JP2010540600A - カルボン酸鉄系有機/無機ハイブリッドナノ粒子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明のMOFナノ粒子を、例えば、造影剤としておよび医薬化合物を担持するためのナノ粒子としての少なくとも一方として使用することができる。本発明のナノ粒子を化粧品分野における用途に使用することもできる。体内の医薬化合物を方向付け(ベクター化)および/または監視するためにそれらを使用することもできる。
は困難または不可能であるため、孔がかかる物質によって占領された固体となる。
造影剤は、それらの緩和性によって特徴付けられる。緩和性が大きいほど、造影剤の効果が大きい。緩和性は、磁場の印加後の媒体の水のプロトンの緩和時間を改変する造影剤の能力に対応する。それは、使用される金属の常磁性に左右されるだけでなく、貢献度が最大である第1の内部球体および外部球体において金属に配位結合する水分子の量および移動性にも左右される。これらの「配位球体」は、第1の球体の場合は金属中心に直接結合した原子を表し、外部球体については、これは、第1の球体の真上に位置する原子を表す。
・カチオンの第1の配位球体における水分子の滞留時間、
・循環的相関時間τR。
金属に配位結合する水分子が多いほど、緩和時間が短くなり、信号が強くなる。
また、これらの化合物の不安定性、それらの凝集、粒子の不均質性または劣った結晶性
に伴う欠点が依然として存在し、毒性、不適合性、分解性、溶解性、分布、非特異性などの問題をもたらす。
治療指数は、活性成分の低溶解性および結晶化への強い傾向によっても制限され得る。これは、活性成分の分解および吸収の低速化のみならず、投与後のin situの結晶性粒子の形成を介する部分的または全体的な血管の閉塞のリスクをも招き得る。これは、特に、これらの分子の自発的結晶化を招く疎水性または極性相互作用を介して、自己会合への強い傾向を有する化学基を含むブスルファンなどの抗癌薬をアルキル化する場合に当てはまる。したがって、例えば、当該活性成分の方向付け中に、この結晶化現象を回避することが重要である。
加えて、ブスルファンは、その封入に関して実際的な課題がある。肝臓を避ける隠匿性ベクターは、ブスルファンの可能な充填量が小さいため、満足できる封入目的を達成することができなかった。リポソームを用いて得られる最大充填量は、0.5重量%を超えない。
また、活性成分を特定の標的に向けて方向付けすること、またはこれらの活性成分の生体内分布を改変することが可能な化合物の実際の必要性が存在する。
FemOkXlLp 式(I)
に対応する一連の三次元の単位を含む等網状多孔質結晶性MOFナノ粒子を提供することにより、上記の必要性および先行技術の欠点に対処することである。
(式中、
−Feは、金属イオンFe3+またはFe2+、好ましくはFe3+を表し;
−mは、1〜4、例えば1または3であり;
−kは、0〜4、例えば0または1であり;
−lは、0〜4、例えば0または1であり;
−pは、1〜4、例えば1または3であり;
−Xは、OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO4 2-、NO3 -、ClO4 -、PF6 -、BF3 -
、R1−(COO)n -、R1−(SO3)n -、R1−(PO3)n -からなる群から選択される
配位子であり、R1は、水素原子、任意選択で置換された直鎖状または分枝状C1〜C12アルキルであり、n=1〜4であり;
−Lは、q個のカルボキシレート基
・qは、1、2、3、4、5または6、例えば2〜4であり;
・*は、R基へのカルボキシレートの結合の点を表し;
・#は、金属イオンへのカルボキシレートの結合の可能な点を表し;
・Rは、
(i)C1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基;
(ii)6〜50個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式アリール基;(iii)1〜50個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式ヘテロアリール;
(iv)フェロセン、ポルフィリン、フタロシアニンからなる群から選択される金属元素およびシッフ塩基RX1EX2−C=N−RX3を含む有機基を表し、
RX1およびRX2は、独立して、水素原子、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは任意選
択で6〜50個の炭素原子を含む分枝状の、かつ/または置換された単環式または多環式アリールであり;
RX3は、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは任意選択で6〜50個の炭素原子を含む
分枝状の、かつ/または置換された単環式または多環式アリールであり;
R基は、C1〜10アルキル;C2〜10アルケン;C2〜10アルキン;C3〜10シクロアルキル;C1〜10ヘテロアルキル;C1〜10ハロアルキル;C6〜10アリール;C3〜10ヘテロアリール;C5〜20複素環;C1〜10アルキルC6〜10アリール;C1〜10アルキルC3〜10ヘ
テロアリール;C1〜10アルコキシ;C6〜10アリールオキシ;C3〜10ヘテロアルコキシ
;C3〜10ヘテロアリールオキシ;C1〜10アルキルチオ;C6〜10アリールチオ;C1〜10ヘテロアルキルチオ;C3〜10ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;−OH;−CH2OH;−CH2CH2OH;
−NH2;−CH2NH2;−NHCOH;−COOH;−CONH2;−SO3H;−CH2SO2CH3;−PO3H2;−B(ORG1)2;または官能基−GRG1からなる群から独立
して選択される1つまたは複数の基R2で任意選択で置換されており、
Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−
、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、−SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であり、
RG1、RG2およびRG3の各存在は、RG1の他の存在と無関係に、水素原子;ハロゲン原子;あるいは直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、
C1〜12ヘテロアルキル、C2〜10アルケンまたはC2〜10アルキン基;あるいはC6〜10アリール、C3〜10ヘテロアリール、C5〜10複素環、C1〜10アルキルC6〜10アリールまたはC1〜10アルキルC3〜10ヘテロアリール基であり、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、任意選択で置換されており;あるいはGが−NRG2−を表す場合は、RG1およびRG2は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリールを形成する。)
本発明の文脈において、式(I)の単位におけるFeの様々な存在は、同一であっても異なっていてもよい。したがって、以上および本文に記載されている「Feは金属イオンFe3+またはFe2+を表す」という表現は、「Feの各存在は、独立して、金属イオンFe3+またはFe2+を表す」という表現と同等である。
置換基は、各位置において同一であっても異なっていてもよい。
本発明の目的では、「アルキン」という用語は、少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を含む、先に定義されているアルキル基を指す。
本発明の目的では、「ヘテロアルキル」という用語は、前記アルキル系が、特に、硫黄、酸素、窒素およびホウ素からなる群から選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む、先に定義されているアルキル基を指す。
「三次元構造」という用語は、「有機金属ポリマー」としても特徴付けられる、MOF材料の分野で従来理解されている式(I)の三次元の一連または反復の単位を指す。
本発明のMOFナノ粒子は、これらの材料に特異的な特性を付与する、特定のトポロジーおよび分布を有する制御された結晶構造を有するという利点がある。これらの特異的な特性は、本発明のMOF固体の上記の様々な形から調製されたナノ粒子に見いだされる。
「配位数」という用語は、結合において共用された2つの電子が同じ原子に由来する結合の数を指す。電子供与原子は正電荷を取得し、電子受容原子は負電荷を取得する。
について様々な可能性があるため、様々な形または「相」であってよい。
本発明の目的では、「相」という用語は、少なくとも1つの金属、および明確な結晶構造を有する少なくとも1つの有機配位子を含むハイブリッド組成物を指す。
一実施形態において、本発明のMOF固体の式(I)の単位の配位子Lは、
(式中、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して、1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、
RL3の各存在は、独立して、H、ハロゲン(好ましくはF、ClまたはBr)、OH、
NH2、NO2またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表す。)
特に、本発明の式(I)の単位の配位子Lは、C2H2(CO2 -)2(フマル酸)、C2H4(CO2 -)2(スクシン酸)、C3H6(CO2 -)2(グルタル酸)、C4H4(CO2 -)2(ムコン酸)、C4H8(CO2 -)2(アジピン酸)、C7H14(CO2 -)2(アゼライン酸)
、C5H3S(CO2 -)2(2,5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2 -)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2 -)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2 -)2(ナフタレン−2,6−ジカルボン酸)、C12H8(CO2 -)2(ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸)、C12H8N2(CO2 -)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(
CO2 -)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2 -)3(ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸)、C24H15(CO2 -)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安
息香酸)、C6H2(CO2 -)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10
H4(CO2 -)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2 -
)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2 -)4(ビフェ
ニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、および2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子であってよい。
ンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテトラフタレート、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、3,5,3’,5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸を表してもよい。
例えば、それは、アゼライン酸(HO2C(CH2)7CO2H、抗新生物作用を有する皮膚薬)、メプロバメート(抗痙攣薬、鎮静薬、筋弛緩薬、抗不安薬)、アミノサリチル酸(抗結核薬)、クロドロネート、パミドロンテート、アレンドロネートおよびエチドロネート(骨粗鬆症のための予防性糖類担持抗新生物薬)、アゾベンゼン(抗微生物作用、COX阻害薬)、ポルフィリンまたはアミノ酸(Lys、Arg、Asp、Cys、Glu、Glnなど)、ジベンゾフラン−4,6−ジカルボン酸(トランストリレチン阻害薬)、ジピコリン酸(ジヒドロジピコリン酸レダクターゼ阻害薬)、グルタミン酸、フマル酸、コハク酸、スベリン酸、アジピン酸、ニコチン酸、ニコチンアミド、プリン、ピリミジンなどであってよい。
E.Forgacs,Chemosphere 52,2003,185[参考文献35]、A.M.Badawi,E.M.S.Azzam,S.M.I.Morsy,Bioorg.Med.Chem.,14,2006,8661[参考文献36]およびW−J.Tsai,Y−J Shiao,S−J Lin,W−F Chiou,L−C Lin,T−H Yang,C−M teng,T−S Wu,L−M Yang,Bioorg. Med.Chem.Letters 16,2006,4440[参考文献37]を参照することができる。
ある)からなる群から選択され得る。
、PF6 -およびClO4 -、あるいは上記リストから選択されるカルボキシレート配位子からなる群から選択され得る。
H3、−C6H3、−C6H4、−C10H4または−C6(CH3)4を表すR−(COO)n -か
らなる群から選択され得る。
陽電子射出断層撮影(PET)は、予め注入された放射活性体の分解に由来する陽電子
によって生成された放出物により、器官の代謝活性の三次元測定を可能にする核医療映像法である。PETは、その挙動および生物学的特性が既知であるトレーサを注入して器官の機能の画像を得るシンチグラフィーの一般的原理に基づく。このトレーサは、それが消滅すると自ら2つの光子を生成する陽電子を放出する放射活性原子(炭素、フッ素、窒素、酸素など)で標識される。PETカメラのコリメータによるこれらの光子の軌跡の検出は、それらの放出の位置、および器官における各点のトレーサの濃度を突き止めることを可能にする。トレーサの高濃度領域をカラーで表示する画像の形で表されるのは、この定量情報である。
したがって、一実施形態では、式(I)の単位において、配位子Xの少なくとも1つの存在が18F-である。
PET技術は、生組織の非常に詳細な画像を得ることを可能にする。フッ素−18放射性同位体(18F)(t1/2=110分)は、陽電子放射体である。放出された陽電子は、周囲の物質の電子によって瞬時に消滅し、検出されるのは、発生するガンマ線である。
したがって、PETによって生組織を確認する方法であって、本発明のMOF固体ナノ粒子を個体に投与すること、およびPET画像によって組織を確認することを含む方法が提供される。特に、MOF固体は、先に挙げられているものなどの少なくとも1つの18Fフルオロ配位子および/または対イオンとしての18Fを含む(すなわち、式(I)の単位におけるXの少なくとも1つの存在が18Fを表す)。
輸血と比較した血液代替物の利点は、
−汚染が回避される、
−あらゆる種類の血液型に使用可能である、
−すべての患者に(エホバの証人にも)許容される、
−容易に輸送および貯蔵が可能であるため、緊急の場合に非常に有用である
ことを含む。
r)を含み、数%のC10F21Brで分子拡散に対して安定化され、直径が約200nmのリン脂質液滴で乳化された組成物である。この製品は、患者に副作用をもたらし、さらに、安全性に問題があるため、2005年2月にFDAによって市販認可が拒否された。
(式中、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して、1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、RL1またはRL2の少なくとも1つの存在は、Fを表し、
RL3の各存在は、独立して、H、ハロゲン(好ましくはF、ClまたはBr)、OH、
NH2、NO2またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、RL3
の少なくとも1つの存在は、Fを表す。)
好ましくは、RL1およびRL2の各存在は、Fを表す。
例えば、Lは、HOOC−C8F16−COOHを表すことができる。
以下に概説するように、これらのMOFの表面を、MOFに隠密性を付与するようにポリエチレングリコール(PEG)などの表面処理剤で改質することができる。
質量百分率(m%)は、混合物または合金の組成、すなわち混合物における各構成要素の比率を表すための化学および金属学で使用される測定単位である。
本発明のMOF固体は、特に350℃までの温度に対して熱安定性を有するという利点がある。
特に、本発明のMOFナノ粒子は、1000ナノメートル未満、好ましくは500nm未満、より好ましくは250nm未満、最も好ましくは100nm未満の粒径を有することができる。
特に、本発明のMOFナノ粒子は、5〜6000m2/g、好ましくは5〜4500m2/gの比表面積(BET)を有することができる。
cm2/gの孔容量を有することができる。
本発明の文脈において、孔容量は、気体および/または液体分子が出入り可能な容量を指す。
本発明のMOFナノ粒子は、硬い骨格を有し、孔が空のときにほとんど収縮しない頑丈な構造の形、または膨張および収縮して、孔の開度を吸着分子の性質の相関として変化させ得る柔構造の形をとることができる。
本発明の目的では、「剛構造」という用語は、膨張または収縮が非常に小さい、すなわち10%までの幅である構造を指す。
特に、本発明のMOFナノ粒子は、0〜10%の幅で膨張または収縮する剛構造を有することができる。
例えば、本発明の剛構造のMOFナノ粒子は、乾燥相において5%〜40%、例えば18%〜31%の鉄を有することができる。
例えば、本発明の剛構造のMOFナノ粒子は、0〜4cm3/g、例えば0.05〜2
cm3/gの孔容量を有することができる。
ば50%を超える幅で膨張または収縮する構造を指す。
特に、柔構造のMOF材料は、10%〜300%、好ましくは50%〜300%の幅で膨張または収縮し得る。
特に、本発明のMOFナノ粒子は、10%を超える幅、例えば50%〜300%の幅で膨張または収縮する柔構造を有することができる。
例えば、本発明の柔構造のナノ粒子は、0.4〜6nm、例えば0.5〜5.2nm、例えば0.5〜1.6nmの孔径を有することができる。
加えて、本発明者らは、以下の「実施例」の項において(特に実施例10において)記載されている通り、柔軟性の振幅が、配位子および使用される溶媒の性質によって決まることを実験的に実証した。
Lavoisier,Versaillesにおいて、発明者により開発された。これらの構造に対する名称「MIL」の後に、発明者が様々な相を識別するために与えた任意の数字nが続く。
MIL−53:Whitfield,T.R.;Wang,X.;Liu,L.;Jacobson,A.J.Solid State Sci.2005,7,1096.
MIL−69:T.Loiseau et al,C.R.Chimie,8 765(2005).
MIL−88A:(a)Serre et al.,“Role of solvent−host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks”,Science,2007,Vol.315,1828−1831;(b)Surble注:原文はイーウムラウト et al.,“A new isoreticular class
of metal−organic frameworks with the MIL−88 topology”,Chem.Comm.,2006,284−286;(c)Mellot−Draznieks et al.,“Very large swelling in hybrid frameworks: a combined
computational and power diffraction study”,J.Am.Chem.Soc,2005,Vol.127,16273−16278。水和MIL−88A固体の構造は図40に示されている。
lead to very large swelling of hybrid frameworks”,Science,2007,Vol.315,1828−1831;(b)Surble注:原文はイーウムラウト et al.,“A new isoreticular class of metal−organic frameworks with the MIL−88 topology”,Chem.Comm.,2006,284−286を参照することができる.
MIL−89:C.Serre,F.Millange,S.Surble,G.Ferey注:原文はイーウムラウト Angew.Chem.Int.Ed.2004,43,6286:A new route to the synthesis of trivalent transition metals porous carboxylates with trimeric SBU。MIL−89固体の構造は、図41に示されている。
catalytic properties of MIL−100(Fe),an iron(III) carboxylate with large pores”,Chem. Comm.,2007,2820−2822。MIL−100固体の構造は、図35および36に示されている。
M驍狽≠戟@Organic Framework with Gas Sorpti
on Analysis”J.Am.Chem.Soc.128(2006),46,14890。MIL−102固体の構造は、図38に示されている。
2006,284−286;(c)Mellot−Draznieks et al.,“Very large swelling in hybrid frameworks: a combined computational and power diffraction study”,J.Am.Chem.Soc.,2005,Vol.127,16273−16278を参照することができる。MIL−88B_4CH3
固体の構造は、図39に示されている。
−柔構造、例えばMIL−53のFe(OH)[C6H4(CO2)2]
−柔構造、例えばMIL−88AのFe3OX[C2H2(CO2)2]3
−柔構造、例えばMIL−89のFe3OX[C4H4(CO2)2]3
−柔構造、例えばMIL−88BのFe3OX[C6H4(CO2)2]3
−柔構造、例えばMIL−88BtのFe3OX[O2C−C6(CH3)4−CO2]3.n
H2O
−剛構造、例えばMIL−101のFe3OX[C6H4(CO2)2]3
−剛構造、例えばMIL−100のFe3OX[C6H3(CO2)3]3
−柔構造、例えばMIL−88CのFe3OX[C10H6(CO2)2]3
−柔構造、例えばMIL−88DのFe3OX[C12H8(CO2)2]3
からなる群から選択される式の単位を有することができる。
−剛構造のMIL−101(Fe)またはFe3O[C6H4−(CO2)2]3.X.nH2
O(X=F、Cl、OH)
−剛構造のMIL−101−Cl(Fe)またはFe3O[Cl−C6H3−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−剛構造のMIL−101−NH2(Fe)またはFe3O[NH2−C6H3−(CO2)2
]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−剛構造のMIL−101−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3.XnH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−NO2(Fe)またはFe3O[C6H3NO2−(CO2)2]
3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−2OH(Fe)またはFe3O[C6H2(OH)2−(CO2
)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−NH2(Fe)またはFe3O[C6H3NH2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−CH3(Fe)またはFe3O[C6H3CH3−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−C1(Fe)またはFe3O[C6H3Cl−(CO2)2] 3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−4CH3(Fe)またはFe3O[C6(CH3)4−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−4F(Fe)またはFe3O[C6F4−(CO2)2]3.X.
nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−Br(Fe)またはFe3O[C6H3Br−(CO2)2]3.
X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88B−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88D 4CH3(Fe)またはFe3O[C12H4(CH3)4−(C
O2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88D 2CH3(Fe)またはFe3O[C12H6(CH3)2−(C
O2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88E(Pyr)(Fe)またはFe3O[C4H3N2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88F(Thio)(Fe)またはFe3O[C4H2S−(CO2)2
]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−2OH(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(OH)2−(
CO2)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−NH2(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−NH2−(CO2)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−C1(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−Cl−(CO2
)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−Br(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−Br−(CO2
)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−2CF3(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(CF3)2−
(CO2)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−CH3(Fe)またはFeO(OH)[C6H3CH3−(CO2
)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−53−2COOH(Fe)またはFeO(OH)[C6H3−(CO2
)4].X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88G(AzBz)(Fe)またはFe3O[C12H8N2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
−柔構造のMIL−88G 2Cl(AzBz−2Cl)(Fe)またはFe3O[C12
H6N2Cl2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)
からなる群から選択される式の単位を有することができる。
したがって、本発明はまた、造影剤としての本発明のMOFナノ粒子の使用に関する。
−鉄金属、鉄(III)塩、鉄(ii)塩、または金属イオンFe3+またはFe2+を含む配位錯体の形の少なくとも1つの金属無機前駆体を含む少なくとも1つの溶液と、
−q個の基*−C(=O)−R3
(ただし、
・上記配位子LについてのqおよびRは、定義されている通りであり;
・*は、R基への基の結合の点を表し;
・R3は、−OH基、−OY基(Yはアルカリ金属カチオンを表す)、ハロゲン、または
−OR4基、−O−C(=O)R4もしくは−NR4R4’(R4およびR4’はC1〜12アル
キル基である))
を有するR基を含む少なくとも1つの配位子L’と、を極性溶媒中で混合することからなる少なくとも1つの反応工程(i)を含む方法に関する。
一実施形態において、配位子L’は、
(式中、
R3は、以上に定義されている通りであり、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して、1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、
RL3の各存在は、独立して、H、ハロゲン(好ましくはF、ClまたはBr)、OH、
NH2、NO2またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表す。)
一実施形態において、RL1、RL2およびRL3基の各存在は水素原子を表す。
C6H4(CO2H)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2H)2(2,5−ピラジンジカ
ルボン酸)、C10H6(CO2H)2(ナフタレン−2,6−ジカルボン酸)、C12H8(CO2H)2(ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸)、C12H8N2(CO2H)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2H)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2H)3(ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸)、C24H15(CO2H)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2H)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2H)4(ナフタレン−2,3,6,7−テト
ラカルボン酸)、C10H4(CO2H)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン
酸)、C12H6(CO2H)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、
および2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子であってよい。使用される配位子L’は、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテレフタル酸、およびペルフルオログルタル酸から選択されてもよい。
基は独立してC1〜12アルキル基である)を表すことができる)の形である誘導形で存在
することができる。
0];S. −E.Park,et al.Catal.Survey Asia 2004,8,91[11]; C.S.Cundy,Collect.Czech.Chem.Commun.1998,63,1699[12];またはS.H.Jhung,et al.Bull.Kor.Chem.Soc.2005,26,880[13]に記載されている。ロールミルの存在下での条件については、例えば、文献A.Pichon
et al.,Cryst.Eng.Comm.8,2006,211−214[14]; D.Braga et al.,Angew.Chem.Int.Ed.45,2006,142−246[15]; D.Braga et al.,Dalton Trans.2006,1249−1263[16]を参照することができる。
−MOF網の結晶成長を停止する(したがって、より小さいナノ粒子の製造を可能にする)機能、
−PEG基をグラフトすることによってナノ粒子の表面を改質する機能(有機表面処理剤の機能)を有する。
ン、エチルアミン、メチルアミン、アンモニア、尿素、EDTA、トリプロピルアミン、ピリジンなどからなる群から選択され得る。
ができる。
−0℃〜220℃、好ましくは50〜150℃の反応温度;
−0〜1000rpm(または回転数毎分)、好ましくは0〜500rpmの撹拌速度;−1分〜96時間、好ましくは1分〜15時間の反応時間;
−0〜7、好ましくは1〜5のpH;
−溶媒、前駆体、配位子またはそれらの混合物に少なくとも1つの共溶媒を添加し、前記共溶媒は、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される;
−水、アルコールRS−OH(RSは、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル基である)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、または混和性もしくは不混和性であってよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される溶媒の存在下;
−超臨界媒体、例えば、超臨界CO2中;
−マイクロ波および/または超音波下;
−電気化学的電気分解条件下;
−ロールミルを使用する条件下;
−ガス流中。
−反応温度、
−反応時間、
−配位子L’および金属無機前駆体の濃度、および/または
−pH調整剤などの1つまたは複数の添加剤の添加(酸、塩基)、無機化剤、または結晶成長の停止を促進させるための物質(モノカルボン酸)。
ソルボサーマル法
−反応温度は、好ましくは、20〜200℃、より好ましくは50〜100℃、最も好ましくは60〜70℃であり、
−反応時間は、30分〜72時間、より好ましくは30分〜12時間、最も好ましくは1
時間〜4時間であり、
−配位子L’および金属無機前駆体の濃度は、1〜200mmol/L、より好ましくは30〜100mmol/L、最も好ましくは60〜70mmol/Lであり、
−モノカルボン酸、好ましくは酢酸を添加する。pH調整剤(酸、塩基)または無機化剤などの他の添加剤を添加することもできることが理解される。
超音波法
−反応温度は、好ましくは、−5℃〜20℃、より好ましくは−5℃〜10℃、最も好ましくは−5℃〜5℃であり、
−反応時間は、15分〜2時間、より好ましくは15分〜1時間、最も好ましくは15分〜45分であり、
−配位子L’および金属無機前駆体の濃度は、10mol/l〜10-2mol/l、より好ましくは1〜10-2mol/l、最も好ましくは50〜200mol/lであり、
−モノカルボン酸、好ましくは酢酸を添加する。pH調整剤(酸、塩基)または無機化剤などの他の添加剤を添加することもできることが理解される。
マイクロ波法
−反応温度は、好ましくは、30℃〜300℃、より好ましくは30℃〜150℃、最も好ましくは50℃〜120℃であり、
−反応時間は、1分〜3時間、より好ましくは10分〜50分、最も好ましくは1分〜30分であり、
−配位子L’および金属無機前駆体の濃度は、200mol/l〜10-2mol/l、より好ましくは100〜10-2mol/l、最も好ましくは10〜10-2mol/lであり、
−pH調整剤、好ましくは塩酸を添加する。pH調整剤(酸、塩基)、無機化剤、または結晶成長の停止を促進するための物質(モノカルボン酸)などの他の添加剤を添加することもできることが理解される。
加えて、このプロセスは、所定の構造の材料の利用を可能にし、合成時間、pH、添加剤の添加、撹拌、溶媒の性質、マイクロ波法の使用などのパラメータの1種または複数種を変更することによって粒径を調節することを可能にする。
−DNA転写および複写異常
−DNAにおける塩基置換
−塩基除去およびDNA鎖開裂
をもたらし得る。
シスプラチンは、懸垂線内DNA架橋を生じさせ、骨髄毒性が低いが、催吐性が強く、腎毒性を有し得る。
「不安定」という用語は、分解、結晶化および/または反応し、そうすることでその構造およびその活性を低下させ得る医薬活性成分を指す。この可能な例がブスルファンである。
挙げることができる両親媒性活性成分のなかには、例えば、ブスルファン、塩化ドキソルビシンおよび塩化イミプラミンがある。
加えて、本発明のナノ粒子に化粧用途の少なくとも1つの化合物を充填することができる。
ョン)、髭剃り用品および除毛用品(例えば、アフタシェーブ、除毛クリームまたはシェービングフォーム)あるいはバスおよびシャワー用品(例えば、バブルバス、バスオイルまたは入浴剤)の調製に含まれる活性物質であってよい。
−酸化防止剤(例えば、クエン酸、ベータ−カロテン、ビタミンE、グリコール酸、グルタチオン、ビタミンC、ポリフェノール、リコペン、フラボノイド、タンニン、アントシアン、N−アセチルシステイン(遊離基捕集剤))
−ビタミン(例えば、ビタミンA、B3、B5、B6、B2、B1、B9、B8、B12、C、E、D、K、K1、K2)
−脂質調節剤(例えば、カフェインまたはテオフィリン)
−光保護剤(例えば、ベンゾフェノン−3(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン)、ベンゾフェノン−4(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸)、2−フェニルベンズイミダゾール−5−スルホン酸)
−保湿剤(例えば、尿素、ヒアルロン酸またはソルビトール)
からなる群から選択され得る。
本発明によれば、「表面処理剤」という用語は、固体の表面を部分的または完全に被覆して、材料の表面特性を改良すること、例えば、
−その生体内分布を改良すること、例えば、網内皮系によるその認識を回避すること(「隠匿性」)、および/または
−経口、眼もしくは鼻投与時に、有利な生体接着特性をそれに付与すること、および/または
−それが、特定の患部器官/組織の特異的ターゲティングを行うことができるようにすることを可能にする分子を指す。
本発明によれば、上記特性の少なくとも2つを兼備する表面処理剤を使用することができる。
−オリゴ糖、例えばシクロデキストリン、
−多糖、例えば、キトサン、デキストラン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、デンプン、セルロースまたはキシラン、
−グリコサミノグリカン、例えば、ヒアルロン酸またはヘパリン、
−ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、ポリビニルアルコールまたはポリエチレンイミン、
−界面活性剤、例えば、プルロニックまたはレシチン、
−ビタミン、例えばビオチン、
−補酵素、例えばリポ酸、
−抗体または抗体断片、
−アミノ酸またはペプチド
からなる群から選択され得る。
例えば、単純なインキュベーションなどによって容易に配位子をカップリングするために、表面におけるビオチンの存在を利用することができる。これを行うために、文献S.Balthaser et al.,Biomaterials,Volume 26,Issue 15,May 2005,2723−2732[17]およびR.Gref
et al.,Biomaterials,Volume 24,Issue 24,November 2003,4529−4537[18]に記載されているプロトコルを使用することが可能である。
本発明によれば、有機表面処理剤は、例えば、オリゴ糖、多糖、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、シクロデキストリン、デンプン、セルロース、キシラン、ポリマーまたはコポリマー、例えば、ポリエチレングリコール(PEG)、プルロン酸、ポリビニルアルコール、ポリエチレンイミンなどからなる群から選択され得る。
したがって、1つの特定の実施形態によれば、医薬活性成分および/または化粧用の化
合物および/またはマーカであってよい少なくとも1つの対象分子を本発明のナノ粒子に充填することができる。対象分子を本発明のナノ粒子の孔または表面のいずれかに含めることができる。
したがって、疾患にかかっている個体を治療するプロセスであって、前記疾患を治療することが既知である少なくとも1つの活性成分をそれらの孔またはそれらの表面に含む本発明のMOF固体ナノ粒子を前記個体に投与することを含むプロセスが提供される。
i)細胞系との相互作用の研究;
ii)Mulder W.J.et al.Nanomed.2007 June,2(3),307−324[21]の文献に示唆されているように、粒子が、医療画像におけるそれらの観察と適合する緩和性を有する場合は、それらを多様式画像に使用することができる。
al.,Nanomed.2007 2(1),23−39[22];P Caravan,Chem.Soc.Rev., 2006,35,512−523[23];またはYan−Ping Ren,et al.,Angew.Chem.Int.Ed.2003,42,No.5,532[24]に記載されている。
加えて、本発明のナノ粒子を、それらに医薬活性成分が充填される場合は医薬品を方向付けするために、かつ/またはそれらがマーカとして使用される場合は生体目標(癌など)を含む疾患を検出および監視するために使用することができる。
導入工程(ii)時に、当業者に周知の任意の方法を使用することができる。対象分子を、例えば、
−対象分子に溶液に材料を浸漬することによる含浸を介して;
−対象分子を昇華させ、次いで気体を材料に吸着させることによって;または
−材料と対象分子とを機械的に混合する回転式ロール練りを介して本発明のMOF材料に導入することができる。
この結合工程(iii)を反応工程(i)の最中または後に、あるいは対象分子を導入する工程(ii)の後に実施することができる。以下に例が示される(実施例22、実施例23、実施例24)。
実施例1:酢酸鉄(III)の合成、使用される前駆体および配位子の合成
a)合成A:酢酸鉄(III)
以下の実施例に記載される本発明のMOF材料の合成に使用される酢酸鉄(III)の合成Aについては、文献C.T.Dziobkowski,et al.Inorg.Chem.,1982,21,671[25]を参照することができる。
b)合成B:2,5−ジペルフルオロ−1,4−ベンゼンジカルボン酸
合成を、Kim et al.,Chem.Comun.,2005,372−374に記載されている処理プロトコルに従って実施する。
1,4−ビス(トリフルオロメチル)ベンゼン(19g、88.7mmol、ABCR)、トリフルオロ酢酸(250ml、SDS)および99%硫酸(60ml、Acros)を、コンデンサおよび磁気棒を備えた1リットル丸底フラスコに連続的に添加する。N−ブロモスクシンイミド(47.4g、267mmol、Aldrich)を5時間にわたって60℃で少しずつ添加する。この温度で48時間撹拌を続け、次いで媒体を氷(500ml)に注ぎ込む。そのようにして形成された沈殿を濾別し、真空(1mmHg)で24時間乾燥させ、次いで昇華によって精製して、30g(91%)の白色固体を得る。
、s);19F NMR(188 MHz、CDC13):−64,1(2×CF3、s
)
2,5−ビス(トリフルオロメチル)テレフタル酸の合成:
THF(100ml、Acros)中2,5−ジブロモ−1,4−ビス(トリフルオロメチル)−ベンゼン(16g、43mmol)の溶液を、滴下漏斗および磁気棒を備えた1リットル二口フラスコ内のTHF(75ml)中ブチルリチウムBuLi(ヘキサン中2.5M、38.4ml、67.2mmol、Aldrich)の−78℃の溶液に一滴ずつ添加する。この温度で30分間撹拌した後、最後に粉砕カルジス(200g)を反応媒体に導入する。温度を室温まで戻し、媒体を水酸化ナトリウム水溶液(2M、3×100)で抽出する。水相を一緒にし、2Mの塩酸溶液で酸性化する。そのようにして形成された沈殿を濾別し、真空(1mmHg)下で24時間乾燥させて、11g(84%)の白色固体を得る。
2H、s、芳香族);19F NMR(188MHz、アセトン−d6):−55.9(
2×CF3、s)
c)合成C:2−メチルテレフタル酸
2−メチルテレフタル酸をL.Anzalone,J.A.Hirsch,J.Org.Chem.,1985,50,2128−213に記載されている合成方法に従って得る。
よび4.2mlの2,5−ジクロロトルエン(30.5mmol)を丸底フラスコに入れる。Cl原子をニトリル基で置換するために、混合物を24時間還流(200℃)させる。
反応媒質に添加する。混合物を撹拌し、室温に冷却したら、そこに100mlのエーテルおよび50mlの20%NH4OH溶液を添加する。このようにして得られた2つの層を
、エーテル(250ml)の連続添加により分離し、最後に遠心分離する(困難な分離)。次いで、有機相を、10%NH4OH溶液(4×50ml、塩基性水相が青色着色を有
さなくなるまで)、次いでH2O、最後に10%HCl溶液および飽和NaCl溶液によ
り連続的に洗浄する。MgSO4で乾燥させ、紙に通して濾過し、溶媒を蒸発除去させた
後、2.9gの黄色生成物が得られる(収率67%)。
この合成の反応スキームを以下に示す。
10.2gのテトラメチルベンジジン(98%、Alfa Aesar)を39mlの濃塩酸(37%、Aldrich社により販売)に0℃で懸濁させる。亜硝酸ナトリウム溶液(50mlの水中6g)を添加することによってジアゾ化を実施した。0℃で15分間撹拌した後、ヨウ化カリウム溶液(200mlの水中70g)を、得られた紫色溶液に徐々に添加した。添加が完了すると、該混合物を室温で2時間撹拌する。得られた黒色懸濁液を濾過して、黒色沈殿を回収し、それを水で洗浄する。固体をジクロロメタン(DCM、98%、SDS社により販売)に懸濁させ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加して、脱色させる。1時間撹拌した後、有機相を沈降によって分離し、水相をDCMで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで蒸発して、ジヨード中間体を灰色固体の形で得る。シリカのカラム(SDS社が販売)上にて純粋のペンタンで溶離して、モノヨード化合物とジヨード化合物の混合物を得る。これらの化合物の混合物をそのまま次の工程に使用した。
第2の工程:
7.2gの粗ヨード化合物を100mlのテトラヒドロフラン(THF、ナトリウムを
介して蒸留)に溶解させる。−78℃まで冷却した後、シクロヘキサン(2.5M、Aldrich社が販売)中35mlのn−ブチルリチウムを添加する。該溶液を室温まで加温させると、2時間後に白色懸濁液が生成される。それを再び−78℃まで冷却し、12mlのクロロギ酸エチルを添加する。該混合物を室温で放置し、1時間後に透明の黄色溶液を得る。水とジクロロメタンを分離させた後、ジクロロメタンで抽出して、粗ジエステルを得る。この製造物を、1/9Et2O/ペンタン混合物(フロント比:Rf=0.3
)で溶離するシリカゲル上クロマトグラフィーによって精製する。6.3gのジエステルを無色固体の形で得る(ベンジジンから出発した場合の収率42%)。
第3の工程:
最後に、還流しながら5日間にわたって、ジエステルを100mlの95%エタノール(SDS社が販売)中9.7gの水酸化カリウム(VWR社が販売)で鹸化する。該溶液を真空下で濃縮し、製造物を水に溶解させる。濃塩酸を添加してpH1とし、白色沈殿を形成させる。それを濾過によって回収し、水で洗浄し、乾燥させる。そのようにして5.3gの二酸を白色固体の形で得る(定量的収率)。
e)合成E:3,3’−ジメチルビフェニル−4,4’−ジカルボン酸
この合成のための反応スキームを以下に示す。
得られた化合物の特徴付け:第2の工程後に得られたジエステルおよび第3の工程後に得られた二酸は、文献(Shiotani Akinori,Z.Naturforsch.1994,49,12,1731−1736)に記載されているのと同一の分光特性
を有する。
f)合成F:3,3’−ジクロロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸
15gのo−クロロ安息香酸(Aldrich、98%)および50gの水酸化ナトリウムを225mlの蒸留水に含め、撹拌しながら50℃に加熱する。100gのグルコース(Aldrich、96%)を150mlの水に溶解させた溶液を添加する。該混合物を15分間撹拌し、次いで室温で3時間にわたって空気を吹き付ける。二ナトリウム塩を濾過によって回収し、エタノールで洗浄し、次いで再び120mlの水に溶解させる。塩酸(Aldrich VWR、37%)を添加して、1に等しいpHを得る。固体を濾過によって回収し、90℃にて真空下で乾燥させる。
19gの5−ニトロイソフタル酸(Aldrich、98%)および50gの水酸化ナトリウムを250mlの蒸留水に含め、撹拌しながら50℃に加熱する。100gのグルコース(Aldrich、96%)を150mlの水に溶解させた溶液を添加する。該混合物を15分間撹拌し、次いで室温で3時間にわたって空気を吹き付ける。得られた二ナトリウム塩を濾過によって回収し、室温で300mlの水に溶解させる。塩酸(VWR、37%)を添加して、1に等しいpHを得る。固体を濾過によって回収し、90℃にて真空下で乾燥させる。
6g(0.043mol)のクロロキシレン(Aldrich社が販売、>99%)、16mlの硝酸(VWR社が販売、70%)および60mlの蒸留水を120mlのテフロン(登録商標)体に導入する。このテフロン(登録商標)体をPaar金属ボンベに入れ、170℃で12時間加熱する。製造物を濾過によって回収し、次いで蒸留水で十分に洗浄する。75%の収率を得る。
II.本発明のナノ粒子、および本発明のナノ粒子を調製するプロセス
実施例2:カルボン酸鉄ナノ粒子の合成
a)MIL−53nanoナノ粒子の合成
5mlのジメチルホルムアミド(DMF;Fluka、98%)中270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;Alfa Aesar、98%)および166mgのテレフタル酸(1mmol;1,4−BDC;Aldrich、98%)から出発して、固体MIL−53ナノをナノ粒子の形で得て、全体を、Paarブランドの金属体(オートクレーブ)に入れられたテフロン(登録商標)体に導入した。全体を150℃で2または4時間加熱する。室温まで冷却した後、10分間にわたる5000rpm(回転数毎分)の遠心分離によって固体を回収する。
b)MIL−89nanoナノ粒子の合成
210mgの酢酸鉄(0.33mmol;上記合成Aに従って実験室で合成された)および142mgのムコン酸(1mmol;Fluka、97%)から出発して、5mlのエタノール(Riedel−de Haen(注:原文はイーウムラウト)、99.8%)の存在下で、0.25mlの2M水酸化ナトリウム(Alfa Aesar、98%)を添加してMIL−89ナノの合成を実施し、全体を、Paarブランドの金属体(オートクレーブ)に入れられたテフロン(登録商標)体に導入する。全体を100℃で12時間加熱する。
c)MIL−88Ananoナノ粒子の合成
材料MIL88Aナノを得るために、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;Alfa Aesar、98%)と112mgのフマル酸(1mmol;Acros、99%)を15mlのエタノール(Riedel−de Haen(注:原文はイーウムラウト)、99.8%)および1mlの酢酸(Aldrich、99.7%)中で混合する。該溶液をガラスフラスコに入れ、65℃で2時間加熱する。固体を10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって回収する。
走査型電子顕微鏡検査(図3)により、縁を有する長尺の粒子が示される。約500nmおよび150nmの2つの粒径が存在する。光散乱によって測定された粒径はMIL88Aナノの平均粒径に対応する。
d)MIL−100nanoナノ粒子の合成
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;Alfa Aesar、98%)および210mgの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC;1mmol;Aldrich、95%)の3mlの蒸留水から出発してMIL−100ナノの合成を実施する。全体をPaarブランドの金属体(オートクレーブ)に入れられたテフロン(登録商標)体に導入する。全体を100℃で12時間加熱する。10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって製造物を回収する。
走査型電子顕微鏡検査(図4)により、粒子の強い凝集が示される。これらの粒子は、どちらかと言えば球形であり、およその粒径は40〜60nmである。
e)MIL−101nanoナノ粒子の合成
固体MIL−101ナノを製造するために、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;Alfa Aesar、98%)と250mgの1,4−ベンゼンジカルボン酸(1.5mmol;1,4−BDC Aldrich、98%)を10mlのジメチルホルムアミド(Fluka、98%)中で混合し、全体をPaarボンベに入れ、100℃で15時間加熱する。10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって固体を回収する。
f)MIL−88Btnanoナノ粒子の合成
0.4mlの2MのNaOH水溶液の存在下で、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;Alfa Aesar、98%)、222mgの1,4−ベンゼンテトラメチルジカルボン酸(1mmol;Chem Service)および10mlのジメチルホルムアミド(Fluka、98%)から固体MIL−88Btナノを合成する。全体を、Paarブランドの金属体(オートクレーブ)に入れられたテフロン(登録商標)体に導入し、次いで100℃で2時間加熱する。(金属ボンベを冷水で冷却して)室温まで冷却した後、10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって製造物を回収する。
走査型電子顕微鏡検査(図5)により、粒子は約50nmの粒径の球形の形態を有することが示される。わずかな部分のみが約200nmの粒径を有する。そこには、小さい粒子の凝集体も確認できる。
g)MIL−88Bnanoナノ粒子の合成
5mlのメタノール(Aldrich、99%)に導入された240mgの酢酸鉄(0.33mmol、上記合成Aに従って実験室で合成された)および166mgの1,4−ベンゼンジカルボン酸(1mmol;1,4−BDC Aldrich 、98%)から固体MIL88Bナノを合成する。全体をPaarブランドの金属体(オートクレーブ)に入れられたテフロン(登録商標)体に導入し、100℃で2時間加熱する。(金属ボンベを冷水で冷却して)室温まで冷却した後、10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって製造物を回収する。
顕微鏡検査によって観察された粒子形態は、非常に不規則であり、平均粒径は300nmに近い(図6)。
これらの2つの技法から得られた値の差は、一方では、光散乱装置のレーザビームが赤色であるため理想的でないカルボン酸鉄粒子のオレンジ色の着色によって、他方では、粒子の凝集する傾向が多少明確であることによって説明される。
h)MIL−102(Fe)またはFe 6 O 2 X 2 [C 10 H 2 −(CO 2 ) 4 ] 3 ・nH 2 O(X=F、Cl・・・)
非フルオロ固体MIL−102(Fe)の合成:
270mg(1mmol)のFeCl3・6H2O(Alfa Aesar、98%)および268mg(1mmol)の1,4,5,8−ナフタレンテトラカルボン酸を5mlの蒸留水に分散させる。該混合物を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃で15時間放置する。濾過によって固体を回収する。
固体MIL−102(Fe)の特性データ
この化合物は、77kにおける窒素による比表面積が小さい(ラングミュア表面積:101m2/g)。
フルオロ固体MIL−102(Fe)の製造:
既に記載されている手順に従って得られた式Fe6O2Cl2[C10H2−(CO2)4]3
・nH2Oの0.2gの非フルオロ固体MIL−102(Fe)を、100mlの蒸留水
中1gのフッ化ナトリウムNaFに接触させる。該混合物を室温で15時間にわたって125mlのテフロン(登録商標)体中で撹拌する。固体を濾過によって回収し、蒸留水で5回洗浄して、NaFの痕跡を除去する。EDXによる準定量分析により、フッ素含有量は、鉄1当たりフッ素0.17であることが示される。そのようにして処理された固体は、Fe6O2F(OH)[C10H4(CO2)4]3・nH2Oの近似式を有する。
i)カルボン酸ナノ粒子鉄の分析データ
0.5mg/mlの材料の水性懸濁液を使用して、Coulter N4MD光散乱装置(Coulter Electronics、Margency、France)で粒径を測定する。
以下の表1は、得られた様々なMOF材料の特性、特に準弾性光散乱または電子顕微鏡検査によって推定されたナノ粒子の粒径、孔径およびゼータ電位を示す。
a)MIL−101−Cl(Fe)またはFe3O[Cl−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
合成条件は、以下の通りである。0.27g(1mmol)のFeCl3・6H2Oおよび210mgのクロロ−1,4−ベンゼンジカルボン酸(1.0mmol、Cl−1,4−BDC、実施例1に記載の合成Hに従って合成された)を10mlのDMF(ジメチルホルムアミド、Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて12時間放置する。次いで、固体を濾別し、アセトンで洗浄する。
298Kにおける固体MIL−101(Fe)のメッシュパラメータは、a=89.0ÅおよびV=707000Å3、空間群Fd−3m(No.227)である。
b)MIL−101−NH2(Fe)またはFe3O[NH2−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
2.25g(0.92mmol)のFeCl3・6H2Oおよび0.75mgのアミノ−1,4−ベンゼンジカルボン酸(0.41mmol、NH2−1,4−BDC、Aldr
ich、99%)を50mlのDMF(ジメチルホルムアミド、Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に110℃にて24時間放置する。次いで、固体を濾別し、アセトンで洗浄する。
298Kにおける固体MIL−101(Fe)のメッシュパラメータは、a=89.0ÅおよびV=707000Å3、空間群Fd−3m(No.227)である。
135mg(0.5mmol)のFeCl3・6H2Oおよび151mgの2,5−ジペルフルオロ−1,4−ベンゼンジカルボン酸(0.5mmol、2CF3−1,4−BD
C、実施例1に記載の合成Bに従って合成された)を5mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に90℃にて12時間放置する。次いで、10分間にわたる10000rpmの遠心分離によって固体を回収する。
298Kにおける固体MIL−101(Fe)のメッシュパラメータは、a=89.0ÅおよびV=707000Å3、空間群Fd−3m(No.227)である。
0.27gのFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)および211mg(1mmol)の1,4−ニトロテレフタル酸(Acros、99%)を5mlの蒸留水に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて12時間放置する。固体を濾過によって回収する。
・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、Aldrich、99%)お
よび198mg(1mmol)の1,4−ジヒドロキシテレフタル酸(対応するジエチルエステルの加水分解によって得られる、Aldrich、97%)を5mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に85℃にて12時間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで150℃にて真空下で15時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
f)MIL−88B−NH2(Fe)またはFe3O[C6H3NH2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
0.27gのFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)および180mg(1mmol)の1,4−アミノテレフタル酸(Fluka、98%)を5mlの無水エタノールに分散させる。全体を、Paar金属ボンベ内の23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで200℃で2日間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、Aldrich、99%)お
よび180mg(1mmol)の1,4−メチルテレフタル酸(合成Cに従って調製された)を5mlのメタノール(Fluka、99%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収する。
h)MIL−88B−Cl(Fe)またはFe3O[C6H3Cl−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、Aldrich、99%)お
よび200mg(1mmol)の1,4−クロロテレフタル酸(実施例1に記載の合成に従って調製された)を、0.1mlの5MのHF(フッ化水素酸、SDS、50%)および0.1mlの1MのHCl(塩酸、Aldrich、37%)とともに10mlのDMFに分散させる。全体を、Paar金属ボンベ内の23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて5日間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで150℃にて真空下で焼成する。
i)MIL−88B−4CH3(Fe)またはFe3O[C6(CH3)4−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
0.27gのFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)および222mg(1mmol)の1,4−テトラメチルテレフタル酸(Chem Service、95%)を、0.4mlの2MのNaOH(Alfa Aesar、98%)とともに10mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて12時間放置する。固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定された単分散粒径(PDI=0.005)は、549nmである。j)MIL−88B−4F(Fe)またはFe3O[C6F4−(CO2)2]3・X・nH2
O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)および230mg(1mmol)の1,4−テトラフルオロテレフタル酸(Aldrich、98%)を10mlの蒸留水に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に85℃にて12時間放置する。固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定されたわずかに多分散性の粒径(PDI=0.289)は、399nmである。
k)MIL−88B−Br(Fe)またはFe3O[C6H3Br−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)、250mg(1mmol)の1,4−ブロモテレフタル酸(Fluka、95%)を、0.2mlの5MのHF(SDS、50%)とともに10mlのDMF(Fluka、98%)に分散させ、全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて12時間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで150℃にて真空下で15時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
l)MIL−88B−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
135mgのFeCl3・6H2O(0.5mmol、Alfa Aesar、98%)
および151mg(0.5mmol)の2,5−ジペルフルオロ−1,4−テレフタル酸(実施例1に記載の合成Bに従って合成された)を、0.2mlの2MのNaOH(Alfa Aesar、98%)とともに5mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて16時間放置する。固体を濾過によって回収する。
m)MIL−88D 4CH3(Fe)またはFe3O[C12H4(CH3)4−(CO2)2
]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、Aldrich、99%)お
よび298mg(1mmol)のテトラメチルビフェニル−4,4’−ジカルボン酸(合成Dに従って調製された)を、0.2mlの2MのNaOH(Alfa Aesar、98%)とともに5mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。該混合物を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて12時間放置する。固体を濾過によって回収する。
径を有するため、77kで窒素を収容可能な(20m2/gを超える)表面を有さない。
光散乱によって測定された粒径は1マイクロメートルを超える(2032、PDI=0.005)。
n)MIL−88D 2CH3(Fe)またはFe3O[(C12H6(CH3)2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)および268mg(1mmol)のジメチルビフェニル−4,4’−ジカルボン酸(合成Eに従って調製された)を、0.25mlの5MのHF(SDS、50%)とともに5mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて12時間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで150℃にて真空下で15時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
X・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)および204mg(1mmol)の2,5−ピラジンジカルボン酸(Aldrich、98%)を、0.05mlの5MのHF(SDS、50%)とともに5mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収する。
p)MIL−88F(チオ)(Fe)またはFe3O[C4H2S−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、Aldrich、99%)お
よび258mg(1mmol)のチオフェンジカルボン酸(Aldrich、99%)を、0.1mlの5MのHF(SDS、50%)とともに2.5mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン
(登録商標)体中に100℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定された粒径は449nmであり、第2の小さな集団は1マイクロメートルを超える。
q)MIL−53−2OH(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(OH)2−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、Aldrich、99%)お
よび297mg(1.5mmol)の1,4−ジヒドロキシテレフタル酸(実施例1に記載の合成Cに従って調製された)を、0.2mlの5MのHF(SDS、50%)および1mlの5MのHClO4(Aldrich、70%)とともに5mlのDMF(Flu
ka、98%)に分散させる。該混合物を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで150℃で15時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
r)MIL−53−NH2(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−NH2−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)および180mg(1mmol)の1,4−アミノテレフタル酸(Fluka、98%)を10mlの水に分散させる。該混合物を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収する。
s)MIL−53−Cl(Fe)またはFeO(OH)[C6H2Cl−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mgのFe(ClO4)3・xH2O(1mmol、Aldrich、99%)お
よび200mg(1mmol)の1,4−クロロテレフタル酸(実施例1に記載の合成に従って調製された)を5mlのDMFに分散される。該混合物を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に12時間の加熱ランプとともに150℃にて2日間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで150℃で3日間焼成する。
t)MIL−53−Br(Fe)またはFeO(OH)[C6H2Br−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)およ
び250mg(1mmol)の1,4−ブロモテレフタル酸(Fluka、95%)を、0.4mlの5MのHF(SDS、50%)とともに10mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。該混合物を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて12時間放置する。固体を濾過によって回収し、次いで150℃にて真空下で15時間焼成して、孔に残留する酸を除去する。
u)MIL−53−2CF3(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(CF3)2−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
135mgのFeCl3・6H2O(0.5mmol、Alfa Aesar、98%)および151mg(0.5mmol)の2,5−ジペルフルオロ−1,4−テレフタル酸(実施例1に記載の合成Bに従って合成された)を5mlの水に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて16時間放置する。固体を濾過によって回収する。
v)MIL−53−CH3(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−CH3−(CO2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
177mg(0.5mmol、Aldrich、99%)の過塩素酸鉄および90mg(0.5mmol)の2−メチルテレフタル酸(実施例1に記載の合成Cに従って調製された)および0.05mlのHF(5M)(0.25mmol)を2.5mlのDMF(Fluka、98%)に導入する。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて16時間放置する。固体を濾過によって回収し、200℃で72時間焼成して、孔に残留するDMFを除去する。
w)MIL−53−2COOH(Fe)またはFeO(OH)[C6H3−(CO2)4]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
354mg(1mmol、Aldrich、99%)の過塩素酸鉄および254mg(1mmol)の1,2,4,5−ベンゼンテトラカルボン酸(Aldrich、99%)を5mlの蒸留水に導入する。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて16時間放置する。固体を濾過によって回収する。
光散乱によって測定された粒径は1マイクロメートルを超える。
実施例4:フルオロ配位子に基づくMOF材料の合成
a)MIL−53(HF)
固体MIL−53(HF)を、0.1mlの5Mフッ化水素酸(Prolabo、50%)を含む5mlのジメチルホルムアミド(DMF;Fluka、98%)に溶かしたFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)およびテレフタル酸(1mmol;1,4−BDC;Aldrich、98%)からそのナノ粒子の形で得て、全体を「Paarボンベ」型のオートクレーブに150℃で15時間配置した。10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって固体を回収する。
b)MIL−100(HF)
固体MIL−100(HF)を、5mlの水および0.1mlの5Mフッ化水素酸(Prolabo、50%)に溶かしたFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)およびエチルトリメラーゼ(0.66mmol;1,3,5−BTC;Aldrich、98%)から得て、全体を「Paarボンベ」型のオートクレーブに130℃で15時間配置する。10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって固体を回収する。
c)MIL−88Bx4F
固体MIL−88Bx4Fを、10mlの水に溶かしたFeCl3・6H2O(1mmol、Alfa Aesar、98%)およびテトラフルオロテレフタル酸(1mmol;4xF−BDC;Aldrich、98%)から得て、全体を「Paarボンベ」型のオートクレーブに85℃で15時間配置した。10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって固体を回収する。
例えば、実施例3(実施例3c:MIL101−2CF3、実施例3F=MIL88B−4F、実施例3L−MIL88B−2CF3、実施例3u=MIL53−2CF3)および実施例7(実施例7d=MIL88B−2CF3、実施例7f=MIL53−2CF3)に記載の合成を参照することができる。
これらの合成は、ペルフルオロ基で改質された配位子に基づく。18Fを用いた改質では、好ましくは、以下の場合に18Fを用いたイオン交換法が使用されることになる。
−18Fの平均半減期が短い場合、
−18Fに基づくフルオロ配位子の合成が困難な場合、
−PET画像が、多くのフッ素を必要としないため、対イオンとして結合する量で十分である場合。
d)フッ素−18を有するMOF材料
対イオンとしてフッ化物イオンを含むMOFも画像に役立つことができる。
分である)ため、シンクロトロン線の近くに装着しなければならない。
方法1:
ハイブリッド固体を、合成時間を数分間(3〜30分間)に短縮するためにマイクロ波法を介してHF(F18)またはF18フルオロ配位子の存在下で得る。5分間にわたる10000rpmの遠心分離によってナノ粒子を回収する。
方法2:
ソルボサーマル法またはマイクロ波法を介して既に合成され、活性化された0.1mmolの多孔性ハイブリッド固体ナノ粒子を、15分間にわたって撹拌しながら、HF(F18)の0.01および0.001M溶液1mlに懸濁させて、OHアニオンとフッ素を交換させる。5分間にわたる10000rpmの遠心分離によってフルオロ固体を回収する。
実施例5:生物活性配位子に基づくMOF材料の合成
生物活性を有する配位子の使用は、以下の目的に対して興味深い。
−MOF材料の分解による活性化合物の放出、
−併用療法のための他の活性成分の封入。
式C6H5−N=N−C6H5のアゾベンゼンを安定剤としてポリマー材料に組み込むことができる。また、アゾ分子の剛構造は、それらが多くの材料において液晶メソゲンとして機能することを可能にする。さらに、アゾベンゼンを(シスまたはトランス異性体に)光異性化して、タンパク質に対する配位子(例えば薬物)の親和性を光調節するために使用できるようにすることができる。具体的には、アゾベンゼンは、アゾベンゼンのシスまたはトランス異性体に応じて、タンパク質−薬物結合を可能または防止することによって、配位子とタンパク質の間のフォトスイッチとして作用することができる(アゾベンゼンの一端は、例えば、目標タンパク質に結合する基で置換され得るのに対して、他端は、タンパク質に対する配位子(薬物)に結合される)。
形の1つである。ビタミンB3は、特に、炭水化物、脂肪およびタンパク質の代謝に必要である。
e)MIL−88G(AzBz)(Fe)またはFe3O[C12H8N2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
118mgのFe(ClO4)3・xH2O(0.33mmol、Aldrich、99
%)および90mg(0.33mmol)の4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸(Ameerunisha et al.,J.Chem.Soc.Perkin Trans.2,1679,1995に記載の方法に従って合成された)を15mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収する。
f)MIL−88G−2Cl(AzBz−2Cl)(Fe)またはFe3O[C12H6N2
Cl2−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
177mgのFe(ClO4)3・xH2O(0.5mmol、Aldrich、99%
)および169mg(0.5mmol)のジクロロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸(実施例1に記載の合成Fに従って調製された)を15mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて12時間放置する。固体を濾過によって回収する。
g)アゾベンゼン−3,3’、5,5’−テトラカルボン酸鉄1
118mgのFe(ClO4)3・xH2O(0.3mmol、Aldrich、99%
)および119mg(0.3mmol)の3,3’,5,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸(実施例1に記載の合成Gに従って調製された)を、0.1mlの5MのHF(SDS、50%)とともに、15mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
光散乱によって測定された粒径は1マイクロメートルを超える。
h)アゾベンゼン−3,3’、5,5’−テトラカルボン酸鉄2
118mgのFe(ClO4)3・xH2O(0.3mmol、Aldrich、99%
)および119mg(0.3mmol)の3,3’,5,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸(実施例1に記載の合成Gに従って調製された)を、0.1mlの5MのHF(SDS、50%)とともに、15mlの蒸留水に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
i)アゼライン酸鉄1
270mgのFeCl3・6H2O(1mmol、Aldrich、99%)および188mg(1mmol)のアゼライン酸(Aldrich、99%)を5mlの蒸留水に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて3日間放置する。固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
光散乱によって測定された粒径は1マイクロメートルを超える(1500nm)。
j)ニコチン酸鉄1
水における合成条件は、以下の通りである。
135mgのFeCl3・6H2O(1mmol、Aldrich、99%)および62mg(1mmol)のニコチン酸(Aldrich、99%)を5mlのDMF(Fluka、98%)に分散させる。全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に100℃にて16時間放置する。固体を濾過によって回収し、アセトンで洗浄する。
実施例6:粒径の制御、様々なパラメータの影響
本実施例では、合成時に以下のパラメータを1つまたは複数を変化させることによって粒径の制御を達成することができる。
−合成時間
−pH
−添加剤の添加(酢酸の一酸など、タイプ)
−撹拌
−溶媒の性質
−マイクロ波合成
−超音波合成
合成後、ナノ粒子を溶媒で洗浄し、遠心分離によって回収し、任意選択で加熱しながら真空下、空気中または制御雰囲気下で乾燥させる。
−連続モードで、0.02°の間隔および4秒のカウント時間を用いて、典型的には5〜30°(2θ)において従来の高解像度X線回折計(θ−2θ)D5000Siemens X’Pert MDP(λCu、κα1、κα2)にてX線粉末ダイアグラムを収集する。
−X線熱回折測定を、空気中にて、θ−θモードのSiemens D−5000X線回折計で実施する。
−N2をガスとして使用して、Micromeritics ASAP 2010吸着装
置で比表面積測定値を得る(BJH型の多孔計算)。
−Nicolet−Magma IR550分光計を用いてIRスペクトルを得る。
−加熱速度を2℃.min-1として、25〜600℃でTA2050ブランドの装置を用いて熱重量分析を実施する。
−Malvern Zetasizer Nanoシリーズ−Nano−ZS装置;Zen 3600モデル;シリアルNo.500180;UKを用いて、粒径およびゼータ電
位測定を行う。
−超高解像度200kV Topcon EM002B装置(Akashi)を用いて走査型電子顕微鏡検査を実施した。
a)合成時間の影響、MIL−53(Fe)ナノ粒子の合成への適用
FeCl3・6H2O(1mmol;Alfa Aesar、98%)の溶液、5mlのジメチルホルムアミド(DMF;Fluka、98%)中テレフタル酸(1mmol;1,4−BDC;Aldrich、98%)の混合物を、12時間の加熱ランプとともに、150℃にて72時間にわたって、オートクレーブに入れられたテフロン(登録商標)インサート内に配置し、24時間にわたって室温まで冷却する。反応後、沈殿を濾別し、脱イオン水で洗浄する。固体MIL−53(Fe)を数百マイクロメートルの粒径の結晶の形で得る。
酢酸鉄(III)(1mmol、上記合成Aに従って合成された)をメタノール媒体(5ml;Aldrich、99.9%)またはエタノール媒体(5ml;Riedel−de Haen(注:原文はイーウムラウト)、99.8%)中でムコン酸(1mmol;Fluka、97%)と撹拌しながら混合する。全体を、0.25mlの2mol/lの水酸化ナトリウム水溶液(Alfa Aesar、98%)の存在下で、撹拌せずに12時間にわたって100℃に維持して、より小さい粒径を得る。
c)添加剤の添加の影響、MIL−88A(Fe)ナノ粒子の合成への適用
MIL−88Aフマル酸鉄を、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;Alfa Aesar、98%)、15mlのエタノール(Riedel de Haen(注:原文はイーウムラウト)、99.8%)に導入された112mgのフマル酸(1mmol;Acros、99%)から得て、可変量の酢酸(Aldrich、99.7%)を添加する。次いで、該溶液を65℃で2または4時間加熱する。
d)撹拌の影響
化合物MIL−88Aの合成を通じて撹拌の影響を調べた。
e)溶媒の影響、MIL−88A(Fe)ナノ粒子の合成への適用
固体MIL−88Aの合成を、一方では水で、他方ではメタノールで実施した、15mlの溶媒(メタノールまたは脱イオン水)中塩化鉄(1mmol)、フマル酸(1mmol)を含む混合物を、撹拌せずに、共溶媒として使用される可変量の酢酸と65℃で2ま
たは4時間にわたって接触させる。得られた粒径を表9に示す。
実施例6B:MIL−88Aの粒径の制御、温度、反応時間、試薬の濃度およびモノカルボキシル化合物の添加の4つのパラメータの影響
a)モノカルボキシル添加剤を使用しないフマル酸鉄の合成
フマル酸鉄六水和物(FeCl3・6H2O、1mmol;Alfa Aesar、98%)およびフマル酸(1mmol;Acros、99%)の5mlの水溶液を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体に入れる。全体を65、100または150℃の温度で30分〜3日間の範囲の時間にわたってオートクレーブ内に配置する。次に、得られた沈殿を、10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって回収する。それをオーブンにて100℃で乾燥させ、重量測定して合成収率を求める。粒径を準弾性光散乱によって測定する。既に記載したようにX線回折図を得る。
ii)1000nm未満の粒径(ナノ粒子);
iii)満足できる収率(>25重量%);および
iv)酸化鉄の不在;
を同時に得るための最適な処理条件(温度、反応時間)を見いだすことに努めた。
b)超音波処理によるフマル酸鉄(MIL88A)の合成
フマル酸(C4H4O4、Acros、99%)および塩化鉄(III)六水和物(Fe
Cl3・6H2O、Acros、97%)を使用して、反応時間を(30〜120分間に)改変することによって、0℃における超音波処理を介してMIL−88Aナノ粒子を合成した。
添加し、200mlフラスコにおいて蒸留水に2.32gのフマル酸を添加する。
1.6mg/mlの濃度の2つの溶液を得る。フマル酸溶液を約120分間にわたって撹拌しながら70℃にして生成物を溶解させる。30分間にわたって磁気攪拌機を使用して塩化鉄を添加する。
今回は(音波処理浴からの除去に対応する)合成の終了の15分前に30μlの酢酸を添加する第2の試験を実施した。粒径は、合成の30分後は約500nmであり、60分後は800nmであり、そして合成の90分後は1マイクロメートルを超えた。
添加剤(酢酸)を使用せずに、濃度を2分の1に減少させることによって、直径が1マイクロメートルを超えていた。しかし、濃度を10分の1に減少させると、30分間の合成時間で約200nmのナノ粒子を得ることが可能であった。
これらの最適な合成条件(0℃、非常に希薄な試薬溶液から出発すること)を、PEGをナノ粒子の表面にグラフトするために使用した。
C)PEG化MIL−88Aナノ粒子の調製
したがって、フマル酸(C4H4O4、Acros、99%)および塩化鉄(III)六
水和物(FeCl3・6H2O、Acros、97%)から出発して、0℃の超音波処理を介して、(PEGで表面改質された)PEG化MIL−88Aナノ粒子を水で合成した。
を添加し、200mlフラスコにおいて蒸留水に0.232gのフマル酸を添加する。そのようにして、それぞれ塩化鉄(III)およびフマル酸の2.7mg/mlおよび1.16mg/mlの濃度の2つの溶液を得る。フマル酸溶液を約120分間にわたって撹拌しながら70℃に維持して生成物を溶解させる。30分間にわたって磁気攪拌機を使用して塩化鉄を撹拌する。
実施例7:マイクロ波法を介してMOF材料を合成するプロセス
多孔性ハイブリッド固体を合成するための別の方法は、マイクロ波エネルギーを使用する。これは、ナノ粒子粒径を制御し、単分散性ナノ粒子を得ることを可能にする。最近、発明者は、韓国のグループと協同で、Sung Hwa Jhung,et al.,Adv.Mater(2006),19(1),121−124[32]に記載されているMIL−101(Cr)カルボン酸クロムのマイクロ波合成を開発した。この合成は、非常に短い合成時間(1〜60分間)で40〜90nmの粒径のナノ粒子を製造することを可能にした(図12)。
a)MIL−100(Fe)またはFe3O[C6H3−(CO2)3]2・X・nH2O(X
=F、Cl、OH)
フッ素を使用しないマイクロ波合成の条件は、以下の通りである。
.38mg(16mmol)の1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC;Aldrich、99%)を40mlの蒸留水に分散される。全体を、180℃で30分間にわたってテフロン(登録商標)体中に放置する(電力60W)。10分間にわたる10000rpmの遠心分離によって固体を回収する。
b)MIL−101(Fe)−NH2またはFe3O[NH2−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
99%)を、0.25mlの1MのHCl(Aldrich、35%;滴加)とともに25mlの蒸留水に分散させる。全体を、40秒の加熱ランプ(電力400W)とともに60℃で5分間にわたってテフロン(登録商標)体中に放置する。10分間にわたる10000rpmの遠心分離によって暗褐色の固体を回収する。未消費の酸を除去するように化合物を無水エタノールで洗浄し、次いで再び遠心分離する。
光散乱によって測定された単分散粒径(PDI=0.005)は、271nmである。
ラングミュア表面積=2042.7091m2/g。
c)MIL−88B−NH2(Fe)またはFe3O[NH2−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
9%)を25mlの無水エタノール(Aldrich)に分散させる。全体を、40秒の加熱ランプ(電力800W)とともに100℃で5分間にわたってテフロン(登録商標)体中に放置する。10分間にわたる10000rpmの遠心分離によって暗褐色の固体を回収する。未消費の酸を除去するように化合物を無水エタノールで洗浄し、次いで再び遠心分離する。
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
光散乱によって測定された単分散粒径(PDI=0.209)は、78nmである。
e)MIL−88B−NO2(Fe)またはFe3O[NO2−C6H3−(CO2)2]3・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
O2)2]・X・nH2O(X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
g)MIL−88A(Fe)またはFe3O[(C4H2−(CO2)2]3・X・nH2O(
X=F、Cl、OH)
マイクロ波合成条件は、以下の通りである。
該製造物の200mgを100mlの蒸留水に懸濁させて、残留フマル酸を交換する。10分間にわたる10000rpmの遠心分離によって水和固体を回収する。
実施例8:超音波法を介してMOF材料を合成するプロセス
0℃にていくつかの異なる反応時間(30、60、90および120分)で超音波法を介して固体MIL−88Aを合成する。
−30、60、90および120分間の4つの合成時間にわたって反応を実施する4つのフラスコ、
−30、60、90および120分の時間の合成の各々の終了(合成の終了は、超音波処理浴からの除去に対応する)の15分前に酢酸(30μl)を添加する4つのフラスコ。一酸(酢酸)を添加すると、それは、(ジカルボン酸であるフマル酸と異なり)2個の鉄
原子を結合させないため、結晶成長が停止する。このように、酢酸は、より小さいナノ粒子の製造およびこれらの粒子のより安定した懸濁を可能にする(大きな粒子の沈殿および粒子凝集を回避する)。
合成後、動的光散乱装置(DLS、Nanosizer)を使用して、光散乱によって粒径を測定するために、0.1mlの容量の溶液を各フラスコから除去する。次いで、形成された固体から上澄みを分離するために、溶液の残りを0℃にて15分間にわたって10000rpmで遠心分離する。パスツールピペットを使用して上澄みを除去し、回収したピペットを室温で通風室内に配置する。
−音波処理浴:Labo−moderne TK 52HシリアルNo.164046192 Sonoclean
−遠心器:Jouan MR 1812
−Nanosizer:Coulter N4 Plus USA;Malvern
時間(t(分))の関数としての粒径(P(nm))の変化を図28に示す。フマル酸の存在下での粒径の減少を確認することが可能である。
IV.得られたナノ粒子の特徴および特性
実施例9:カルボン酸鉄についての分析および結晶学的データ
a)相MIL−53(Fe)またはFe(OH)[O2C−C6H4−CO2]・H2O
合成条件は、以下の通りである。
;DMFを含む孔)およびブスルファン含有(Bu1およびBu2形)の軟質相MIL−53(Fe)の異なる形のメッシュパラメータ。
、Cl、OH)
合成条件は、以下の通りである。
この化合物は、乾燥構造形孔性でないため、77kで窒素を収容可能な(20m2/g
を超える)表面を有さない。
=F、Cl、OH)
メッシュパラメータは、a=73.1ÅおよびV=393000Å3、空間群Fd−3m(No.227)である。
この固体の比表面積(ラングミュア)は、2900m2・g-1に近い。図23は、固体
MIL−100の77Kにおける窒素吸着等温線を示す(Po=1気圧)。
X=F、Cl、OH)
合成条件は、以下の通りである。
図25は、固体MIL−101(Fe)のX線回折図を示す(λCU=1.5406Å)。
図26は、水和化合物MIL−101(Fe)の(空気中での)熱重量分析を示す(加熱速度5℃/分)。
実施例10:固体の柔軟性の実証
ここでは、2つのタイプの柔固体を扱う。第1に、それぞれ式Fe(OH)[O2C−
C6H4−CO2]およびFe(OH)[O2C−C10H6−CO2]のMIL−53およびMIL−69として既知の多孔性カルボン酸金属塩を、ジカルボン酸官能基を介して結合された八面体鎖から形成し、C.Serre et al.J.Am.Chem.Soc.,2002,124,13519[26]およびT.Loiseau et al.C.R.Acad.Sci.,2005,8,765[27]に記載されている一次元多孔性骨格を得る。室温において、固体を水和し、孔を閉鎖する。これらの材料を有機溶媒で含浸すると、孔が開き、実質的な多孔性(約8〜12Å)が得られる。水和形と膨張形のメッシュ容量の差は、40%〜110%である。
Oが、カルボキシレートのC−C結合の芳香族環のまわりの回転に伴ってボールジョイントとして作用して、収縮による拘束を緩和するように生じる。化合物MIL−88およびMIL89に関しては、状況が異なる(図10aおよび10c)。具体的には、構造の構成トリマーの間の配置を詳細に観察すると、各トリマーは、6つの他のトリマー、すなわち下の3つのトリマーおよび上の3つのトリマーとジカルボン酸を介して結合して、トリマーの両錐ケージを形成させる。これらのケージのなかで、トリマー間の結合は専ら軸cに沿うものとなり、平面(ab)に任意の結合が存在しないことが柔軟性の原因である。具体的には、溶媒が材料に挿入されると、トリマーが軸cに沿って接近し、aおよびb方向に離間してケージが変形することで、ケージの容量が全体的に増加する(図10)。最後に、これらのハイブリッド固体の柔軟性は注目に値するが、特定のポリマーのそれと同程度である。主たる差異は、ハイブリッド固体の結晶性に関し、ポリマーは非晶質である。最後に、ポリマーと対照的に、ハイブリッド固体では膨張が異方的に生じる。
実施例11:本発明のカルボン酸鉄(III)についての緩和性測定
本実施例では、フマル酸鉄(III)FeTCF MIL−88Aについて緩和性を測定する。
a)フマル酸鉄(III)の調製
4.8mlのジメチルホルムアミド(DMF)および0.4mlの2MのNaOH中塩化鉄(1mmol)およびフマル酸(1mmol)の溶液を、金属体を備えたテフロン(登録商標)容器に入れ、150℃で2時間加熱する。次いで、金属ボンベを直ちに水で冷却する。得られた固体を、10分間にわたる10000rpmの遠心分離によって回収する。孔に残留する溶媒を除去するために、200mgの固体を終夜撹拌しながら100mlの水に懸濁させ、次いで(10分間にわたる10000rpmの)遠心分離によって回収する。210nmのナノ粒子を得る。
b)ナノ粒子の緩和性の測定
各タイプのナノ粒子について、異なる濃度を含む6つのサンプルを、それらを水−5%グルコース溶液に懸濁させることによって調製した(c:1mg/ml、0.5mg/ml、0.2mg/ml、0.1mg/ml、0.05mg/ml、0mg/ml)。
Gまたはポリエチレングリコールで改質された)PEG化ナノ粒子は、非PEG化材料の緩和性値より緩和性値r1は小さいが、r2値は同じか、またはわずかに大きい。PEG塗料は、2つの反対の効果により緩和性を改良することができる。すなわち、それは、一方では粒径を大きくし、他方ではそれらの凝集能力を低下させる。
パラビジョン(Bruker、ドイツ)によって誘導され、勾配システム(360mT/m)を備えた7T水平ホウ素磁石(Oxford、UK)を使用して、磁気共鳴映像法(MRI)の実験を300MHzで実施した。
イソフルランの過剰投与によって、注入の30分後に各ラットを殺処分し、次いで、直径60mmのループ−ギャップコイルを備えたプローブに導入した。迅速な空間担持の後に、一連の陽子密度加重画像を各動物について収集する:RAREシーケンス[TR/TE=1781.21/8.8 ms;レア係数=4;4つの平均値;39枚の1mm連続切片;FOV70*70mm;収集マトリックス384*384;再構成マトリックス512*512;平面における解像度136m*136m;実験時間8分32秒]およびFLASHシーケンス[TR/TE=564.4/6.7ms;2つの平均値;39枚の1mmの連続切片:FOV70*70mm;収集マトリックス384*384;再構成マトリックス512*512;平面における解像度136m*136m;実験時間7分13秒]
4枚の切片を対象となる各領域(肝臓および脾臓)において分析した。また、各器官について、RIの平均値を計算し、背筋に対応する領域に対して正規化した。MRIによって得られた結果は、ナノ粒子の注入が、試験された2つの器官、すなわち肝臓および脾臓において大きなコントラスト差をもたらすことを明確に示している。さらに、2つのシーケンスFLASHおよびRAREは、ナノ粒子を注入されたラットの器官が、未処理のラットの器官より暗く見えることを示している。カルボン酸鉄ナノ粒子の良好なインビボ検出は、それらを磁気共鳴映像法のための興味深い候補にする。
実施例12:カルボン酸鉄(III)の毒性のインビボ試験
a)試験されたカルボン酸鉄
(実施例1の手順に従って合成された)以下の2つのカルボン酸鉄固体をそれぞれ試験する。
−Fe3O[O2C−C2H2−CO2]3・OH・nH2Oの組成のMIL−88A(Fe)
−Fe3O[O2C−C6(CH3)4−CO2]3・OH・nH2Oの組成のMIL−88Bt
(Fe)
b)毒性試験
0.5mlの5%グルコース溶液に懸濁したMIL−88A(210nm)およびMIL−88Bt(100nm)の漸増投与量(50、100および200mg/kg)をラットに静脈注入することによって、急性インビボ毒性の試験を年齢4週齢の雌のウィスターラット(約125g)について実施した。
粒子濃度を最大(200mg/kg、約25mg/0.5ml)にすると、これらの懸濁液の安定時間が数分に低下する。このため、ナノ粒子を緩やかに撹拌しながらサンプルを引き出す。ラットに注入可能な最大容量は0.5mlであるため、200mg/kgを超える用量を投与することは不可能である。
実験に使用した動物は、体重が161.36±16.1gの年齢4週齢の雌のウィスターラットである。
急性毒性試験では、材料MIL−88A(150および500nm)、MIL−88Bt(50および140nm)または5%グルコース(対照グループ)の単一の頸静脈内注入を、無作為に選択され、イソフルランで麻酔された8匹のラットの4グループ(それぞ
れ1日目、1週間目、1ヶ月目および3ヶ月目)に対して実施する。
また、イソフルランによる麻酔下の頸静脈からの血液サンプルを異なる時間、すなわち1および3日目、1および2週間目、1、2および3ヶ月目に採取した。血清を単離して、IL−6(インターロイキン6)、アルブミン、血清Fe、PAS、GGT、ビリルビン、コレステロールおよびトランスアミナーゼを測定した。
また、異なるグループのラットについて、3および5日目、ならびに8および10日目に頸静脈からの血液サンプルを採取した。血液に、急性毒性試験の場合と同じ処理を施し、得られた血清に同じ分析を試みる。
c)結果
動物の体重変化
それぞれのグループの重量変化を比較する目的で、動物を毎日体重測定した。毎日、これらのグループの各々において平均値を求めた。
それらの急性毒性試験は、材料MIL−88AおよびMIL−88Btを投与しても、経時的に有意な体重変化をもたらさないことを示している。
水および餌の消費量の変化
準急性毒性試験において、変化は、対照グループと、25mg/kgの注入を受けたグループとが全体的に同様である。より明白な差は、最大の投与量を受けたグループに確認され、試験中の餌の消費量がより少ないことによって特徴付けられる。この所見は、確証され、体重変化について得られた結果と完全に一致する。
取り出された器官の重量の比較
準急性毒性の結果:それぞれのグループの脾臓、腎臓および心臓の重量に有意な差が認められない。肺の重量は、5日目および10日目にわずかに増加していることが認められる。
シトクロムP450は、外来分子の分解に大きく関与する、平滑面小胞体の内面に関連する酵素である。この酵素は、非常に低い基質特異性を有し、薬物などの新たに合成された化合物の転換を触媒することが可能である。P450シトクロムの多くを様々な生体異物によって転写レベルで誘発または抑制することができる。これは、しばしば薬物の副作用である。この酵素をアッセイすると、使用されるMOF材料がシトクロムP450によって代謝され、その場合にその活性を活性化または阻害するかどうかを判断することが可能になる。
(BCA)を含む試薬によるCu+カチオンの非常に高感度かつ選択的な比色検出とを組
み合わせる。
血清におけるインターロイキン6のアッセイ
インターロイキン6(IL−6)は、宿主防御、免疫応答、神経細胞機能および造血に重要な役割を果たす多機能性サイトカインである。例えば、ウィルスおよび細菌感染、外傷、自己免疫疾患、炎症または癌を通じて、血清におけるIL−6のレベルの上昇が確認された。
準急性毒性結果:有意な変化はない。確認された血漿レベルの増加(IL−6生成の活発化)は、それぞれのグループを個別に対照グループ(グルコース)と比較した場合に、局所的炎症を引き起こす注入による現象であると思われる。
血清パラメータのアッセイ
自動デバイスを使用してすべてのアッセイを実施した。いくつかの重要なパラメータを測定して、肝臓へのナノ粒子の注入の結果、すなわちトランスアミナーゼ(アラニンアミノトランスフェラーゼまたはALATおよびアスパルテートアミノトランスフェラーゼまたはASAT)、アルカリホスファターゼ(PAS)、γ−グルタミン酸トランスフェラーゼ(GGT)、ビリルビン、コレステロール、アルブミンおよび血清鉄のレベルを評価した。
血清鉄レベルは、対照グループと比較して低下しており、これは、MIL−88Aグループにおいてより顕著である。これをナノ粒子により血清鉄の錯化によって説明することができる。その状況は、投与の3日後に正常に戻る。
組織切片
5μmの厚さの組織切片をクライオスタットで作製し、脱水し、染色(ヘマトキシリン/エオシン染色、次いでプルースト青色染色;鉄の青色化)する。
動物に注入されたMIL−88AおよびMIL−88Btの懸濁液に含まれる鉄のアッセイを、酸化鉄を濃硫酸に溶解させ、第二鉄イオンをアスコルビン酸によって第一鉄イオンに還元した後に、ビピリジンを用いた第一鉄イオンの比色分析(赤色錯体の形成)による520nmの波長におけるUV可視分光光度法によって実施する。
d)結論
毒性試験を通じて、動物の詳細な観察は、注入された材料の有害性の明確な徴候を示さなかった。具体的には、動物は、全く正常な挙動を維持した。それらの試験を通じて、動物は、対照グループと比較して十分に体重を増加させるが、準急性毒性試験では対照グループの場合より体重増加が小さく、それは、より高投与量の連続投与に対応づけられる。
準急性毒性試験における水消費量は、全体的に正常にとどまっている。
実施例13:MIL−88Aナノ粒子のインビトロ分解
a)試験番号1
二次元の撹拌を伴う、pH7.4のリン酸緩衝液(PBS)中での37℃におけるインキュベーションを通じて、MIL−88Aナノ粒子の分解を調べた。ナノ粒子の濃度は、50μg/mlであった。様々なインキュベーション時間後に、ナノ粒子懸濁液を遠心分離した(10000rpm、15分、0℃)。ナノ粒子の分解によって遊離するフマル酸を、分光光度検出(λ=210nm)による逆相HPLCによって上澄みにて定量した。逆相C18 Symmetryカラム(登録商標)(5μm、3.9×150mm、Part.No.WAT046980、Waters)を使用した。移動相は、メタノール(25容量%)(Aldrich、HPLCグレード)と10mMリン酸(75容量%)(Aldrich、HPLCグレード)との混合物であった。移動相の流量は、0.5ml・min-1であり、カラム温度は、25℃であった。注入容量は、10μLであった。システムをフマル酸の標準溶液で較正した。この生成物の滞留時間は約2分であった。
b)試験番号2
材料MIL−88Aナノ(150および500nm)の分解を、二次元撹拌を行いながら、37℃のpH7.4のPBS溶液中ナノ粒子(50mg/ml)の懸濁液を使用して調べた。様々な時間において、上澄みを遠心分離(0℃における10000rpm/10分)によって回収し、放出されたフマル酸の量をHPLC(逆相、Waters 501
HPLCポンプ、Waters(商標)717+オートサンプラー、Waters(商標)486検出器およびλ=210nmのUV可視分光光度計)によって測定する。Symmetry(登録商標)C18逆相カラム(5μm、3.9×150mm、Part No.WAT046980、Waters)を使用する。移動相は、メタノール(25容量%)(Aldrich、HPLCグレード)と10mMリン酸(75容量%)(Aldrich、HPLCグレード)との混合物である。流量は、0.5ml・min-1であり、カラム温度は、25℃である。注入容量は、10μLである。
2日間のインキュベーションの後にナノ粒子のフマル酸の全量の88%が放出され、9日後に約96%が放出される。3週間の試験後に完全分解する。
V.対象分子が充填されたナノ粒子
実施例14:活性成分ブスルファンが充填されたカルボン酸鉄(III)ナノ粒子の配合
ブスルファン(1,4−ブタンジオールジメチルスルホネート)は、癌を治療するための特定の治療価値を有するアルキルスルホネート類のアルキル化剤である。造血性幹細胞の自己グラフティングまたは異系グラフティングの前に「高投与量」の化学療法プロトコルで処方されると、それは、全身放射の優れた代用になるため、小児科において特に興味深い。しかし、それは主に肝臓に吸収されるため、高い毒性を有するが、担体系を開発する上で興味深い。
a)MIL−53カルボン酸鉄の調製
MIL−53固体を、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;Alfa Aesar、98%)、166mgの1,4−ジカルボン酸(1mmol;Aldrich、98%)および5mlのジメチルホルムアミド(Fluka、98%)から合成する。全体を、Paarブランドの金属体(オートクレーブ)に入れられたテフロン(登録商標)(登録商標)体に導入し、次いで150℃で24時間加熱する。室温まで冷却した後、製造物を濾過によって回収し、水およびアセトンで洗浄する。
光散乱によって測定された粒径は6.2マイクロメートルである。
b)MIL−88Aカルボン酸鉄の調製
材料MIL−88Aを得るために、270mgのFeCl3・6H2O(1mmol;Alfa Aesar、98%)、5mlのジメチルホルムアミド(Fluka、98%)中112mgのフマル酸(1mmol;Acros、99%)を混合し、0.4mlの2MのNaOHを添加する。全体を、Paarブランドの金属体(オートクレーブ)に入れられたテフロン(登録商標)(登録商標)体に導入し、次いで100℃で15時間加熱する。室温まで冷却した後、製造物を濾過によって回収し、水およびアセトンで洗浄する。
光散乱によって測定された粒径は2.6マイクロメートルである。
c)MIL−89カルボン酸鉄の調製
240mgの酢酸鉄(0.33mmol)および140mgのムコン酸(1mmol)を9mlのメタノールに添加する。次いで、0.35mlの2MのNaOHの溶液を1mlのメタノールに徐々に添加する。全体を、金属体を備えたテフロン(登録商標)(登録商標)容器に入れ、150℃で6時間加熱する。次いで、金属ボンベを水で直ちに冷却する。得られた固体を、10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって回収する。孔に残留する溶媒を除去するために、200mgの固体を終夜撹拌しながら100mlの水に懸濁させ、次いで遠心分離(5000rpm、10分)によって回収する。
d)MIL−100カルボン酸鉄の調製
56mgの金属鉄(1mmol;Aldrich、99%)および3mlの蒸留水中210mgの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC;1mmol;Aldrich、95%)から出発し、それに0.4mlのフッ化水素酸(HF;5M)および0.6mlの2N硝酸を添加して、MIL−100の合成を実施する。全体を、Paarブランドの金属体(オートクレーブ)に入れられたテフロン(登録商標)(登録商標)体に導入する。全体を、150℃にて6日間にわたって12時間の加熱ランプ(25〜150℃)で加熱し、24時間の冷却ランプで冷却する。製造物を濾過によって回収し、水およびアセトンで洗浄する。
e)ブスルファンのカルボン酸鉄への導入
薬物をその溶媒中飽和物の100%または80%に等しい濃度で含む溶液2.5mlに25mgの脱水固体を懸濁させることによって、吸着により、材料の孔へのブスルファンの挿入を実施し、全体を室温で16時間撹拌する。次いで、粒子を遠心分離(20℃、5000rpm、15分)によって回収する。一定の重量が得られるまでペレットを乾燥させる(一次真空mmHg下で蒸発、72時間)。多孔性固体内に存在するブスルファンの定量を放射活性計数(3H−ブスルファン)、熱重量分析(TGA)および元素分析によ
って実施する。
−いくつかの含浸サイクル
−異なる含浸時間
−昇華による封入
−より大きな孔容量を有するいくつかの固体(MIL−101ビフェニル、異なる有機基で改質されたMIL−88D)ならびに薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子(NH2、Cl、NO2、COOH、CH3など)を有するハイブリッド固体の使用の試験によって最適化することができる。この段階で、デジタルシミュレーションを使用して、孔内にブスルファンを保持するための最良の官能基を予測することになる。
−それらの封入結果に関連して、封入試験のために、PEGで表面改質された固体ナノ粒子を使用する。
実施例15:医薬活性成分:AZTPが充填されたMIL−100およびMIL−101カルボン酸鉄(III)ナノ粒子の配合
シドホビル(CDV:抗ウィルス薬)または三リン酸アジドチミジン(AZTP;レトロウィルス)などの他の薬物を用いて封入試験を実施した。これらの分子の寸法を考慮して、25〜34Åのケージを有することから剛構造MIL−100およびMIL−101の多孔性カルボン酸鉄を選択した。
a)AZTPの封入および放出
MIL−100およびMIL−101ナノ粒子にAZTTPを封入する予備試験:25〜34Åのフリーサイズのケージを有する剛構造MIL−100(500nmナノ粒子)およびMIL−101(500nmナノ粒子)の多孔性カルボン酸鉄へのレトロウィルス薬の三リン酸アジドチミジン(AZTP)の封入を実施した。
によって実施した。
−出発AZTP溶液の濃度を高くする。
−いくつかの含浸サイクル。
−異なる含浸時間。
−PEGで表面改質された固体の使用。
−より大きい能力を有する異なる固体(MIL−101ビフェニル、異なる有機基で改質されたMIL−88D)、および薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子(NH2、Cl、NO2、COOHなど)を有するハイブリッド固体の使用。
b)PEG化および非ペグ化MIL−100ナノ粒子へのAZTTPの封入
9.7gの硝酸鉄六水和物(Aldrich、97%)、3.38gの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC、Aldrich、99%)および40gの蒸留水の溶液から出発して、マイクロ波法(CEMマイクロ波)を介して、180℃で30分間にわたってMIL−100ナノ粒子を合成した(電力600W)。光散乱によって測定された粒径は400nmである。
子を得た。30mgのMIL−100を、30℃で3時間にわたって撹拌しながら10mgのアミノ末端ポリエチレングリコール(PEG−NH2 5000g/mol、Ald
rich、97%)の3mlの水溶液に懸濁させた。これらのナノ粒子を遠心分離(10000rpm/10分)によって回収し、蒸留水で洗浄した。
l、1mCi/ml、133.4μg/ml、250μl)を使用して、PEG化または非PEG化MIL−100ナノ粒子によるAZT−TP(三リン酸アジドチミジン;1−[(2R、4S、5S)−4−アジド−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル]−5−メチルピリミジン−2,4(1H、3H)−ジオン、Moravek)の吸着を調べる。
3mlのAZT−TP)の500μlの水溶液に懸濁させることによって、実験を4回実施する。
材料に吸着したAZT−TPの量は、MIL−100では8%であり、PEG化MIL−100では5質量%である。
c)PEG化MIL−100およびMIL−100ナノ粒子からのAZTTPの制御放出
2.5mgのナノ粒子(2.5mgのナノ粒子+8重量%のAZT−TP(MIL−100)および5重量%(PEGで被覆されたMIL−100))を37℃で1mlのpH7.4リン酸緩衝液(Aldrich)に懸濁させることによってAZT−TPを放出させる。該懸濁液を様々なインキュベーション時間(30分、2.5時間、5時間、7.5時間、24時間、48時間、72時間、96時間、168時間、240時間)にわたって二次元撹拌下に維持する。次に、該懸濁液を(10000rpm、10分)遠心分離し、0.5mlの上澄みを採取し、新鮮なPBS(リン酸緩衝生理食塩水)に取り換えた。放出されたAZT−TPの量を、上澄み(放出媒体)における放射活性を測定することによって求める。
実施例16:医薬活性成分:シドホビルが充填されたカルボン酸鉄(III)ナノ粒子の配合
a)シドホビル(CDV)の封入および放出
14C標識CDV(14C−CDV)を使用して、MIL−88A、MIL−89、MIL−100およびMIL−101ナノ粒子におけるシドホビル(L−(S)−1−(3−ヒドロキシ−2−ホスホニルメトキシプロピル)シトシン、CDV、Moravek)の吸着を調べた。
LS 6500汎用シンチレーション計数器)によって上澄みにおける放射活性を測定し、材料に吸着したCDVを原液の放射活性との差によって定量する。
材料に吸着したAZT−TPの量は、MIL−100では8%であり、PEG化MIL−100では5質量%である。
b)MIL−88A、MIL−100、MIL−101およびMIL−89ナノ粒子によるCDVの放出
2mgのナノ粒子(2gのナノ粒子+重量%のCDV)を37℃で1mlのPH7.4リン酸緩衝液(Aldrich)に懸濁させることによってCDVを放出させた。該懸濁液を様々なインキュベーション時間にわたって二次元撹拌下に維持した。次いで、該懸濁液を(10000rpm、10分)遠心分離し、0.5mlの上澄みを採取し、新鮮なPBSに取り換えた。放出されたAZT−TPの量を、上澄み(放出媒体)における放射活性を測定することによって求めた。
−出発溶液の濃度を増加させる。
−いくつかの含浸サイクル。
−様々な含浸時間。
−より大きな能力を有する様々な固体(MIL−101ビフェニル、様々な有機基で改質
されたMIL−88D)、および薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子(NH2、Cl、NO2、CH3、COOHなど)を有するハイブリッド固体の使用。
−それらの封入結果に関連して、封入試験のために、PEGで表面改質された固体ナノ粒子を使用する。
−生理媒体(リン酸緩衝液、NaClなど)において放出試験を実施する。
実施例17:他の医薬活性成分の封入
a)パクリタキセルが充填されたカルボン酸鉄(III)の配合
ブスルファンを封入するのに使用されるのと同様のプロトコルに従って、ナノ粒子に20〜50g/Lの濃度でDMSO溶液を含浸させることによって該パクリタキセルを封入することができる。唯一の違いは、DMSOまたはエタノール中パクリタキセルの溶液を使用することである。
b)ドセタキセルが充填されたカルボン酸鉄(III)の配合
ドセタキセルは、同様の構造および活性を有するパクリタキセル類似体であるが、特にその毒性およびその抗腫瘍効果がパクリタキセルと異なる。(灌流である)タキソテレと言う名称で販売されている場合は、この活性成分は、副作用(保水、腹水、胸水および心膜水、皮膚反応、脱毛などのリスク)がある。したがって、そのナノ粒子への封入およびその腫瘍における放出が大きな進歩になる。
−異なる含浸時間
−いくつかの含浸サイクル
−より大きな能力を有する異なる固体(MIL−101(テレフタル酸)、MIL−101(2,6−ナフタレンジカルボン酸)、MIL−101(4,4−ビフェニルジカルボン酸)および/または異なる有機基で改質されたMIL−88D)ならびに薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子(CH3、COOHなど)を有するハイブリッド固体。[「MIL−101(テレフタル酸)」は、配位子Lがテレフタル酸配位子であるMIL−101相のMOF固体を指す。他の上記MIL−101固体にも同様の規則が用いられる]。
−それらの封入結果に関連して、封入試験のために、PEGで表面改質された固体ナノ粒子を使用する。
c)ゲムシタビンが充填されたカルボン酸鉄(III)の配合
ゲムシタビン(dFdC)は、デオキシシチジン類似体である。それは、細胞周期のS段階(DNA合成段階)の特異的抗代謝物質である。ゲムシタビンは、ヌクレオシドキナーゼを有する細胞においてヌクレオシドジホスフェート(dFdCDP)およびトリホス
フェート(dFdCTP)に代謝される。これらは、活性代謝物質である。
以下のパラメータを改良することによって、ゲムシタビンの封入を最適化することができる。
−出発溶液の濃度を増加させる。
−いくつかの含浸サイクル。
−異なる含浸時間。
−より大きな能力を有する異なる固体(MIL−101ビフェニル、異なる有機基で改質されたMIL−88D)、および薬物−固体相互作用を最適化するための改質配位子(NH2、Cl、NO2、CH3、COOHなど)を有するハイブリッド固体の使用。
−それらの封入結果に応じて、封入試験のために、PEGで表面改質された固体ナノ粒子を使用する。
−生理媒体(リン酸緩衝液、NaClなど)において放出試験を実施する。
実施例18:対象となる化粧用途の化合物が充填されたカルボン酸鉄(III)の配合
剛構造MIL−100および柔構造MIL−53の多孔性カルボン酸鉄への化粧用途の様々な分子の封入を実施する。実施例のために選択された分子は、その遊離基封鎖特性によりアスコルビン酸、その脂質調節作用によりカフェイン、および保湿剤として尿素である。ベンゾフェノンの封入について記載されたプロセスもこれらの化合物に適用可能である。最後に、疎水性のベンゾフェノン−3(紫外線遮断剤)に関しては、親水性のベンゾフェノン−4を封入することもできる。
a)ベンゾフェノン−3の封入
ベンゾフェノン−3(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン)(BZ3)は、非常に水溶性に乏しい固体である(0.0037g/l(20℃))。
「老化防止」物質としての化粧品に使用される。それは、化粧料に含まれる活性物質に対する保護体としても使用される。それは、芳香剤または染料などのこれらの物質の紫外線誘発分解を防止することができる。この物質は、非常に強いアレルギー作用を有する既知のアレルゲンである。それは、感光性であり得る。それを封入することは、皮膚との直接的な接触を回避するために有用である。
ナノ粒子を室温で12時間インキュベートし、次いで超遠心分離(30000rpm、30分)によって回収した。上澄みを採取し、次いでアッセイすることで(UV分光光度法、298nmの波長)、封入されなかった量を測定することを可能にした。封入量を、最初に導入されたBZ3の量との差によって求めた。実験を3回実施した。
b)ベンゾフェノン−4の封入
ベンゾフェノン−4(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸)(BZ4)は、水への溶解度が非常に高い固体である(100mg/ml(20℃))。
c)尿素の封入
尿素は、人体のすべての器官、組織および体液に見られる天然の活性物質である。尿素は、水への溶解度が非常に高い(1.08g/ml(20℃))。
−痒みを緩和させ、小児神経皮膚炎の場合に大きな利点になる。
−角質層を保湿する。
−落屑効果を有し、細胞開裂を正常化させる。
−抗菌性を有し、特に慢性湿疹の場合に過剰感染を防止する。
−皮膚に同時に塗布される他の医薬物質、例えばグルココルチコイドの浸透を促進させる。したがって、薬物の投与量を、その効果を低下させることなく削減することができるため、副作用を抑制することができる。
d)カフェインの封入
カフェインは、そのスリミング効果が既知である脂肪分解物質である。その脂肪低減作用は強力で、投与量に依存する。カフェインは、細胞に直接同化されるため、最も高活性の形である。しかし、クリームに組み込むのがより容易であるということから、カフェイン塩が、実際に最も使用される形である。
150mgの乾燥MIL−53(Fe)ナノ粒子(平均直径1.1マイクロメートル;150℃/8時間の条件で脱水)およびMIL−100(Fe)ナノ粒子(平均直径0.5マイクロメートル;100℃/8時間の条件で脱水)を、異なる化粧料を含む10mlの水溶液(飽和に近い濃度;以下の表を参照)に分散させ、全体を2時間または3日間にわたって室温で撹拌した。次いで、粒子を遠心分離(20℃、5000rpm、15分)によって回収する。
カフェインを含む50mgの材料を5mlのリン酸緩衝生理食塩水PBS溶液(Aldrich)(PH7.4)に37℃で撹拌しながら懸濁させることによって、異なる構造の固体(MIL−53、MIL−88およびMIL−100)からならびに改良配位子MIL53_2COOH、MIL53_2OHおよびMIL53_NH2に基づく固体でカフェインを放出させた。
実施例19:蛍光分子の封入
ローダミン過塩素酸塩(A)、フルオレセイン(B)、8−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリスルホン酸のナトリウム塩(C)または(R)−(−)−4−(3−アミノピロリジノ)−7−ニトロベンゾフラザン(D)などの蛍光分子を以下に記載のプロトコルに従って固体MIL−101−NH2に封入した。これらの分子を図32および33に示
す。
手順:
(実施例7に記載のマイクロ波法に従って合成された)200mgの固体の硬質アミノテレフタル酸鉄MIL−101−NH2をエタノール中蛍光分子の10mlの2mg/m
l溶液に懸濁させる。
−A:ローダミン116過塩素酸塩(R116、Aldrich)、
−B:フルオレセイン(Aldrich)、
−C:8−ヒドロキシピレン−1,3,6−トリスルホン酸の三ナトリウム塩(PSO3、Aldrich、98%)、または
−D:(R)−(−)−4−(3−アミノピロリジノ)−7−ニトロベンゾフラザン(APNF、Aldrich、98%)。
封入された蛍光分子の定量をTGAおよび/または元素分析によって実施する。蛍光分子を封入した材料を、結晶構造の保全を確認するためのXRD、マトリックス−分子相互作用を調べるためのFTIR、孔または表面における蛍光の存在を確認するための共焦点蛍光顕微鏡検査によって特徴付けする(これらの分子の各々の蛍光特性を以下の表に示す)。
実施例20:フルオロ分子の封入
1−(ペンタフルオロプロピオニル)イミダゾール:
トリックス−分子相互作用を調べるための19F NMRによって特徴付けする。
実施例21:昇華による尿素の封入
このプロトコルは、より簡単な昇華を可能にする尿素などの低蒸発温度の封入対象分子に特に適用可能である。
昇華によってPAを挿入するのに使用される実験設定を図31に示す。
1.多孔性固体を最初に150℃にて真空下で12時間脱水する(薬物を含むフラスコバルブを閉鎖し、固体を含むフラスコバルブを真空に開放する)。
2.尿素を真空下で加熱して、それを尿素の昇華温度T1にて真空下で昇華する。MOF固体そのものをT1より5℃高い温度T2に加熱する。また、全回路を加熱して、尿素の再結晶化を回避する(「薬物」フラスコバルブを真空に開放し、「固体」バルブを閉鎖する)。
3.次いで、「固体」バルブを開放して、材料への薬物の封入を達成するように、昇華した薬物と脱水した固体とを接触させる。
5.次いで、「固体」を含むフラスコのバルブを閉鎖する。
6.窒素ガスを固体フラスコに導入する。
7.次いで、尿素を封入した固体を回収する。
VI.表面改質ナノ粒子
実施例22:キトサンで表面改質されたカルボン酸鉄(III)の配合
キトサンでナノ粒子を表面改質するとは、このポリマーの特異的な生物接着特性によりナノ粒子の様々な投与経路を想定することが可能になる。
a)表面改質ナノ粒子の調製
23mLのテフロン(登録商標)(登録商標)ボンベ内の5mL蒸留水中FeCl3・
6H2O(1mmol、270mg;Alfa Aesar、98%)およびフマル酸(
1mmol、116mg;Acros、99%)の溶液に対して、7mgの表面改質剤、すなわち改質キトサンを23mLのテフロン(登録商標)(登録商標)ボンベ内の5mL蒸留水中FeCl3・6H2O(1mmol、270mg;Alfa Aesar、98%)およびフマル酸(1mmol、116mg;Acros、99%)の溶液に添加した。アルキル鎖(C12、ラウリル)で改質された2つのタイプのキトサンを使用した。一方は、2%のアルキル鎖(Q25)で改質され、他方は7%のアルキル鎖(Q100)で改質されたものである。
テフロン(登録商標)ボンベを気密密封金属体に入れ、オーブンにて80℃で12時間加熱する。
得られた固体を、10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって回収し、水およびアセトンで洗浄する。
b)分析および特徴付け
得られた粒径をMalvern Zetasizer Nanoシリーズ−Nano−ZS Z電位装置;Zen 3600モデル;シリアルNo.500180;UKで測定して、MIL−88A−Q25およびMIL−88A−Q100の粒径が2.64および0.91マイクロメートルであることを確認する。
emens D5000 X’Pent MDP回折計(λCu、κα1、κα2)を用いてX線回折(XRD)図を収集する。
実施例23:フルオレセイン−ビオチンデキストランで表面改質されたカルボン酸鉄(III)の配合
本実施例において、使用するデキストランに最初にフルオレセインをグラフトし、次にビオチン(Dex B FITC 10000g/mol、アニオン性、リシン固定可能、分子プローブ、カタログD7178)。
a)表面改質ナノ粒子の調製
1,3,5−ベンゼントリカルボン酸鉄MIL−100粒子(粒径1.79マイクロメートル)をミリQ水で洗浄した。
b)分析および特徴付け
フルオレセインは、レーザ走査型共焦点顕微鏡を使用する粒子の検出を可能にするのに対して、疎水性であるビオチンは、
−粒子のコアへの結合
−ビオチン化配位子による官能化
を可能にする。
実施例24:ポリエチレングリコール(PEG)で表面改質されたカルボン酸鉄(III)の配合
肝臓におけるブスルファンの毒性を最小限に抑えるために、ナノ粒子が肝臓に誘導され
ることを防止する必要がある。最良の方法は、この器官におけるそれらの蓄積を低減するように、ハイブリッドナノ粒子にポリ(エチレングリコール)(PEG)型の親水性鎖を表面グラフトすることである。異なる媒体における、PEGで被覆された粒子または被覆されていない粒子のインビトロ分解が十分に調査されると考えられる。
−PEG−NH2(α−t−ブチルオキシカルボニルアミノ−ω−アミノポリ(エチレン
グリコール)(PEG;Boc−NH−PEG−NH2、5000MW、Iris Biotech)
−PEG−COOH(ポリ(エチレングリコール)カルボン酸、Iris Biotech)
−以下のプロセスに従って実験室で合成されたPEG−PO4。
A.Moss,Hugo Morales−Rojas,Saketh Vijayaraghavan and Jingzhi Tian,J.Am.Chem.Soc.,2004,126,(35)10923−10936による手順に従って、ホスホノギ酸トリメチル[CAS 31142−23−1]から出発してカップリングを実施した。
a)合成時のPEG−COOHによる表面改質
MOFの合成を、モノメトキシPEG一酸(MeO―PEG−COOH)(Sigma、モル質量5000g/mol):CH3−O−(CH2−CH2−O)n−CH2−CH2−COOHの存在下でそのまま実施する。
調製プロセス:
酢酸鉄(1mmol、実施例1に記載されている合成Aに従って合成された)とムコン酸(1mmol;Fluka、97%)とを10mlのメタノール(Aldrich、99.9%)中で混合する。全体を23mlのテフロン(登録商標)体に導入する。次いで、PEG一酸を3の高さまで導入する;固体の全重量に対して8.5または13%。0.35mlの2M水酸化ナトリウムを任意選択で添加する。該溶液を20分間撹拌する。
得られた固体を、10分間にわたる5000rpmの遠心分離によって回収し、蒸留水およびアセトンで洗浄する。
al.C.R.Acad.Sciences Paris,series C,274(1972) pages 1617−1620[33]に記載されている方法に従って、(500nmの波長において)UV分光光度法によってPEGのアッセイを実施した。主な結果を以下の表にまとめる。
−水酸化ナトリウムを添加すると、ナノ粒子の粒径を小さくすることが可能である。
−ナノ粒子におけるPEGの質量%は、合成開始時に導入されたPEGの質量%より大きい。
−特に、13重量%のPEGを含む約230nmの粒子を得ることが可能であり、それは、医療用途に有利である(「隠匿性」)。
b)合成後の方法を介するPEGによるMIL−100ナノ粒子の表面改質
硝酸鉄六水和物(Aldrich、97%)、3.38gの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(1,3,5−BTC、Aldrich、99%)および40gの蒸留水の溶液から出発して、マイクロ波法(CEMマイクロ波)を介して180℃で30分間にわたってMIL−100ナノ粒子を合成する(電力600W)。光散乱によって測定された粒径は400nmである。
)の3mlの水溶液に懸濁させる。これらのナノ粒子を遠心分離(10000rpm/10分)によって回収し、蒸留水で洗浄する。
実施例25:ポリエチレングリコール(PEG)で表面改質されたカルボン酸鉄(III)の超音波法を介する合成
PEGで表面改質された固体MIL−88Aナノ粒子の超音波法を介する合成は、実施例8の手順に基づくものであり、異なる反応時間(30、60、90および120分)で実施された。
a)第1の手順において、PEGを合成の終了の15分前に添加する。
b)第2の手順において、PEGを合成開始時(t=0分)に添加する。
5mlの塩化鉄(III)溶液(2.7mg/ml)および5mlのフマル酸溶液(1.16mg/ml)を8つの20mlフラスコの各々に添加する。
−4つのフラスコは、反応を4つの合成時間、すなわち30、60、90および120分間にわたって実施する対照として機能する。
−他の4つのフラスコにおいて、5mgのPEGを、30、60、90および120分間継続する合成の各々の終了の15分前に添加する(合成の終了は、超音波処理浴からの除去に対応する)。
合成後に、動的光散乱装置(DLS、Nanosizer)を使用して光散乱によって粒径を測定するために、0.1mlの容量の溶液を各フラスコから採取する。次いで、形成された固体から上澄みを分離するために、溶液の残りを0℃にて10000rpmで15分間にわたって遠心分離する。パスツールピペットを使用して上澄みを除去し、回収したペレットを室温で通気室下に配置する。
b)合成2:
5mlの塩化鉄(III)溶液(2.7mg/ml)および5mlのフマル酸溶液(1.16mg/ml)を8つの20mlフラスコの各々に添加する。
−4つのフラスコは、反応を4つの合成時間、すなわち30、60、90および120分間にわたって実施する対照として機能する。
−他の4つのフラスコにおいて、5mgのPEGを、30、60、90および120分間継続する合成の各々の開始時に添加する。
0℃の音波処理浴内に同時に配置する。
合成後に、動的光散乱装置(DLS、Nanosizer)を使用して光散乱によって粒径を測定するように、0.1mlの容量の溶液を各フラスコから採取する。次いで、形成された固体から上澄みを分離するように、溶液の残りを0℃にて10000rpmで15分間にわたって遠心分離する。パスツールピペットを使用して上澄みを除去し、回収したペレットを室温で通気室に配置する。
最初の合成時間におけるPEGの存在または不在にかかわらず、合成時間とともに強度が高くなるMIL−88A相に特有の11°の肩をXRDによって確認することが可能である。
c)試験の結論
この試験の目的は、粒子を静脈内投与に適合させることができるように200nm未満でなければならない粒径を最適化することであった。得られた粒径は、(ほとんどの固体におけるMIL−88A型の結晶構造の確認により)200nm未満であるため、得られた結果は良好である。また、収率は、ソルボサーマル法またはマイクロ波法を介して得られた収率より低いが、それらを許容可能と見なすことができる(以下の表)。
実施例26:ポリエチレングリコール(PEG)および葉酸(FA)で表面改質されたMOF固体の配合
葉酸:
PEGによる表面改質:
(100℃/終夜の条件で予め脱水された)100mgのMIL−100、MIL−8
8、MIL−53またはMIL−101ナノ粒子を音波処理によって、無水トルエン中17.9mMの2−(メトキシ(ポリエチレンオキシ)−プロピル)トリメトキシシランを含む100mlの溶液に分散させる。該混合物を60℃で4時間にわたって不活性ガス(窒素)流下で超音波処理する。PEGで表面改質されたナノ粒子を含む得られたコロイド懸濁液をエタノールで2回、そして20mMクエン酸ナトリウム溶液(pH8.0)で2回洗浄し、最後に水に再懸濁させる。
FAを二官能性スペーサ、すなわちKohler N.et al.,J Am Chem Soc 2004;126:7206−7211の文献に記載されている方法に従って合成されたシラン−PEG−トリフルオロエチルエステル(TFEE)によってナノ粒子に結合させた。
b)合成2:ナノ粒子の合成時の表面改質
MOF固体の表面改質を合成時に行うこともできる。
PEGスペーサを介して葉酸がグラフトされたキトサンの合成の例が、Peggy Chan et al.,Biomaterials,Volume 28,Issue 3,2007,pp.540−549に記載されている。
−キトサン(255kDaのモル質量Mn、粘度:1%酢酸中200〜800cps、Sigma−Aldrich社が販売)
−N−ヒドロキシルスクシンイミド−PEG−マレイミド(NHS−PEG−MAL、Mn3400Da、Nektar、NOF Corporation社、Tokyo,Japanが販売)
−モノメトキシ−PEGのスクシンイミジルエステル(mPEG−SPA、Mn5000Da、Nektar、NOF Corporation社、Tokyo,Japanが販売)。
Singapore,Singapore,2001)に記載されているプロセスに従
って、キトサンを予め脱アセチル化して、82%のアセチル化度(1H−NMRによって
測定)を得る。
c)合成3:
ハイブリッド固体を、ビオチングラフトデキストランなどの多糖類の吸着によって表面改質することができる。
択で必要であれば、ナノ粒子の表面により良好に接着させるように、コレステロールまたは脂肪族鎖単位などの他の疎水性化合物もグラフトさせることを想定することができる。
d)合成4
ハイブリッド固体をそれらの合成時にPEGで表面改質することができる。この合成に使用されたモノメトキシPEG一酸を、鎖末端がブロックされた反応性官能基を含むPEG一酸、例えば以下の商品と取り換えることを提案する。
Boc−PEG−カルボネートNHS、MW 5000、Boc=tert−ブトキシカルボニル
リファレンスSUNBRIGHT(登録商標)BO−050TS、NOF Corporation
反応後、MeO−PEG−COOHとBoc−PEG−カルボネートNHSの混合物(質量比1/0.05〜1/0.5)をMeO−PEG−COOHの代わりに使用することを除いては、実施例に示される通りに、トリフルオロ酢酸(TFA)を添加することによって脱保護を行う。
0.6mlのTFAを2mlの水への300mgのナノ粒子の懸濁液に添加する。該混合物を、磁気攪拌機を用いて室温で1時間反応させる。粒子を遠心分離によって単離し、二重蒸留水で3回洗浄する。
e)ナノ粒子の特徴付け
ナノ粒子に効果的にカップリングされた葉酸の量を、それらを酸性媒体で分解し、PH7に中和し、次いでジクロロメタン、DMSOまたはこれらの2つの溶媒の混合物などの好適な溶媒に再溶解させた後に測定することができる。次いで、UV吸収量を測定することによって葉酸を定量することができる(358nm、葉酸のモル吸光係数εは15.76M-1・cm-1である)。
実施例27:ガドリニウムおよび鉄に基づく混合MOF固体の配合
2つの合成条件が可能である:
合成1:
0.028g(0.5mmol)の金属鉄粉Fe°(Riedel−de Haen(注:原文ではイーウムラウト)、99%)、0.225gの硝酸ガドリニウム(III)六水和物(0.5mmol、Aldrich、99.9%)および0.140gの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(0.666mol、Aldrich、95%)を10mlの脱イオン水に分散させ、全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)中に180°にて24時間にわたって放置する。次いで、固体を濾別し、水、次いでエタノールで洗浄する。
0.065g(トリマー毎に鉄1つ当たり約0.5mmol)の酢酸鉄(III)(実施例1に記載されている合成に従って調製された)、0.225gの硝酸ガドリニウム(III)六水和物(0.5mmol、Aldrich、99.9%)および0.140g
の1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(0.666mol、Aldrich、95%)を10mlの脱イオン水(またはメタノールまたはエタノールまたはジメチルホルムアミド)に分散させ、全体を、Paar金属ボンベに入れられた23mlのテフロン(登録商標)体中に150°にて12時間にわたって放置する。次いで、固体を濾別し、水、次いでエタノールで洗浄する。
参考文献一覧
Claims (27)
- 以下の式(I)
FemOkXlLp
を有する一連の三次元の単位を含む等網状多孔質結晶性MOFナノ粒子。
(式中、
−Feは、金属イオンFe3+またはFe2+を表し;
−mは、1〜4であり;
−kは、0〜4であり;
−lは、0〜4であり;
−pは、1〜4であり;
−Xは、OH-、Cl-、F-、I-、Br-、SO4 2-、NO3 -、ClO4 -、PF6 -、BF3 -、R1−(COO)n -、R1−(SO3)n -、R1−(PO3)n -からなる群から選択される
配位子であり、R1は、水素原子、任意選択で置換された直鎖状または分枝状C1〜C12アルキルであり、n=1〜4であり;
−Lは、q個のカルボキシレート基
・qは、1、2、3、4、5または6であり;
・*は、R基へのカルボキシレートの結合の点を表し;
・#は、金属イオンへのカルボキシレートの結合の可能な点を表し;
・Rは、
(i)C1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基;
(ii)6〜50個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式アリール基;(iii)1〜50個の炭素原子を含む縮合または非縮合単環式または多環式ヘテロアリール;
(iv)フェロセン、ポルフィリン、フタロシアニンからなる群から選択される金属元素およびシッフ塩基RX1RX2−C=N−RX3を含む有機基を表し、
RX1およびRX2は、独立して、水素原子、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは任意選
択で6〜50個の炭素原子を含む、分枝状の、かつ/または置換された単環式または多環式アリールであり;
RX3は、直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、C2〜12アルケンまたはC2〜12アルキン基、あるいは任意選択で6〜50個の炭素原子を含む
分枝状の、かつ/または置換された単環式または多環式アリールであり;
R基は、C1〜12アルキル;C2〜12アルケン;C2〜12アルキン;C3〜10シクロアルキル;C1〜10ヘテロアルキル;C1〜10ハロアルキル;C6〜10アリール;C3〜10ヘテロアリール;C5〜20複素環;C1〜10アルキルC6〜10アリール;C1〜10アルキルC3〜10ヘテ
ロアリール;C1〜10アルコキシ;C6〜10アリールオキシ;C3〜10ヘテロアルコキシ;
C3〜10ヘテロアリールオキシ;C1〜10アルキルチオ;C6〜10アリールチオ;C1〜10ヘテロアルキルチオ;C3〜10ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2;−OH;−CH2OH;−CH2CH2OH;−
NH2;−CH2NH2;−NHCOH;−COOH;−CONH2;−SO3H;−CH2SO2CH3;−PO3H2;−B(ORG1)2;または官能基−GRG1からなる群から独立し
て選択される1つまたは複数の基R2で任意選択で置換されており、
Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−
、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であり、
RG1、RG2およびRG3の各存在は、RG1の他の存在と無関係に、水素原子;ハロゲン原子;あるいは直鎖状、分枝状または環式で、任意選択で置換されたC1〜12アルキル、
C1〜12ヘテロアルキル、C2〜10アルケンまたはC2〜10アルキン基;あるいはC6〜10アリール、C3〜10ヘテロアリール、C5〜10複素環、C1〜10アルキルC6〜10アリールまたはC1〜10アルキルC3〜10ヘテロアリール基であり、アリール、ヘテロアリールまたは複素環式基は、任意選択で置換されており;あるいはGが−NRG2−を表す場合は、RG1およびRG2は、それらが結合した窒素原子と一緒になって、任意選択で置換された複素環またはヘテロアリールを形成する。) - 配位子Lは、
(式中、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して、1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し、
RL3の各存在は、独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキ
ルを表す。) - 配位子Lは、C2H2(CO2 -)2(フマル酸)、C2H4(CO2 -)2(スクシン酸)、C3H6(CO2 -)2(グルタル酸)、C4H4(CO2 -)2(ムコン酸)、C4H8(CO2 -)2
(アジピン酸)、C7H14(CO2−)2(アゼライン酸)、C5H3S(CO2−)2(2,
5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2 -)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2 -)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2 -)2(ナフタレン−2,6−
ジカルボン酸)、C12H8(CO2 -)2(ビフェニル−4,4’−ジカルボン酸)、C12H8N2(CO2 -)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2 -)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2 -)3(ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸
)、C24H15(CO2 -)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2 -)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2 -)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2 -)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2 -)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、および2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、テトラメチルテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテトラフタレート、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、3,5,3’,5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸配位子である、請求項1または2に記載のナノ粒子。 - 配位子Lは、テトラフルオロテレフタル酸、ペルフルオロスクシン酸、ペルフルオロムコン酸、ペルフルオログルタル酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、3,6−ペルフルオロ−1,2,4,5−ベンゼンテトラカルボン酸、3,5,3’、5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボン酸または3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸からなる群から選択されるフルオロ配位子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 配位子Lは、C7H14(CO2 -)2(アゼライン酸)、アミノサリチレート、カルボキシレート基を含むポルフィリン、アミノ酸(Lys、Arg、Asp、Cys、Glu、Glnなど)、カルボキシレート基を含むアゾベンゼン、ジベンゾフラン−4,6−ジカルボン酸、ジピコリン酸、グルタミン酸、フマル酸、スクシン酸、スベリン酸、アジピン酸およびニコチン酸からなる群から選択される生物活性配位子である、請求項1〜3のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 配位子Xは、OH-、Cl-、F-、CH3−COO-、RF6 -およびClO4 -からなる群
から選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載のナノ粒子。 - 配位子Xの少なくとも1つの存在は18F-である、1〜5のいずれか一項に記載のナノ
粒子。 - 医薬活性成分、化粧用途の化合物またはマーカからなる群から選択される少なくとも1つの分子をその孔またはその表面に含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- タキソテレ、ブスルファン、アジドチミジン(AZT)、アジドチミジンホスフェート(AZTP)、シドホビル、ゲムシタビン、タモキシフェンからなる群から選択される少なくとも1つの医薬活性成分をその孔またはその表面に含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- ローダミン、フルオレセイン、ルシフェラーゼ、ピレンおよび誘導体ならびにアミノピロリジノ−7−ニトロベンゾフランからなる群から選択される少なくとも1つの蛍光分子をその孔またはその表面に含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 少なくとも1つの医薬活性成分を乾燥固体1重量%〜200重量%の充填能力でその孔またはその表面に含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- ベンゾフェノン、ビスナジンおよびサリチル酸からなる群から選択される少なくとも1つの化粧用途の化合物をその孔またはその表面に含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 医療画像マーカ、造影剤、トレーサ、放射活性マーカ、蛍光マーカおよびリン光マーカからなる群から選択される少なくとも1つのマーカをその孔またはその表面に含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 前記マーカは、蛍光化合物、酸化鉄、ガドリニウム錯体、および構造に直接存在するガドリニウムイオンからなる群から選択される、請求項1〜13のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、抗体または抗体断片、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも1つの有機表面処理剤をその表面にさらに含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載のナノ粒子。
- 前記有機表面処理剤は、オリゴ糖、多糖、キトサン、デキストラン、ヒアルロン酸、ヘパリン、フコイダン、アルギネート、ペクチン、アミロース、シクロデキストリン、デンプン、セルロース、キシラン、ポロエチレングリコール(PEG)、プルロニック、ポリビニルアルコールおよびポリエチレンイミンからなる群から選択される、請求項15に記載のナノ粒子。
- 前記有機表面処理剤は、ビオチン、葉酸、リポ酸、アスコルビン酸、抗体または抗体断片、ペプチド、タンパク質からなる群から選択されるターゲティング分子である、請求項15または16に記載のナノ粒子。
- 請求項1〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法であって、前記ナノ粒子を得るように、
−鉄金属、鉄(III)塩、鉄(II)塩、または金属イオンFe3+を含む配位錯体の形の少なくとも1つの金属無機前駆体を含む少なくとも1つの溶液と、
−q個の基*−C(=O)−R3
(ただし、
・qおよびRは、請求項1に記載されている通りであり;
・*は、前記基のR基への結合の点を表し;
・R3は、−OH基、−OY基(Yはアルカリ金属カチオンを表す)、ハロゲン、または
−OR4基、−O−C(=O)R4もしくは−NR4R4’(R4およびR4’は、同一であるか、または異なっており、C1〜12アルキル基を表す))
を有するR基を含む少なくとも1つの配位子L’と、を極性溶媒中で混合することにある少なくとも1つの反応工程(i)を含む方法。 - 使用される配位子L’は、
(式中、
R3は、請求項18に記載されている通りであり、
X1は、OまたはSを表し、
sは、1〜4の整数を表し、
tの各存在は、独立して、1〜4の整数を表し、
uは、1〜7の整数を表し、
RL1およびRL2は、独立して、H、ハロゲンまたはC1〜C6アルキルを表し、
RL3の各存在は、独立して、H、ハロゲン、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキ
ルを表す。) - 使用される配位子L’は、C2H2(CO2H)2(フマル酸)、C2H4(CO2H)2(コハク酸)、C3H6(CO2H)2(グルタル酸)、C4H4(CO2H)2(ムコン酸)、C4
H8(CO2H)2(アジピン酸)、C7H14(CO2H)2(アゼライン酸)、C5H3S(CO2H)2(2,5−チオフェンジカルボン酸)、C6H4(CO2H)2(テレフタル酸)、C6H2N2(CO2H)2(2,5−ピラジンジカルボン酸)、C10H6(CO2H)2(ナフタレン−2,6−ジカルボン酸)、C12H8(CO2H)2(ビフェニル−4,4’−ジカ
ルボン酸)、C12H8N2(CO2H)2(アゾベンゼンジカルボン酸)、C6H3(CO2H
)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボン酸)、C6H3(CO2H)3(ベンゼン−1,
3,5−トリカルボン酸)、C24H15(CO2H)3(ベンゼン−1,3,5−トリ安息香酸)、C6H2(CO2H)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボン酸)、C10H4
(CO2H)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボン酸)、C10H4(CO2H)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボン酸)、C12H6(CO2H)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボン酸)、および2−アミノテレフタル酸、2−ニトロテレフタル酸、2−メチルテレフタル酸、2−クロロテレフタル酸、2−ブロモテレフタル酸、2,5−ジヒドロオキソテレフタル酸、テトラフルオロテレフタル酸、2,5−ジカルボキシテレフタル酸、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボン酸、2,5−ピラジンジカルボン酸、2,5−ジペルフルオロテレフタル酸、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジヒドロオキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,3’−ジペルフルオロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボン酸、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボン酸、2,5−ジメチルテレフタル酸、およびペルフルオログルタル酸からなる群から選択される修飾類似体からなる群から選択されるジ、トリまたはテトラカルボン酸を表す、請求項18または19に記載のナノ粒子を調製する方法。 - 反応工程(i)は、以下の反応条件の少なくとも1つを用いて実施される請求項18〜20のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
(a)0℃〜220℃の反応温度;
(b)0〜1000rpmの撹拌速度;
(c)1分〜96時間の反応時間;
(d)0〜7のpH;
(e)溶媒、前駆体、配位子またはそれらの混合物に少なくとも1つの共溶媒を添加し、前記共溶媒は、酢酸、ギ酸および安息香酸からなる群から選択される;
(f)前記溶媒は、水、アルコールRS−OH(RSは、直鎖状または分枝状C1〜C6アルキル基である)、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミド、または混和性もしくは不混和性であってよいこれらの溶媒の混合物からなる群から選択される;
(g)超臨界媒体中;
(h)マイクロ波および超音波下のうちの少なくとも一方;
(i)電気化学的電気分解条件下;
(j)ロールミルを使用する条件下;
(k)ガス流中。 - 医薬活性成分、化粧用途の化合物、およびマーカのうちの少なくとも一つであってよい少なくとも1つの対象分子を前記ナノ粒子に導入する工程(ii)をさらに含む、請求項18〜21のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。
- オリゴ糖、多糖、グリコサミノグリカン、ポリマー、界面活性剤、ビタミン、補酵素、
抗体または抗体断片、アミノ酸およびペプチドからなる群から選択される少なくとも1つの有機表面処理剤を前記ナノ粒子に結合させる工程(iii)をさらに含む、請求項18〜22のいずれか一項に記載のナノ粒子を調製する方法。 - 請求項18〜23のいずれか一項に記載の方法によって得られるナノ粒子。
- 医療画像に使用できるマーカを製造するための請求項1〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
- 医薬品を製造するための、少なくとも1つの医薬活性成分をナノ粒子自身の孔またはナノ粒子自身の表面に含む、請求項9〜17のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
- 陽電子射出断層撮影に使用できるマーカを製造するための請求項4、7および11のいずれか一項に記載のナノ粒子の使用。
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