JP2011501739A - 表面修飾した固体無機/有機ハイブリッド - Google Patents
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Classifications
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- C07F15/02—Iron compounds
- C07F15/025—Iron compounds without a metal-carbon linkage
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
Abstract
Description
本発明のMOF固体は、例えば、造影剤として、および/または医薬化合物を輸送するために使用され得る。本発明の固体は、化粧品分野における用途にも使用され得る。本発明の固体は、体内において医薬化合物を方向付け(ベクター化)しおよび/またはモニターするためにも使用され得る。本発明の固体は、例えば、結晶、粉末、粒子またはナノ粒子の形態であってよい。
、これらの物質は、MOF材料と強く相互作用し、骨格を損なわずにそれらを除去することは困難または不可能であるため、孔がかかる物質によって占領された固体となる。
治療指数は、活性成分の難溶解性および結晶化への強い傾向によっても限定され得る。このことは、活性成分の溶解および吸収の減速だけでなく、投与後のインシチュにおける結晶性粒子の形成による部分的または全体的な血管閉塞のリスクにもつながり得る。これは特に、強い自己会合への傾向を有する化学基を含有するブスルファン等の抗癌剤を、これらの分子の自発的結晶化につながる疎水性または極性相互作用によってアルキル化する場合に当てはまる。したがって、例えばそのような活性成分の方向付け中における、この結晶化現象を回避することが重要である。
ノアクリレート)ナノ粒子に封入される活性成分の性質に左右される。具体的には、水溶性が乏しく、かつ/または疎水性の結晶性活性成分の場合は、それらは、沈殿する傾向、およびこれらのナノ粒子を得るのに使用されるin situ重合プロセスの分散水相において結晶化する傾向を有する。これにより、当該活性成分の封入が困難になり、ポリ(アルキルシアノアクリレート)の封入度は、採用されるポリマーの質量の0.1重量%〜1重量%のオーダの低い封入度である。
加えて、ブスルファンは、その封入に関して実際的な課題がある。肝臓を避ける隠匿性ベクターは、ブスルファンの可能な充填量が小さいため、満足できる封入目的を達成することができなかった。リポソームを用いて得られる最大充填量は、0.5重量%を超えない。
活性成分、例えば、その不安定性、その結晶化する強い傾向、その難溶解性、その両親媒性または親水性の性質等に関係して特に封入が難しい活性成分を輸送することができる新規化合物も真に必要である。加えて、特にナノ粒子の反復投与が想定されている場合、十分な充填容量を有する新規化合物が必要である。
MmOkXlLp 式(I)
に対応する同一のまたは異なる単位の三次元の連続を有し、少なくとも1種の有機表面剤を含むように表面が修飾されている、表面修飾された多孔質結晶性MOF固体を提供することにより、上記の必要性および先行技術の欠点に対処することである。
(式中、
−Mは、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Ti3+、Ti4+、Zr2+、Zr4+、Ca2+、Cu2+、Gd3+、Mg2+、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Si4+、好ましくはFe2+、Fe3+、Zn2+およびTi4+からなる群から選択される金属イオンであり、
−m、k、lおよびpは、該単位の電荷の中立性を尊重するように選択される0以上の
数字であり、好ましくはm、k、lおよびpは、独立して0〜4であり、例えばmおよびpは独立して1、2もしくは3であるか、kおよびlは独立に0もしくは1であるかの少なく一方であり、
−Xは、OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO4 2-、NO3 -、ClO4 -、R1−(CO
O)n -、R1−(SO3)n -、R1−(PO3)n -からなる群から選択される配位子であ
り、R1は、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1〜C8アルキルであり、n=1〜6であり
、
−Lは、q個の基Aを有する基Rからなるスペーサー配位子であり、ここで、
・qは、1、2、3、4、5または6、例えば2〜4であり、
・Aの各存在は、独立して
ここで、*は、基Aの基Rとの結合点を表し、
#は、基Aの金属イオンMとの可能な結合点を表し、
RA1およびRA2は、独立して水素原子、直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは、6〜5
0個の炭素原子からなる任意選択で分枝され、かつ/または置換されている単環式または多環式アリールであり、 ・Rは、
(i)C1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、
(ii)6〜50個の炭素原子からなる縮合または非縮合の単環式または多環式アリー
ル基、
(iii)1〜50個の炭素原子からなる縮合または非縮合の単環式または多環式ヘテロアリール、
(iv)フェロセン、ポルフィリン、フタロシアニンおよびシッフ塩基RX1RX2−C=N−RX3からなる群から選択される金属元素からなる有機基
を表し、
RX1およびRX2は、独立して水素原子、直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは、6〜5
0個の炭素原子からなる任意選択で分枝され、かつ/または置換されている単環式または多環式アリールであり、
RX3は、直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは、6〜50個の炭素原子からなる任意選
択で分枝され、かつ/または置換されている単環式または多環式アリールであり、
基Rは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケン、C2〜10アルキン、C3〜10シクロアルキル、C1〜10へテロアルキル、C1〜10ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10ヘテロアリール、C5〜20複素環、C1〜10アルキルC6〜10アリール、C1〜10アルキルC3〜10ヘ
テロアリール、C1〜10アルコキシ、C6〜10アリールオキシ、C3〜10ヘテロアルコキシ
、C3〜10ヘテロアリールオキシ、C1〜10アルキルチオ、C6〜10アリールチオ、C1〜10ヘテロアルキルチオ、C3〜10ヘテロアリールチオ、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−CF3、−CH2CF3、−CHCl2、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、
−NH2、−CH2NH2、−NHCOH、−COOH、−CONH2、−SO3H、−CH2SO2CH3、−PO3H2、−B(ORG1)2または官能基−GRG1からなる群から独立に
選択される1個または複数の基R2で任意選択で置換されており、
ここでGは、−O−、−S−、−NRG2−、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O
)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、−NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、−SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であり、
RG1、RG2およびRG3の各存在は、RG1の他の存在とは独立して水素原子;ハロゲン原子;あるいは直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているC1〜12アルキル、C1〜12へテロアルキル、C2〜10アルケンまたはC2〜10アルキン基;あるいは基C6〜10ア
リール、C3〜10ヘテロアリール、C5〜10複素環、C1〜10アルキルC6〜10アリールまたはC1〜10アルキルC3〜10ヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、任意選択で置換されているか、あるいは、Gが−NRG2−、RG1およびRG2を表す場合、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている複素環またはヘテロアリールを形成する。)
本発明の文脈において、式(I)の単位におけるMの種々の存在は、同一であっても異なっていてもよい。よって、以上および本文書に掲載されている「Mは、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Ti3+、Ti4+、Zr2+、Zr4+、Ca2+、Cu2+、Gd3+、Mg2+、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Si4 +からなる群から選択される金属イオンである」という表現は
、「Mの各存在は、独立してFe2+、Fe3+、Zn2+、Ti3+、Ti4+、Zr2+、Zr4+、Ca2+、Cu2+、Gd3+、Mg2+、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Si4+からなる群から選択される金属イオンを表す」という表現と同等である。
本発明の目的のために、用語「固体」は、任意の種類の結晶性物質を指す。該固体は、例えば、様々な形態、例えば、球状、層板状等の形態の、結晶、粉末または粒子の形態であってよい。粒子は、ナノ粒子の形態であってよい。
同じであっても異なっていてもよい。
本発明の目的のために、用語「アルキン」は、少なくとも1個の炭素−炭素3重結合を含有する先に定義された通りのアルキル基を指す。
本発明の目的のために、用語「へテロアルキル」は、アルキル系が、硫黄、酸素、窒素
およびホウ素からなる群から特に選択される少なくとも1個のヘテロ原子を含む、先に定義された通りのアルキル基を指す。
用語「三次元構造」は、「金属有機ポリマー」とも特徴付けられる、MOF材料の分野で従来理解されている通りの式(I)の単位の三次元の連続または反復を指す。
本発明によれば、用語「表面剤」は、固体の表面を部分的または全体的に被覆し、材料の表面特性を変更することを可能にする、例えば、
−例えば細網内皮系によるその認識を回避するためにその生体内分布を変更する(「隠匿性(furtiveness)」)、および/または
−経口、眼内または経鼻投与中に、その好都合な生体接着特性を与える、および/または
−いくつかの病気の臓器/組織等を特異的に標的とすることを可能にする、
分子を指す。
本発明によれば、上述した特性の少なくとも2つを組み合わせた表面剤が使用され得る。
−オリゴ糖、例えば、シクロデキストリン、
−多糖、例えば、キトサン、デキストラン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、デンプン、セルロースまたはキシラン、
−グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸またはヘパリン、
−ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコールまたはポリエチレンイミン、
−プルロニックまたはレシチン等の界面活性剤、
−ビオチン等のビタミン、
−リポ酸等の補酵素、
−抗体または抗体フラグメント、
−アミノ酸またはペプチド
からなる群から選択され得る。
表面剤は、標的分子、すなわち、認識する分子または生物学的標的によって特異的に認識される分子であってもよい。本発明のMOF固体と標的分子との組合せは、このように本発明のナノ粒子を配向させることを可能にし、したがって、活性成分を、この生物学的標的、細胞、組織または臓器に向けて方向付けすることを可能にする。
例えば、表面におけるビオチンの存在は、例えば単純なインキュベーションによって配位子を容易にカップリングするために活用され得る。これを行うために、刊行物エス バルタザールら(S.Balthasar et al.),Biomaterials,Volume 26,Issue 15,May 2005,2723−2732[17]およびアール グレフら(R.Gref et al.),Biomaterials,Volume 24,Issue 24,November 2003,4529−4537[18]において記載されているプロトコールを使用することが可能である。
レングリコール(PEG)、プルロニック、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミン等からなる群から選択され得る。
本発明の目的のために、用語「相」は、少なくとも1種の金属および規定の結晶構造を有する少なくとも1個の有機配位子を含むハイブリッド組成物を指す。
加えて、本発明の固体は、1種類のみの金属イオンまたは数種類の金属イオンのいずれかを含有する単位からなってよい。
加えて、孔径は、適切なスペーサー配位子を選択することによって調整できる。
(式中、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、
RL3の各存在は、独立してH、ハロゲン(好ましくは、F、ClまたはBr)、OH
、NH2、NO2またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表す。
、C5H3S(CO2 -)2(2,5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2 -)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2 -)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2 -)2(ナフタレン−2,6−ジカルボン酸)、C12H8(CO2 -)2(ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸)、C12H8N2(CO2 -)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(
CO2 -)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2 -)3(ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸)、C24H15(CO2 -)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安
息香酸)、C6H2(CO2 -)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10
H4(CO2 -)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2 -
)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2 -)4(ビフェ
ニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、および2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子であってよい。
一実施形態において、配位子Lは、生物活性を有する。本発明のナノポーラスハイブリッド固体は、無機物部分、金属(鉄)、および有機物部分、すなわち2つ以上の錯化官能基(カルボン酸、ホスフェート、アミドなど)を有する配位子を有する。生物活性を有する有機配位子を含めることは、材料の分解速度の相関としての活性分子の制御放出を可能にするという利点を有する(これらは、MOF材料の分解中に放出される上記生物学的に活性な配位子である)。したがって、MOF材料そのものが「生物活性」であり、すなわち生物活性を有する構成要素を放出することが可能である。
に有する1種または複数の活性成分を封入するMOF固体、および併用療法へのそれらの使用にも関する。併用療法は、(i)MOF材料の孔に封入された活性成分および(ii)結晶性MOF材料の骨格に組み込まれた生物学的活性配位子を放出することによって実施される。
例えば、有機分子は、アゼライン酸(HO2C(CH2)7CO2H、抗新生物作用を有する皮膚薬)、メプロバメート(抗痙攣薬、鎮静薬、筋弛緩薬、抗不安薬)、アミノサリチル酸(抗結核薬)、クロドロネート、パミドロンテート、アレンドロネートおよびエチドロネート(骨粗鬆症のための予防性糖類担持抗新生物薬)、アゾベンゼン(抗微生物作用、COX阻害薬)、ポルフィリンまたはアミノ酸(Lys、Arg、Asp、Cys、Glu、Glnなど)、ジベンゾフラン−4,6−ジカルボン酸(トランストリレチン阻害薬)、ジピコリン酸(ジヒドロジピコリン酸レダクターゼ阻害薬)、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、スベリン酸、アジピン酸、ニコチン酸、ニコチンアミド、プリン、ピリミジンなどであってよい。
オロス(G.Oros),ティー ツェルハティ(T.Cserhati),イー フォーガクス(E.Forgacs),Chemosphere 52,2003,185[参考文献35]、エー エム バダウィ(A.M.Badawi),イー エム エス
アザム(E.M.S.Azzam),エス エム アイ モルシー(S.M.I.Morsy),Bioorg.Med.Chem.,14,2006,8661[参考文献36]およびダブリュー・ジェイ ツアイ(W−J.Tsai),ワイ・ジェイ シアノ(Y−J Shiao),エス・ジェイ リン(S−J Lin),ダブリュー・エフ チョウ(W−F Chiou),エル・シー リン(L−C Lin),ティー・エイチ ヤン(T−H Yang),シー・エム テン(C−M Teng),ティー・エス ウー(T−S Wu),エル・エム ヤン(L−M Yang),Bioorg.Med.Chem.Letters 16,2006,4440[参考文献37]。
、PF6 -およびClO4 -からなる群、または上記の一覧から選択されるカルボン酸配位子から選択され得る。
O)n -からなる群から選択され得、Rは、−CH3、−C6H3、−C6H4、−C10H4ま
たは−C6(CH3)4を表す。
陽電子射出断層撮影(PET)は、予め注入された放射活性体の分解に由来する陽電子によって生成された放出物により、器官の代謝活性の三次元測定を可能にする核医療映像法である。PETは、その挙動および生物学的特性が既知であるトレーサを注入して器官の機能の画像を得るシンチグラフィーの一般的原理に基づく。このトレーサは、それが消滅すると自ら2つの光子を生成する陽電子を放出する放射活性原子(炭素、フッ素、窒素、酸素など)で標識される。PETカメラのコリメータによるこれらの光子の軌跡の検出は、それらの放出の位置、および器官における各点のトレーサの濃度を突き止めることを可能にする。トレーサの高濃度領域をカラーで表示する画像の形で表されるのは、この定量情報である。
よって、式(I)の単位における1実施形態において、配位子Xの少なくとも1回の存在は18F-である。
PET技術は、生組織の非常に詳細な画像を得ることを可能にする。フッ素−18放射性同位体(18F)(t1/2=110分)は、陽電子放射体である。放出された陽電子は、周囲の物質の電子によって瞬時に消滅し、検出されるのは、発生するガンマ線である。
したがって、PETによって生組織を確認する方法であって、本発明のMOF固体ナノ粒子を個体に投与すること、およびPET画像によって組織を確認することを含む方法が提供される。特に、MOF固体は、先に挙げられているものなどの少なくとも1つの18F
フルオロ配位子および/または対イオンとしての18Fを含む(すなわち、式(I)の単位におけるXの少なくとも1つの存在が18Fを表す)。
輸血と比較した血液代替物の利点は、
−汚染が回避される、
−あらゆる種類の血液型に使用可能である、
−すべての患者に(エホバの証人にも)許容される、
−容易に輸送および貯蔵が可能であるため、緊急の場合に非常に有用である
ことを含む。
r)を含み、数%のC10F21Brで分子拡散に対して安定化され、直径が約200nmのリン脂質液滴で乳化された組成物である。この製品は、患者に副作用をもたらし、さらに、安全性に問題があるため、2005年2月にFDAによって市販認可が拒否された。
(式中、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、RL1またはRL2の少なくとも1回の存在は、Fを表し、
RL3の各存在は、独立してH、ハロゲン(好ましくは、F、ClまたはBr)、OH
、NH2、NO2またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、RL3の少なくとも1回の存在は、Fを表す。)
好ましくは、RL1およびRL2の各存在は、Fを表す。
例えば、Lは、HOOC−C8F16−COOHを表し得る。
以下に概説するように、これらのMOFの表面を、MOFに隠密性を付与するようにポリエチレングリコール(PEG)などの表面処理剤で改質することができる。
質量百分率(m%)は、混合物または合金の組成、すなわち混合物における各構成要素の比率を表すための化学および金属学で使用される測定単位である。
本発明のMOF固体は、特に、350℃の温度まで熱安定性であるという利点を有する。
特に、本発明のMOF固体は、4μm未満、好ましくは1000ナノメートル未満の粒子直径を有する微粒子形態であってよい。
特に、本発明のMOF固体は、5〜6000m2/g、好ましくは5〜4500m2/gの比表面積(BET)を有し得る。
本発明の文脈において、孔容積は、ガスおよび/または液体分子が出入り可能な容積を指す。
本発明のMOFナノ粒子は、硬質の骨格を有し、孔が空のときにほとんど収縮しない頑丈な構造の形、または膨張および収縮して、孔の開度を吸着分子の性質の相関として変化させ得る柔構造の形をとることができる。
本発明の目的のために、用語「剛構造」は、膨張または収縮が極めて少ない、すなわち、最大10%の振幅を有する構造を指す。
特に、本発明のMOF固体は、0〜10%の振幅で膨張または収縮する剛構造を有し得る。
例えば、本発明の剛構造のMOF固体は、5%〜40%、例えば18%〜31%の、乾燥相における金属の百分率を有し得る。
例えば、本発明の剛構造のMOF固体は、0〜4cm3/g、例えば0.05〜2cm3/gの孔容積を有し得る。
特に、柔構造のMOF材料は、10%〜300%、好ましくは50%〜300%の振幅で膨張または収縮し得る。
特に、本発明のMOF固体は、10%より大きい、例えば50%〜300%の振幅で膨張または収縮する柔構造を有し得る。
例えば、本発明の柔構造の固体は、0.4〜6nm、例えば0.5〜5.2nm、例えば0.5〜1.6nmの孔径を有し得る。
本発明は、剛または柔構造のMOF材料により実装できる。
Lavoisier,Versaillesにおいて、発明者により開発された。これらの構造に対する名称「MIL」の後に、発明者が様々な相を識別するために与えた任意の数字nが続く。
MIL−88A:(a)セールら(Serre et al.),“Role of
solvent−host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks”,Science,2007,Vol.315,1828−1831;(b)スルブレら(Surble et al.),“A new isoreticular class of metal−organic frameworks with the MIL−88 topology”,Chem.Comm.,2006,284−286;(c)メロー・ドラズニークスら(Mellot−Draznieks et al.),“Very large swelling in hybrid frameworks:a combined computational and power diffraction study”,J.Am.Chem.Soc.,2005,Vol.127,16273−16278。水和MIL−88A固体の構造を、図40に表す。
et al.),“Role of solvent−host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks”,Science,2007,Vol.315,1828−1831;(b)スルブレら(Surble et al.),“A new
isoreticular class of metal−organic frameworks with the MIL−88 topology”,Chem.Comm.,2006,284−286を参照することができる。
pores”,Chem.Comm.,2007,2820−2822。MIL−100固体の構造を、図35および36に表す。
terephthalate−based solid with unusually large pore volumes and surface area”,Science,2005,Vol.309,2040−2042。MIL−101固体の構造を、図37に表す。
hybrid frameworks:a combined computational and power diffraction study”,J.Am.Chem.Soc.,2005,Vol.127,16273−16278を参照することができる。MIL−88B_4CH3固体の構造を、図39に表す。
−柔構造のFe(OH)[C6H4(CO2)2]、例えばMIL−53
−柔構造のFe3OX[C2H2(CO2)2]3、例えばMIL−88A
−柔構造のFe3OX[C4H4(CO2)2]3、例えばMIL−89
−柔構造のFe3OX[C6H4(CO2)2]3、例えばMIL−88B
−柔構造のFe3OX[O2C−C6(CH3)4−CO2]3・nH2O、例えばMIL−88Bt
−剛構造のFe3OX[C6H4(CO2)2]3、例えばMIL−101
−剛構造のFe3OX[C6H3(CO2)3]3、例えばMIL−100
−柔構造のFe3OX[C10H6(CO2)2]3、例えばMIL−88C
−柔構造のFe3OX[C12H8(CO2)2]3、例えばMIL−88D
からなる群から選択される式の単位を有することができる。
ここで、Xは先に定義された通りである。
−剛構造のMIL−101(Fe)またはFe3O[C6H4−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−剛構造のMIL−101−Cl(Fe)またはFe3O[Cl−C6H3−(CO2)2
]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−剛構造のMIL−101−NH2(Fe)またはFe3O[NH2−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−剛構造のMIL−101−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−NO2(Fe)またはFe3O[C6H3NO2−(CO2)2
]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−2OH(Fe)またはFe3O[C6H2(OH)2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−NH2(Fe)またはFe3O[C6H3NH2−(CO2)2
]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−CH3(Fe)またはFe3O[C6H3CH3−(CO2)2
]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−Cl(Fe)またはFe3O[C6H3Cl−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−4CH3(Fe)またはFe3O[C6(CH3)4−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−4F(Fe)またはFe3O[C6F4−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−Br(Fe)またはFe3O[C6H3Br−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88D 4CH3(Fe)またはFe3O[C12H4(CH3)4−(
CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88D 2CH3(Fe)またはFe3O[C12H6(CH3)2−(
CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88E(Pyr)(Fe)またはFe3O[C4H3N2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88F(チオ)(Fe)またはFe3O[C4H2S−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−2OH(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(OH)2−
(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−NH2(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−NH2−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−Cl(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−Cl−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−Br(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−Br−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−2CF3(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(CF3)2
−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−CH3(Fe)またはFeO(OH)[C6H3CH3−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−2COOH(Fe)またはFeO(OH)[C6H3−(CO2)4]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88G(AzBz)(Fe)またはFe3O[C12H8N2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88G 2Cl(AzBz−2Cl)(Fe)またはFe3O[C12H6N2Cl2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
からなる群から選択される式の単位を有し得る。
、MIL−88、MIL−100、MIL−101、MIL−102からなる群から選択される相を有し得る。
その上、本発明者らが行った調査研究により、特定の等網状構造的組織化を有する本発明のMOF固体を良好な収率で得るための、柔軟で調節可能な合成法を開発することができた。加えて、該方法は、望ましい寸法ならびに均一な粒径および孔径のナノ粒子を得ることを可能にする。
−金属Mの形態の少なくとも1種の金属無機前駆体、金属Mの塩または金属イオンMからなる配位錯体(ここで、Mは先に定義された通りである)を含む少なくとも1種の溶液、
−q個の基*−AHを有する基Rを含む少なくとも1個のリガンドL’
(ここで、
・q、AおよびRは、先に定義された通りであり、
・*は、基Aの基Rとの結合点を表す)
を混合することである、少なくとも1つの反応工程(i)からなる本発明で定義される通りの固体を調製する方法にも関する。
この結合する工程(iii)は、反応工程(i)中もしくは後、または対象分子を導入する工程(ii)の後に実施され得る。実施例を以下に提供する(実施例22、実施例23、実施例24)。
、または基−OR4、−O−C(=O)R4もしくは−NR4R4’(R4およびR4’はC1
〜12アルキル基である)からなる群から選択され、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、
RL3の各存在は、独立してH、ハロゲン(好ましくは、F、ClまたはBr)、OH
、NH2、NO2またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表す。
1実施形態において、基RL1、RL2およびRL3の各存在は、水素原子を表す。
好ましくは、反応工程(i)において、使用される配位子L’は、C2H2(CO2H)2(フマル酸)、C2H4(CO2H)2(コハク酸)、C3H6(CO2H)2(グルタル酸)、C4H4(CO2H)2(ムコン酸)、C4H8(CO2H)2(アジピン酸)、C7H14(CO2H)2(アゼライン酸)、C5H3S(CO2H)2(2,5−チオフェンジカルボン酸)、
C6H4(CO2H)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2H)2(2,5−ピラジンジカ
ルボン酸)、C10H6(CO2H)2(ナフタレン−2,6−ジカルボン酸)、C12H8(CO2H)2(ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸)、C12H8N2(CO2H)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2H)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2H)3(ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸)、C24H15(CO2H)3
(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2H)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2H)4(ナフタレン−2,3,6,7−テト
ラカルボン酸)、C10H4(CO2H)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン
酸)、C12H6(CO2H)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、
ならびに、2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ−、トリ−またはテトラカルボン酸であってよい。使用される配位子L’は、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテレフタル酸、ペルフルオログルタル酸からなる群から選択してもよい。
基は独立してC1〜12アルキル基である)を表すことができる)の形である誘導形で存在
することができる。
−MOFネットワークの結晶成長を停止させる(それにより、より小さいナノ粒子の生成を可能にする)
−PEG基を移植することによってナノ粒子の表面を修飾する(有機表面剤機能)
という2倍の機能を有する。
チルアミン、メチルアミン、アンモニア、尿素、EDTA、トリプロピルアミン、ピリジン等からなる群から選択され得る。
−0℃〜220℃、好ましくは50〜150℃の反応温度で、
−0〜1000rpm(つまり1分間当たりの回転数)、好ましくは0〜500rpmの撹拌速度で、
−1分〜96時間、好ましくは1分〜15時間の反応時間で、
−0〜7、好ましくは1〜5のpHで
−前駆体、配位子またはそれらの混合物へ、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される少なくとも1種の共溶媒を添加して、
−水、アルコールRS−OH(RSは直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル基である)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、
ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、または混和性であっても非混和性であってもよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される溶媒の存在下で、
−超臨界媒質中、例えば超臨界CO2中、
−マイクロ波下および/または超音波下、
−電気化学的電解条件下、
−ロール粉砕機を使用する条件下、
−ガス流中、
の少なくとも1つに従って実施され得る。
−反応温度、
−反応時間、
−配位子L’および金属無機前駆体の濃度、ならびに/または
−pH調節剤(酸、塩基)、鉱化剤、または結晶成長の停止を促進するための作用物質(モノカルボン酸)等、1種または複数の添加物の添加。
ソルボサーマル経路
−反応温度は、好ましくは20〜200℃の間、より特別には50〜100℃の間、最も特別には60〜70℃の間であり、
−反応時間は、30分〜72時間の間、より特別には30分〜12時間の間、最も特別には1〜4時間の間であり、
−配位子L’および金属無機前駆体の濃度は、1〜200mmol/Lの間、より特別には30〜100mmol/Lの間、最も特別には60〜70mmol/Lの間であり、
−モノカルボン酸、好ましくは酢酸が添加される。pH調節剤(酸、塩基)または鉱化剤等、他の添加物を添加してもよいことを理解されたい。
超音波処理経路
−反応温度は、好ましくは−5℃〜20℃の間、より特別には−5℃〜10℃の間、最
も特別には−5℃〜5℃の間であり、
−反応時間は、15分〜2時間の間、より特別には15分〜1時間の間、最も特別には15〜45分の間であり、
−配位子L’および金属無機前駆体の濃度は、10mol/l〜10-2mol/lの間、より特別には1〜10-2mol/lの間、最も特別には50〜200mol/lの間であり、
−モノカルボン酸、好ましくは酢酸が添加される。pH調節剤(酸、塩基)または鉱化剤等、他の添加物を添加してもよいことを理解されたい。
マイクロ波経路
−反応温度は、好ましくは30℃〜300℃の間、より特別には30℃〜150℃の間、最も特別には50℃〜120℃の間であり、
−反応時間は、1分〜3時間の間、より特別には10〜50分の間、最も特別には1〜30分の間であり、
−配位子L’および金属無機前駆体の濃度は、200mol/l〜10-2mol/lの間、より特別には100〜10-2mol/lの間、最も特別には10〜10-2mol/lの間であり、
−pH調節剤、好ましくは塩酸が添加される。pH調節剤(酸、塩基)、鉱化剤、または結晶成長の停止を促進するための作用物質(モノカルボン酸)等、他の添加物を添加してもよいことを理解されたい。
内に吸着されるか、または共有結合によって、水素結合によって、ファン・デル・ワールス結合によって、静電相互作用によって、結合することができる。この成分Xは、上記で示した通り、医薬活性成分であってよい。あるいは、成分Xは、生物学的活性を有する任意の分子、化粧用途の化合物またはマーカーであってよい。
−DNA転写および複製障害、
−DNAにおける塩基置換、
−塩基除去およびDNA鎖開裂
をもたらし得る。
シスプラチンは、鎖内のDNA架橋を引き起こし、低い骨髄毒性を有するが、強力な吐剤であり、腎毒性であり得る。
用語「不安定」は、腐食し、結晶化し、かつ/または反応することができ、そうする間にその構造およびその活性を失う、医薬活性成分を指す。これの考えられる例は、ブスルファンである。
両親媒性活性成分の中でも、言及され得るのは、例えば、ブスルファン、塩化ドキソル
ビシンおよび塩化イミプラミンである。
加えて、本発明の固体には、少なくとも1種の化粧用途の化合物を充填することができる。
−酸化防止剤(例えば、クエン酸、ベータカロテン、ビタミンE、グリコール酸、グルタチオン、ビタミンC、ポリフェノール、リコペン、フラボノイド、タンニン、アントシアン、N−アセチルシステイン(フリーラジカル・スカベンジャー))
−ビタミン(例えば、ビタミンA、B3、B5、B6、B2、B1、B9、B8、B12、C、E、D、K、K1、K2)
−脂質調節剤(例えば、カフェインまたはテオフィリン)
−光保護剤(例えば、ベンゾフェノン−3(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン)、ベンゾフェノン−4(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸)、2−フェニルベンズイミダゾール−5−スルホン酸)
−保湿剤(例えば、尿素、ヒアルロン酸またはソルビトール)
からなる群から選択され得る。
よって、1つの特定の実施形態によれば、本発明の固体には、医薬活性成分および/または化粧用途の化合物および/またはマーカーであってよい、少なくとも1種の対象分子を充填することができる。対象分子は、本発明の固体の孔内または表面上のいずれかに含有され得る。
よって、疾患に罹患している個体への、その孔内またはその表面に該疾患を治療することが知られている少なくとも1種の活性成分を含む本発明のMOF固体の投与を含む、該個体を治療する方法が提供される。
i)細胞株との相互作用の研究、
ii)ムルダー ダブリュー ジェイら(Mulder W.J.et al.)による刊行物、Nanomed.2007 June,2(3),307−324[21]において示唆されている通り、固体粒子が、医学画像におけるその観察と適合する緩和能を有する場合、該固体粒子は多様な画像において使用され得る。
加えて、本発明の固体は、該固体に医薬活性成分が充填されている場合、薬剤を方向付けするために、および/または該固体がマーカーとして使用される場合、生物学的標的が関与する疾患(癌等)を検出しモニターするために使用され得る。
の孔内または表面上に、医薬活性成分および/または化粧用途の化合物および/またはマーカーであってよい少なくとも1種の対象分子を導入する工程(ii)をさらに含み得る。
当業者に既知である任意の方法を、導入工程(ii)中に使用してよい。対象分子は、例えば、本発明のMOF材料に、
−該材料を対象分子の溶液に浸すことによる含浸を介して、
−対象分子の昇華、次いでガスを該材料に吸着させることによって、または
−該材料と対象分子とを機械的に混合することである回転式ロール粉砕を介して、
導入され得る。
I.予備合成
実施例1:酢酸鉄(III)の合成、使用される前駆体および配位子の合成
a)合成A:酢酸鉄(III)
下記の実施例において記載される本発明のMOF材料の合成において使用される、酢酸鉄(III)の合成Aのために、刊行物シー ティー ジオブコウスキーら(C.T.Dziobkowski,et al.)Inorg.Chem.,1982,21,671[25]を参照することができる。
b)合成B:2,5−ジペルフルオロ−1,4−ベンゼンジカルボン酸
合成は、キムら(Kim et al.),Chem.Commun.,2005,372−374によって記載されている操作プロトコールに従って実施する。
1,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(19g、88.7mmol、エー ビ
ー シー アール社(ABCR))、トリフルオロ酢酸(250ml、エス ディー エス社(SDS))および99%硫酸(60ml、アクロス社(Acros))を、コンデンサーおよび磁気棒が装備された1リットルの丸底フラスコに連続的に添加する。N−ブロモコハク酸イミド(47.4g、267mmol、アルドリッチ社(Aldrich))を、60℃で5時間かけて少量ずつ添加する。撹拌をこの温度で48時間続け、次いで媒質を氷(500ml)に注ぎ入れる。このようにして形成された沈殿物を濾過除去し、真空(133.322パスカル(1水銀柱ミリメートル))下で24時間乾燥させ、次いで、昇華により精製して、30g(91%)の白色固体を得る。
CDCl3): -64.1 (2 × CF3, s).
2,5−ビス(トリフルオロメチル)テレフタル酸の合成:
THF中の2,5−ジブロモ−1,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(16g、43mmol)の溶液(100ml、アクロス社(Acros))を、滴下漏斗および磁気棒が装備された1リットルの2口フラスコ内、THF(75ml)中のブチルリチウムBuLi(ヘキサン中2.5M、38.4ml、67.2mmol、アルドリッチ社(Aldrich))の−78℃溶液に滴下添加する。この温度で30分間撹拌後、細かく粉砕したカルダイス(cardice)(200g)を反応媒質に導入する。温度を室温に戻し、媒質を水酸化ナトリウム溶液(2M、3×100)で抽出する。水相を合わせ、2Mの塩酸溶液で酸性化する。このようにして形成された沈殿物を濾過除去し、真空(133.322パスカル(1水銀柱ミリメートル))下で24時間乾燥させて、11g(84%)の白色固体を得る。
c)合成C:2−メチルテレフタル酸
2−メチルテレフタル酸は、エル アンザロン(L.Anzalone),ジェイ エー ハーシュ(J.A.Hirsch),J.Org.Chem.,1985,50,2128−213によって記載されている合成法に従って得られる。
反応媒質に添加する。混合物を撹拌し、室温に冷却したら、そこに100mlのエーテルおよび50mlの20%NH4OH溶液を添加する。このようにして得られた2つの層を
、エーテル(250ml)の連続添加により分離し、最後に遠心分離する(困難な分離)
。次いで、有機相を、10%NH4OH溶液(4×50ml、塩基性水相が青色着色を有
さなくなるまで)、次いでH2O、最後に10%HCl溶液および飽和NaCl溶液によ
り連続的に洗浄する。MgSO4で乾燥させ、紙に通して濾過し、溶媒を蒸発除去させた
後、2.9gの黄色生成物が得られる(収率67%)。
d)合成D:3,5,3’,5’−テトラメチルビフェニル−4,4’−ジカルボン酸
この合成の反応スキームを以下に表す。
10.2gのテトラメチルベンジジン(98%、アルファ・エイサー社(Alfa Aesar))を、39mlの濃塩酸(37%、アルドリッチ社(Aldrich)により販売)に0℃で懸濁させる。亜硝酸ナトリウム溶液(50mlの水中6g)を添加することにより、ジアゾ化を実施した。0℃で15分間撹拌後、得られた紫色溶液にヨウ化カリウム溶液(200mlの水中70g)をゆっくり添加した。添加が完了したら、混合物を室温で2時間撹拌する。得られた黒色懸濁液を濾過して、黒色沈殿物を回収し、これを水で洗浄する。固体をジクロロメタン(DCM、98%、エス ディー エス社(SDS)により販売)に懸濁させ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加すると、脱色が起きる。1時間撹拌後、有機相を沈降によって分離し、水相をDCMで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発させて、ジヨード中間体を帯灰色固体の形態で得る。シリカのカラム(エス ディー エス社(SDS)により販売)上での純ペンタンを用いる溶離により、モノヨードおよびジヨード化合物の混合物を得る。これらの化合物の混合物を、下記の工程でそのまま使用した。
第2工程:
7.2gの粗ヨード化合物を100mlのテトラヒドロフラン(THF、ナトリウム上で蒸留したもの)に溶解する。−78℃に冷却後、35mlのシクロヘキサン中n−ブチルリチウム(2.5M、アルドリッチ社(Aldrich)により販売)を添加する。溶液を室温に加温し、2時間後に白色懸濁液が現れる。これを再度−78℃に冷却し、12mlのクロロギ酸エチルを添加する。混合物を室温で放置すると、1時間後に透明黄色溶液が得られる。水とジクロロメタンとに分配し、続いてジクロロメタンにより抽出して、粗ジエステルを得る。この生成物を、1/9のEt2O/ペンタン混合物(前方比率:R
f=0.3)で溶離するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製する。6.3gのジエステルが、無色固体(ベンジジンから出発し、収率42%)の形態で得られる。
第3工程:
最後に、5日間還流させながら、100mlの95%エタノール(エス ディー エス社(SDS)により販売)中の9.7gの水酸化カリウム(ヴィー ダブリュー アール社(VWR)により販売)でジエステルを鹸化する。溶液を真空下で濃縮し、生成物を水に溶解する。濃塩酸をpH1まで添加すると、白色沈殿物が形成される。これを濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させる。このようにして、5.3gの2塩基酸が白色固体(定量的収率)の形態で得られる。
e)合成E:3,3’−ジメチルビフェニル−4,4’−ジカルボン酸
この合成の反応スキームを以下に表す。
18.4gのジヨード化合物から出発し、第2および第3工程の後、6.9gの3,3’−ジメチルビフェニル−4,4’−ジカルボン酸が得られる。
f)合成F:3,3’−ジクロロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸
15gのo−クロロ安息香酸(アルドリッチ社(Aldrich)、98%)および50gの水酸化ナトリウムを225mlの蒸留水に入れ、撹拌しながら50℃に加熱する。150mlの水に溶解した100gのグルコース(アルドリッチ社(Aldrich)、96%)の溶液を添加する。混合物を15分間撹拌し、次いで、室温で3時間、空気をスパージする。ジナトリウム塩を濾過によって回収し、エタノールで洗浄し、次いで、120mlの水に再度溶解する。塩酸(アルドリッチ社(Aldrich)ヴィー ダブリュー アール社(VWR)、37%)を添加して、1に等しいpHを得る。固体を濾過によって回収し、真空下、90℃で乾燥させる。
g)合成G:3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸
19gの5−ニトロイソフタル酸(アルドリッチ社(Aldrich)、98%)および50gの水酸化ナトリウムを250mlの蒸留水に入れ、撹拌しながら50℃に加熱する。150mlの水に溶解した100gのグルコース(アルドリッチ社(Aldrich)、96%)の溶液を添加する。混合物を15分間撹拌し、次いで、室温で3時間、空気をスパージする。得られたジナトリウム塩を濾過によって回収し、300mlの水に室温で溶解する。塩酸(ヴィー ダブリュー アール社(VWR)、37%)を添加して、1に等しいpHを得る。固体を濾過によって回収し、真空下、90℃で乾燥させる。
h)合成H:クロロテレフタル酸
6g(0.043mol)のクロロキシレン(アルドリッチ社(Aldrich)により販売、99%超)、16mlの硝酸(ヴィー ダブリュー アール社(VWR)により販売、70%)および60mlの蒸留水を、120mlのTeflon物体に導入する。この物体をパール社(Paar)の金属ボンベに入れ、170℃で12時間加熱する。生成物を濾過によって回収し、次いで、蒸留水で徹底的に洗浄する。75%の収率が得られる。
1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm): 7.86 (d, J = 7.8 Hz), 7.93 (dd, J = 7.8; 1.2 Hz), 7.96 (d, J = 1.2 Hz).
II.本発明のナノ粒子および本発明のナノ粒子を調製する方法
実施例2:カルボン酸鉄ナノ粒子の合成
a)MIL−53nanoナノ粒子の合成
固体MIL−53nanoは、5mlのジメチルホルムアミド(DMF;フルカ社(Fluka)、98%)中の270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および166mgのテレフタル酸(1mmol;1,4−BDC;アルドリッチ社(Aldrich)、98%)から出発し、全体をPaarブランドの金属物体(オートクレーブ)に入れたTeflon物体に導入して、ナノ粒子の形態で得られた。全体を150℃で2または4時間加熱する。室温に冷却後、5000rpm(1分間当たりの回転数)における10分間の遠心分離により、固体を回収する。
b)MIL−89nanoナノ粒子の合成
MIL−89nanoの合成は、0.25mlの2M水酸化ナトリウム(アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)を添加した5mlのエタノール(リーデル・デ・ヘーン社(Riedel−de Haen)、99.8%)の存在下、210mgの酢酸鉄(0.33mmol;上記した合成Aに従って研究室で合成したもの)および142mgのムコン酸(1mmol;フルカ社(Fluka)、97%)から出発し、全体をPaarブランドの金属物体(オートクレーブ)に入れたTeflon物体に導入して実施する。全体を100℃で12時間加熱する。
c)MIL−88Ananoナノ粒子の合成
材料MIL−88Ananoを得るために、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および112mgのフマル酸(1mmol;アクロス社(Acros)、99%)を、15mlのエタノール(リーデル・デ・ヘーン社(Riedel−de Haen)、99.8%)および1mlの酢酸(アルドリッチ社(Aldrich)、99.7%)中で混合する。溶液をガラスフラスコに入れ、65℃で2時間加熱する。5000rpmにおける10分間の遠心分離により、固体を回収する。
走査電子顕微鏡法(図3)は、辺を有する細長い粒子を示す。これらは、2つの粒径、約500nmおよび150nmである。よって、光散乱によって計測されるサイズは、MIL−88Ananoの平均サイズに相当する。
d)MIL−100nanoナノ粒子の合成
MIL−100nanoの合成は、3mlの蒸留水中の270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および210mgの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC;1mmol;アルドリッチ社(Aldrich)、95%)から出発して実施する。全体をPaarブランドの金属物体(オートクレーブ)に入れたTeflon物体に導入する。全体を100℃で12時間加熱する。5000rpmにおける10分間の遠心分離により、生成物を回収する。
走査電子顕微鏡法(図4)は、粒子の強い凝集を示す。これらの粒子は、やや球状であり、40〜60nmの近似サイズを有する。
e)MIL−101nanoナノ粒子の合成
固体MIL−101nanoを生成するために、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および250mgの1,4−ベンゼンジカルボン酸(1.5mmol;1,4−BDC アルドリッチ社(Aldrich)、98%)を10mlのジメチルホルムアミド(フルカ社(Fluka)、98%)中で混合し、全体をパール社(Paar)のボンベに入れ、100℃で15時間加熱する。5000rpmにおける10分間の遠心分離により、固体を回収する。
f)MIL−88Btnanoナノ粒子の合成
固体MIL−88Btnanoは、0.4mlの2M NaOH水溶液の存在下で、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)、222mgの1,4−ベンゼンテトラメチルジカルボン酸(1mmol;ケム・サービス社(Chem Service))および10mlのジメチルホルムアミド(フルカ社(Fluka)、98%)から合成する。全体をPaarブランドの金属物体(オートクレーブ)に入れたTeflon物体に導入し、次いで、100℃で2時間加熱する。室温に冷却(金属ボンベを冷水中で冷却)後、5000rpmにおける10分間の遠心分離により、生成物を回収する。
走査電子顕微鏡法(図5)は、粒子が約50nmのサイズを有する球状形態であることを示す。ごく一部の画分が約200nmのサイズを有する。小さい粒子の塊もその中に観察され得る。
g)MIL−88Bnanoナノ粒子の合成
固体MIL−88Bnanoは、5mlのメタノール(アルドリッチ社(Aldrich)、99%)に導入された240mgの酢酸鉄(0.33mmol、上記した合成Aに従って研究室で合成したもの)および166mgの1,4−ベンゼンジカルボン酸(1mmol;1,4−BDC アルドリッチ社(Aldrich)、98%)から合成する。全体をPaarブランドの金属物体(オートクレーブ)に入れたTeflon物体に導入し、100℃で2時間加熱する。室温に冷却(金属ボンベを冷水中で冷却)後、5000rpmにおける10分間の遠心分離により、生成物を回収する。
顕微鏡法によって観察される粒子形態は極めて不規則であり、平均サイズはほぼ300nmである(図6)。
一方では、光散乱装置のレーザービームが赤色であることを鑑みると理想的ではないカルボン酸鉄粒子の橙色着色によって、他方では、粒子のある程度顕著な凝集形成する傾向によって、これら2つの技術で得られた値の間の差異が説明される。
h)MIL−102(Fe)またはFe 6 O 2 X 2 [C 10 H 2 −(CO 2 ) 4 ] 3 ・nH 2 O(X=F、Cl...)
非フルオロ固体MIL−102(Fe)の合成:
270mg(1mmol)のFeCl3・6H2O(アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および268mg(1mmol)の1,4,5,8−ナフタレンテトラカルボン酸を5mlの蒸留水に分散させる。混合物を、パール社(Paar)の金
属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で15時間放置する。濾過によって固体を回収する。
固体MIL−102(Fe)の特徴データ:
この化合物は、77Kでの窒素を用いて、低比表面積(ラングミュア表面積:101m2/g)を有する。
フルオロ固体MIL−102(Fe)の生成:
先に記載した手順に従って得られた式Fe6O2Cl2[C10H4(CO2)4]3・nH2Oの0.2gの非フルオロ固体MIL−102(Fe)を、100mlの蒸留水中の1gのフッ化ナトリウムNaFに接触させて置く。混合物を、125mlのTeflon物体内、室温で15時間撹拌する。濾過によって固体を回収し、蒸留水で5回洗浄して、微量のNaFを除去する。EDXによる半定量分析は、鉄1に対してフッ素0.17のフッ素含有量を示す。このようにして処理した固体は、Fe6O2F(OH)[C10H4(CO2)4
]3・nH2O型の近似式を有する。
i)カルボン酸鉄ナノ粒子の分析データ
粒径は、0.5mg/mlの材料の水性懸濁液を使用するCoulter N4MD光散乱機(コールター・エレクトロニクス社(Coulter Electronics)[フランス(France)マルジャンシー(Margency)所在])を用いて計測する。
以下の表1は、得られた種々のMOF材料の特徴、特に、準弾性光散乱法または電子顕微鏡法によって推定されるナノ粒子のサイズ、孔径およびゼータ電位を提示する。
a)MIL−101−C1(Fe)またはFe3O[Cl−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、C1、OH)
合成条件は次の通りである:0.27g(1mmol)のFeCl3・6H2Oおよび210mgのクロロ−1,4−ベンゼンジカルボン酸(1.0mmol、Cl−1,4−BDC、実施例1において記載されている合成Hに従って合成したもの)を10mlのDMF(ジメチルホルムアミド、フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で
12時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
298Kにおける固体MIL−101(Fe)のメッシュ・パラメーター:a=8.90ナノメートル(89.0オングストローム)およびV=707立方ナノメートル(707000立方オングストローム)、空間群Fd−3m(227番)。
b)MIL−101−NH2(Fe)またはFe3O[NH2−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
2.25g(0.92mmol)のFeCl3・6H2Oおよび0.75mgのアミノ−1,4−ベンゼンジカルボン酸(0.41mmol、NH2−1,4−BDC、アルドリ
ッチ社(Aldrich)、99%)を50mlのDMF(ジメチルホルムアミド、フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、110℃で24時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
298Kにおける固体MIL−101(Fe)のメッシュ・パラメーター:a=8.90ナノメートル(89.0オングストローム)およびV=707立方ナノメートル(707000立方オングストローム)、空間群Fd−3m(227番)。
c)MIL−101−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
135mg(0.5mmol)のFeCl3・6H2Oおよび151mgの2,5−ジペルフルオロ−1,4−ベンゼンジカルボン酸(0.5mmol、2CF3−1,4−BD
C、実施例1において記載されている合成Bに従って合成したもの)を5mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、90℃で12時間放置する。次いで、10000rpmにおける10分間の遠心分離により、固体を回収する。
298Kにおける固体MIL−101(Fe)のメッシュ・パラメーター:a=8.90ナノメートル(89.0オングストローム)およびV=707立方ナノメートル(707000立方オングストローム)、空間群Fd−3m(227番)。
d)MIL−88B−NO2(Fe)またはFe3O[C6H3NO2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
0.27gのFeCl3・6H2O(1mmol、アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および211mg(1mmol)の1,4−ニトロテレフタル酸(アクロス社(Acros)、99%)を5mlの蒸留水に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で12時間放置する。濾過によって固体を回収する。
e)MIL−88B−2OH(Fe)またはFe3O[C6H2(OH)2−(CO2)2]3
・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、アルドリッチ社(Aldri
ch)、99%)および198mg(1mmol)の1,4−ジヒドロキシテレフタル酸(対応するジエチルエステルの加水分解によって得られたもの、アルドリッチ社(Aldrich)、97%)を5mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、85℃で12時間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、150℃で15時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
f)MIL−88B−NH2(Fe)またはFe3O[C6H3NH2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
0.27gのFeCl3・6H2O(1mmol、アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および180mg(1mmol)の1,4−アミノテレフタル酸(フルカ社(Fluka)、98%)を5mlの無水エタノールに分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベ中の23mlのTeflon物体内、100℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、200℃で2日間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
g)MIL−88B−CH3(Fe)またはFe3O[C6H3CH3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、アルドリッチ社(Aldri
ch)、99%)および180mg(1mmol)の1,4−メチルテレフタル酸(合成Cに従って調製したもの)を5mlのメタノール(フルカ社(Fluka)、99%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflo
n物体内、100℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収する。
h)MIL−88B−Cl(Fe)またはFe3O[C6H3Cl−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、アルドリッチ社(Aldri
ch)、99%)および200mg(1mmol)の1,4−クロロテレフタル酸(実施例1において記載されている合成に従って調製したもの)を、0.1mlの5M HF(フッ化水素酸、エス ディー エス社(SDS)、50%)および0.1mlの1M HCl(塩酸、アルドリッチ社(Aldrich)、37%)を加えた10mlのDMFに分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で5日間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、150℃で焼成する。
i)MIL−88B−4CH3(Fe)またはFe3O[C6(CH3)4−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
0.27gのFeCl3・6H2O(1mmol、アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および222mg(1mmol)の1,4−テトラメチルテレフタル酸(ケム・サービス社(Chem Service)、95%)を、0.4mlの2M
NaOH(アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)を加えた10mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で12時間放置する。濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される単分散の粒径(PDI=0.005)は、549nmである。
j)MIL−88B−4F(Fe)またはFe3O[C6F4−(CO2)2]3・X・nH2
O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および230mg(1mmol)の1,4−テトラフルオロテレフタル酸(アルドリッチ社(Aldrich)、98%)を10mlの蒸留水に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、85℃で12時間放置する。濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測されるわずかに多分散の粒径(PDI=0.289)は、399nmである。
k)MIL−88B−Br(Fe)またはFe3O[C6H3Br−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、アルファ・エイサー社(Alfa A
esar)、98%)、250mg(1mmol)の1,4−ブロモテレフタル酸(フルカ社(Fluka)、95%)を、0.2mlの5M HF(エス ディー エス社(SDS)、50%)を加えた10mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させ、全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で12時間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、150℃で15時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
l)MIL−88B−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
135mgのFeCl3・6H2O(0.5mmol、アルファ・エイサー社(Alfa
Aesar)、98%)および151mg(0.5mmol)の2,5−ジペルフルオロ−1,4−テレフタル酸(実施例1において記載されている合成Bに従って合成したもの)を、0.2mlの2M NaOH(アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)を加えた5mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で16時間放置する。濾過によって固体を回収する。
m)MIL−88D 4CH3(Fe)またはFe3O[C12H4(CH3)4−(CO2)2
]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、アルドリッチ社(Aldri
ch)、99%)および298mg(1mmol)のテトラメチルビフェニル−4,4’−ジカルボン酸(合成Dに従って調製したもの)を、0.2mlの2M NaOH(アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)を加えた5mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。混合物を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で12時間放置する。濾過によって固体を回収する。
窒素によりアクセス可能な(20m2/gより大きい)表面を有さない。
光散乱によって計測される粒径は、1マイクロメートル(1ミクロン)超(2032、PDI=0.005)である。
n)MIL−88D 2CH3(Fe)またはFe3O[C12H6(CH3)2−(CO2)2
]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および268mg(1mmol)のジメチルビフェニル−4,4’−ジカルボン酸(合成Eに従って調製したもの)を、0.25mlの5M HF(エス ディー エス社(SDS)、50%)を加えた5mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で12時間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、150℃で15時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
o)MIL−88E(Pyr)(Fe)またはFe3O[C4H3N2−(CO2)2]3・X
・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および204mg(1mmol)の2,5−ピラジンジカルボン酸(アルドリッチ社(Aldrich)、98%)を、0.05mlの5M HF(エス ディー エス社(SDS)、50%)を加えた5mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収する。
p)MIL−88F(チオ)(Fe)またはFe3O[C4H2S−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、アルドリッチ社(Aldri
ch)、99%)および258mg(1mmol)のチオフェンジカルボン酸(アルドリッチ社(Aldrich)、99%)を、0.1mlの5M HF(エス ディー エス社(SDS)、50%)を加えた2.5mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される粒径は、449nmであり、1マイクロメートル(1ミクロン)超の第2の小集合を伴う。
q)MIL−53−2OH(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(OH)2−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、アルドリッチ社(Aldri
ch)、99%)および297mg(1.5mmol)の1,4−ジヒドロキシテレフタル酸(実施例1において記載されている合成Cに従って調製したもの)を、0.2mlの5M HF(エス ディー エス社(SDS)、50%)および1mlの5M HClO4(アルドリッチ社(Aldrich)、70%)を加えた5mlのDMF(フルカ社(
Fluka)、98%)に分散させる。混合物を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、150℃で15時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
r)MIL−53−NH2(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−NH2−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および180mg(1mmol)の1,4−アミノテレフタル酸(フルカ社(Fluka)、98%)を10mlの水に分散させる。混合物を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収する。
s)MIL−53−Cl(Fe)またはFeO(OH)[C6H2 Cl−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、アルドリッチ社(Aldri
ch)、99%)および200mg(1mmol)の1,4−クロロテレフタル酸(実施例1において記載されている合成に従って調製したもの)を5mlのDMFに分散させる。混合物を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、12時間の加熱ランプを用いて、150℃で2日間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、150℃で3日間焼成する。
t)MIL−53−Br(Fe)またはFeO(OH)[C6H2Br−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)および250mg(1mmol)の1,4−ブロモテレフタル酸(フルカ社(Fluka)、95%)を、0.4mlの5M HF(エス ディー エス社(SDS)、50%)を加えた10mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。混合物を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で12時間放置する。濾過によって固体を回収し、次いで、真空下、150℃で15時間焼成して、孔内に残っている酸を除去する。
u)MIL−53−2CF3(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(CF3)2−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
135mgのFeCl3・6H2O(0.5mmol、アルファ・エイサー社(Alfa
Aesar)、98%)および151mg(0.5mmol)の2,5−ジペルフルオロ−1,4−テレフタル酸(実施例1において記載されている合成Bに従って合成したもの)を5mlの水に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で16時間放置する。濾過によって固体を回収する。
v)MIL−53−CH3(Fe)またはFeO(OH)[C6H3−CH3−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
177mg(0.5mmol、アルドリッチ社(Aldrich)、99%)の過塩素酸鉄および90mg(0.5mmol)の2−メチルテレフタル酸(実施例1において記載されている合成Cに従って調製したもの)および0.05mlのHF(5M)(0.25mmol)を、2.5mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に導入する。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で16時間放置する。濾過によって固体を回収し、200℃で72時間焼成して、孔内に残っているDMFを除去する。
w)MIL−53−2COOH(Fe)またはFeO(OH)[C6H3−(CO2)4]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mg(1mmol、アルドリッチ社(Aldrich)、99%)の過塩素酸鉄および254mg(1mmol)の1,2,4,5−ベンゼンテトラカルボン酸(アルドリッチ社(Aldrich)、99%)を5mlの蒸留水に導入する。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で16時間放置する。濾過によって固体を回収する。
光散乱によって計測される粒径は、1マイクロメートル(1ミクロン)超である。
実施例4:フルオロ配位子に基づくMOF材料の合成
a)MIL−53(HF)
固体MIL−53(HF)は、0.1mlの5Mフッ化水素酸(プロラボ社(Prolabo)、50%)を加えた5mlのジメチルホルムアミド(DMF;フルカ社(Fluka)、98%)中のFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)およびテレフタル酸(1mmol;1,4−BDC;アルドリッチ社(Aldrich)、98%)から、全体を「パール社(Paar)のボンベ」型のオートクレーブに150℃で15時間入れて、そのナノ粒子形態で得られた。5000rpmにおける10分間の遠心分離により、固体を回収する。
b)MIL−100(HF)
固体MIL−100(HF)は、5mlの水および0.1mlの5Mフッ化水素酸(プロラボ社(Prolabo)、50%)中のFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)およびトリメシン酸エチル(ethyl trimesate)(0.66mmol;1,3,5−BTC;アルドリッチ社(Aldrich)98%)から得られ、全体を「パール社(Paar)のボンベ」型のオートクレーブに130℃で15時間入れる。5000rpmにおける10分間の遠心分離により、固体を回収する。
c)MIL−88Bx4F
固体MIL−88Bx4Fは、10mlの水中のFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)およびテトラフルオロテレフタル酸(1mmol;4xF−BDC;アルドリッチ社(Aldrich)、98%)から得られ、全体を「パール社(Paar)のボンベ」型のオートクレーブに85℃で15時間入れる。5000rpmにおける10分間の遠心分離により、固体を回収する。
収する。
例えば、実施例3(実施例3c:MIL101−2CF3、実施例3F=MIL88B−4F、実施例3L−MIL88B−2CF3、実施例3u=MIL53−2CF3)および実施例7(実施例7d=MIL88B−2CF3、実施例7f=MIL53−2CF3)において記載されている合成を参照することができる。
これらの合成は、ペルフルオロ基で修飾された配位子に基づく。18Fによる修飾には、
−18Fの短い平均半減期
−18Fに基づくフルオロ配位子を合成することの難しさ
−PET画像はたくさんのフッ素を必要としないため、対イオンとして結合する量で十分であること
を鑑みて、好ましくは18Fを用いるイオン交換法が使用される。
d)フッ素−18を有するMOF材料
フッ化物イオンを対アニオンとして含むMOFは、画像においても役立ち得る。
方法1:
ハイブリッド固体は、HF(F18)またはF18フルオロ配位子の存在下、マイクロ波経路を介して合成時間を数分(3〜30分)に減少させて得られる。10000rpmにおける5分間の遠心分離により、ナノ粒子を回収する。
ソルボサーマル経路またはマイクロ波経路を介して既に合成し、活性化させた0.1mmolの多孔質ハイブリッド固体ナノ粒子を、1mlのHF(F18)の0.01および0.001M溶液に懸濁させて、15分間撹拌しながら、OHアニオンのフッ素との交換を実施する。10000rpmにおける5分間の遠心分離により、フルオロ固体を回収する。
実施例5:生物活性配位子に基づくMOF材料の合成
生物学的活性を有する配位子の使用は、
−MOF材料の分解による活性化合物の放出
−併用療法用の他の活性分子の封入
について関心が高い。
式C6H5−N=N−C6H5のアゾベンゼン(AzBz)は、安定剤としてポリマー・マトリックスに組み込まれ得る。さらに、アゾ分子の剛構造により、アゾベンゼンは多くの材料において液晶メソゲンとして挙動することができる。その上、アゾベンゼンは光異性化(シスまたはトランス異性体)することができ、配位子(例えば薬剤)のタンパク質に対する親和性を光で調節するためのその使用をもたらす。具体的には、アゾベンゼンは、アゾベンゼンのシスまたはトランス異性体によるタンパク質−薬剤結合をさせ、または防止することにより、配位子とタンパク質との間の光スイッチとして作用し得る(該アゾベンゼンの1端は、例えば、標的タンパク質と結合している基によって置換されていてよく、それに対し、他端はタンパク質の配位子(薬剤)と結合している)。
形態のうちの1つである。ビタミンB3は、炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝に特に必要である。
e)MIL−88G(AzBz)(Fe)またはFe3O[C12H8N2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
118mgのFe(ClO4)3・xH2O(0.33mmol、アルドリッチ社(Al
drich)、99%)および90mg(0.33mmol)の4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸(アメールニシャら(Ameerunisha et al.),J.Chem.Soc.Perkin Trans.2,1679,1995によって記載されている方法に従って合成したもの)を15mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収する。
f)MIL−88G−2Cl(AzBz−2Cl)(Fe)またはFe3O[C12H6N2
Cl2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
177mgのFe(ClO4)3・xH2O(0.5mmol、アルドリッチ社(Ald
rich)、99%)および169mg(0.5mmol)のジクロロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸(実施例1において記載されている合成Fに従って調製したもの)を15mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で12時間放置する。濾過によって固体を回収する。
に残っている酸を交換する。次いで、濾過によって固体を回収し、その後、真空下、150℃で15時間焼成して、孔内に残っているDMFを除去する。
g)鉄アゾベンゼン−3,3’,5,5’−テトラカルボン酸1
118mgのFe(ClO4)3・xH2O(0.3mmol、アルドリッチ社(Ald
rich)、99%)および119mg(0.3mmol)の3,3’,5,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸(実施例1において記載されている合成Gに従って調製したもの)を、0.1mlの5M HF(エス ディー エス社(SDS)、50%)を加えた15mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。
光散乱によって計測される粒径は、1マイクロメートル(1ミクロン)超である。
h)鉄アゾベンゼン−3,3’,5,5’−テトラカルボン酸2
118mgのFe(ClO4)3・xH2O(0.3mmol、アルドリッチ社(Ald
rich)、99%)および119mg(0.3mmol)の3,3’,5,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸(実施例1において記載されている合成Gに従って調製したもの)を、0.1mlの5M HF(エス ディー エス社(SDS)、50%)を加えた15mlの蒸留水に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。
i)アゼライン酸鉄1
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、アルドリッチ社(Aldrich)、99%)および188mg(1mmol)のアゼライン酸(アルドリッチ社(Aldrich)、99%)を5mlの蒸留水に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で3日間放置する。濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。
光散乱によって計測される粒径は、1マイクロメートル(1ミクロン)超(1500nm)である。
j)ニコチン酸鉄1
水中での合成条件は次の通りである。
135mgのFeCl3・6H2O(1mmol、アルドリッチ社(Aldrich)、99%)および62mg(1mmol)のニコチン酸(アルドリッチ社(Aldrich)、99%)を5mlのDMF(フルカ社(Fluka)、98%)に分散させる。全体
を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で16時間放置する。濾過によって固体を回収し、アセトンで洗浄する。
III.ナノ粒子を調製するための調節可能プロセス
実施例6:粒径の制御、様々なパラメータの影響
この例において、粒径の制御は、合成中に下記のパラメーターの1つまたは複数を変えることによって得ることができる。
−pH
−添加物(酢酸等の種類の1酸)の添加
−撹拌
−溶媒の性質
−マイクロ波合成
−超音波処理合成。
次いで、相の構造および組成の決定を可能にする技術:X線、赤外分光法、X線熱回折、熱重量分析、元素分析、電子顕微鏡法、ゼータ電位の計測および粒径の計測の組合せにより、ナノ粒子を分析する。
−X線粉末図形は、0.02°の間隔および連続モードで4秒の計数時間を使用して、典型的には5と30°(2θ)との間の従来の高分解能X線回折計(θ−2θ)D5000
Siemens X’Pert MDP(λCu、Kα1、Kα2)で収集する。
−X線熱回折法は、空気中、θ−θモードのSiemens D−5000X線回折計において実施する。
−比表面積計測は、N2をガスとして使用する(BJH形式の多孔率算出)Microm
eritics ASAP2010吸着機を用いて得られる。
−赤外スペクトルは、Nicolet−Magma IR550分光計を用いて取得する。
−熱重量分析は、TA2050ブランド機を、25〜600℃の間で、2℃/分の加熱速度で用いて実施する。
−粒径およびゼータ電位計測は、マルバーン社(Malvern)Zetasizer NanoシリーズのNano−ZS機;Zen3600モデル;製造番号500180[英国(UK)所在]を用いて行う。
−走査電子顕微鏡法は、超高分解能200kVトプコンEM002B機(株式会社アカシ(Akashi))を用いて実施した。
a)合成時間の影響、MIL−53(Fe)ナノ粒子の合成への適用
5mlのジメチルホルムアミド(DMF;フルカ社(Fluka)、98%)中の、FeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)の溶液、テレフタル酸(1mmol;1,4−BDC;アルドリッチ社(Aldrich)、98%)の混合物を、12時間の加熱ランプを用いて、150℃の温度で72時間、オートクレーブに入れたTeflon挿入物に入れ、室温に24時間冷却する。反応後、沈殿物を濾過除去し、脱イオン水で洗浄する。固体MIL−53(Fe)は、サイズが数百マイクロメートル(数百ミクロン)の結晶の形態で得られる。
の孔から溶媒を除去するために、典型的には200mgの固体を100mlの脱イオン水に撹拌しながら終夜分散させ、続いて、(粒径に応じて)濾過または遠心分離を行う。
酢酸鉄(III)(1mmol;上記した合成Aに従って合成したもの)を、撹拌しながら、メタノール媒質(5ml;アルドリッチ社(Aldrich)、99.9%)またはエタノール媒質(5ml;リーデル・デ・ヘーン社(Riedel−de Haen)、99.8%)中のムコン酸(1mmol;フルカ社(Fluka)、97%)と混合する。全体を、2mol/lの水酸化ナトリウム水溶液(アルファ・エイサー社(Alfa
Aesar)、98%)0.25mlの存在下、撹拌することなく100℃で12時間維持して、より小さい粒径を得る。
c)添加物の添加の影響、MIL−88A(Fe)ナノ粒子の合成への適用
MIL−88Aフマル酸鉄は、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)から得られ、15mlのエタノール(リーデル・デ・ヘーン社(Riedel de Haen)、99.8%)に導入された112mgのフマル酸(1mmol;アクロス社(Acros)、99%)および不定量の酢酸(アルドリッチ社(Aldrich)、99.7%)を添加する。次いで、溶液を65℃で2または4時間加熱する。
d)撹拌の影響
撹拌の影響は、化合物MIL−88Aの合成中に研究した。
e)溶媒の影響、MIL−88A(Fe)ナノ粒子の合成への適用
固体MIL−88Aの合成は、一方では水中、他方ではメタノール中で実施した。15mlの溶媒(メタノールまたは脱イオン水)中の、塩化鉄(1mmol)、フマル酸(1mmol)を含有する混合物を、共溶媒として使用される不定量の酢酸と接触させて、撹拌することなく65℃で2または4時間置く。得られた粒径を表9に列挙する。
りも小さい。よって、合成中に使用される溶媒の性質は、粒径に強い影響を及ぼす。
実施例6B:MIL−88A粒子のサイズの制御、4つのパラメーター:温度、反応時間、試薬の濃度およびモノカルボキシル化合物の添加の影響
a)モノカルボキシル添加物を用いないフマル酸鉄の合成
フマル酸鉄6水和物(FeCl3・6H2O、1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)およびフマル酸(1mmol;アクロス社(Acros)、99%)の5mlの水溶液を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体に入れる。全体を、オートクレーブに、65、100または150℃の温度で、30分〜3日の範囲の時間入れる。次に、得られた沈殿物を、5000rpmにおける10分間の遠心分離により回収する。これをオーブン中100℃で乾燥させ、秤量して、合成収率を決定する。粒子直径は、準弾性光散乱法によって決定される。X線回折図形は、先に記載した通りに得られる。
b)超音波処理によるフマル酸鉄(MIL88A)の合成
MIL−88Aナノ粒子は、水中で、フマル酸(C4H4O4、アクロス社(Acros
)、99%)および塩化鉄(III)6水和物(FeCl3・6H2O、アクロス社(Acros)、97%)を使用して反応時間を(30〜120分の間で)変更することにより、0℃における超音波処理によって合成した。
0mlフラスコ中の2.32gのフマル酸+蒸留水。
ら70℃にして、生成物を溶解する。磁気撹拌器を使用して、塩化鉄を30分間添加する。
今度は、合成の終わり(音波処理浴からの除去に相当)の15分前に30μlの酢酸を添加して、第2の試験を実施した。粒子直径は、30分の合成後、約500nmであり、60分後、約800nmであり、次いで、90分の合成後、1マイクロメートル(1ミクロン)を超えていた。
濃度を2分の1に減少させることにより、添加物(酢酸)の不在下で、直径は1マイクロメートル(1ミクロン)より大きいままであった。しかしながら、濃度を10分の1に減少させると、30分の合成時間で約200nmのナノ粒子を得ることができた。
PEGをナノ粒子の表面上に移植するために、これらの最適合成条件(0℃、試薬の極希釈溶液から出発)を使用した。
C)ペグ化MIL−88Aナノ粒子の調製
このように、ペグ化MIL−88Aナノ粒子(PEGで表面修飾されたもの)は、フマル酸(C4H4O4、アクロス社(Acros)、99%)および塩化鉄(III)6水和
物(FeCl3・6H2O、アクロス社(Acros)、97%)から出発し、水中で、0℃の超音波処理によって合成した。
00mlフラスコ中の0.232gのフマル酸+蒸留水。このようにして、塩化鉄(III)およびフマル酸のそれぞれ濃度2.7mg/mlおよび1.16mg/mlの2つの溶液が得られる。フマル酸溶液を約120分間撹拌しながら70℃に維持して、生成物を溶解する。磁気撹拌器を使用して、塩化鉄を30分間撹拌する。
実施例7:マイクロ波経路を介してMOF材料を合成する方法
多孔質ハイブリッド固体ナノ粒子を合成するための別の考えられる経路は、マイクロ波エネルギーを使用する。これは、ナノ粒子サイズを制御し、単分散のナノ粒子を得ることを可能にする。このように、最近、本発明者らは、韓国人のグループと共同で、サンファ
チョンら(Sung Hwa Jhung,et al.),Adv.Mater(2006),19(1),121−124[32]において記載されている通り、MIL−101(Cr)カルボン酸クロムのマイクロ波合成を開発した。この合成は、極めて短い合成時間(1〜60分)で、サイズ40〜90nmの間のナノ粒子の生成を可能にした(図12)。
a)MIL−100(Fe)またはFe3O[C6H3−(CO2)3]2・X・nH2O(X
=F、Cl、OH)
フッ素を用いないマイクロ波合成の条件は次の通りである:
9.7gのFe(NO3)3・9H2O(24mmol、アルドリッチ社(Aldric
h)、98%)、3.38mg(16mmol)の1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC;アルドリッチ社(Aldrich)、99%)を、40mlの蒸留水に分散させる。全体を、Teflon物体内に180℃で30分間(電力600W)放置する。10000rpmにおける10分間の遠心分離により、固体を回収する。
b)MIL−101(Fe)−NH2またはFe3O[NH2−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は次の通りである:
135mg(0.5mmol)のFeCl3・6H2Oおよび90mgのアミノ−1,4−ベンゼンジカルボン酸(0.5mmol、NH2−1,4−BDC、アルドリッチ社(
Aldrich)、99%)を、0.25mlの1M HCl(アルドリッチ社(Aldrich)、35%;滴下添加)を加えた25mlの蒸留水に分散させる。全体を、Teflon物体内に、40秒の加熱ランプを用いて、60℃で5分間(電力400W)放置する。10000rpmにおける10分間の遠心分離により、暗褐色固体を回収する。消費されなかった酸を除去するために、化合物を無水エタノールで洗浄し、次いで、再度遠心分離する。
光散乱によって計測される単分散の粒径(PDI=0.005)は、271nmである。
c)MIL−88B−NH2(Fe)またはFe3O[NH2−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は次の通りである:
405mg(1.5mmol)のFeCl3・6H2Oおよび534mgのアミノ−1,4−ベンゼンジカルボン酸(3mmol、NH2−1,4−BDC、アルドリッチ社(A
ldrich)、99%)を25mlの無水エタノール(アルドリッチ社(Aldrich))に分散させる。全体を、Teflon物体内に、40秒の加熱ランプを用いて、100℃で5分間(電力800W)放置する。10000rpmにおける10分間の遠心分離により、暗褐色固体を回収する。消費されなかった酸を除去するために、化合物を無水エタノールで洗浄し、次いで、再度遠心分離する。
d)MIL−88B−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は次の通りである:675mg(2.5mmol)のFeCl3・
6H2O、755mgの2,5−ビス(トリフルオロメチル)テレフタル酸(2.5mm
ol、実施例1の合成B)を、25mlの無水エタノール(アルドリッチ社(Aldrich))に分散させる。混合物を、Teflon物体内に、30秒の加熱ランプを用いて、100℃で5分間(電力400W)放置する。10000rpmにおける10分間の遠心分離により、固体を回収する。
光散乱によって計測される単分散の粒径(PDI=0.209)は、78nmである。e)MIL−88B−NO2(Fe)またはFe3O[NO2−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は次の通りである:1.35mg(10mmol)のFeCl3・
6H2Oおよび1.055mgのニトロテレフタル酸(10mmol、アルドリッチ社(
Aldrich)、98%)を25mlの蒸留水に分散させる。全体を、Teflon物体内、90秒の加熱ランプを用いて、100℃で5分間(電力400W)放置する。10000rpmにおける10分間の遠心分離により、固体を回収する。
f)MIL−53−2CF3(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−(CF3)2−(C
O2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は次の通りである:675mg(2.5mmol)のFeCl3・
6H2Oおよび755mgの2,5−ビス(トリフルオロメチル)テレフタル酸(2.5
mmol、合成B)を25mlの蒸留水に分散させる。全体を、Teflon物体内、90秒の加熱ランプを用いて、100℃で20分間(電力400W)放置する。10000rpmにおける10分間の遠心分離により、淡黄色固体を回収する。次いで、化合物を、真空下、250℃で15時間焼成する。
g)MIL−88A(Fe)またはFe3O[(C4H2−(CO2)2]3・X・nH2O(
X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は次の通りである:270mg(1mmol)のFeCl3・6H2O、116mgのフマル酸(1.0mmol、アクロス社(Acros)、99%)を、30mlの蒸留水に分散させる。全体を、Teflon物体内、1分の加熱ランプを用いて、100℃で2分間(電力1600W)放置する。
200mgの生成物を100mlの蒸留水に懸濁させて、残っているフマル酸を交換する。10000rpmにおける10分間の遠心分離により、水和固体を回収する。
実施例8:超音波処理経路を介してMOF材料を合成する方法
固体MIL−88Aは、超音波処理経路を介し、0℃においていくつかの異なる反応時間(30、60、90および120分)で合成される。
−反応が4つの合成時間:30、60、90および120分間実施される4つのフラスコ、
−継続時間30、60、90および120分の合成のそれぞれの終わり(超音波処理浴からの除去に相当する合成の終わり)の15分前に酢酸(30μl)が添加される4つのフラスコ。1酸(酢酸)の添加は、(ジカルボン酸であるフマル酸とは対照的に)2個の鉄原子が結合しないようにするため、結晶成長の停止を生じさせる。このように、酢酸は、より小さいナノ粒子およびこれらの粒子のより安定な懸濁液の生成を可能にする(大きい粒子の沈降および粒子凝集を回避する)。
合成後、動的光散乱機(DLS、ナノサイザー)を使用する光散乱によって粒径を測定するために、各フラスコから0.1mlの容積の溶液を取り出す。次いで、形成された固体から上清を分離するために、残りの溶液を10000rpmにおいて0℃で15分間遠心分離する。パスツール・ピペットを使用して上清を除去し、回収されたペレットを室温のドラフトチャンバーに入れる。
使用した装置:
−音波処理浴:ラボ・モデルヌ社(Labo−moderne)TK52H製造番号:164046192 Sonoclean
−遠心分離機:ジョアン社(Jouan)MR1812
−ナノサイザー:Coulter N4プラスUSA;マルバーン社(Malvern)
粒径(P、nmで)における変化を時間(t、分で)の関数として図28に表す。フマル酸の存在下における粒径の低下を観察することが可能である。
IV.得られたナノ粒子の特徴および特性
実施例9:カルボン酸鉄の分析および結晶学的データ
a)相MIL−53(Fe)またはFe(OH)[O2C−C6H4−CO2]・H2O
合成条件は次の通りである:
0.27g(1mmol)のFeCl3・6H2Oおよび166mg(1mmol)の1,4−ベンゼンジカルボン酸(1,4−BDC)を5mlのジメチルホルムアミド(DMF)に分散させ、全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で12時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
、孔内にDMF)の、およびブスルファンを含有する(形態Bu1およびBu2)、異なる形態の軟質の相MIL−53(Fe)のメッシュ・パラメーター:
、Cl、OH)
合成条件は次の通りである:
0.27g(1mmol)のFeCl3・5H2Oおよび116mg(1mmol)のフマル酸を5mlの水に分散させる。全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で12時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
この化合物は、乾燥構造が多孔質ではないため、77Kで窒素によりアクセス可能な(20m2/gより大きい)表面を有さない。
=F、Cl、OH)
メッシュ・パラメーターは、a=7.31ナノメートル(73.1オングストローム)およびV=393立方ナノメートル(393000立方オングストローム)、空間群Fd−3m(227番)である。
この固体の比表面積(ラングミュア)は、ほぼ2900m2.g-1である。図23は、
固体MIL−100の77Kでの窒素吸着等温線(Po=101325パスカル(1気圧))を表す。
X=F、Cl、OH)
合成条件は次の通りである:
0.27g(1mmol)のFeCl3・5H2Oおよび249mg(1.5mmol)の1,4−BDC酸を10mlのDMFに分散させ、全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、100℃で12時間放置する。次いで、固体を濾過除去し、アセトンで洗浄する。
孔の排出条件の最適化は進行中であるため、比表面積計測は利用できない。
乾燥固体(X=F)の理論上の組成は次の通りである:Fe24.2%、C41.4%、F2.7%、H1.7%。
実施例10:固体の柔軟性の実証
ここでは、2種類の軟質の固体が関係する。第1に、MIL−53およびMIL−69として知られる、それぞれ式Fe(OH)[O2C−C6H4−CO2]およびFe(OH)[O2C−C10H6−CO2]の多孔質のカルボン酸金属は、シー セールら(C.Ser
re et al.)J.Am.Chem.Soc.,2002,124,13519[26]およびティー ロワゾーら(T.Loiseau et al.)C.R.Acad.Sci.,2005,8,765[27]において記載されている通り、ジカルボン酸官能基を介して結合している8面体鎖から形成され、1次元の多孔質骨格となる。室温では、固体は水和され、孔は閉じており、これらの材料に有機溶媒が含浸されると、孔が開き、実質的な多孔率(約0.8〜1.2ナノメートル(8〜12オングストローム))が利用可能になる。水和形態と膨張形態との間のメッシュ体積の変動は、40%〜110%の間の範囲である。
al.),Chem.Comm.2006,284−286[29]において記載されている通り、脂肪族または芳香族ジカルボン酸によって一緒に結合して、固体MIL−88A、B、C、DおよびMIL−89形態(−Aはフマル酸の場合、−Bはテレフタル酸の場合、−Cは2,6−ナフタレンジカルボン酸の場合、−Dは4,4’−ビフェニルジカルボン酸の場合、およびMIL−89はトランス,トランス−ムコン酸の場合)を形成する。
69の場合、これらの固体はジカルボン酸架橋を介して結合している8面体鎖から形成されており(図10a)、金属中心に結合しているカルボン酸官能基と無機鎖の軸との間の角度の検査が極めて意義深い。カルボン酸配位子が呼吸中に平坦なままである場合、配位子は鎖の軸の周囲を数度旋回し、それにより、構造にその孔の開口を変えさせる。すべては、カルボン酸官能基の軸O−Oが、芳香環の周囲におけるカルボン酸のC−C結合の回転とともに球体関節として作用し、収縮による拘束を緩和させたかのごとく行われる。化合物MIL−88およびMIL−89に関しては状況が異なる(図10aおよびc)。具体的には、本発明者らが構造の構成要素である3量体間の配列を注意深く見た場合、各3量体は、下3個、上3個の6個の他の3量体とジカルボン酸を介して結合しており、これは、3量体の両錐ケージの形成につながる。これらのケージ内で、3量体間の結合は、軸cに沿ってのみ為され、面(ab)内にいかなる結合もないことが、柔軟性の原因である。具体的には、溶媒が材料に挿入されると、ケージは変形し、3量体の軸cに沿った接近ならびに方向aおよびbへの距離の広がりが伴い、これがケージの容積の全体的増加を引き起こす(図10)。最終的には、これらのハイブリッド固体の柔軟性は注目に値するものとなるが、いくつかのポリマーの柔軟性に匹敵する。主な差異は、ハイブリッド固体、無定形であるポリマーの結晶化度に関するものである。最後に、ポリマーとは対照的に、ハイブリッド固体においては膨張が異方的に行われる。
実施例11:本発明のカルボン酸鉄(III)の緩和能計測
この例において、緩和能は、フマル酸鉄(III)FeTCF MIL−88Aについて計測する。
a)フマル酸鉄(III)の調製
4.8mlのジメチルホルムアミド(DMF)および0.4mlの2M NaOH中の塩化鉄(1mmol)およびフマル酸(1mmol)の溶液を、Teflon容器内に金属物体とともに入れ、150℃で2時間加熱する。次いで、金属ボンベを水中で直ちに冷却する。得られた固体を、10000rpmにおける10分間の遠心分離により回収する。孔内に残っている溶媒を除去するために、200mgの固体を100mlの水に撹拌しながら終夜懸濁させ、次いで、遠心分離(10000rpmで10分間)により回収する。210nmのナノ粒子が得られる。
b)ナノ粒子の緩和能の計測
59mg/mlのナノ粒子濃度を得るために、サイズ210nmのフマル酸鉄(III)粒子FeTCF MIL−88Aを、5重量%のグルコースを含有する水に分散させる。
−横緩和能r2は8.6mM.s-1である。
−縦緩和能r1は0.12mM.s-1である。
c)MIL−88Aナノ粒子のインビボ画像
磁気共鳴画像(MRI)実験は、Paravision(登録商標:ブルカー社(Bruker)、[ドイツ(Germany)所在])によって誘導され、勾配系(360mT/m)が装備された7Tホウ素水平磁石(オックスフォード大学(Oxford)[英国(UK)所在])を使用して、300MHzで実施した。
各ラットを、注射の30分後にイソフルランの過量摂取によって屠殺し、次いで、直径60mmのループギャップコイルが装備されたプローブに導入した。迅速な空間的位置決
め後、一連のプロトン密度強調画像を各動物について収集する:RARE系列[TR/TE=1781.21/8.8ms;レア・ファクター(rare factor)=4;4つの平均;1mmの連続スライス39枚;FOV70×70mm;取得マトリックス384×384;再構築マトリックス512×512;面における解像度136m×136m;実験時間8分32秒]およびFLASH系列[TR/TE=564.4/6.7ms;2つの平均;1mmの連続スライス39枚;FOV70×70mm;取得マトリックス384×384;再構築マトリックス512×512;面における解像度136m×136m;実験時間7分13秒]。
d)ナノ粒子MIL−88Aのインビトロ画像
各種のナノ粒子について、それらを水−5%グルコース溶液(C:1mg/ml、0.5mg/ml、0.2mg/ml、0.1mg/ml、0.05mg/ml、0mg/ml)に懸濁させることにより、異なる濃度を含有する6つの試料を調製した。
a)試験されるカルボン酸鉄
下記の2つのカルボン酸鉄固体(実施例1の手順に従って合成したもの)をそれぞれ試験する。
−組成Fe3O[O2C−C6(CH3)4−CO2]3・OH・nH2OのMIL−88Bt(Fe)
b)毒性試験
急性インビボ毒性の研究は、4週齢の雌ウィスター系ラット(約125g)に対し、0.5mlの5%グルコース溶液に懸濁させた漸増用量(50、100および200mg/kg)のMIL−88A(210nm)およびMIL−88Bt(100nm)ナノ粒子をラットに静脈注射することによって実施する。
粒子濃度が最高(200mg/kg、約25mg/0.5ml)になると、これらの懸濁液の安定時間は数分に減少する。このため、試料はナノ粒子懸濁液を穏やかに撹拌しながら抜き取る。ラットに注射可能な最大体積は0.5mlであるため、200mg/kgよりも高用量を投与することは不可能であった。
実験に使用される動物は、体重161.36±16.1gの4週齢の雌ウィスター系ラットである。
急性毒性試験では、無作為に選択されてイソフルランで麻酔をかけられた、8匹ずつのラット4群(それぞれ、1日、1週、1か月および3か月目)に対して、材料MIL−8
8A(150および500nm)、MIL−88Bt(50および140nm)または5%グルコース(対照群)の単回頸静脈注射を実施する。
イソフルランによる麻酔下における頸静脈からの血液試料は、異なる時間:1および3日、1および2週、1、2および3か月目にも採取した。血清を単離して、IL−6(インターロイキン6)、アルブミン、血清Fe、PAS、GGT、ビリルビン、コレステロールおよびアミノ基転移酵素等の血清パラメーターを計測した。
頸静脈からの血液試料は、異なる群のラットについても、3および5日目ならびに8および10日目に採取した。血液に急性毒性試験の場合と同じ処置を施し、得られた血清を同じ分析の対象とする。
c)結果
動物の体重変化:
種々の群の体重変化を比較する目的で、動物を毎日秤量した。各日についておよびこれらの群のそれぞれにおいて平均を決定した。
急性毒性研究は、材料MIL−88AおよびMIL−88Btの投与が、時間に伴う体重における有意な変動を生じさせないことを示す。
水および食餌の消費における変化:
亜急性毒性において、対照群および25mg/kgの注射を受けた群について、変化は全体的に同様である。より顕著な差異は、より高用量を受けた、研究中における食餌のより少ない消費を特徴とする群において観察される。この観察は、体重変化について得られた結果によって裏付けられ、それらと完全に一致するものである。
取り出された臓器の重量の比較:
亜急性毒性結果:種々の群について、脾臓、腎臓および心臓の重量の間に有意差は現れない。肺の重量は、5日目および10日目にわずかに増加しているように思われる。
ミクロソーム懸濁液中におけるシトクロムP450アッセイ:
シトクロムP450は、外因性分子の分解に高度に関与している滑面小胞体の内面に関連する酵素である。この酵素は、極めて低い基質特異性を有し、薬剤等の新たに合成された化合物の転換を触媒することができる。大半のP450シトクロムは、種々の生体異物によって転写レベルで誘導または抑制され得、これは、多くの場合、薬剤の副作用の原因となる。この酵素をアッセイすることにより、該酵素が活性化しまたはその活性を阻害する場合に、使用されたMOF材料がシトクロムP450によって代謝されるかを決定することが可能である。
酸(BCA)を含有する試薬を利用する、Cu+カチオンの極めて感受性が高くかつ選択
的な比色検出とを組み合わせたものである。
血清中におけるインターロイキン6のアッセイ:
インターロイキン6(IL−6)は、宿主防御、免疫応答、神経細胞機能および造血において重要な役割を果たす多機能性サイトカインである。血清中におけるIL−6レベルの上昇は、例えば、ウイルスおよび細菌感染症、外傷、自己免疫疾患、炎症または癌の間に観察されている。
血清パラメーターのアッセイ:
アッセイはすべて、自動装置を使用して実施した。数個の主要パラメーターを測定して、肝臓へのナノ粒子の注射の結果、アミノ基転移酵素(アラニンアミノトランスフェラーゼ、つまりALATおよびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ、つまりASAT)、アルカリホスファターゼ(PAS)、γ−グルタミン酸トランスフェラーゼ(GGT)、ビリルビン、コレステロール、アルブミンおよび血清鉄のレベルを評価した。
血清鉄レベルは、対照群と比較して低下し、これはMIL−88A群ではさらに顕著である。これは、ナノ粒子による血清鉄の錯体形成によって説明される可能性がある。投与の3日後に、状況は正常に戻る。
組織切片:
クライオスタット内で5μm厚の組織切片を作製し、脱水し、染色する(ヘマトキシリン/エオジン染色法、次いでプルースト・ブルー染色法:鉄の青色着色)。
注射された懸濁液中および臓器内における鉄のアッセイ:
動物に注射されたMIL−88AおよびMIL−88Btの懸濁液に含有される鉄のアッセイは、酸化鉄を濃硫酸に溶解し、第2鉄イオンをアスコルビン酸で第1鉄イオンに還元した後、ビピリジンを用いる第1鉄イオンの特異的比色分析(赤色錯体の形成)による、520nmの波長での紫外可視分光光度法によって実施する。
d)結論
毒性試験中、動物の微細な観察は、注射された材料の有害性の明らかな兆候を露呈しなかった。具体的には、動物は全く正常な挙動を維持した。研究中、亜急性毒性研究についての体重増加は対照群より小さいにもかかわらず、より高用量の連続投与におそらく関連して、動物は対照群と比較して体重がよく増えた。水の消費量は、亜急性毒性試験中、全体として正常なままである。
観察することを可能にした。このシトクロムは、いくつかの生体異物を代謝するその能力で知られている。研究は、活性レベルが、増減はしやすいが、フェノバルビタール、シトクロムP−450活性剤の注射を受けた対照ラットおいて観察される値を下回ったままであることを示し、このことは、材料がCyp450経路を介して代謝されず、高極性のジカルボン酸配位子と一致することを示している。
実施例13:MIL−88Aナノ粒子のインビトロ分解
a)研究番号1
MIL−88Aナノ粒子の分解は、2次元で撹拌しながら、pH7.4のリン酸緩衝溶液(PBS)中、37℃におけるそのインキュベーション中に研究した。ナノ粒子の濃度は50μg/mlであった。種々のインキュベーション時間後、ナノ粒子懸濁液を遠心分離した(10000rpm、15分、0℃)。ナノ粒子の分解によって遊離されたフマル酸を、上清中、逆相HPLCにより、分光光度検出(λ=210nm)を利用して定量化した。本発明者らは、逆相C18 Symmetry column(登録商標)(5μm、3.9×150mm、部品番号WAT046980、ウォーターズ社(Waters))を使用した。移動相は、メタノール(25容量%)(アルドリッチ社(Aldrich)、HPLC等級)および10mMのリン酸(75容量%)(アルドリッチ社(Aldrich)、HPLC等級)の混合物であった。移動相の流速は0.5ml・min-1であり、カラム温度は25℃であった。注入容量は10μLであった。システムをフマル酸の標準溶液で較正した。この生成物の保持時間は、約2分であった。
b)研究番号2
材料MIL−88Anano(150および500nm)の分解は、37℃において、2次元で撹拌しながら、pH7.4のPBS溶液中、ナノ粒子の懸濁液(50mg/ml)を使用して研究した。種々の時間に、遠心分離(0℃で10000rpm/10分)によって上清を回収し、放出されたフマル酸の量をHPLC(逆相、ウォーターズ社(Waters)501HPLCポンプ、Waters(商標)717プラスオートサンプラー、Waters(商標)486検出器およびλ=210nmにおける紫外可視分光光度計)によって測定する。Symmetry(登録商標)C18逆相カラム(5μm、3.9×150mm、部品番号WAT046980、ウォーターズ社(Waters))を使用する。移動相は、メタノール(25容量%)(アルドリッチ社(Aldrich)、HPLC等級)および10mMのリン酸(75容量%)(アルドリッチ社(Aldrich)、HPLC等級)の混合物である。流速は0.5ml・min-1であり、カラム温度は25℃である。注入容量は10μLである。
2日間のインキュベーション後にナノ粒子のフマル酸の総量の88%が放出され、9日後に約96%が放出される。全分解は、3週間の試験後に生じる。
V.対象分子が充填されたナノ粒子
実施例14:活性成分:ブスルファンが充填されたカルボン酸鉄(III)ナノ粒子の配合
ブスルファン(1,4−ブタンジオールジメチルスルホネート)は、癌を治療するための若干の治療的価値があるアルキルスルホネートクラスのアルキル化剤である。ブスルファンは、造血幹細胞の自己移植または同種移植前に「高用量」化学療法プロトコールで処方され、全身照射の優れた代替物を構成し、結果として小児科において特に関心高い。しかしながら、ブスルファンは主として肝臓によって取り込まれるため、高い毒性を有し、そのため、輸送系を開発することに関心が持たれている。
MIL−53固体は、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)、166mgの1,4−ジカルボン酸(1mmol;アルドリッチ社(Aldrich)、98%)および5mlのジメチルホルムアミド(フルカ社(Fluka)、98%)から合成される。全体を、Paarブランドの金属物体(オートクレーブ)に入れたTeflon物体に導入し、次いで150℃で24時間加熱する。室温に冷却後、濾過によって生成物を回収し、水およびアセトンで洗浄する。
光散乱によって計測される粒径は、6.2マイクロメートル(6.2ミクロン)である。
b)MIL−88Aカルボン酸鉄の調製
材料MIL−88Aを得るために、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)、5mlのジメチルホルムアミド(フルカ社(Fluka)、98%)中の112mgのフマル酸(1mmol;アクロス社(Acros)、99%)を一緒に混合し、0.4mlの2M NaOHを添加する。全体を、Paarブランドの金属物体(オートクレーブ)に入れたTeflon物体に導入し、次いで100℃で15時間加熱する。室温に冷却後、濾過によって生成物を回収し、水およびアセトンで洗浄する。
光散乱によって計測される粒径は、2.6マイクロメートル(2.6ミクロン)である。
c)MIL−89カルボン酸鉄の調製
240mgの酢酸鉄(0.33mmol)および140mgのムコン酸(1mmol)を9mlのメタノールに添加する。次いで、0.35mlの2M NaOH溶液を1mlのメタノールにゆっくり添加する。全体をTeflon容器内に金属物体とともに入れ、150℃で6時間加熱する。次いで、金属ボンベを水中で直ちに冷却する。得られた固体を、5000rpmにおける10分間の遠心分離により回収する。孔内に残っている溶媒を除去するために、200mgの固体を100mlの水に撹拌しながら終夜懸濁させ、次
いで、遠心分離(5000rpm、10分間)により回収する。
d)MIL−100カルボン酸鉄の調製
MIL−100の合成は、3mlの蒸留水中の56mgの鉄金属(1mmol;アルドリッチ社(Aldrich)、99%)および210mgの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC;1mmol;アルドリッチ社(Aldrich)、95%)から出発し、これに0.4mlのフッ化水素酸(HF;5M)および0.6mlの2N硝酸を添加して実施する。全体を、Paarブランドの金属物体(オートクレーブ)に入れたTeflon物体に導入する。全体を、12時間の加熱ランプ(25〜150℃)を用いて150℃で6日間、および24時間の冷却ランプを用いて加熱する。濾過によって生成物を回収し、水およびアセトンで洗浄する。
光散乱によって計測される粒径は、1.7マイクロメートル(1.7ミクロン)である。
e)カルボン酸鉄へのブスルファンの導入
材料の孔へのブスルファンの挿入は、薬剤を溶媒中におけるその飽和の100%または80%と等しい濃度で含有する2.5mlの溶液に、25mgの脱水固体を懸濁させ、全体を室温で16時間撹拌することによる吸着によって実施する。次いで、遠心分離(20℃、5000rpm、15分)により粒子を回収する。ペレットを、一定重量が得られるまで乾燥(1次真空133.322パスカル(1水銀柱ミリメートル)下における蒸発、72時間)させる。多孔質固体内に存在するブスルファンの定量化は、放射性計数(3H
−ブスルファン)、熱重量分析(TGA)および元素分析によって実施する。
ァンの導入の第1の試験を、表19に列挙する。
−いくつかの含浸サイクル
−異なる含浸時間
−昇華による封入
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい孔容積を有するいくつかの固体(MIL−101ビフェニル、異なる有機基で修飾されたMIL−88D)および修飾配位子(NH2、Cl、NO2、COOH、CH3等)を有するハイブリッド固体の使用。この段階で、孔内のブスルファンを保持するための最良の機能を予測するために、デジタル・シミュレーションが使用される。
−封入結果の関数として、本発明者らは、PEGで表面修飾された固体ナノ粒子を封入試験に使用する。
実施例15:医薬活性成分:AZTPが充填されたMIL−100およびMIL−101カルボン酸鉄(III)ナノ粒子の配合
シドフォビル(CDV;抗ウイルス薬)またはアジドチミジン3リン酸(AZTP;レトロウイルス)等の他の薬剤を用いて封入試験を実施した。これらの分子の寸法を鑑みて、2.5〜3.4ナノメートル(25〜34オングストローム)のケージを有することから、剛構造MIL−100およびMIL−101の多孔質カルボン酸鉄を選択した。
a)AZTPの封入および放出
MIL−100およびMIL−101ナノ粒子中へのAZTTPの封入の予備研究:レトロウイルス剤アジドチミジン3リン酸(AZTP)の封入は、2.5〜3.4ナノメートル(25〜34オングストローム)の間の自由なサイズのケージを有する剛構造MIL−100(500nmナノ粒子)およびMIL−101(500nmナノ粒子)の多孔質カルボン酸鉄内で実施した。
よって実施した。
−出発AZTP溶液の濃度を増大させること
−いくつかの含浸サイクル
−異なる含浸時間
−PEGで表面修飾された固体の使用
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい容量を有する異なる固体(MIL−101ビフェニル、異なる有機基で修飾されたMIL−88D)および修飾配位子(NH2、Cl、NO2、COOH等)を有するハイブリッド固体の使用。
b)ペグ化または非ペグ化MIL−100ナノ粒子中へのAZTTPの封入
MIL−100ナノ粒子は、9.7gの硝酸鉄6水和物(アルドリッチ社(Aldrich)、97%)、3.38gの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC、アルドリッチ社(Aldrich)、99%)および40gの蒸留水の溶液から出発して、180℃で30分間(電力600W)のマイクロ波経路(シー イー エム社(CEM)マイクロ波)を介して合成した。光散乱によって計測される粒径は、400nmである。
ldrich)、97%)に30℃で撹拌しながら3時間懸濁させた。これらのナノ粒子を遠心分離(10000rpm/10分)によって回収し、蒸留水で洗浄した。
.6ギガベクレル(3.8キュリー)/mmol、37メガベクレル(1ミリキュリー)/ml、133.4μg/ml、250μl)を使用し、ペグ化または非ペグ化MIL−100ナノ粒子を用いて研究する。
のAZT−TP)に、室温で撹拌しながら16時間懸濁させることにより、4通り実施する。
材料中に吸着されたAZT−TPの量は、MIL−100において8質量%、ペグ化MIL−100において5質量%である。
c)ペグ化MIL−100およびMIL−100ナノ粒子からのAZTTPの制御放出
AZT−TPの放出は、2.5mgのナノ粒子(2.5mgのナノ粒子+MIL−100の場合は8wt%の、PEGで被覆されたMIL−100の場合は5wt%のAZT−TP)を、37℃で1mlのpH7.4リン酸緩衝液(アルドリッチ社(Aldrich))に懸濁させることによって実施する。懸濁液を、種々のインキュベーション時間(30分、2.5時間、5時間、7.5時間、24時間、48時間、72時間、96時間、168時間、240時間)、2次元で撹拌しながら維持する。次に、懸濁液を遠心分離(10000rpm、10分)し、0.5mlの上清を採取し、新鮮なPBS(リン酸緩衝生理食塩水)と置き換えた。放出されるAZT−TPの量は、上清(放出媒質)中の放射能を計測することによって測定する。
T−TPの異なる位置によって説明される可能性がある。おそらく、表面におけるPEG「ブラシ」が、活性成分がナノ粒子中により深く浸透するのを立体的に防止するのであろう。材料の上層内に位置するこの活性成分は、より速く放出される。
実施例16:医薬活性成分:シドフォビルが充填されたカルボン酸鉄(III)ナノ粒子の配合
a)シドフォビル(CDV)の封入および放出
シドフォビル(L−(S)−1−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシプロピル)シトシン、CDV、モラベック社(Moravek))の吸着は、14Cで標識されたCDV(14C−CDV)を使用し、MIL−88A、MIL−89、MIL−100およびMIL−101ナノ粒子において研究した。
材料中に吸着されたAZT−TPの量は、MIL−100において8質量%、ペグ化MIL−100において5質量%である。
b)MIL−88A、MIL−100、MIL−101およびMIL−89ナノ粒子によるCDVの放出
CDVの放出は、2mgのナノ粒子(2gのナノ粒子+wt%のCDV)を、37℃で1mlのpH7.4リン酸緩衝液(アルドリッチ社(Aldrich))に懸濁させることによって実施した。懸濁液を、種々のインキュベーション時間、2次元で撹拌しながら維持した。次いで、懸濁液を遠心分離(10000rpm、10分)し、0.5mlの上清を採取し、新鮮なPBSと置き換えた。放出されるAZT−TPの量は、上清(放出媒質)中の放射能を計測することによって測定した。
−出発溶液の濃度を増大させること
−いくつかの含浸サイクル
−種々の含浸時間
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい容量を有する種々の固体(MIL−101ビフェニル、種々の有機基で修飾されたMIL−88D)および修飾配位子(NH2、Cl、NO2、CH3、COOH等)を有するハイブリッド固体の使用。
−封入結果の関数として、本発明者らは、PEGで表面修飾された固体ナノ粒子を封入試験に使用する。
−放出試験は、生理的媒質(リン酸緩衝液、NaCl等)中で実施する。
実施例17:他の医薬活性成分の封入
a)パクリタキセルが充填されたカルボン酸鉄(III)の配合
b)ドセタキセルが充填されたカルボン酸鉄(III)の配合
ドセタキセルは、同様の構造および活性のパクリタキセル類似体であるが、特にその毒性およびその抗癌効能においてパクリタキセルとは異なる。タキソテールという名称で販売されており(灌流である)、この活性成分は、副作用(水貯留のリスク、腹水、胸膜または心膜液浸出、皮膚反応、脱毛症等)を有する。よって、ナノ粒子中へのその封入および腫瘍中でのその放出は、大きな進歩となるであろう。
−ドセタキセルの濃縮水溶液またはEtOH溶液
−異なる含浸時間
−いくつかの含浸サイクル
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい容量を有する異なる固体(MIL−101ビフェニル、異なる有機基で修飾されたMIL−88D)および修飾配位子(CH3、COOH等)を有するハイブリッド固体の使用。
−封入結果の関数として、本発明者らは、PEGで表面修飾された固体ナノ粒子を封入試験に使用する。
c)ゲムシタビンが充填されたカルボン酸鉄(III)の配合
ゲムシタビン(dFdC)は、デオキシシチジン類似体である。これは、細胞周期のS期(DNA合成期)の特異的な代謝拮抗物質である。ゲムシタビンは、ヌクレオシドキナ
ーゼによって細胞内でヌクレオシド2リン酸(dFdCDP)および3リン酸(dFdCTP)に代謝される。これらは活性代謝産物である。
ゲムシタビンの封入は、下記のパラメーターを変更することによって最適化できる。
−出発溶液の濃度を増大させること
−いくつかの含浸サイクル
−異なる含浸時間
−薬剤−固体間相互作用を最適化するための、より大きい容量を有する異なる固体(MIL−101ビフェニル、異なる有機基で修飾されたMIL−88D)および修飾配位子(NH2、Cl、NO2、CH3、COOH等)を有するハイブリッド固体の使用。
−封入結果に応じて、本発明者らは、PEGで表面修飾された固体ナノ粒子を封入試験に使用する。
−放出試験は、生理的媒質(リン酸緩衝液、NACl等)中で実施する。
実施例18:対象化粧化合物が充填されたカルボン酸鉄(III)の配合
種々の化粧用途の分子の封入が、剛構造MIL−100および柔構造MIL−53の多孔質カルボン酸鉄に実施される。これらの実施例のために選択される分子は、そのフリー・ラジカル・スカベンジング特性のためにアスコルビン酸、その脂質調節(liporegulating)活性のためにカフェイン、および保湿剤として尿素である。ベンゾフェノンの封入について記載されている方法は、これらの化合物にも適用可能である。最後に、疎水性の性質があるベンゾフェノン−3(紫外線遮断剤)と同様に、親水性の性質のあるベンゾフェノン−4も封入され得る。
a)ベンゾフェノン−3の封入
ベンゾフェノン−3(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン)(BZ3)は、極めて難水溶性の固体(0.0037g/l(20℃))である。
ナノ粒子を室温で12時間インキュベートし、次いで、超遠心分離(30000rpm、30分)により回収した。上清を取り、次いでアッセイし(紫外分光光度法、波長298nm)、それにより、封入されなかった量の測定を可能にした。封入された量は、最初に導入されたBZ3の量との差異によって測定した。実験は3通り実施した。
b)ベンゾフェノン−4の封入
ベンゾフェノン−4(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸)(BZ4)は、極めて水溶性の高い(100mg/ml(20℃))固体である。
c)尿素の封入
尿素は、人体のすべての臓器、組織および体液において見られる天然由来の活性物質である。尿素は極めて高い水への溶解性(1.08g/ml(20℃))を有する。
−そう痒を鎮め、これは小児性神経皮膚炎の場合の主な利点である。
−角質層を保湿する。
−落屑効果を有し、細胞分裂を正常化する。
−抗菌特性を有し、特に慢性湿疹の場合、過剰感染を予防する。
−皮膚に同時に塗布される他の医薬物質、例えばグルココルチコイドの浸透を促進する。それにより、薬剤の効能を減少させることなくその用量を減少させることができ、よって副作用を制限することができる。
d)カフェインの封入
カフェインは、その痩身特性で知られる脂肪分解剤である。その脂肪減少作用は強力かつ用量依存性である。カフェインは、細胞によって直接消化可能であるため、最も活性な形態である。しかしながら、カフェイン塩は、クリームに組み込むことがより容易であるため、実務において最も使用されている。
150mgの乾燥MIL−53(Fe)ナノ粒子(平均直径1.1マイクロメートル(1.1ミクロン);150℃で8時間脱水したもの)およびMIL−100(Fe)ナノ粒子(平均直径0.5マイクロメートル(0.5ミクロン);100℃で8時間脱水したもの)を、異なる化粧剤(飽和に近い濃度;以下の表を参照)を含有する10mlの水溶液に分散させ、全体を室温で2時間または3日間撹拌した。次いで、遠心分離(20℃、5000rpm、15分)により粒子を回収する。
異なる構造の固体(MIL−53、MIL−88およびMIL−100)からの、ならびに修飾配位子MIL53_2COOH、MIL53_2OHおよびMIL53_NH2に基づく固体中のカフェインの放出は、カフェインを含有する50mgの材料を、5mlのリン酸緩衝生理食塩水PBS溶液(アルドリッチ社(Aldrich))pH7.4に37℃で撹拌しながら懸濁させることによって実施した。
実施例19:蛍光分子の封入
ローダミン過塩素酸塩(A)、フルオレセイン(B)、8−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリスルホン酸のナトリウム塩(C)または(R)−(−)−4−(3−アミノピロリジノ)−7−ニトロベンゾフラザン(D)等の蛍光分子を、以下に記載するプロトコールに従って、固体MIL−101−NH2中に封入した。これらの分子を、図32およ
び33において表す。
手順:
200mgの固体の硬質のアミノテレフタル酸鉄MIL−101−NH2(実施例7に
おいて記載されているマイクロ波法に従って合成したもの)を、10mlのエタノール中の蛍光分子の2mg/ml溶液:
−A:ローダミン116過塩素酸塩(R116、アルドリッチ社(Aldrich))、−B:フルオレセイン(アルドリッチ社(Aldrich))、
−C:8−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリスルホン酸の3ナトリウム塩(PSO3、アルドリッチ社(Aldrich)、98%)、または
−D:(R)−(−)−4−(3−アミノピロリジノ)−7−ニトロベンゾフラザン(APNF、アルドリッチ社(Aldrich)、98%)
に懸濁させる。
封入された蛍光分子の定量化は、TGAおよび/または元素分析によって実施する。蛍光分子を封入する材料は、結晶構造の保全を検証するためのXRD、マトリックス−分子間相互作用を研究するためのFTIRおよび孔内または表面上における蛍光の存在を測定するための共焦点蛍光顕微鏡法によって特徴付けする(これらの分子のそれぞれの蛍光特性を、下記の表において提示する)。
実施例20:フルオロ分子の封入:
1−(ペンタフルオロプロピオニル)イミダゾール:
。蛍光分子を封入する材料は、結晶構造の保全を検証するためのXRD、マトリックス−分子間相互作用を研究するためのFTIRおよび19F NMRによって特徴付けする。実施例21:昇華による尿素の封入
このプロトコールは、封入される分子が、蒸発温度が低く、より単純な昇華を可能にする尿素等である場合に特に適用可能である。
昇華によってPAを挿入するために使用される実験設定を、図31に提示する。
1.最初に、多孔質固体を、真空下、150℃で12時間脱水する(薬剤を含有するフラスコの弁を閉じ、固体を含有するフラスコの弁を真空に対して開く)。
2.尿素を真空下で加熱して、尿素の真空下における昇華温度T1で昇華させる。MOF固体自体を、T1よりも5℃高い温度T2に加熱する。回路全体も加熱して、尿素の再結晶化を回避する(「薬剤」フラスコの弁を真空に対して開き、「固体」の弁を閉じる)。3.次いで、「固体」の弁を開いて、材料中への薬剤の封入を達成するために、昇華した薬剤および脱水固体を接触させて置く。
5.次いで、「固体」を含有するフラスコの弁を閉じる。
6.窒素ガスを固体フラスコに導入する。
7.次いで、尿素を封入した固体を回収する。
VI.表面修飾されたナノ粒子
実施例22:キトサンで表面修飾されたカルボン酸鉄(III)の配合
キトサンによるナノ粒子の表面修飾は、このポリマーの特異的な生体接着特性を利用して、ナノ粒子の種々の投与経路を想定することを可能にする。
a)表面修飾されたナノ粒子の調製
23mLのTeflonボンベ内、5mLの蒸留水中のFeCl3・6H2O(1mmol、270mg;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)およびフマル酸(1mmol、116mg;アクロス社(Acros)、99%)の溶液に、7mgの表面修飾剤を添加し、修飾されたキトサンを、23mlのTeflonボンベ内、5mlの蒸留水中のFeCl3・6H2O(1mmol、270mg;アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、98%)およびフマル酸(1mmol、116mg;アクロス社(Acros)、99%)の溶液に添加する。アルキル鎖(C12、ラウリル)で修飾された2種類のキトサン;一方は2%のアルキル鎖(Q25)による修飾、他方は7%のアルキル鎖(Q100)で修飾されたものを使用した。
Teflonボンベを、密閉された金属物体内に置き、80℃のオーブンで12時間加熱する。
b)分析および特徴付け
得られた粒子のサイズは、マルバーン社(Malvern)Zetasizer NanoシリーズのNano−ZS Z電位機;Zen3600モデル;製造番号500180[英国(UK)所在]を用いて計測し、MIL−88A−Q25およびMIL−88A−Q100についてそれぞれ2.64および0.91マイクロメートル(2.64および0.91ミクロン)のサイズが観察される。
実施例23:フルオレセイン−ビオチンデキストランで表面修飾されたカルボン酸鉄(III)の配合
この例において、使用するデキストランを、第1にフルオレセイン、第2にビオチン(Dex B FITC 10000g/mol、アニオン性、リシン固定可能、モレキュラー・プローブ社(Molecular Probes)、カタログD7178)とともに移植する。
a)表面修飾されたナノ粒子の調製
鉄1,3,5−ベンゼントリカルボン酸MIL−100粒子(粒子直径1.79マイクロメートル(1.79ミクロン)をミリQ水で洗浄した。
b)分析および特徴付け
フルオレセインは、レーザー走査共焦点顕微鏡を使用する粒子の検出を可能にし、それに対し、疎水性であるビオチンは、
−粒子のコアにおける結合
−ビオチン化配位子による官能化
を可能にする。
実施例24:ポリエチレングリコール(PEG)で表面修飾されたカルボン酸鉄(III)の配合
肝臓におけるブスルファンの毒性を最小化するために、ナノ粒子が肝臓へ配向されるのを防止する必要があり、最良の方法は、この臓器内におけるその蓄積を減少させるために、ポリ(エチレングリコール)(PEG)型の親水性鎖を有するハイブリッドナノ粒子を表面移植することである。本発明者らは、異なる媒質中における、PEGで被覆されているまたはされていない粒子のインビトロ分解の完全な研究を想定している。
−PEG−NH2(α−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−ω−アミノポリ(エチレン
グリコール)(PEG;Boc−NH−PEG−NH2、5000MW、イリス・バイオテック社(Iris Biotech))
−PEG−COOH(ポリ(エチレングリコール)カルボン酸、イリス・バイオテック社(Iris Biotech))
−下記の方法に従って研究室内で合成されるPEG−PO4
ノギ酸トリメチル(trimethyl phosphonoformate)[CAS31142−23−1]から出発し、ロバート エー モス(Robert A.Moss),ヒューゴー モラレス・ロハス(Hugo Morales−Rojas),セイケス ビジャヤラギャバン(Saketh Vijayaraghavan)およびジンツィー ティアン(Jingzhi Tian),J.Am.Chem.Soc.,2004,126,(35),10923−10936による手順に従ってカップリングを実施した。
ペグ化は、合成中または合成後に実施することができる。
a)合成中におけるPEG−COOHによる表面修飾
MOFの合成は、モノメトキシPEG1酸(MeO−PEG−COOH)(シグマ社(Sigma)、モル質量5000g/mol):
CH3−O−(CH2−CH2−O)n−CH2−CH2−COOH
の存在下で直接的に実施する。
は13%で導入する。
調製方法:
酢酸鉄(1mmol、実施例1において記載されている合成Aに従って合成したもの)およびムコン酸(1mmol;フルカ社(Fluka)、97%)を、10mlのメタノール(アルドリッチ社(Aldrich)、99.9%)中で混合する。全体を23mlのTeflon物体に導入する。次いで、PEG1酸を、固体の総重量に対して3;8.5または13質量%の高さまで導入する。0.35mlの2M水酸化ナトリウムを任意選択で添加する。溶液を20分間撹拌する。
得られた固体を5000rpmにおける10分間の遠心分離により回収し、蒸留水およびアセトンで洗浄する。
−水酸化ナトリウムの添加がナノ粒子のサイズを減少させることを可能にし、
−ナノ粒子中のPEGの質量%が合成の開始時に導入されたPEGの質量%よりも大きく、
−注目すべきことに、医学的用途に好都合な(「穏密性」)、13重量%のPEGを含有する約230nmの粒子を得ることが可能であること、
を見い出している。
2000,pages 301−313[34]において記載されている通り、概して、10質量%未満のPEGを含有する。
b)合成後法によるPEGでのMIL−100ナノ粒子の表面修飾
MIL−100ナノ粒子は、9.7gの硝酸鉄6水和物(アルドリッチ社(Aldrich)、97%)、3.38gの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC、アルドリッチ社(Aldrich)、99%)および40gの蒸留水の溶液から出発して、180℃で30分間(電力600W)のマイクロ波経路(シー イー エム社(CEM)マイクロ波)を介して合成する。光散乱によって計測される粒径は、400nmである。
実施例25:ポリエチレングリコール(PEG)で表面修飾されたカルボン酸鉄(III)の超音波処理経路による合成
PEGで表面修飾された固体MIL−88Aナノ粒子の超音波処理経路を介する合成は、実施例8の手順に基づくものであり、異なる反応時間(30、60、90および120分)で実施した。
a)第1の手順では、合成の終わりの15分前にPEGを添加する。
b)第2の手順では、合成の開始時(t=0分)にPEGを添加する。
a)合成1:
5mlの塩化鉄(III)溶液(2.7mg/ml)および5mlのフマル酸溶液(1.16mg/ml)を、8つの20mlのフラスコのそれぞれに添加する:
−反応が4つの合成時間:30、60、90および120分間実施される4つのフラスコは、対照としての役割を果たし、
−他の4つのフラスコ中では、30、60、90および120分続く合成のそれぞれの終わり(超音波処理浴からの除去に相当する合成の終わり)の15分前に5mgのPEGが添加される。
合成後、動的光散乱機(DLS、ナノサイザー)を使用する光散乱によって粒径を測定するために、各フラスコから0.1mlの容積の溶液を取り出す。次いで、形成された固体から上清を分離するために、残りの溶液を10000rpmにおいて0℃で15分間遠心分離する。パスツール・ピペットを使用して上清を除去し、回収されたペレットを室温のドラフトチャンバー下に置く。
b)合成2:
5mlの塩化鉄(III)溶液(2.7mg/ml)および5mlのフマル酸溶液(1.16mg/ml)を、8つの20mlのフラスコのそれぞれに添加する:
−反応が4つの合成時間:30、60、90および120分間実施される4つのフラスコは、対照としての役割を果たし、
−他の4つのフラスコ中では、30、60、90および120分続く合成のそれぞれの開始時に5mgのPEGが添加される。
合成後、動的光散乱機(DLS、ナノサイザー)を使用する光散乱によって粒径を測定するために、各フラスコから0.1mlの容積の溶液を取り出す。次いで、形成された固体から上清を分離するために、残りの溶液を10000rpmにおいて0℃で15分間遠心分離する。パスツール・ピペットを使用して上清を除去し、回収されたペレットを室温のドラフトチャンバーに入れる。
初期合成時間においてPEGが存在していても存在していなくても、MIL−88A相の特徴である11°のショルダーをXRDによって観察することが可能であり、合成時間とともに強度が増大するように思われる。
c)研究の結論:
この研究の目的は、粒子を静脈内投与に適合させることができるように、200nm未満でなくてはならない粒径を最適化することであった。得られた粒子直径は200nm未満である(ほとんどの固体におけるMIL−88A型の結晶構造の検証による)ため、得られた結果は十分である。さらに、収率はソルボサーマル経路またはマイクロ波によって得られる粒子よりも低いが、許容できると見なされ得る(以下の表)。
実施例26:ポリエチレングリコール(PEG)および葉酸(FA)によって表面修飾されたMOF固体の配合
PEGによる表面修飾:
100mgのMIL−100、MIL−88、MIL−53またはMIL−101ナノ粒子(100℃/夜で予め脱水したもの)を、無水トルエン中17.9mMの2−(メトキシ(ポリエチレンオキシ)プロピル)トリメトキシシランを含有する100mlの溶液に、音波処理によって分散させる。混合物を、不活性ガス(窒素)流下、60℃で4時間超音波にさらす。PEGで表面修飾されたナノ粒子を含有する得られたコロイド懸濁液を、エタノールで2回および20mMクエン酸ナトリウム溶液(pH8.0)で2回洗浄し、最後に水に再懸濁させる。
PEGおよびFAによる表面の修飾:
コーラー エヌら(Kohler N.et al.)による文献,J Am Chem Soc 2004;126:7206−7211において記載されている方法に従って合成された2官能性スペーサー、シラン−PEG−トリフルオロエチルエステル(TFEE)を利用して、FAをナノ粒子と結合させた。
b)合成2:ナノ粒子の合成中における表面修飾
MOF固体の表面修飾は、合成中に行ってもよい。
PEGスペーサーによって葉酸を移植したキトサンの合成の例は、ペギー チャンら(Peggy Chan et al.)による刊行物,Biomaterials,Volume 28,Issue 3,2007,pp.540−549において記載されている。
−キトサン(255kDaのモル質量Mn、粘度:1%酢酸中200〜800ミリパスカル/秒(200〜800センチポイズ)、シグマ・アルドリッチ社(Sigma−Aldrich)により販売)
−N−ヒドロキシルコハク酸イミド−PEG−マレイミド(NHS−PEG−MAL、Mn3400Da、ネクター社(Nektar)、日油株式会社(NOF Corporation)[日本、東京所在]により販売)
−モノメトキシ−PEGのスクシニミジルエステル(mPEG−SPA、Mn5000Da、ネクター社(Nektar)、日油株式会社(NOF Corporation)[日本、東京所在]により販売)。
Wang L.S.)(Thesis,シンガポール国立大学(National University of Singapore),[シンガポール(Singapore)所在],2001)によって記載されている方法に従って、キトサンを予め脱アセチル化する。
Laboratories)[米国(USA)所在])を使用して、脱イオン水に対して24時間透析し、最後に凍結乾燥した。
Release 87(2003),pp.167−176によって記載されている方法に従って、FAのN−ヒドロキシコハク酸イミドエステルを調製した。
tz)およびエス ザリプスキー(S.Zalipsky),Tumor cell targeting of liposome−entrapped drugs with phospholipids−anchored folic acid−PEG conjugates,Adv Drug Deliv Rev 56(2004),pp.1177−1192を参照)。
c)合成3:
ハイブリッド固体は、ビオチンが移植されたデキストラン等の多糖類の吸着によって表面修飾することができる。
d)合成4:
ハイブリッド固体は、その合成中にPEGで表面修飾することができる。本発明者らは、この合成において使用されたモノメトキシPEG1酸を、鎖末端で遮断された反応性官能基を含むPEG1酸、例えば、市販品:
Boc−PEG−カルボネートNHS、MW5000、Boc=tert−ブトキシカルボニル 基準SUNBRIGHT(登録商標)BO−050TS、日油株式会社(NOF Corporation)
と置き換えることを提案する。
考えられるプロトコール:
0.6mlのTFAを、2mlの水中の300mgのナノ粒子の懸濁液に添加する。混合物を磁気撹拌しながら室温で1時間反応させる。遠心分離によって粒子を単離し、再蒸留水で3回洗浄する。
e)ナノ粒子の特徴付け:
ナノ粒子と効果的にカップリングした葉酸の量は、ナノ粒子を酸性媒質中で分解し、pH7に中和し、次いで、ジクロロメタン、DMSOまたはこれらの2つの溶媒の混合物等の適切な溶媒に再溶解した後に測定することができる。次いで、紫外吸光度を計測することにより、葉酸を定量化することができる(358nmにおいて、葉酸のモル吸光係数εは、15.76M-1.cm-1である)。
コア社(BIAcore)によって推奨される標準的な手順)。この支持体と効果的に結合したナノ粒子の量を、葉酸で被覆されていないナノ粒子の量に対して評価する。
実施例27:混合MOF固体の配合:ガドリニウムおよび鉄に基づくもの
2つの合成条件が考えられる:
合成1:
0.028g(0.5mmol)の金属鉄粉末Fe°(リーデル・デ・ヘーン社(Riedel−de Haen)、99%)、0.225gの硝酸ガドリニウム(III)6水和物(0.5mmol、アルドリッチ社(Aldrich)、99.9%)および0.140gの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(0.666mmol、アルドリッチ社(Aldrich)、95%)を、10mlの脱イオン水に分散させ、全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、180℃で24時間放置した。次いで、固体を濾過除去し、水およびエタノールで洗浄する。
合成2:
0.065g(3量体1個につき、鉄1当たり約0.5mmol)の酢酸鉄(III)(実施例1において記載されている合成に従って調製したもの)、0.225gの硝酸ガドリニウム(III)6水和物(0.5mmol、アルドリッチ社(Aldrich)、99.9%)および0.140gの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(0.666mmol、アルドリッチ社(Aldrich)、95%)を、10mlの脱イオン水(またはメタノールまたはエタノールまたはジメチルホルムアミド)に分散させ、全体を、パール社(Paar)の金属ボンベに入れた23mlのTeflon物体内、150℃で12時間放置した。次いで、固体を濾過除去し、水、その後エタノールで洗浄する。
実施例28:他のMOF固体:カルボン酸ジルコニウムおよびホスホン酸チタンへの尿素の封入
チタン(Ti)またはジルコニウム(Zr)が、この実施例を実施するために選択された理由となった健康上のリスクを構成することを示す証拠はない。具体的には、チタンは現在移植片において2酸化チタンとして使用されており、ここで、組織中における有害反応はなく、チタンが生物学的に適合することを示唆している。さらに、ラットへの250mg/kgの静脈内投与は、2酸化チタンが不活性物質であることを示す(シー ビー ハギングス(C.B.Huggings),ジェイ ピー フローリック(J.P.Froehlich),J.exp.Med.,124,1099,1966)。より具体的には、チタネートについての研究で、ラットに対する12g/kgを超える経口致死量50(LD50)を示した(ジェイ アール ブラウン(J.R.Brown),イー マストロマテオ(E.Mastromatteo),Ind.Med.Surg.,31,302,1962)。
タールクダー(G.Talukder),Biological Trace Element Research,35(3),247,1992)。しかしながら、新規材料中における、またはX線造影剤としてのその使用により、その毒性についてより綿密な研究が必要である(ZrCl4のラットにおける経口LD50=1.7g/kg)。
a)ジホスホン酸チタンMIL−91(Ti):(TiO(H2L)・nH2O(n−4.
5、L=O3P−CH2−NC4H8N−CH2−PO3))の合成
多孔質固体チタン(IV)N,N’−ピペラジンビス(メチレンホスホネート)MIL−91(Ti)は、96mgのTiO2・H2Oおよび270mgのN,N’−ピペラジンビス(メチレンホスホン酸)(モードリッツァー ケー(Moedritzer,K.);イラーニ アール アール(Irani,R.R.)J.Org.Chem.31,1603,1966によって記載されている方法に従って生成したもの)の混合物、0.04mlのフッ化水素酸HF(プロラボ社(Prolabo)Normapur40%)ならびに4.95mlの脱イオン水から出発し、全体を撹拌せずに23mlのTeflon物体に導入し、次いで、この物体をパール社(Paar)の金属物体に入れ、全体を210℃で96時間維持する、熱水合成によって調製した。
アルドリッチ社(Aldrich)、99%)から調製する。次いで、室温で撹拌しながらアンモニア水(プロラボ社(Prolabo)、20%)を添加することにより、黄色溶液をゆっくり中和する。懸濁液のpHが7〜8に到達したら、塩基の導入を停止させる。得られた白色沈殿物を最初に濾過除去し、次いで過剰な蒸留水で3回洗浄する。次いで、固体を100℃で24時間乾燥させ、その後、大量の水(1リットル)に再分散させて微量のアンモニウム塩を除去し、次いで濾過除去し、蒸留水で数回すすぐ。最終固体を風乾させる。
b)カルボン酸ジルコニウムZrBDCの合成
235mgのZrCl4(アルファ・エイサー社(Alfa Aesar)、99.5
%)、230mgのテレフタル酸(アルドリッチ社(Aldrich)、98%)および5mlのジメチルホルムアミド(アクロス・オーガニックス社(Acros Organics)、超乾燥)から調製した混合物を、室温で10分間撹拌しながらTeflon物体に導入する。
c)尿素の封入
MOF材料への化粧品の挿入のためには、予め脱水(150℃/12時間)した150mgのMIL−91(Ti)固体またはZrCO固体を、蒸留水(500mg/ml)中またはエタノール(30mg/ml)中の尿素の10mlの溶液に、室温で撹拌しながら5日間懸濁させる。吸着後、化粧品が充填された固体を、10000rpmにおける15分間の遠心分離により回収し、風乾させる。XRDおよびFTIRによって固体を特徴付ける。吸着された化粧品含有量の定量化は、TGAによって実施する。
小さな分解によって説明できる。
Claims (26)
- 以下の式(I):
MmOkXlLp 式(I)
を有する単位の三次元の連続を有し、
オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、抗体または抗体フラグメント、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも1種の有機表面剤を含むように表面が修飾されている、等網状多孔質結晶性MOF固体。
(式中、
−Mの各存在は、独立してFe2+、Fe3+、Zn2+、Ti3+、Ti4+、Zr2+、Zr4+、Ca2+、Cu2+、Gd3+、Mg2+、Mn2+、Mn3+、Mn4+、Si4+からなる群から選択される金属イオンを表し、
−m、k、lおよびpは、該単位の電荷の中立性を尊重するように選択される0以上の数字であり、好ましくは、m、k、lおよびpは、独立して0〜4であり、例えばmおよびpは独立して1、2もしくは3であるか、kおよびlは独立に0もしくは1であるかの少なく一方であり、
−Xは、OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO4 2-、NO3 -、ClO4 -、R1−(CO
O)n -、R1−(SO3)n -、R1−(PO3)n -からなる群から選択される配位子であ
り、R1は、水素原子、直鎖または分枝鎖のC1〜C8アルキルであり、n=1〜6であり
、
−Lは、q個の基Aを有する基Rからなるスペーサー配位子であり、ここで、
・qは、1、2、3、4、5または6、例えば2〜4であり、
・Aの各存在は、独立して
ここで、*は、基Aの基Rとの結合点を表し、
#は、基Aの金属イオンMとの可能な結合点を表し、
RA1およびRA2は、独立して水素原子、直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは、6〜5
0個の炭素原子からなる任意選択で分枝され、かつ/または置換されている単環式または多環式アリールであり、
・Rは、
(i)C1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、
(ii)6〜50個の炭素原子からなる縮合または非縮合の単環式または多環式アリール基、
(iii)1〜50個の炭素原子からなる縮合または非縮合の単環式または多環式ヘテロアリール、
(iv)フェロセン、ポルフィリン、フタロシアニンおよびシッフ塩基RX1RX2−C=N−RX3からなる群から選択される金属元素からなる有機基
を表し、
RX1およびRX2は、独立して水素原子、直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは、6〜5
0個の炭素原子からなる任意選択で分枝され、かつ/または置換されている単環式または多環式アリールであり、
RX3は、直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは、6〜50個の炭素原子からなる任意選
択で分枝され、かつ/または置換されている単環式または多環式アリールであり、
基Rは、C1〜10アルキル、C2〜10アルケン、C2〜10アルキン、C3〜10シクロアルキル、C1〜10へテロアルキル、C1〜10ハロアルキル、C6〜10アリール、C3〜10ヘテロアリール、C5〜20複素環、C1〜10アルキルC6〜10アリール、C1〜10アルキルC3〜10ヘ
テロアリール、C1〜10アルコキシ、C6〜10アリールオキシ、C3〜10ヘテロアルコキシ
、C3〜10ヘテロアリールオキシ、C1〜10アルキルチオ、C6〜10アリールチオ、C1〜10ヘテロアルキルチオ、C3〜10ヘテロアリールチオ、F、Cl、Br、I、−NO2、−CN、−CF3、−CH2CF3、−CHCl2、−OH、−CH2OH、−CH2CH2OH、
−NH2、−CH2NH2、−NHCOH、−COOH、−CONH2、−SO3H、−CH2SO2CH3、−PO3H2、−B(ORG1)2または官能基−GRG1からなる群から独立に
選択される1個または複数の基R2で任意選択で置換されており、
ここでGは、−O−、−S−、−NRG2−、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O
)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、−NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、−SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であり、
RG1、RG2およびRG3の各存在は、RG1の他の存在とは独立して水素原子;ハロゲン原子;あるいは直鎖、分枝鎖または環式の任意選択で置換されているC1〜12アルキル、C1〜12へテロアルキル、C2〜10アルケンまたはC2〜10アルキン基;あるいは基C6〜10ア
リール、C3〜10ヘテロアリール、C5〜10複素環、C1〜10アルキルC6〜10アリールまたはC1〜10アルキルC3〜10ヘテロアリールであり、ここで、該アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、任意選択で置換されているか、あるいは、Gが−NRG2−、RG1およびRG2を表す場合、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意選択で置換されている複素環またはヘテロアリールを形成する。) - 前記配位子Lが、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し、
RL3の各存在は、独立してH、ハロゲン、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキ
ルを表す、請求項1に記載の固体。 - 前記配位子Lが、C2H2(CO2 -)2(フマル酸)、C2H4(CO2 -)2(スクシン酸)、C3H6(CO2 -)2(グルタル酸)、C4H4(CO2 -)2(ムコン酸)、C4H8(CO2 -)2(アジピン酸)、C7H14(CO2 -)2(アゼライン酸)、C5H3S(CO2 -)2(2,5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2 -)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2 -)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2 -)2(ナフタレン−2,6−ジ
カルボン酸)、C12H8(CO2 -)2(ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸)、C12H8
N2(CO2 -)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2 -)3(ベンゼン−1,2
,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2 -)3(ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸
)、C24H15(CO2 -)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2 -)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2 -)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2 -)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2 -)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、ならびに、2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチ
ルテレフタル酸、ペルフルオロスクシネート、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、3,5,3’,5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ−、トリ−またはテトラカルボン酸配位子である、請求項1に記載の固体。 - 前記配位子Lが、テトラフルオロテレフタル酸、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、3,6−ペルフルオロ−1,2,4,5−ベンゼンテトラカルボン酸、3,5,3’,5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸または3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸からなる群から選択されるフルオロ配位子である、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の固体。
- 前記配位子Lが、C7H14(CO2 -)2;アミノサリチル酸;クロドロネート、パミドロンテート、アレンドロネート、エチドロネート;メプロバメート;カルボン酸、ホスホネートおよびアミノ基のうちの少なくとも一つからなるポルフィリン類;アミノ酸;カルボン酸、ホスホネートおよびアミノ基のうちの少なくとも一つからなるアゾベンゼン類;ジベンゾフラン−4,6−ジカルボン酸、ジピコリン酸;グルタメート、フマレート、スクシネート、スベレート、アジペート、ニコチネート、ニコチンアミド、プリン、ピリミジンからなる群から選択される生物学的活性配位子である、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の固体。
- 前記配位子Xが、OH-、Cl-、F-、CH3−COO-、PF6 -およびClO4 -からなる
群から選択される、請求項1乃至5のいずれか1項に記載の固体。 - 前記配位子Xの少なくとも1回の存在が18F-である、請求項1乃至5のいずれか1項に
記載の固体。 - ナノ粒子の形態である、請求項1乃至7のいずれか1項に記載の固体。
- 前記有機表面剤が、オリゴ糖、多糖、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、シクロデキストリン、デンプン、セルロース、キシラン、ポリエチレングリコール(PEG)、プルロニック、ポリビニルアルコールおよびポリエチレンイミンからなる群から選択される、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の固体。
- 前記有機表面剤が、ビオチン、葉酸、リポ酸、アスコルビン酸、抗体または抗体フラグメントおよびペプチドからなる群から選択される標的分子である、請求項1乃至8のいずれか1項に記載の固体。
- その孔内またはその表面に、少なくとも1種の医薬活性成分、1種の化粧用途の化合物、および1種のマーカーのうちの少なくとも一つを含む、請求項1乃至10のいずれか1項に記載の固体。
- 前記医薬活性成分が、タキソテール、ブスルファン、アジドチミジン(AZT)、アジドチミジンホスフェート(AZTP)、シドフォビル、ゲムシタビン、タモキシフェンからなる群から選択される、請求項1乃至11のいずれか1項に記載の固体。
- その孔内またはその表面に、ローダミン、フルオレセイン、ルシフェラーゼ、ピレンおよび誘導体、ならびにアミノピロリジノ−7−ニトロベンゾフラザンからなる群から選択さ
れる少なくとも1種の蛍光分子を含む、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の固体。 - その孔内またはその表面に、乾燥固体の1重量%〜200重量%の充填容量を有する容量の少なくとも1種の医薬活性成分を含む、請求項1乃至12のいずれか1項に記載の固体。
- その孔内またはその表面に、ベンゾフェノン、ビスナジンおよびサリチル酸からなる群から選択される少なくとも1種の化粧用途の化合物を含む、請求項1乃至14のいずれか1項に記載の固体。
- その孔内またはその表面に、医学画像用マーカー、造影剤、トレーサー、放射性マーカー、蛍光マーカーおよびリン光マーカーからなる群から選択される少なくとも1種のマーカーを含む、請求項1乃至15のいずれか1項に記載の固体。
- 前記マーカーが、蛍光化合物、酸化鉄、ガドリニウム錯体、前記構造内に直接存在しているガドリニウムイオンからなる群から選択される、請求項16に記載の固体。
- 請求項1乃至17のいずれか1項に記載の固体を調製する方法であって、前記固体を得るために、
a)極性溶媒中で、
−金属Mの形態の少なくとも1種の金属無機前駆体、金属Mの塩または金属イオンMからなる配位錯体(ここで、Mは請求項1で定義された通りである)を含む少なくとも1種の溶液と、
−q個の基*−AHを有する基Rを含む少なくとも1個のリガンドL’と、
(ここで、
・q、AおよびRは、請求項1で定義された通りであり、
・*は、基Aの基Rとの結合点を表す)
を混合することからなる、少なくとも1つの反応工程(i)と、
b)前記固体を、オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、抗体または抗体フラグメント、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも1種の有機表面剤と結合させる工程(iii)と、
からなる方法。 - 前記使用される配位子L’が、
R3は、請求項18で定義された通りであり、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立してH、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し、
RL3の各存在は、独立してH、ハロゲン、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキ
ルを表す、請求項18に記載の方法。 - 前記使用される配位子L’が、C2H2(CO2H)2(フマル酸)、C2H4(CO2H)2(コハク酸)、C3H6(CO2H)2(グルタル酸)、C4H4(CO2H)2(ムコン酸)、C4H8(CO2H)2(アジピン酸)、C7H14(CO2H)2(アゼライン酸)、C5H3S(
CO2H)2(2,5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2H)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2H)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2H)2(ナフタレン−2,6−ジカルボン酸)、C12H8(CO2H)2(ビフェニル−4,4’−ジ
カルボン酸)、C12H8N2(CO2H)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2
H)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2H)3(ベンゼン−1
,3,5−トリカルボン酸)、C24H15(CO2H)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2H)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2H)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2H
)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2H)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、ならびに、2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、2,5−ジカルボキシテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテレフタル酸、ペルフルオログルタル酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ−、トリ−またはテトラカルボン酸である、請求項19に記載の方法。 - 前記反応工程(i)が、以下の反応条件:
(i)0℃〜220℃の反応温度、
(ii)0〜1000rpmの撹拌速度、
(iii)1分〜96時間の反応時間、
(iv)0〜7のpH、
(v)前記溶媒、前記前駆体、前記配位子またはそれらの混合物への、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される少なくとも1種の共溶媒の添加、
(vi)該溶媒が、水、アルコールRS−OH(RSは直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル基である)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、または混和性であっても非混和性であってもよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される、
(vii)超臨界媒質中、
(viii)マイクロ波下および/または超音波下、
(ix)電気化学的電解条件下、
(x)ロール粉砕機を使用する条件下、
(xi)ガス流中
の少なくとも1つを用いて実施される、請求項18乃至20のいずれか1項に記載の固体を調製する方法。 - 前記固体に少なくとも1種の医薬活性成分および/または化粧用途の化合物および/また
はマーカーを導入する工程(ii)をさらに含む、請求項18乃至21のいずれか1項に記載の固体を調製する方法。 - 請求項18乃至22のいずれか1項に記載の方法によって得られる固体。
- 医学画像において使用され得るマーカーの製造のための、請求項1乃至17の1項に記載の固体の使用。
- 薬剤の製造のための、その孔内またはその表面に少なくとも1種の医薬活性成分を含む、請求項11乃至17の1項に記載の固体の使用。
- ポジトロン放射型断層撮影において使用され得るマーカーの製造のための、請求項4、7および11のいずれか1項に記載の固体の使用。
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