타이드 40중량% 내지 80중량% 및 금속 10 내지 35중량%를 포함하는 것일 수 있다.
따라서 본 발명은 상술한 금속 상 변환 화합물을 포함하는 피부외용 조성물을 제공할 수 있다. 상기 피부외용 조성물은 기능성 펩타이드의 피부 전달 효율의 향상을 통한 향상된 기능성을 갖는 화장품, 의약외품, 및 위생용품의 원료로서 사용이 가능할 것으로 기대된다. 또한, 상기 피부외용 조성물은 다양한 제형으로 제조될 수 있으며, 예컨대 크림, 겔, 연고, 로션, 세럼 등의 제형으로 제조될 수 있다.
본 발명의 금속 상 변환 화합물은 종래의 금속 화합물 제조 방법이라면 제한없이 사용 가능하나, 금속용액, 펩타이드 용액 및 수산화물 용액을 각각 분리하여 제조하는 단계; 및 상기 분리하여 제조된 용액을 혼합하는 단계를 포함하여 제조될 경우 금속 화합물 내의 무정형성을 높일 수 있다는 점에서 바람직 할 수 있다.
또한, 상기 제조방법에 있어서, 전체 제조방법에 사용되는 전체 용액 및 용매를 환산하였을 때 사용되는 전체 용액 및 용매에서 에탄올과 물의 비율은 부피비로 에탄올: 물이 10:90 내지 90:10의 범위로 사용될 수 있다. 특히 본 발명에서 사용되는 에탄올은 순도가 95% 이상인 것이 보다 바람직할 수 있다. 용액 및 용매의 물과 에탄올의 비율이 상기 범위를 만족할 경우 금속 화합물 내의 무정형성을 높일 수 있다는 점에서 바람직하다.
<금속 상 변환 화합물의 제조방법>
본 발명에서, 금속 상 변환 화합물의 합성시 모든 공정은 상온(20℃) 및 질소 분위기 하에 진행된다. 또한 95% 에탄올과 3차 증류수를 사용하였으며 순도 95% 이상(수분함량 5% 이하) PEP(펩타이드)를 사용하였다. NaOH 수용액은 3.2M이며 3차 증류수로 제조하였다. 합성-세척-건조의 순서로 다음과 같이 실시한다. 탱크 1에 PEP 0.4equiv. ~ 0.13equiv.에 해당하는 무게를 투입 후 3차 증류수와 에탄올(95%<)을 에탄올 대비 30% 이상 유지된 co-solvent를 탱크1에 투입후 교반한다. 탱크2에 ZnO 1equiv.에 해당하는 무게를 투입 후, 보조탱크1의 conc. HCl 용액을 주탱크에 천천히 적가하여 pH0.5~1로 적정하고 질소 분위기 하에 700rpm으로 30분 정도 교반 하며 용해시킨다.
이후 탱크3의 3.2M NaOH 용액을 준비하여, 주탱크에 탱크1,2,3의 용액을 함께 첨가 후 주탱크의 pH가 6.5 ~ 7.5가 유지되도록 적정하고, 주탱크를 3시간 동안 교반 하면서 침전반응을 유도하며, pH는 6.5 ~ 7.5로 유지한다.
다음은 침전물의 세척과정으로, 상기 용액의 미반응 염과 이온성 물질을 제거하기 위해 원심분리기를 사용하여 불순물을 제거한다. 원심분리는 각 5분간 9000rpm으로 4회 진행하여 침전물과 용액을 분리하며 순서는 다음과 같다. 합성된 침전물 용액을 5분간 9000rpm 원심분리를 진행한다. 용액과 침전물을 분리 후, 침전물을 에탄올과 3차 증류수 1:1 비율에 고르게 희석 후 9000rpm으로 5분 동안 진행한다. 이 과정을 4회 반복한다. 마지막 원심분리 세척은 증류수만 사용하여 희석 후 9000rpm으로 10분 동안 원심분리를 진행 후 침전물을 얻어낸다.
실시예: 실시예 1 내지 8의 금속 상 변환 화합물
실시예 1의 합성
실험 기본 조건으로, 모든 공정은 상온(20℃) 및 질소 분위기 하에 진행된다. 또한 95% 에탄올과 3차 증류수를 사용하였으며 순도 95% 이상(수분함량 5% 이하) PEP를 사용한다. NaOH 수용액은 3.2M이며 3차 증류수로 제조한다.
합성-세척-건조의 순서로 다음과 같이 실시한다. 탱크1에 palmitoly-GHK 2.845g과 에탄올 30ml을 투입 후 교반한다. 탱크2에 ZnO 1g, 3차 증류수 5mL, 에탄올 15mL를 투입 후, 보조탱크1의 conc. HCl 용액을 주탱크에 적가하여 pH 1(0.5<) 이하로 적정하고 질소 분위기 하에 500rpm으로 30분 정도 교반 하며 용해시킨다.
이후 탱크3의 3.2M NaOH 용액을 준비하여, 주탱크에 탱크1,2,3의 용액을 함께 첨가 후 주탱크의 pH가 6.5 ~ 7.5가 유지되도록 적정하고, 주탱크를 3시간 동안 700rpm으로 교반 하면서 침전반응을 유도하며, pH는 6.5 ~ 7.5로 유지한다. (전체 투입 용매양은 에탄올 대비 30%이상으로 유지 함)
다음은 침전물의 세척과정으로, 상기 용액의 미반응 염과 이온성 물질을 제거하기 위해 원심분리기를 사용하여 불순물을 제거한다. 원심분리는 각 5분간 9000rpm으로 4회 진행하여 침전물과 용액을 분리하며 순서는 다음과 같다. 합성된 침전물 용액을 5분간 9000rpm 원심분리를 진행한다. 용액과 침전물을 분리 후, 침전물을 에탄올과 3차 증류수 1:1 비율에 고르게 희석 후 9000rpm으로 5분 동안 진행한다. 이 과정을 4회 반복한다. 마지막 원심분리 세척은 증류수만 사용하여 희석 후 9000rpm으로 10분 동안 원심분리를 진행 후 침전물을 얻어낸다. 구체적인 합성에 사용된 화합물 및 합성 결과는 하기 표 1에 기재하였다.
결정형(Crystallinity)비율은 다음과 같은 식에 의해 결정되며, 결정형과 관련된 그래프를 도 3에 기재하였다.
[식 1]
Figure 112020056775130-pat00001
실시예 2 내지 5
상시 실시예 1의 합성 방법과 동일한 방법으로, 표 1에 기재된 내용으로 실시예 2 내지 5의 금속 상 변환 화합물을 합성하였다. 합성 결과 또한 하기 표 1에 기재하였다.
[표 1]
Figure 112020056775130-pat00002
(*PEP1: palmitoyl-GHK)
종래의 결정형 금속 수산화물 복합체의 경우 palmitoyl-GHK펩타이드는 최대 40%까지 함유 될 수 있었다. 그러나, 상기 실시예 1 내지 5를 살펴보면, 금속 상 변환 화합물은 펩타이드 함량이 60% 이상으로 포함된 것으로, 활성성분 함량 특징이 현저히 개선되었음을 확인하였다. 또한, 이를 위해 실험과정에서 에탄올의 비율을 조절 하여 무정형-결정질(co Amorphous-Crystalline)을 인위적으로 유도하였으며 그 결과는 XRD pattern을 통해 확인할 수 있다.
실시예 6 내지 8
함량 및 펩타이드의 종류등을 표 2에 기재된 내용 한 것을 제외하고는 상시 실시예 1의 합성 방법과 동일한 방법으로 실시예 6 내지 8의 금속 상 변환 화합물을 합성하였다. 합성 결과 또한 하기 표 2에 기재하였다.
[표 2]
Figure 112020056775130-pat00003
(*PEP2: palmitoyl-pentapeptide4)
종래의 결정형 금속 수산화물 복합체의 경우 palmitoyl-pentapeptide4 펩타이드는 최대 20%까지 함유 될 수 있었다. 그러나, 상기 실시예 6 내지 8을 살펴보면, 금속 상 변환 화합물은 펩타이드 함량이 60% 이상으로 포함된 것으로, 활성성분 함량 특징이 현저히 개선되었음을 확인하였다. 또한, 이를 위해 실험과정에서 에탄올의 비율을 조절하여 무정형-결정질(co Amorphous-Crystalline)을 인위적으로 유도하였으며 그 결과는 XRD pattern을 통해 확인할 수 있다.
참조예: Zinc Layered hydroxide의 제조방법
Zn(NO3)2ㆍ6H2O 5g을 카보네이트 이온 (CO3 2-)이 제거된 3차 증류수에 용해시킨 후, 0.2M NaOH를 사용하여 pH를 6~7 정도로 적정하여 아연 염기성 염 침전물을 얻었다. 상기 적정된 용액을 원심분리기로 분리하고 세척과정을 통해서 미반응 염을 제거하여 흰색의 분말형태2.6g(수율 70%)을 제조하였다.
비교예: 펩타이드를 포함하는 결정성 금속 수산화물의 제조방법
실험 기본 조건으로, 모든 공정은 상온(20℃) 및 질소 분위기 하에 진행된다. 또한 95% 에탄올과 3차 증류수를 사용하였으며 순도 95% 이상(수분함량 5% 이하) peptide를 사용한다. NaOH 수용액은 3.2M이며 3차 증류수로 제조한다.
본 발명에서 사용된 펩타이드는 palmitoyl GHK이다.
실험은 합성-세척-건조의 순서로 다음과 같이 실시한다.
주탱크에 Zn(NO3)2 6H2O 3g과 에탄올 25ml, 3차증류수 25ml를 투입 후, 700rpm으로 30분 정도 교반 하며 용해시킨다. 이후 보조탱크1에 peptide 0.58g과 에탄올20ml 3차 증류수10ml를 용해 후 주탱크에 투입하여 (전체 투입 용매양은 Zn 투입 대비 25 volume) 300rpm으로 5분 정도 교반 하여 용해시킨다. 주탱크의 교반 속도를 유지하며, 보조탱크2의 3.2M NaOH 용액을 주탱크에 첨가 후 주탱크의 pH가 6.5 ~ 7.5가 유지되도록 적정하고, 주탱크를 3시간 동안 교반 하면서 침전반응을 유도하며, pH는 6.5 ~ 7.5로 유지한다.
다음은 침전물의 세척과정으로, 상기 용액의 미반응 염과 이온성 물질을 제거하기 위해 원심분리기를 사용하여 불순물을 제거한다. 원심분리는 각 5분간 8000rpm으로 3회 진행하여 침전물과 용액을 분리하며 순서는 다음과 같다. 합성된 침전물 용액을 5분간 8000rpm 원심분리를 진행한다. 용액과 침전물을 분리 후, 침전물을 에탄올과 3차 증류수를 부피비로 1:1 비율에 고르게 희석 후 8000rpm으로 5분 동안 진행한다. 이 과정을 3회 반복한다. 마지막 원심분리 세척은 에탄올만 사용하여 희석 후 9000rpm으로 10분 동안 원심분리를 진행 후 침전물을 얻어낸다.
상기 비교예의 1 단위체 내에 포함된 펩타이드의 함량은 20%임을 확인하였으며, 이의 XRD 그래프는 도 14에 나타내었다.
실험예 1: 금속 화합물의 XRD 피크의 측정
기기: Powder X-ray Diffraction (PXRD)
X-ray diffractometer (D/MAXPRINT 2200-Ultima, Rigaku, Japan)
Cu-Kα radiation (λ= 1.5418Å)
튜브 전압(tube voltage) 40kV, 전류 30mA
X-ray diffractometer는 Rigaku(Japan)사의 D/MAXPRINT 2200-Ultima을 사용하여 측정하였다. X-선을 발생시키는 음극은 Cu 금속을 사용하였으며 Kα선(λ = 1.5418Å)으로 측정범위는 2θ=3~70°, scanning speed: 0.02°/0.2 sec, divergence slit, scattering slit, 그리고 receiving slit은 각각 0.1, 1, 그리고 1 mm로 측정하였다. 튜브 전압(tube voltage)은 40kV, 전류 30mA을 걸었다.
-평가 기준
z 축에 대한 one-dimensional (1D) electron density는 다음의 방정식에 의해 계산되어진다.
[방정식 1]
Figure 112020056775130-pat00004
합성을 통해 수득한 파우더를 XRD 회절 패턴을 통해 비교 분석하고, 그에 따른 층간 거리를 브래그의 방정식(Bragg's equation; 하기 방정식 2)을 통하여 계산하였다. 가장 앞에 위치한 peak의 경우 합성한 금속 화합물의 층과 음이온이 존재하는 층의 거리를 포함한 층간 거리를 나타나는 것으로 주요 층간 거리라 할 수 있다.
[방정식 2]
Figure 112020056775130-pat00005
(λ=X선의 파장, d=결정의 격자간격, θ=입사각)
측정된 XRD pattern은 도 4 내지 도 10에 기재하였다.
도 4 내지 도 10을 검토하면 15 내지 25°에서 넓은 피크가 형성됨을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 금속 상 변환 화합물은, 각 단위체 내 무정형-결정질(co Amorphous-Crystalline)을 인위적으로 유도하였음을 확인 가능하며, 이는 상기 XRD pattern을 통해 확인할 수 있는 것이다.
구체적으로 도 6의 분말-X선 회절 패턴이 회절각 (2θ)은 7.02±1°, 8.36±1°, 19.78±6°, 20.66±1°, 33.3±5±°, 47.43±1°, 59.33±5°,69.5±1° 및 76.5±1°의 피크값을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로 도 7의 분말-X선 회절 패턴이 회절각 (2θ)은 18.86±1°, 19.81±6°, 33.3±5°, 59.12±5°및 69.37±1°의 피크값을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로 도 8의 분말-X선 회절 패턴이 회절각 (2θ)은 4.87±1°, 9.29±1°, 21.25±6°, 33.086±5°, 59.15±5°및 69.30±1°의 피크값을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로 도 9의 분말-X선 회절 패턴이 회절각 (2θ)은 8.4±1°, 19.57±6°, 33.155±5°, 59.19±5°및 69.46±1°의 피크값을 포함하는 것일 수 있다.
구체적으로 도 10의 분말-X선 회절 패턴이 회절각 (2θ)은 3.97±1°, 20.43±6°, 33.196±5°및 59.21±5°의 피크값을 포함하는 것일 수 있다.
실험예 2: SEM-EDX (Scanning Electron Microscope-Energy Dispersive X-ray Spectrometer)
SEM-EDX (Scanning Electron Microscope-Energy Dispersive X-ray Spectrometer)에 사용된 기기는 Field Emission Scanning Electron Microscope(JEOL- 7610F-Plus)를 사용하였으며, 나노구조의 소재 및 소자 구조 분석과 이미징하는 분석 장치이다.
1. Performance
1) Resolution: 0.8nm (15 kV)
1.0 nm (1 kV GB mode)
3.0 nm (15 kV, PC 5 nA, WD 8 mm)
2) Magnification : Direct x25 to x1,000,000
Display x75 to 3,000,000
3) Accelerating voltage : 0.01 kV to 30 kV
4) Probe current : A few pA to ≥200 nA
2. Electron Gun
1) Type : In-lens Schottky FE-electron gun)
2) Electron detector system: Upper detector
r-filter, Built-in, Lower detector
3) EDS (Energy Dispersive
Spectrometry) : X-ray를 이용한 성분의 정성/정량분석
실시예 3의 금속 상 변환 화합물의 SEM-EDX을 측정하여 이의 결과를 도 15 및 표 3에 기재 하였다.
[표 3]
Figure 112020056775130-pat00006
실험예 3: 금속 상 변환 화합물 및 펩타이드(palGHK)의 입자 크기 및 약산성 용매내 농도 차에 의한 용해(또는 분산) 확인 실험
<실험 방법>
1. 입도(particle size) 평가
기기 : Zetasizer Nano ZS90
dispersant agent : water
dispersant RI : 1.330
cell : disposable cell
runs counts: 20
Temperature : 25 ℃
분말의 입자 크기에 대해 전기영동 광산란을 이용하는 Malvern PanalyticalT사의(UK) Zetasizer를 통해 측정하였으며 모델명 NANO ZS ZS90을 사용하여 시료를 3차 증류수에 분산 후 입자 크기를 측정하였다.
DLS 분석 결과 투과된 펩타이드는, 500ppm에서 평균 13.09nm 사이즈, 1000ppm에서 12.18nm를 나타내었으며, DLS 분석 결과 투과된 본 발명의 펩타이드가 포함된 금속 상 변환 화합물, 500ppm에서 평균 247.6nm, 1000ppm에서 256nm를 나타내었다. 평가 결과는 도 16 내지 19에 나타내었다.
2. 분산성 평가
PVDF 0.45㎛ 필터 사용
24시간 교반 하며 HPLC 측정.
체내 온도와 유사한 온도조건(38℃) 유지
용매는 pH 4.5 buffer로 동일하며, 샘플 원료의 펩타이드 함량을 기준으로 500, 1000ppm으로 진행.
금속 화합물 내 peptide 함량(약71%) 기준으로 농도 계산.
펩타이드(palGHK)내 peptide 함량(약83%) 기준으로 농도 계산.
상기 방법으로 분산성을 평가한 결과는 하기 표 4에 기재하였다.
[표 4]
Figure 112020056775130-pat00007
실험 결과 펩타이드는 약산성(pH4.5)에서 입자 사이즈가 감소되어 12시간까지 500ppm은 약 35%, 1000ppm은 약 47%의 필터 투과가 최고로 증가하는 것으로 보이나, 그 이후 감소하는 경향이 예측되었다. 한편, 본 발명의 펩타이드가 포함된 금속 상 변환 화합물은 약산성(pH4.5)에서 입자사이즈가 감소되어 12시간까지 전체 입자사이즈가 감소되었고, 500ppm은 약 56%, 1000ppm은 66%의 필터 투과가 최고로 증가하는 것으로 나타났다. 상기 DLS 분석에서 투과된 펩타이드가 투과된 본 발명의 금속 상 변환 화합물보다 입자사이즈가 더 작은 것으로 나타나는 반면, 실질적으로 필터를 투과하는 입자는 본발명의 금속 상 변환 화합물이 더 많은 것으로 볼 때 본 발명의 금속 상 변환 화합물의 효율성이 더 뛰어난 것으로 예측된다.
실험예 4: FE-SEM analysis, 주사전자현미경 사진 (Field Emission Scanning Electron Microscope)에 따른 평가
실시예 3에 의해 합성된 분말을 주사 현미경 촬영한 결과 도 21에서와 같이 수십나노미터(nm) 내지 수백마이크로미터(μm)크기를 갖는 금속 상 변환 화합물이 형성됨을 확인하였다. 상기 도 21 기준으로 10배율을 더 확대하면 도 22및 도 23과 같은 입자를 확인할 수 있다. 도 22및 23을 살펴보아도 본 발명의 금속 상 변환 화합물은 작은 입자들이 뭉쳐 형성되어 있는 것임을 확인할 수 있다. 도 21을 기준으로 20배율을 더 확대하면 도 24, 100배율을 더 확대하면 도 25와 같다. 특히 이를 가장 크게 확대한 도 25를 살펴보면, 둥근 모양의 작은 입자들이 뭉쳐있는 형태를 확인할 수 있다. 이는 앞서 실험된 분산도 실험과 관계 있는 것으로, 비록 금속 상 변환 화합물의 입자사이즈가 수십 마이크로 이상의 크기를 갖는다고 하더라도, pH에 감응하는 본 복합체를 특정 pH 조건 하에 0.45마이크로미터(450나노미터) 필터를 처리할 경우 더 많은 입자가 통과된 결과를 확인할 수 있었으며, 이는 금속 상 변환 화합물의 입자 크기 조절이 수월함을 확인할 수 있는 것이다.
실험예 5: TEM analysis, 투과 전자 현미경 사진 (Transmission Electron Microscope)에 따른 평가
전자빔을 생성하여 시료에 투과시켜 각종 물질의 내부/결정 구조를 관찰, 이미지화하고 화학 성분을 분석하는 장치에 따른 본 발명의 실시예 3의 금속 상 변환 화합물의 전자현미경 사진이다.
기기 구성
- Electron Gun Type : Schottky Field Emission Gun
- Resolution : 0.23 nm(at TEM) / 0.19 nm(at STEM)
- Magnification : x 20 to x 2.0 M(at TEM) / x 100 to x 150 M (at STEM)
- Accelerating Voltage : 80/120/200 Kv
- Tilt Angle : ± 30°
상기 전자 현미경으로 실시예 3에 의해 합성된 금속 상 변환 화합물의 구조를 측정하였으며, 그 결과를 도 26 내지 29에 나타내었다. 도 26 및 27을 참고하면, 본 발명의 상 변화 금속화합물은 작은 입자 들이 모여 하나의 큰 입자를 형성함을 확인할 수 있다. 또한, 도 27은 입자를 더 확대한 것으로 작은 입자들이 적층되어 입자를 형성하는 것을 볼 수 있다. 이에 더하여 입자의 크기를 더 확대한 도 28 및 29를 참고하면, amorphous를 형질에서는 음영이 뚜렷하게 관찰되며, 결정질이 있는 부분에서는 층상구조 또는 격자 무늬의 특징이 나타남을 볼 수 있는 것으로, 본 발명의 금속 상 변환 화합물은 무정형성 및 결정형이 혼재되어 있는 화합물에 해당함을 확인할 수 있다.

Claims (8)

  1. 금속 상 변환 화합물에 있어서,
    금속 산화물 및 금속수산화물 중 적어도 어느 하나; 및
    2개 내지 7개의 아미노산을 포함하는 펩타이드를 포함하되,
    상기 금속 상 변환 화합물은 하기의 화학식 1로 표현되고, 60 내지 99부피%의 무정형을 포함하는 것을 특징으로 하는 금속 상변환 화합물.
    [화학식 1]
    {M2+ (OH)y(O)z}A(2-x')·nH2O
    (상기 화학식 1에서,
    M2+는 Mg2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Ni2+ 또는 Zn2+이고,
    A는 상기 펩타이드이고,
    x'는 1 이상 2 미만의 수이고,
    y는 0 이상 2 이하의 수이며,
    z는 0 이상 2 이하의 수이며,
    y+z는 2를 초과하지 않으며,
    y와 z는 동시에 0의 값을 갖지 않으며,
    n은 0 이상 10이하의 수이다.)
  2. 청구항 1에 있어서,
    상기 금속 상 변환 화합물은 1 내지 40부피%의 결정형; 및 99 내지 60부피%의 무정형을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 금속 상 변환 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서,
    상기 금속 상 변환 화합물은 분말-X선 회절 패턴이 회절각 (2θ)이 15-25°범위로 피크가 넓게 형성되는 것을 특징으로 하는 것인, 금속 상 변환 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서,
    상기 금속 상 변환 화합물은 분말-X선 회절 패턴이 회절각 (2θ)= 19±6°, 33±5°및 59±5°의 피크값을 포함하며, 15-25°의 범위에 형성되는 피크 내 1개 이상의 피크를 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 금속 상 변환 화합물.
  5. 청구항 1에 있어서,
    상기 펩타이드는 PI 2 내지 12의 값을 갖는 것인, 금속 상 변환 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서,
    상기 펩타이드는 dipeptide-1 (YR), dipeptide-2 (VW), dipeptide-4 (FW), dipeptide-6 (KV), dipeptide-7 (KT), dipeptide-14 (AT), GH dipeptide (GH), acetyl dipeptide-1 (YR), acetyl dipeptide-1 cetyl Ester (YR), nicotinoyl dipeptide-2 (VW), CP dipeptide (CP), VGE dipeptide (VE), CGE dipeptide (CE), EGE dipeptide (EE), TGE dipeptide (TE), LGE dipeptide (LE), EQ dipeptide (EQ), GR dipeptide (GR), HG dipeptide (HG), PE dipeptide (PE), DE dipeptide (DE), HQ dipeptide (HQ), RS dipeptide (RS), HP dipeptide (HP), carnosine (AH), tipeptide-1 (GHK), tripepdide-3 (GHR), tripeptide-4 (LGD), tripepdie-5 (KVK), tripeptide-6 (GXP), tripeptide-8 (HFR), tripeptide-10 (KDI), RGD peptide (RGD), AHK peptide(AHK), tripeptide-29 (GPX), tripeptide-54 (FTY), biotinoyl tripeptide-1 (GHK), thioctoyl tripeptide-1 (GHK), tripeptide (RFK), HGG peptide(HGG), RKR peptide (RKRM), tetrapeptide-1 (LPTV), tetrapeptide-2 (KDVY), tetrapeptide-3 (KGHK), tetrapeptide-5 (AHSH), tetrapeptide-7 (GQPR), tetrapeptide-9(QDVH), tetrapeptide-11(PPYL), tetrapeptide-15 (YPFF), tetrapeptide-21 (GEKG), tetrapeptide-26(ELPS), acetyl tetrapeptide-2 (KDVY), acetyl tetrapeptide-3 (KGHK), acetyl tetrapeptide-5 (AHSH), acetyl tetrapeptide-9 (QDVH), acetyl tetrapeptide-11 (PPYL), acetyl tetrapeptide-15 (YPFF), pentapeptide-3 (GPRPA), pentapeptide-4 (KTTKS), pentapeptide-17 (KLAKK), pentapeptide-18 (YAGFL), thioctoyl pentapeptide-4 (KTTKS), hexapeptide-1 (ARHLFW), hexapeptide-2 (FWFKPV), hexapeptide-3 (EEMQRR), hexapeptide-4 (FGHXAF), hexapeptide-5 (FGVXAF), hexapeptide-6 (VEPIPY), hexapeptide-9 (GPQGPQ), hexapeptide-11 (FVAPFP), hexapeptide-12 (VGVAPG), acetyl hexapeptide-3 (EEMQRR), acetyl hexapeptide-8 (EEMQRR), heptapeptide-6 (HWAWFK), cysteine peptide (RFAACAA), palmitoyl dipeptide-6 (KV), palmitoyl dipeptide-7 (KT), azelaoyl tripeptide-1 (GHK), palmitoyl-tripeptide-3 (GHR), palmitoyl tripeptide-5 (KVK), palmitoyl tripeptide-1 (GHK), palmitoyl tripeptide-5 (KVK), palmitoyl tripeptide (RFK), myristoyl tripeptide-1 (GHK), palmitoyl tripeptide-4 (LGD), palmitoyl tripeptide-8 (HFR, 10.47), palmitoyl tetrapeptide-7 (GQPR), myristoyl pentapeptide-17 (KLAKK), palmitoyl pentapeptide-4 (KTTKS), palmitoyl pentapeptide-17 (KLAKK), myristoyl hexapeptide-12 (VGVAPG) 및 palmitoyl hexapeptide-12 (VGVAPG)에서 선택되는 1종 이상인 것인, 금속 상 변환 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서,
    상기 금속 상 변환 화합물은 1 단위체 내 펩타이드가 20중량 내지 80중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 것인, 금속 상 변환 화합물.
  8. 청구항 1에 있어서,
    상기 금속 상 변환 화합물은 1 단위체 내 펩타이드 20 내지 80중량%; 및 금속 10 내지 35중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 금속 상 변환 화합물.
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