JP7349156B2 - 金属有機構造体及びナノセルロースを用いた経皮送達用複合体 - Google Patents

Description

本発明は、金属有機構造体（ＭＯＦ）及びナノセルロースを用いた経皮送達用複合体に関する。
また、本発明は、前記経皮送達用複合体を含む化粧料組成物に関する。
さらに、本発明は、前記経皮送達用複合体を製造する方法に関する。

有効成分を安定化させ、経皮透過効率を高めるために、経皮送達システム（transdermal delivery system；ＴＤＳ）を機能性化粧品に利用するための努力と研究が活発に行われている。機能性材料を開発するため、そのような物質により高い安定性を与えるための様々な機能化方法が広く研究されてきた。特に、光、熱及び空気中の酸素が機能性材料の生物学的活性を著しく低下させることがよく知られている。したがって、様々な有効成分の安定化のための新しい経皮送達システムの開発が必要な実状である。

金属有機構造体（Metal-Organic Framework；ＭＯＦ）と呼ばれる物質の合成と特性に関する研究が盛んに行われている。金属有機構造体は、金属イオン又は金属クラスターを含む二次構造単位と有機リガンドとが配位結合をして形成される３次元の結晶性多孔性物質である。これまでに、金属の二次構造単位と様々な有機リガンド構造を組み合わせて、何千もの金属有機構造体物質が合成されてきた。ゼオライト、活性炭、シリカなどの従来の多孔性物質と比較して、金属有機構造体の表面積は、従来の多孔性物質の表面積の３倍から７倍大きく、化学的機能化が容易である。このように、有機金属構造体は、従来の多孔性物質に代わる新しい物質として注目されている。

ＭＯＦ－５（これは、１９９９年に、米国のOmar M. Yaghi教授によって合成された金属有機構造体である）は、１，４－ベンゼンジカルボン酸（ＢＤＣ）有機リガンドとＺｎ_４Ｏの二次構造単位と間の配位結合で生成された最初、且つ代表的な金属有機構造体である。また、同じ年に、香港のWilliams研究グループは、１，３，５－ベンゼントリカルボン酸とＣｕ_２（ＣＯＯＲ）_４の二次構造単位の組み合わせにより、新しい形態の金属有機構造体であるＨＫＵＳＴ－１を合成した。ＨＫＵＳＴ－１の場合、合成後、溶媒がＣｕ^２＋金属に配位され、真空下で熱処理すれば、オープンメタルサイト（ＯＭＳ）が形成される。その結果、ルイス酸のように作用し、電子が豊富な化学種（ルイス塩基）と相互作用できるため、触媒、気体分離及び保存に便利に使用されている。
ＭＯＦ－５を合成した米国のYaghi研究グループは、有機合成技術を利用して、最初に報告されたＭＯＦ－５構造から変形された様々なＭＯＦを設計及び合成した。有機リガンドの長さを調節することにより、ＭＯＦ－５と同様の構造を有するが、空隙径が拡張されたＭＯＦを合成した。また、様々な官能基を有する有機リガンドを用いることにより、ＭＯＦ構造に様々な官能基を導入することに成功した。設計段階から望む物性を調節できるオーダーメイド方式の合成戦略は、ＭＯＦ物質が既存の他の多孔性物質とは差別される非常に独特の長所といえる。

フランスのFerey研究グループは、ＣｒとＦｅ系のカルボキシレートＭＯＦの研究とＭＩＬシリーズの合成を行っており、Ａｌとベンゼントリカルボキシレート（Ｈ３ＢＴＣ）の配位化合物であるＭＩＬ－５３（登録商標名：Ｂａｓｏｌｉｔｅ Ａ１００）が触媒と吸着剤として研究されている。また、ＭＩＬ－１０１は、最大５，９００ｍ^２／ｇの大きな表面積を有する多孔性物質として報告された。

有機合成技術の発展に伴い、様々なデザインの有機リガンドが合成され、様々な金属と金属クラスターの組み合わせにより、数千ものＭＯＦとその様々な特性が報告されている。米国ノースウェスタン大学のHupp研究グループは、有機リガンドの長さを拡張して、新しい形態のＭＯＦであるＮｕ－１１０を合成した。新しいリガンドは、実験的な方法と計算化学的な方法によって設計され、これを硝酸銅と反応させてＮｕ－１１０を合成した。合成されたＮｕ－１１０ＭＯＦは、従来のＭＯＦ物質の中で最大の表面積を有し、その表面積は７，１００ｍ^２／ｇであり、これは１ｇのＭＯＦでアメリカンフットボール競技場を全部カバーできる巨大な表面積である。このような高い表面積は、気体の貯蔵及び分離、又はエネルギー貯蔵としてＭＯＦを使用するときに大きな利点となる。薬物送達システムでは、目標とする体内組織に到達する前に、薬物が急激に分解し、その活性が低下されるという問題がある。したがって、薬物の活性を高めるために、キャリアを利用して薬物を送達する研究が行われている。キャリアを利用する場合、薬物の安定性を増加させるだけでなく、薬物の毒性減少、薬物の効率増加などの効果を有する。効率的な薬物送達のためのキャリアの条件として、高い担持量、バースト現象の防止、キャリアの分解制御が求められる。これまでに報告されたナノキャリアには、リポソーム、ナノエマルジョン、ナノ粒子、ミセル、シリカなどが含まれるが、これらのキャリアは、以前に提示した条件を満たしてはいなかった。M. Vallet-Regi研究チームの結果によると、特にシリカの場合、担持されている薬物の保存容量が減少している。したがって、ＭＯＦは、このような問題の解決策として提案されている。ＭＯＦは、大きな気孔容積、規則的な多孔性、及び気孔サイズの制御が容易という利点を兼ね備えた物質である。この点では、ＭＯＦの気孔構造と化学的機能性などを調節することで、現在の使用されているキャリアの欠点を補うことができ、それにより高い薬物担持量、キャリア－薬物間の相互作用及び適切な放出速度を実現することができる。

Patricia Horcajada研究チームは、多孔性有機－金属構造体の構造と気孔率を調節することで、薬物担持量とキャリア－薬物間の相互作用を向上できるキャリアとしてキャリアを適用しようとした。研究チームは、ナノサイズのキャリアとして多孔性鉄－カルボキシレートＭＯＦｓを使用して、極性、サイズ及び様々な官能基を異なる薬物をカプセル化した。ここで使用された鉄－カルボキシレートＭＯＦｓは、無毒性で、生体適合性であるため、キャリアとしての利点を有する。また、研究チームは、薬物担持のために各薬物を溶解させた溶液に、ＭＯＦｓを浸す過程で、有機溶媒の代わりに水又はエタノールを使用して、生物医学的適用の可能性を高めた。

セルロースは、グルコースのβ（１－４）結合で構成される天然高分子であり、植物細胞壁に単一分子として独立して存在するものではなく、層状の積層構造（hierarchical structure）として存在する。セルロースは、自然界で最も豊富な天然高分子物質であり、主に木材及び非木材植物の原料から取得するか、細菌を介して合成することができる。木材の場合、セルロース含量は、全成分の薬４０～５５％を占め、パルプ化工程でかなりのリグニンとヘミセルロースを除去することにより、セルロースが約８０％のパルプ繊維を得ることができる。マイクロファイバーは、セルロース鎖間の水素結合によって形成され、いくつかのマイクロファイバーが束ねられてマクロファイバーを形成し、そこからファイバーが形成される。セルロースは、強度、柔軟性、親水性が高く、生体適合性及び生分解性などの特性を有しているため、製紙及び衣類などの様々な分野で研究及び利用されている。

ナノセルロースは、ナノ構造のセルロースである。科学界でナノ技術が注目され始めたので、セルロース分野でも過去の研究結果を基に、ナノスケールのセルロースである「セルロースナノファイバー」に関する研究が活発に行われ始めた。セルロースナノファイバーとは、繊維の幅又は長さが１００ｎｍ未満の少なくとも一つの寸法を有するナノレベルのセルロース繊維を意味し、一般に、酸加水分解である化学的な処理方法、生物学的な処理方法及び機械的な処理方法によって製造する。

セルロースナノファイバー製造方法として、酸加水分解による化学的な処理方法により製造されたセルロースナノファイバーは、セルロースナノ結晶（cellulose nanocrystals；ＣＮＣ）と呼ばれている。セルロースは、結晶領域（crystalline region）と非結晶領域（noncrystalline region）で構成されている。非結晶領域を酸処理により分解し、結晶領域からなる粒子形状が得られ、これをセルロースナノ結晶という。一般に、それには製造収率が非常に低く、酸除去工程を含む製造工程が複雑であるという欠点がある。生物学的方法で製造されるセルロースナノファイバーは、アセトバクターキシリナム（Acetobacter xylinum）などの細菌から合成されるため、バクテリアセルロース（bacterial cellulose）とも呼ばれている。生物学的な方法には高純度のセルロースが得られるという利点があるが、生産速度が非常に遅いという欠点がある。セルロースナノファイバーは、高圧ホモジナイズ、マイクロフルイダイズ、グラインドなどの機械的処理によって製造することができる。機械的処理によってセルロース繊維から単一の繊維又は複数のマイクロファイバーの組み合わせが得られる場合、これらのセルロースナノファイバーはセルロースナノフィブリル（cellulose nanofibrils；ＣＮＦ）と呼ばれる。

ナノセルロース（セルロースナノ結晶（ＣＮＣ）又はセルロースナノフィブリル（ＣＮＦ））は、機械的特性、フィルム形成特性、粘度、高表面積などの物理的及び化学的特性により、非常に幅広い分野に適用される可能性がある。

そこで、本発明の技術的課題は、有効成分を安定的に皮膚に効率的に送達することができる新しい経皮送達用複合体を提供することである。
また、本発明の別の技術的課題は、前記経皮送達用複合体を含む化粧料組成物を提供することである。
さらに、本発明のさらに別の技術的課題は、前記経皮送達用複合体を製造するための製造方法を提供することである。

前記課題を解決するために、本発明は、金属有機構造体（metal-organic framework）及びナノセルロースを含む経皮送達用複合体を提供する。
また、本発明は、前記経皮送達用複合体を含む化粧料（cosmetic）組成物を提供する。
さらに、本発明は、i）金属有機構造体溶液にナノセルロース溶液を添加するステップ、ii）前記ステップ（i）で得られた溶液を撹拌又は超音波処理して、複合体を形成するステップ、及びiii）前記ステップ（ii）で得られた複合体を乾燥するステップ；を含む経皮送達用複合体の製造方法を提供する。

以下で、本発明を詳細に説明する。
本発明の一側面によれば、金属有機構造体及びナノセルロースを含む経皮送達用複合体が提供される。
本発明では、経皮送達用複合体の一成分として金属有機構造体（metal-organic framework；ＭＯＦ）を含む。

金属有機構造体は、金属イオン又は金属クラスターを含む二次構造単位と有機リガンドとが配位結合して形成される３次元の結晶性多孔性物質である。本発明において、金属有機構造体は、好ましくは、ゼオライト様イミダゾレート構造体（zeolitic imidazolate framework；ＺＩＦ）である。ゼオライト様イミダゾレート構造体は、遷移金属イオン（例えば、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｃｕ又はＺｎ）がイミダゾール（imidazole）リンカーと連結されたものである。
本発明において、ゼオライト様イミダゾレート構造体は、好ましくは、ＺＩＦ－８である。ＺＩＦ－８は、亜鉛（Ｚｎ）イオンに４個のイミダゾールが配位結合をした構造をしている（図１）。

本発明では、経皮送達用複合体の１成分としてナノセルロースが含まれる。本発明において、ナノセルロースは、金属有機構造体と複合体を形成して、経皮伝達効果を向上し、経皮伝達システムに安定性を与える。

本発明において、好ましくは、金属有機構造体１０重量部に対して、０．０１～２０重量部のナノセルロースが複合体を形成する。本発明の一実施形態では、ナノセルロースは、ＺＩＦ－８のイミン基と結合する。

本発明の一実施形態によれば、前記経皮送達用複合体は有効成分をさらに含む。本発明において、有効成分について特に制限はない。本発明において、有効成分は、例えば、保湿剤、美白剤、抗シワ剤、紫外線遮断剤、育毛剤、ビタミン又はその誘導体、アミノ酸又はペプチド、抗炎症剤、ニキビ治療剤、殺菌剤、女性ホルモン剤、角質溶解剤及び天産物からなる群から選ばれる一つ以上であってもよいが、これらに限定されない。さらに、オイル、ワックス、バター、パラフィン、ステアリン酸などの高級脂肪酸、エチルヘキサン酸セチルなどのエステル、シリコーンなどの美容成分も有効成分として使用することができる。

保湿剤としては、例えば、クレアチン、ポリグルタミン酸、乳酸ナトリウム、ヒドロプロリン、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、セラミド、フィトステロール、コレステロール、シトステロール、プルラン、プロテオグリカンなどが挙げられるが、これらに限定されない。美白剤としては、例えば、アルブチン及びアルブチン誘導体、コウジ酸、ビサボロール、ナイアシンアミド、ビタミンＣ及びビタミンＣ誘導体、プラセンタ、アラントインなどが挙げられるが、これらに限定されない。抗シワ剤では、例えばレチノール、レチノール誘導体、アデノシン、カンゾウ抽出物、オタネニンジン抽出物、コウライニンジン抽出物などが挙げられるが、これらに限定されない。紫外線遮断剤としては、例えば、ベンゾフェノン誘導体、パラアミノ安息香酸誘導体、メトキシ桂皮酸誘導体、サリチル酸誘導体などが挙げられるが、これらに限定されない。育毛剤としては特に限定されないが、血行促進剤及び／又は局所刺激剤が好ましい。血行促進剤としては、例えば、センブリエキス、セファランチン、ビタミンＥ及びその誘導体、ガンマオリザノールなどが挙げられるが、これらに限定されず、局所刺激剤としては、トウガラシチンキ、ショウキョウチンキ、カンタリスチンキ、ニコチン酸ベンジルエステルなどが挙げられるが、これらに限定されない。ビタミン又はその誘導体としては、例えば、ビタミンＡ（レチノール）及びその誘導体、ビタミンＢ１，Ｂ２，Ｂ６、ビタミンＥ及びその誘導体、ビタミンＤ、ビタミンＨ、ビタミンＫ、パントテン酸及びその誘導体、ビオチン、パンテノール、コエンザイムＱ_１０、イデベノンなどが挙げられるが、これらに限定されない。アミノ酸又はペプチドとしては、例えば、シスチン、システイン、メチオニン、セリン、リシン、トリプトファン、アミノ酸エキス、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、トリペプチド－１銅、トリペプチド－２９、トリペプチド－１、アセチルヘキサペプチド－８、ニコチノイルトリペプチド－３５、ヘキサペプチド－１２、ヘキサペプチド－９、パルミトイルペンタペプチド－４、パルミトイルテトラペプチド－７、パルミトイルトリペプチド－２９、パルミトイルトリペプチド－１、ノナペプチド－７、トリペプチド－１０シトルリン、ｓｈ－ポリペプチド－１５、パルミトイルトリペプチド－５、ジアミノプロピオノイルトリペプチド－３３、ｒ－クモポリペプチド－１などが挙げられるが、これらに限定されない。抗炎症剤としては、例えば、β－グリチルレチン酸、グリチルレチン酸誘導体、アミノカプロン酸、ヒドロコルチゾン、β－グルカン、カンゾウなどが挙げられるが、これらに限定されない。ニキビ治療剤としては、例えば、エストラジオール、エストロゲン、エチニルエストラジオール、トリクロサン、アゼライン酸などが挙げられるが、これらに限定されない。殺菌剤としては、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ハロカルバンなどが挙げられるが、これらに限定されない。女性ホルモン剤としては、特に限定されないが、エストロゲンが適しており、エストロゲンとしては、エストラジオール、エチニルエストラジオール、植物性エストロゲンであるイソフラボンなどが好ましい。角質溶解剤としては、例えば、硫黄、サリチル酸、ＡＨＡ、ＢＨＡ、レゾルシンなどが挙げられるが、これらに限定されない。天産物の抽出エキスやそれらから得られた成分には、例えば、マンサク、オドリコソウ、フタバムグラ、ダイオウ、カンゾウ、アロエ、カモミール、ローズヒップ、トチノキ、コウライニンジン、ヘチマ、キュウリ、ノリ、ワカメ、アサ、カタツムリ、ナガイモなどの抽出物やヒノキチオール、β－カロテンなどが挙げられるが、これらに限定されない。その他に酵母抽出物、コラーゲン、エラスチン、ツボクサ抽出物、八硫酸スクロース－アルミニウム、ＤＨＡ、ＥＰＡ、香料などもある。

本発明の別の側面によれば、本発明の経皮送達用複合体を含む化粧料（cosmetic）組成物が提供される。本発明において、化粧料組成物は、例えば、トナー、ローション、ボディローション、クリーム、エッセンス等に製剤化されるが、これらに限定されない。
化粧料組成物には本発明による経皮送達用複合体が、好ましくは、１～６０重量％、より好ましくは２～５０重量％で含まれる。本発明において、化粧料組成物が経皮送達用複合体を１重量％未満の量で含む場合、有効成分による効果が弱い場合があり、６０重量％を超えると、その添加量に見合った有効成分による効果の増加が期待できないため、経済的に好ましくない場合がある。

本発明のさらに別の側面によれば、i）金属有機構造体溶液にナノセルロース溶液を添加するステップ、ii）前記ステップ（i）で得られた溶液を撹拌又は超音波処理して、複合体を形成するステップ、及びiii）前記ステップ（ii）で得られた複合体を乾燥するステップ；を含む経皮送達用複合体の製造方法が提供される。
前記製造方法のステップ（i）において、金属有機構造体溶液は、金属有機構造体を溶媒、例えば、精製水に溶解して得ることができる。前記金属有機構造体は、好ましくは、ゼオライト様イミダゾレート構造体（ＺＩＦ）である。本発明において、ゼオライト様イミダゾレート構造体は、好ましくは、ＺＩＦ－８である。
本発明の一実施形態では、ＺＩＦ－８は硝酸亜鉛６水和物溶液に、２－メチルイミダゾール溶液を一滴ずつ添加し、撹拌して、製造することができる。
本発明の一実施形態では、ナノセルロース溶液は、ナノセルロースを５～２０重量％の濃度で含む。
前記製造方法のステップ（ii）において、金属有機構造体溶液にナノセルロース溶液を添加して得た溶液を撹拌又は超音波処理すれば、ナノセルロースと金属有機構造体が結合して複合体を形成する。本発明の一実施形態では、ナノセルロースが、ＺＩＦ－８のイミン基に結合する。
前記製造方法のステップ（iii）において、製造された複合体の乾燥は、例えば、６０℃以上の高温で真空乾燥するか、凍結乾燥をして行うことができる。本発明の一実施形態では、前記ステップ（iii）の乾燥以後に製造された複合体を洗浄するステップをさらに行うことができる。複合体の洗浄は、例えば、エタノールを用いて実施することができる。

本発明の経皮送達用複合体は、有効成分を非常に安定した形態で効率的に皮膚に送達することにより、少量の有効成分でも長期間にわたって優れた効果を発揮することができる。

ＺＩＦ－８の構造を示した模式図である。 ナノセルロースを走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）で撮影した写真である。 製造されたＺＩＦ－８及びレチノールを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体を撮影した写真である。 ＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の粒子径の大きさをＰｈｏｔａｌ、ＥＬＳ－Ｚで測定した結果である。 ＺＩＦ－８及びレチノールを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体を低温電子顕微鏡で拡大撮影した写真である。 実施例１～５で製造されたＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体のＮＭＲ測定結果である。 ＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の安定性測定のために、ゼータ電位をＰｈｏｔａｌ、ＥＬＳ－Ｚで測定した結果である。 ＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の安定度をタービスキャンで測定した結果である。 ＺＩＦ－８及びレチノールを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体のＸ線粉末回折（ＸＲＤ）スペクトルである。 ＺＩＦ－８及びレチノールを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体のＮＭＲ測定結果である。

以下、本発明を以下の実施例によりさらに詳細に説明する。しかしながら、本発明の保護範囲は実施例に限定されないことを理解されなければならない。

製造例：ＺＩＦ－８の製造
製造例１－１：硝酸亜鉛６水和物（zinc nitrate hexahydrate）溶液の準備
０．４ｇの硝酸亜鉛６水和物を１．６ｇのＨ_２Ｏに完全に溶解した。このとき、Ｈ_２Ｏは、ＮａＯＨでｐＨ８．０に調整してから使用し、５分間超音波処理して完全に溶解させた。次いで、８ｍｌの非イオン化Ｈ_２Ｏを加え、３００ｒｐｍで３０分間撹拌した。

製造例１－２：２－メチルイミダゾール溶液の準備
４．０ｇの２－メチルイミダゾールを非イオン化Ｈ_２Ｏ １６．０ｇに完全に溶解した。このとき、完全に溶解させるために、３０分以上超音波処理を行った。

製造例１－３：ＺＩＦ－８の合成
製造例１－１の硝酸亜鉛６水和物溶液に、製造例１－２の２－メチルイミダゾール溶液を滴下し、３００ｒｐｍで３０分間撹拌した。この過程を通じて、Ｚｎ^２＋にイミダゾールブリッジ（bridge）が形成され、リガンドが合成されて、ＺＩＦ－８が形成された。得られたＺＩＦ－８を、洗浄し、７０℃で７時間３０分間乾燥した。

製造例１－４：ＺＩＦ－８の洗浄
精製水で２回遠心分離後、エタノールで２回遠心分離して洗浄した。このとき、遠心分離条件は４，０００ｒｐｍで１５分間行った（Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ ３２０／ドイツ）。

実施例１：撹拌及び高温真空乾燥による複合体の製造
製造例１－１の硝酸亜鉛６水和物溶液に、製造例１－２の２－メチルイミダゾール溶液を滴下し、３００ｒｐｍで１５分間撹拌した。撹拌後、下記表１の組成でそれぞれナノセルロース（ＣｅｌｌｕＦｏｒｃｅ ＮＣＣ（登録商標）、CelluForce社製、カナダ）を添加した後、３００ｒｐｍで１５分間撹拌した。洗浄後、７０℃で７時間３０分間真空乾燥した。

実施例２：超音波処理及び高温真空乾燥による複合体の製造
製造例１－１の硝酸亜鉛６水和物溶液に、製造例１－２の２－メチルイミダゾール溶液を加え、２５℃で１５分間超音波処理した。超音波処理後、下記表２の組成でそれぞれナノセルロースを加え、２５℃で１５分間超音波処理した。洗浄後、７０℃で７時間３０分間真空乾燥した。

実施例３：超音波処理及び凍結乾燥による複合体の製造
製造例１－１の硝酸亜鉛６水和物溶液に、製造例１－２の２－メチルイミダゾール溶液を加え、２５℃で１５分間超音波処理した。超音波処理後、下記表３の組成でそれぞれナノセルロースを加え、２５℃で１５分間超音波処理した。洗浄後、－１２０℃で最小３時間以上凍結後、２日間乾燥した。

実施例４：レチノールを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
ＺＩＦ－８ １０ｇ、ナノセルロース６ｇ、レチノール３、５又は８ｇ、及び水３８．５ｇを混合し、混合物を超音波ミキサーで処理し、洗浄した後、７０℃で７時間３０分間真空乾燥した。図３から分かるように、レチノール含量が増加するにつれて、色が暗くなることが分かる（以下、レチノール３、５又は８gで製造されたものをそれぞれ「Ｒ３＠ＺＩＦ－８」、「Ｒ５＠ＺＩＦ－８」及び「Ｒ８＠ＺＩＦ－８」と呼ぶ）。

実施例５：アルブチンを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
ＺＩＦ－８ １０ｇ、ナノセルロース８ｇ、アルブチン１０ｇ及び水７２ｇを混合し、混合物を超音波ミキサーで処理し、洗浄した後、凍結乾燥した。

実施例６：植物天産物を含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表４の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例７：海洋天産物を含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表５の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例８：オイルを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表６の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例９：ワックスを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表７の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１０：バターを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表８の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１１：パラフィンを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表９の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１２：高級脂肪酸を含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１０の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１３：エステルを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１１の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１４：シリコーンを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１２の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１５：保湿剤を含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１３の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１６：美白剤を含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１４の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１７：紫外線遮断剤を含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１５の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１８：ビタミンを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１６の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例１９：アミノ酸を含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１７の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例２０：ペプチドを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１８の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例２１：抗炎症剤を含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表１９の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例２２：ニキビ治療剤を含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の製造
下記表２０の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実施例２３：殺菌剤を含有するＺＩＦ８－ナノセルロース複合体の製造
下記表２１の組成で実施例４と同様の方法で製造した。

実験例１：粒子分布の測定
実施例１－２で製造されたＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の粒子分布をＰｈｏｔａｌ、ＥＬＳ－Ｚで測定し、その結果を図４に示した。測定結果から複合体の平均粒径は２８１．８ｎｍであった。

実験例２：低温電子顕微鏡撮影
製造例で製造されたＺＩＦ－８及び実施例４で製造されたレチノールを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体を撮影した。粒径が非常に細かいため、一般的な光学顕微鏡では測定することができなかった。そのため、低温電子顕微鏡（ＪＥＭ１０１０、ＪＥＯＬ社製、日本）で撮影した（図５）。

実験例３：ＮＭＲ試験
実施例１－５で製造されたＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体をＨ－ＮＭＲにより測定した（図６）。

実験例４：ＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の安定性の測定
実施例１－２で製造されたＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の安定性測定のために、ゼータ電位をＰｈｏｔａｌ、ＥＬＳ－Ｚで測定し、その結果を図７に示した。測定結果から粒子の電位が－５３．０９ｍＶであり、複合体が安定していることが分かる。

実験例５：ＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の安定度の測定
実施例１－２で製造されたＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の安定度測定のために、タービスキャンで測定した結果、複合体が安定していることが分かる（図８）。

実験例６：粉末Ｘ線回折試験
製造例で製造されたＺＩＦ－８及び実施例４で製造されたレチノールを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体の粉末Ｘ線回折（ＸＲＤ）試験を実施し、その結果を図９に示した。図９から分かるように、一定のピークが表示されるので、それぞれの複合体が適切に合成されたことが分かる。

実験例７：ＮＭＲ試験
製造例で製造されたＺＩＦ－８及び実施例４で製造されたレチノールを含有するＺＩＦ８－ナノセルロース複合体のＮＭＲ測定結果から、レチノールの含量が増加するにつれてピークの強度が増加することが分かる（図１０）。

実験例８：ＺＩＦ８－ナノセルロース複合体の経皮吸収促進効果実験
下記表２２の組成で、１０％のレチノールを含有するＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体を有するリポソーム（リポソームＡ）及び一般的なリポソーム（リポソームＢ）をそれぞれ製造した。

人工皮膚であるＮｅｏｄｅｒｍ（Tego Science社製、韓国）をＦｒａｎｚタイプ拡散セル（Lab fine instruments社製、韓国）に取り付けた。Ｆｒａｎｚタイプ拡散セルのレセプタセル（５ｍＬ）に５０ｍＭリン酸塩緩衝液（ｐＨ７．４、０．１Ｍ ＮａＣｌ）を加えた。次いで、拡散セルを３２℃、６００ｒｐｍで分散させ、５０μｌのリポソームＡ及びリポソームＢをそれぞれドナーセルに加えた。吸収・拡散を所定時間行い、吸収・拡散を行った皮膚の面積は０．６４ｃｍ^２であった。有効成分の吸収と拡散が終了した後、吸収されずに皮膚に残った残留物を乾燥したｋｉｍｗｉｐｅｓ（登録商標）又は１０ｍｌのエタノールで洗浄した。有効成分を吸収・拡散させた皮膚をチップ－タイプホモジナイザーで均質化し、皮膚に吸収されたレチノールを４ｍｌのジクロロメタンで抽出した。次いで、抽出物を０．４５μｍナイロン膜フィルタでろ過した。含量は以下の条件でＨＰＬＣ法により測定し、その結果を表２３に示した。

前記表２３から分かるように、本発明では、ＺＩＦ－８－ナノセルロース複合体に封入されているレチノールを皮膚に効率的に送達することができる。

Claims (24)

1. 金属有機構造体（metal-organic framework）、ナノセルロース及び化粧料有効成分を含み、
   前記金属有機構造体はＺＩＦ－８（ＺＩＦ；zeolitic imidazolate framework（ゼオライト様イミダゾレート構造体））であり、前記ＺＩＦ－８のイミン基と前記ナノセルロースとが結合している
   経皮送達用複合体。
2. 前記金属有機構造体１０重量部に対して、０．０１～２０重量部の前記ナノセルロースが含まれることを特徴とする請求項１に記載の経皮送達用複合体。
3. 前記化粧料有効成分が、保湿剤、美白剤、抗シワ剤、紫外線遮断剤、育毛剤、ビタミン、アミノ酸又はペプチド、抗炎症剤、ニキビ治療剤、殺菌剤、女性ホルモン剤、角質溶解剤及び天産物からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項１に記載の経皮送達用複合体。
4. 前記保湿剤が、クレアチン、ポリグルタミン酸、乳酸ナトリウム、ヒドロプロリン、２－ピロリドン－５－カルボン酸ナトリウム、ヒアルロン酸、ヒアルロン酸ナトリウム、セラミド、フィトステロール、コレステロール、シトステロール、プルラン及びプロテオグリカンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
5. 前記美白剤が、アルブチン、コウジ酸、ビサボロール、ナイアシンアミド、ビタミンＣ、プラセンタ及びアラントインからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
6. 前記抗シワ剤が、レチノール、アデノシン、カンゾウ抽出物、オタネニンジン抽出物及びコウライニンジン抽出物からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
7. 前記紫外線遮断剤が、ベンゾフェノン、パラアミノ安息香酸、メトキシ桂皮酸及びサリチル酸からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
8. 前記育毛剤が、血行促進剤又は局所刺激剤であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
9. 前記血行促進剤が、センブリエキス、セファランチン、ビタミンＥ及びガンマオリザノールからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項８に記載の経皮送達用複合体。
10. 前記局所刺激剤が、トウガラシチンキ、ショウキョウチンキ、カンタリスチンキ及びニコチン酸ベンジルエステルからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項８に記載の経皮送達用複合体。
11. 前記ビタミンが、ビタミンＡ、ビタミンＢ１，Ｂ２，Ｂ６、ビタミンＥ、ビタミンＤ、ビタミンＨ、ビタミンＫ、パントテン酸、ビオチン、パンテノール、コエンザイムＱ_１０及びイデベノンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
12. 前記アミノ酸又はペプチドが、シスチン、システイン、メチオニン、セリン、リシン、トリプトファン、アミノ酸エキス、上皮細胞成長因子（ＥＧＦ）、インスリン様成長因子（ＩＧＦ）、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）、トリペプチド－１銅、トリペプチド－２９、トリペプチド－１、アセチルヘキサペプチド－８、ニコチノイルトリペプチド－３５、ヘキサペプチド－１２、ヘキサペプチド－９、パルミトイルペンタペプチド－４、パルミトイルテトラペプチド－７、パルミトイルトリペプチド－２９、パルミトイルトリペプチド－１、ノナペプチド－７、トリペプチド－１０シトルリン、ｓｈ－ポリペプチド－１５、パルミトイルトリペプチド－５、ジアミノプロピオノイルトリペプチド－３３及びｒ－スパイダーポリペプチド－１からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
13. 前記抗炎症剤が、β－グリチルレチン酸、アミノカプロン酸、ヒドロコルチゾン、β－グルカン及びカンゾウからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
14. 前記ニキビ治療剤が、エストラジオール、エストロゲン、エチニルエストラジオール、トリクロサン及びアゼライン酸からなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
15. 前記殺菌剤が、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム及びハロカルバンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
16. 前記女性ホルモン剤が、エストラジオール、エチニルエストラジオール及びイソフラボンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
17. 前記角質溶解剤が、硫黄、サリチル酸、ＡＨＡ、ＢＨＡ及びレゾルシンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
18. 前記天産物が、マンサク抽出物、オドリコソウ抽出物、フタバムグラ抽出物、ダイオウ抽出物、カンゾウ抽出物、アロエ抽出物、カモミール抽出物、ローズヒップ抽出物、トチノキ抽出物、コウライニンジン抽出物、ヘチマ抽出物、キュウリ抽出物、ノリ抽出物、ワカメ抽出物、アサ抽出物、カタツムリ抽出物、ナガイモ抽出物、ヒノキチオール及びβ－カロテンからなる群から選ばれる一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の経皮送達用複合体。
19. 請求項１～１８のいずれか１項に記載の経皮送達用複合体を含む化粧料組成物。
20. 経皮送達用複合体を１～６０重量％で含むことを特徴とする請求項１９に記載の化粧料組成物。
21. i）金属有機構造体、ナノセルロース、化粧料有効成分、及び、溶液を得るための溶媒を混合するステップ、
    ii）前記ステップ（i）で得られた溶液を撹拌又は超音波処理して、複合体を形成するステップ、及び
    iii）前記ステップ（ii）で得られた前記複合体を乾燥するステップ、
    を含む経皮送達用複合体の製造方法であって、
    前記金属有機構造体はＺＩＦ－８（ＺＩＦ；zeolitic imidazolate framework（ゼオライト様イミダゾレート構造体））であり、前記複合体において前記ＺＩＦ－８のイミン基と前記ナノセルロースとが結合している
    経皮送達用複合体の製造方法。
22. 前記ステップ（iii）において、６０℃以上の高温真空乾燥又は凍結乾燥を行うことを特徴とする請求項２１に記載の経皮送達用複合体の製造方法。
23. 前記ステップ（iii）の後、前記複合体を洗浄するステップをさらに含むことを特徴とする請求項２１に記載の経皮送達用複合体の製造方法。
24. エタノールを用いて洗浄することを特徴とする請求項２３に記載の経皮送達用複合体の製造方法。