FR3034199A1 - Methode de detection in vitro de h2s a partir de mof luminescent - Google Patents
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Abstract
La présente invention se rapporte notamment à un procédé de détection et de mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: a) mettre en contact un échantillon liquide à analyser avec un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores ; b) soumettre le solide hybride poreux de type MOF à une irradiation laser ou LED de longueur d'onde 300-400 nm, de préférence 343 nm ; le solide poreux hybride de type MOF étant préalablement isolé de l'échantillon liquide et disposé sur un support bidimensionnel, ou étant en suspension dans l'échantillon liquide à l'intérieur d'un récipient à parois transparentes aux ultraviolets adapté à contenir des liquides ; c) mesurer l'intensité du signal de photoluminescence émis par le solide disposé sur le support ou dans le récipient à 500-600 nm; et d) déterminer la concentration de H2S présent dans l'échantillon à partir du signal de photoluminescence ainsi mesuré en utilisant une courbe de calibration préalablement établie. La présente invention se rapporte également à un dispositif de détection et de mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, permettant la mise en œuvre dudit procédé. La présente invention concerne aussi l'utilisation d'un laser ou LED pour la détection ou la mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, ainsi que l'utilisation d'un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores, dans ce même but.
Description
1 MÉTHODE DE DÉTECTION IN VITRO DE H2S À PARTIR DE MOF LUMINESCENT DESCRIPTION Domaine technique La présente invention se rapporte notamment à un procédé de détection et de mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide. La présente invention se rapporte également à un dispositif de détection et de mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, permettant la mise en oeuvre dudit procédé. La présente invention concerne aussi l'utilisation d'un laser ou LED pour la détection ou la mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, ainsi que l'utilisation d'un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores dans ce même but. Dans la description ci-dessous, les références entre crochets [ ] renvoient à la liste des références présentée à la fin du texte. État de la technique Quatre principales maladies non transmissibles « MNT » (maladies cardio- vasculaires, le cancer, les maladies respiratoires chroniques et le diabète) sont responsables de 82% des décès dues aux MNT dans le monde, ce qui représente 31 millions de décès par an. A titre d'exemple, les maladies cardiovasculaires étaient la principale cause de décès des MNT en 2012 et étaient responsables de 17,5 millions de décès, soit 46% des décès attribués aux MNT. Par ailleurs, près de 36 millions de personnes sont atteintes de la maladie d'Alzheimer ou une affection connexe dans le monde, mais seulement une personne sur quatre a été diagnostiquée. Le H2S endogène a récemment été révélé comme biomarqueur dans un certain nombre de maladies, y compris la maladie d'Alzheimer, le cancer, le syndrome de 3034199 2 Down, le diabète, la bronchopneumopathie obstructive chronique (« chronic obstructive pulmonary disease » ou « COPD » en anglais) ou les maladies cardiovasculaires. Sa concentration physiologique, c'est-à-dire chez un individu sain, n'est que de quelques nanomoles (nmol) par litre de sang. Toutefois, pour 5 certaines maladies (par exemple, Alzheimer, cancer, hypertension..), la concentration de H25 augmente dans le sang ou des organes cibles avant l'apparition des symptômes de la maladie. Typiquement, la concentration augmente de quelques nmol/L à quelques pmol/L et dans un sujet malade, la concentration en H25 peut varier du nanomolaire à 100 pmol/L.
10 La détection précoce d'une augmentation ou diminution soudaine de la concentration de H25 dans le sang permettrait le diagnostique précoce d'un risque de développer ces maladies. Or, les techniques existantes de mesure de concentration de H25 ne sont pas adaptées. Par exemple, les outils/techniques 15 de mesure de H25 dans l'air ne permettent pas de mesurer la teneur en H25 dans des échantillons liquides, comme les liquides physiologiques (sang, sérum, ...) en raison de leur possible instabilité et des interactions possibles avec d'autres composants des fluides en question (p. ex. eau, autres produits soufrés, phosphates, etc.). Pour ce qui concerne le H25 en solution, les dispositifs 20 d'analyse R&D actuels sont basés sur la réponse spectrale UV-Vis d'une molécule ou d'un matériau photoluminescent exposé à H25 et soumis à irradiation sous lampe UV, et sont eux aussi insuffisants et inadaptés pour la résolution du problème technique posé. Par exemple, des composés polyaromatiques - en particulier des chromophores organiques structurellement sophistiqués - portant 25 des fonctions azotures ont été développés pour la détection de H25 en solution. [1], [2] Cependant, cette approche souffre de sévères limitations techniques parmi lesquelles on compte : - Au contact de l'échantillon liquide, les molécules se solubilisent, entraînant des difficultés techniques de manipulation ; 30 - La majorité des composés reportés visent/concernent une application in vivo en imagerie médicale, entraînant des considérations de toxicité et d'applicabilité à l'humain. Une autre méthode repose sur la détection de H25 à l'aide d'un matériau nanoporeux fonctionnalisé avec des azotures, mais là encore la technique n'est 3034199 3 pas adaptée au problème soulevé car sa limite de détection (> 100 pM) est bien au-delà des concentrations pertinentes de H2S physiologique/pathologique. [3] En effet, les concentrations en H2S endogène physiologiques (sujet sain) et pathologiques (sujet atteint de maladie type Alzheimer) se situent sous le seuil de 5 100 pmol/L (de l'ordre du nanomolaire à 100 micromolaire). [4] Ainsi, il n'existe pas à ce jour de méthode ni dispositif médical portable de test (« point-of-care testing » ( POCT) ou « bed-side testing » en anglais) sur le marché pour mesurer la concentration de H2S dans le sang ou autre fluide biologique, et permettre de réaliser de simples tests (comme un test sanguin ou 10 d'urine (« urine strip test » en anglais)) sur le site de traitement d'un patient (au chevet de son lit par exemple) pour déterminer facilement et rapidement la teneur en H2S dans un échantillon de prélèvement du patient. Il existe donc un réel besoin de disposer de procédés et dispositifs améliorés permettant la détection et mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, en 15 particulier des échantillons de source biologique, notamment à des fins de diagnostic. EXPOSÉ DE L'INVENTION La présente invention a précisément pour but de répondre à ces besoins et inconvénients de l'art antérieur en fournissant un procédé de détection et de 20 mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: a) mettre en contact un échantillon liquide à analyser avec un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores ; 25 b) soumettre le solide hybride poreux de type MOF à une irradiation laser ou LED de longueur d'onde 300-400 nm, de préférence 343 nm ; le solide poreux hybride de type MOF étant préalablement isolé de l'échantillon liquide et disposé sur un support bidimensionnel, ou étant en suspension dans l'échantillon liquide à l'intérieur d'un récipient à parois transparentes 30 aux ultraviolets adapté à contenir des liquides ; c) mesurer l'intensité du signal de photoluminescence émis par le solide disposé sur le support ou dans le récipient à 500-600 nm; et 3034199 4 d) déterminer la concentration de H2S présent dans l'échantillon à partir du signal de photoluminescence ainsi mesuré en utilisant une courbe de calibration préalablement établie. Dans la présente, l'expression « solide hybride poreux de type MOF » pourra être 5 utilisée de manière interchangeable avec l'abréviation « MOF » ou « solide MOF ». Par « traces d'H2S », on entend une concentration [H2S]<100 pmol/L, de préférence entre 1 nmol/L et 100 pmol/L. Le principe de base repose sur le fait que le MOF fonctionnalisé avec des 10 azotures MOF-N3 n'a pas de signal de luminescence à une longueur d'onde donnée (longueur d'onde de détection). Celui-ci réagit avec le H2S présent dans l'échantillon liquide à analyser pour donner un MOF contenant à la fois des groupes -N3 et -NH2 (le solide MOF étant avantageusement utilisé en excès par rapport à la faible teneur en H2S à mesurer). Avantageusement, la quantité de 15 groupes -NH2 à la surface et dans les pores du MOF, après la mise en contact avec l'échantillon liquide, correspond de façon stoechiométrique à la quantité de H2S présente dans l'échantillon liquide. Le MOF-NH2 présente un signal de luminescence à une longueur d'onde de détection déterminée. L'intensité de ce signal augmente proportionnellement à la quantité de -NH2 présente à la surface 20 et dans les pores du MOF, et permet donc de quantifier les traces de H2S présentes dans un échantillon liquide. La présente invention pose ainsi le principe de l'utilisation d'un solide MOF (« Metal-Organic Framework ») fonctionnalisé (-N3), en combinaison avec une source lumineuse adéquate, qui "répond" à la concentration de H2S (capteur) 25 dans un échantillon liquide donné par une émission d'une onde spécifique sous irradiation UV (en l'occurrence photoluminescence). Avantageusement, l'étape a) de mise en contact est réalisée pendant un temps suffisant pour permettre la réaction des traces d'H2S présentes dans l'échantillon liquide avec les groupes -N3 du solide MOF conduisant à la formation de 30 fonctions -NH2. Le temps de réaction nécessaire pour cette transformation chimique est faible, de l'ordre de la minute. Ainsi, l'étape a) de mise en contact peut être réalisée pendant 1 à 10 minutes, 1 à 5 minutes, de préférence 2 minutes.
3034199 5 Avantageusement, la courbe de calibration utilisée à l'étape d) peut être établie selon un procédé comprenant les étapes suivantes : al) mettre en contact un échantillon liquide contenant une concentration donnée de S2-, avec une quantité M de solide hybride poreux de type MOF 5 (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores ; 131) soumettre le solide poreux hybride de type MOF à une irradiation laser de longueur d'onde de 300-400 nm, de préférence 343 nm; le solide poreux hybride de type MOF étant préalablement isolé de l'échantillon 10 liquide et disposé sur un support bidimensionnel, ou étant en suspension dans l'échantillon liquide à l'intérieur d'un récipient à parois transparentes aux ultraviolets adapté à contenir des liquides ; cl) mesurer l'intensité du signal de photoluminescence émis à 500-600 nm; 15 dl) répéter les étapes al) à cl) avec une série d'au moins 4 concentrations [SI différentes comprises entre 0.01 pM et 1000 pM, de préférence 2 à 400 pM ; el) dresser la courbe de calibration à partir des valeurs d'intégrales d'intensité calculées en multipliant la valeur d'intensité maximale du pic 20 par sa largeur à mi-hauteur pour le signal de photoluminescence mesuré à 500-600 nm, en faisant apparaitre en abscisse la concentration en Na2S et en ordonnée la valeur d'intégrale d'intensité de photoluminescence. Avantageusement, la quantité M de MOF est suffisante pour permettre d'établir une courbe de calibration pour le MOF donné. Le MOF pourra être utilisé en 25 excès par rapport au niveau de concentration de H2S escompté dans l'échantillon liquide à analyser. Par exemple, s'il s'agit d'un échantillon provenant d'une source biologique (ordre de concentration escompté - 1 nanomolaire à 100 micromolaire) la quantité de MOF-N3 utilisée sera telle que les fonctions N3 seront en excès par rapport au H2S contenu dans l'échantillon à analyser, pour assurer 30 la réaction complète du H2S présent (éventuellement sous forme de S2-) avec les fonctions azoture présentes sur le MOF. Par exemple, une quantité de 0.1 à 50 mg de MOF-N3 pourra être utilisée pour 1 à 10 mL d'échantillon liquide, par exemple de 0.1 à 10 mg de MOF-N3 pourra être utilisée pour 1 à 5 mL d'échantillon liquide, voire 0.5 mg de MOF-N3 pourra être utilisé pour 2 mL 3034199 6 d'échantillon liquide. Avantageusement, la même quantité de MOF-N3 pourra être utilisée pour chaque point de calibration utilisé pour établir la courbe de calibration. Avantageusement, l'étape al) de mise en contact est réalisée pendant un temps 5 suffisant pour permettre la réaction des ions S2- présents dans l'échantillon liquide avec les groupes -N3 du solide MOF conduisant à la formation de fonctions -NH2. Le temps de réaction nécessaire pour cette transformation chimique est faible, de l'ordre de la minute. Ainsi, l'étape a) de mise en contact peut être réalisée pendant 1 à10 minutes, 1 à 5 minutes, de préférence 2 minutes.
10 Avantageusement, les ions S2- présents dans l'échantillon liquide à analyser peuvent provenir de Na2S ou H2S. En effet, le sulfure d'hydrogène (H2S) étant un gaz dissout, sa manipulation dans des solvants organiques ou aqueux à température et pression standards, en particulier son prélèvement à l'aide d'une seringue dans une solution mère concentrée commerciale ou préparée après 15 saturation du solvant avec H2S gazeux au-delà de 0,1 mole par litre, cause une diminution de sa concentration en solution par sa vaporisation. Pour circonvenir à ce problème, le sulfure de sodium (Na2S) peut être utilisé en remplacement du sulfure d'hydrogène. Le Na2S est un solide plus facilement manipulable et la préparation de solutions à faible concentration se fait par simple 20 pesée du solide puis par simple dilution d'une solution mère concentrée. Cette technique facilite l'établissement de courbes de calibrations permettant la mise en oeuvre de la présente invention. Avantageusement, la courbe de calibration pourra être établie avec un nombre de points de calibration suffisant pour établir une calibration fiable. Un minimum de 25 quatre points de calibration pourra être avantageusement utilisé, voire, 5, 6, 7, 8, 9, 10, voire plus. Chaque point de calibration est associé à une concentration particulière [S2-]. Pour une meilleure fiabilité, chaque point de calibration pourra être établi à partir de plusieurs points de mesure de la même concentration [S2], par exemple 2, 3, 4 ou plus points de mesure. Chaque point de calibration pourra 30 être la moyenne des points mesures pour chaque concentration [S2-] particulière. De la même manière, pour une meilleure fiabilité, avantageusement la courbe de calibration pourra être dressée à partir d'une série de concentrations [S2-] (au moins quatre différentes), espacées sur un domaine de concentration [S2] couvrant 0.01 pM à 1000 pM, voire 0.01 pM à 400 pM, plus 3034199 7 avantageusement 0.01 pM à 300 pM, plus avantageusement 0.01 pM à 200 pM, encore plus avantageusement 0.01 pM à 100 pM. Avantageusement, l'échantillon liquide des étapes a) et al) (contenant H2S dissout ou dans lequel Na2S a été mis en solution) peut être une solution 5 composée d'un solvant polaire tel que le diméthyle sulfoxide, diméthyle formamide, un alcool, de l'eau ou d'un mélange d'au moins deux d'entre eux en toutes proportions. Il peut s'agir par exemple d'une solution aqueuse contenant H2S et/ou des ions S2-, qui peut additionnelle ment contenir un ou plusieurs sels de métal alcalin en solution, de préférence des sels de sodium ou de potassium 10 tels que le chlorure de sodium, le chlorure de potassium, le phosphate de sodium et le phosphate de potassium. L'échantillon liquide peut éventuellement contenir également des résidus d'acides aminés comme la cystéine. L'échantillon liquide peut également être constitué d'un solvant issu d'un milieu biologique comme du sérum. L'échantillon liquide peut également provenir d'un échantillon biologique, 15 lequel peut être conditionné (par ajout de solvant ou dilution) ou soumis à un traitement préalable, y compris des techniques de séparation préliminaire, pour les besoins de l'analyse. Par "échantillon biologique" on entend, sans limitation, des cultures cellulaires ou des extraits de ceux-ci; un matériau de biopsie provenant d'un animal (par 20 exemple, mammifère) ou des extraits de ceux-ci; et le sang, la salive, l'urine, les excréments, le sperme, les larmes, ou d'autres fluides corporels ou des extraits de ceux-ci. Par exemple, le terme "échantillon biologique" se réfère à tout échantillon solide ou liquide obtenu à partir de, excrété par ou sécrété par un organisme vivant, y compris les micro-organismes unicellulaires (tels que des 25 bactéries et des levures) et des organismes multicellulaires (tels que des plantes et animaux, par exemple un vertébré ou un mammifère, et en particulier un sujet humain sain ou apparemment sain ou un patient humain atteint d'une maladie ou d'une maladie à diagnostiquer). L'échantillon biologique peut être sous n'importe quelle forme, comprenant un matériau solide, tel qu'un tissu, des cellules, un culot 30 de cellules, un extrait cellulaire, des homogénats de cellules ou fractions de cellules; ou une biopsie, ou un fluide biologique. Le fluide biologique peut être obtenu à partir de n'importe quel source (par exemple le sang, la salive (ou d'un bain de bouche contenant des cellules buccales), les larmes, le plasma, le sérum, l'urine, bile, le liquide céphalo-rachidien, liquide amniotique, liquide péritonéal, et 3034199 8 le liquide pleural, ou des cellules en provenant, aqueuse ou vitré, ou toute sécrétion corporelle), un transsudat, un exsudat (par exemple fluide obtenu d'un abcès ou tout autre site d'infection ou inflammation), ou le liquide obtenu à partir d'une articulation (par exemple une articulation normale ou d'une articulation 5 touchée par les maladies telles que la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrose, la goutte ou l'arthrite septique). L'échantillon biologique peut être obtenu à partir de n'importe quel organe ou tissu (y compris échantillon d'une biopsie ou d'autopsie) ou peut comprendre des cellules (si les cellules primaires ou des cellules en culture) ou un milieu conditionné par une cellule, un tissu ou un organe. Les 10 échantillons biologiques peuvent également inclure des sections de tissus tels que les coupes congelées prises à des fins histologiques. Les échantillons biologiques comprennent également des mélanges de molécules biologiques comprenant des protéines, des lipides, des glucides et des acides nucléiques générés par fractionnement partielle ou complète des homogénats de cellules ou 15 de tissus. Bien que l'échantillon est de préférence prélevé chez un sujet humain, les échantillons biologiques peuvent provenir de n'importe quel animal, plante, bactérie, virus, levures, etc. Le terme « animal » tel qu'utilisé ici, se réfère aux humains ainsi que des animaux non humains, en tout stade de développement, y compris, par exemple, mammifères, oiseaux, reptiles, amphibiens, poissons, des 20 vers et des cellules individuelles. Les cultures cellulaires et des échantillons de tissus vivants sont considérés comme étant des pluralités d'animaux. Par exemple, l'animal « non humain » peut être un mammifère (par exemple un rongeur, une souris, un rat, un lapin, un singe, un chien, un chat, un mouton, les bovins, un primate, ou un porc). Si on le désire, l'échantillon biologique peut être 25 soumis à un traitement préalable, y compris des techniques de séparation préliminaire. Dans la présente invention, le MOF utilisé peut être tout solide MOF portant des groupes azoture (-N3) à sa surface externe ou dans ses pores, quel que soit son 30 procédé d'obtention. De tels solides, ainsi que des méthodes pour leur synthèse, sont décrits par exemples dans les documents brevets suivants : FR2958945, WO 2011/48283 (FR2951723), WO 2011/48280 (FR2951725), WO 2011/33185 (FR2950347) et WO 2011/48282 (FR2951724). [5-9] 3034199 9 Le solide MOF selon l'invention peut comprendre des atomes de métaux di-, tri-ou tétravalents. Les atomes métalliques peuvent avoir une géométrie octaédrique, pentaédrique, tétraédrique, voire être en coordinence supérieure dans la structure du matériau.
5 Par exemple, il peut s'agir d'un MOF à base d'ion métallique choisi dans le groupe comprenant Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zr4+, Ti4+, Ca2+, Mg2+ , In3+ , Cr3+ et Al3+; de préférence Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zr4+, In3+ et Al3+, plus avantageusement In3+, Zr4+, et Al3+. Avantageusement, il pourra s'agir d'un MOF dont au moins un ligand comprend 10 un groupement aromatique portant une fonction azoture (N3). Avantageusement, il pourra s'agir d'un ligand di-, tri-, tétra- ou hexa-carboxylate aromatique portant une fonction azoture (N3). Par exemple, le ligand peut être choisi dans le groupe comprenant : (RI-3)t (RL3)t 0 C \ / CO2- 0 C CO2 \ / CO2- CO2- -02C 11, (R )t 02C --z---(R1-3)t -0 - C \ / C CO2- CO2- 3034199 10 CO2 02C (R1-3)t -1=N t(RI-3) \ \ ) C 02- N -02C / \ \-.....- (RL3)t 1 RI-3)t / k(R1-3)t c02- ,...----, ., ,,,,,,...-c 02- -02C >>r CO2- (R 1-3)t (RI-3)t 02C. ,./..... ./.....
02C CO2- 002- 002- CO2- ',....'./..,' "...,,' "..,' (RI-3)t (RI-3)t ...\,,....,../.1.-/-.-- ....."--- ./.-- CO2- 002- CO2- (RI-3)t (RL3)t CO2- 02C \ / \ / - 0 C C 02- \ (R1-3)t (RI-3)t/\ / 02C CO2 3034199 11 dans lesquels : chaque occurrence de t représente indépendamment un entier de 1 à 4 en fonction de la valence du radical aromatique, et chaque occurrence de RL3 représente indépendamment H, un halogène (de 5 préférence F, Cl ou Br), OH, N3, NH2, NO2 ou un alkyle en C1 à C6 (de préférence méthyle ou éthyle) ; sous réserve qu'au moins une occurrence de RL3 représente N3. Avantageusement, le solide MOF contient au moins un ligand azoturetéréphtalate de formule suivante: 10 -02C CO2- (RL3)t 02C (RI-3)t CO2- N_( \ CO2- (RRI-3 )t5 02C (R1-3)t CO2- A1 ÷(R1-3)t A2 2 3 où A1, A2 et A3 représentent indépendamment (RI-3)t (RI-3)t c02- 3034199 12 dans laquelle t représente un entier de 1 à 4, de préférence 1. Avantageusement, le solide MOF contient au moins un ligand azoture-biphényldicarboxylate de formule suivante: (N3)ti (N3)t2 02C CO2- 5 dans laquelle t1 et t2 représentent indépendamment un entier de 1 à 4, de préférence 1. Par exemple, le solide MOF peut contenir au moins un ligand azoture-biphényl-dicarboxylate de formule suivante : -02C CO2- Par « coordinence » ou « nombre de coordination », on entend le nombre de 10 liaisons pour laquelle les deux électrons partagés dans la liaison proviennent du même atome. L'atome donneur d'électrons acquiert une charge positive alors que l'atome accepteur d'électrons acquiert une charge négative. De plus, le solide MOF selon l'invention peut se présenter sous différentes formes ou « phases » compte tenu des divers possibilités d'organisation et de 15 connections des ligands au métal ou au groupement métallique. On entend par « phase » au sens de la présente invention une composition hybride comprenant au moins un métal et au moins un ligand organique possédant une structure cristalline définie. Avantageusement, le ligand L du motif de formule (I) des solides MOF de la 20 présente invention peut être un ligand portant plusieurs fonctions complexantes comprenant les carboxylates, phosphonates, imidazolates, de préférence le groupe carboxylate est un di-, tri-, tétra- ou hexa-carboxylate. On entend par « solide » au sens de la présente invention tout type de matériau cristallin. Ledit solide peut par exemple se présenter sous forme de cristaux, de 25 poudre, de particules de formes variées, par exemple de forme sphérique, 3034199 13 cubique, parallélépipédique, rhomboédrique, lamellaire, etc. Les particules peuvent être sous la forme de nanoparticules. Par « nanoparticule », on entend une particule de taille inférieure à 1 pm. En particulier, les nanoparticules de solide MOF selon l'invention peuvent avoir un 5 diamètre inférieur à 1000 nanomètres, de préférence inférieur à 500 nm, de manière plus préférée inférieur à 250 nm, tout particulièrement inférieur à 100 nm. De manière générale, le terme « substitué », précédé ou non du terme « éventuellement », et les substituants décrits dans les formules de la présente demande, désignent le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure 10 donnée avec le radical d'un substituant spécifié. Le terme « substitué » désigne par exemple le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée par un radical désigné « substituant ». Lorsque plus d'une position peut être substituée, les substituants peuvent être les mêmes ou différents à chaque position.
15 On entend par « ligand» au sens de la présente invention, un ligand (incluant par exemple les espèces neutres et les ions) coordiné à au moins deux sites métalliques du MOF, participant à l'éloignement entre ces sites métalliques et à la formation d'espaces vides ou pores. Le ligand peut comprendre plusieurs fonctions complexantes comprenant carboxylates, phosphonates, imidazolates, 20 de préférence de 2 à 6 groupements fonctionnels qui peuvent être mono, bi tri ou tétradentates, c'est à dire comprendre 1, 2, 3 ou 4 points d'attachement au site métallique. On entend par « alkyle » au sens de la présente invention, un radical carboné linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, 25 comprenant 1 à 25 atomes de carbone, par exemple 1 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 à 8 atomes de carbone, par exemple 1 à 6 atomes de carbone. Avantageusement, le MOF utilisé dans le contexte de la présente invention peut être obtenu par tout procédé connu de l'homme du métier. Notamment, le MOF peut être obtenu selon l'une des trois stratégies suivantes : 30 - A) Procédé de préparation par auto-assemblage de solide poreux hybride type MOF à partir d'au moins un ligand portant un groupe azoture (-N3) 3034199 14 - B) Procédé de transformation chimique post-synthétique des fonctions NH2 d'un solide poreux hybride type MOF-NH2 en groupe azoture (-N3) - C) Procédé de fonctionnalisation post-synthétique de solide poreux hybride type MOF par un groupe azoture (-N3) A titre d'exemple, le procédé A) peut être réalisé suivant tout procédé connu de préparation de MOF dans lequel au moins un ligand azoture-téréphtalate de formule: (N3)t 5 -02C CO2- 10 dans laquelle t représente un entier de 1 à 4, de préférence 1 ; est utilisé dans le processus d'auto-assemblage. Dans un autre exemple, le procédé A) peut être réalisé suivant tout procédé connu de préparation de MOF dans lequel au moins un ligand azoture-biphényl-dicarboxylate de formule: (N3)ti (N3)t2 02C CO2- 15 dans laquelle t1 et t2 représentent indépendamment un entier de 1 à 4, de préférence 1; est utilisé dans le processus d'auto-assemblage, notamment le N3 N3 -02C -- CO2- ligand suivant . Par exemple, il peut s'agir d'une variation de la méthode publiée par Goto et al. dans Journal of the American Chemical Society 2008, 130, 14354 [10] suivant lequel un sel 20 métallique tel que le nitrate d'indium, le nitrate de zinc, le chlorure de fer, le chlorure de zirconium ou le chlorure l'aluminium est mis en réaction l'acide 2azoture-téréphtalique dans un solvant polaire tel que le dimethyl formamide, un alcool ou l'eau à une température adéquate (généralement comprise entre 50 et 150 °C) pendant une période adaptée pour réaliser la réaction (par exemple 18 à 25 72 heures). Le solide isolé après filtration peut être ensuite lavé avec un solvant, 3034199 15 ou mélange de solvants, adéquat (par exemple le solvant de synthèse, puis du dichlorométhane) et séché sous vide primaire à température ambiante. Le procédé B) peut être réalisé suivant la méthode décrite dans les documents brevets WO 2011/48283 (FR2951723) [6] et la demande de brevet FR2958945 5 [5] suivant laquelle un MOF dont au moins un des ligands est le 2-amino- téréphtalate, de préférence In-MIL-68 ou Zr-UiO-66 ou Al-MIL-101, est mis en réaction avec de l'azoture de triméthylsilyl et du tert-butyl nitrite dans un solvant polaire adapté (par exemple le tétrahydrofurane). La réaction peut être réalisée à température ambiante pendant 12 heures. Le solide isolé après filtration est 10 ensuite lavé avec un solvant, ou mélange de solvants, adéquat (par exemple il peut s'agir du solvant de synthèse (p.ex. tétrahydrofurane) puis du dichlorométhane) et séché sous vide primaire à température ambiante. Le procédé C) peut être réalisé à partir de tout MOF portant, sur au moins de ses ligands, des groupes NH2 susceptibles d'être transformés chimiquement en 15 groupe N3. Par exemple, il peut s'agir des MOFs suivants : Al/Cr/Fe-MIL-101- NH2, In/Al-MIL-68-NH2, Al/Fe-MIL-53-NH2, DMOF-1-NH2, CAU-1, CAU-10-NH2, Zr-UiO-66-NH2, ou UMCM-1-NH2. Les formules chimiques de ces composés sont : Al/Cr/Fe-MIL-101-NH2 = Fe30X[C6H3(CO2)2-NH2]3, A130X[C6H3(CO2)2-N1-12]3, 20 Cr3OX[C6H3(CO2)2-NH2]3, dans laquelle X représente F, Cl ou OH In/AI-MIL-68-NH2 = In0H[C6H3(CO2)2-NH2], AIOH[C6H3(CO2)2-N1-12] AI/Fe-MIL-53-NH2 = AIOH[C6H3(CO2)2-NH2], Fe0H[C6H3(CO2)2-N1-12] DM0E-1-NH2 = Zn2(C61-112N2)[C6F-13(CO2)2-NF-12]2 CAU-1 = A14(OH)2(0CH3)4[C6H3(CO2)2-NH2]3 25 CAU-10-NH2 = [Al(OH)(C8H304NH2)] Ui0-66-NH2 = Zr604(OH)4[C61-13(CO2)2-NH2]6 UMCM-1-NH2 = (Zn40)3[C6H3(C61-14CO2)3]4[C61-13(CO2)2-NI-12]3 Les propriétés de certains de ces solides MOFs sont décrites par exemple dans les demandes internationales WO 2009/77670 [11] et WO 2009/77671. [12] 3034199 16 La synthèse et les propriétés des divers MOFs référencés ci-dessus sont décrites dans les références suivantes : - Fe-MIL-101-NH2, Al-MIL-53-NH2 et Fe-MIL-53-NH2 : Inorganic Chemistry 2008, 47, 7568. [13] 5 - Cr-MIL-101-NH2 : Chemical Communications 2011, 47, 2838. [14] - Al-MIL-101-NH2 : Microporous and Mesoporous Materials 2012, 164, 38. [15] - In-MIL-68-NH2 : WO 2011/048284. [16] - Al-MIL-68-NH2 : Journal of Material Chemistry 2012, 22, 10210. [17] 10 - DMOF-1-NH2 et UMCM-1-NH2 : Inorganic Chemistry 2009, 48, 296-306. [18] - CAU-1 : Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 5163. [19] - Ui0-66-NH2 : Chemistry of Materials 2010, 22, 6632-6640. [20] - CAU-10-NH2 : Chem. Mater., 2012, 25, 17-26 [23] 15 Différents matériaux MOF ont été élaborés à l'Institut Lavoisier de Versailles avec des phases variées, nommées « MIL » (pour « Matériau Institut Lavoisier »). L'appellation « MIL » de ces structures est suivie d'un nombre arbitraire n donnée par les inventeurs pour identifier les différentes phases. Dans le présent document, le sigle « UiO » est l'abréviation du terme anglais 20 « University of Oslo » (Université d'Oslo). Dans le présent document, le sigle « DMOF » est l'abréviation du terme « DABCO metal organic framework » dans lequel l'acronyme DABCO signifie 1,4- diazabicyclo[2.2.2]octane. Dans le présent document, le sigle « CAU » est l'abréviation du terme « Christian 25 Albrechts University » (Université Christian Albrechts) Dans le présent document, le sigle « UMCM » est l'abréviation du terme « University of Michigan Crystalline Material » (matériau cristallin de l'université du Michigan) 3034199 17 Le procédé C) peut être réalisé suivant la méthode publiée par Kim et al. dans Chemical Science 2012, 3, 126 [21] suivant laquelle un MOF dont au moins un des ligand est un téréphthalate, de préférence In-MIL-68 ou Zr-UiO-66 ou Al-MIL10, est mis en réaction avec l'acide 2-azoture-téréphtalique dans un solvant 5 polaire tel que le dimethyl formamide, un alcool ou l'eau à une température adéquate (généralement température ambiante) pendant une période adaptée pour réaliser la réaction (par exemple 5 jours). Le solide isolé après filtration peut être ensuite lavé avec un solvant, ou mélange de solvants, adéquat (par exemple le solvant de synthèse, puis du dichlorométhane) et séché sous vide primaire à 10 température ambiante. La synthèse de matériaux MOFs peut être de préférence réalisée en présence d'énergie qui peut être apportée par exemple par le chauffage, comme par exemple des conditions hydrothermales ou solvothermales, mais également par micro-ondes, par ultrasons, par broyage, par un procédé faisant intervenir un 15 fluide supercritique, etc. Les protocoles correspondants sont ceux connus de l'homme du métier. Des exemples non limitatifs de protocoles utilisables pour les conditions hydrothermales ou solvothermales sont décrits par exemple dans les demandes internationales WO 2009/077670 et WO 2009/077671, et dans les références qui y sont citées à cet effet. [11, 12] 20 Les conditions hydrothermales ou solvothermales, dont les températures de réactions peuvent varier entre 0 et 220°C, sont généralement effectuées dans des récipients en verre (ou en plastique) lorsque la température est inférieure à la température d'ébullition du solvant. Lorsque la température est supérieure ou lorsque la réaction s'effectue en présence de fluor, des corps en téflon insérés 25 dans des bombes métalliques sont employés. Les solvants utilisés sont généralement polaires. Notamment les solvants suivants peuvent être utilisés : l'eau, les alcools, le diméthylformamide, le diméthylsulfoxide, l'acétonitrile, le tétrahydrofurane, le diéthylformamide, le chloroforme, le cyclohexane, l'acétone, le cyanobenzène, le dichlorométhane, le 30 nitrobenzène, l'éthylèneglycol, le diméthylacétamide ou des mélanges de ces solvants.
3034199 18 Un ou plusieurs co-solvants peuvent également être ajoutés à n'importe quelle étape de la synthèse pour une meilleure solubilisation des composés du mélange. Il peut s'agir notamment d'acides monocarboxyliques, tels que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide benzoïque, etc.
5 Lorsque le co-solvant est un acide monocarboxylique, celui-ci, outre un effet solubilisateur, permet également d'arrêter la croissance cristalline du solide MOF. En effet, la fonction carboxylique se coordonne avec l'ion métallique du MOF, lequel ne pourra pas se lier à un autre atome métallique faute de la présence d'une seconde fonction -COOH sur la molécule de co-solvant. Ainsi, la 10 croissance du réseau cristallin s'en trouve ralentie, puis arrêtée. L'ajout d'un co- solvant monocarboxylique, tel que l'acide acétique, l'acide formique, l'acide benzoïque, etc., permet ainsi de réduire la taille des particules de solide MOF obtenues. L'utilisation d'un co-solvant monocarboxylique peut donc favoriser l'obtention de nanoparticules (particules de taille < 1 !am).
15 Sauf indication contraire, les divers modes de réalisation décrits dans la présente concernant les matériaux MOF-N3, et les matériaux MOF en général, s'appliquent autant à leurs utilisations qu'à leur procédé de préparation selon la présente invention. Avantageusement, le MOF-N3 utilisé dans le cadre de la présente invention 20 pourra être choisi parmi les MOFs Al/Cr/Fe-MIL-101-N3, In/Al-MIL-68-N3, Al/Fe- MIL-53-N3, DMOF-1-N3, CAU-1-N3, CAU-10-N3, Zr-UiO-66-N3, ou UMCM-1-N3, plus avantageusement les MOFs In-MIL-68-N3, Zr-UiO-66-N3ou Al-MIL-101-N3, de préférence Al-MIL-101-N3. Avantageusement, le procédé selon l'invention permet de mesurer/quantifier in 25 vitro des concentrations d'H2S dans une gamme qui est appropriée pour les diagnostiques pathologiques/physiologiques. Avantageusement, les traces de H25 présentes dans l'échantillon analysé sont comprises entre 0.01 pM et 1000 pM, de préférence 2 à 400 pM. Avantageusement, toute source laser ou LED capable d'irradier entre 300-400 nm 30 peut être utilisée dans l'étape b) ou b1). Le laser utilisé à l'étape b) ou b1) peut être un laser pulsé ou continu. Par exemple, il peut s'agir d'un laser pulsé femtoseconde à l'ytterbium, tel que le modèle Mikan (Amplitude systems), dont la puissance moyenne est de 3 mW et dont la longueur d'onde d'excitation peut être 3034199 19 343 nm, avec une durée d'excitation < 250 fs et une fréquence de répétition de 54 MHz. Alternativement, un laser continu UV d'une puissance de 100W peut être utilisé. Dans l'étape c) ou cl), le signal de photoluminescence émis par le solide MOF 5 irradié peut être avantageusement détecté à 500-600 nm, de préférence 580 nm. Avantageusement, l'étape c) ou cl) de mesure de photoluminescence peut être réalisée à une température adaptée, par exemple à température ambiante. La détection du signal de photoluminescence peut se faire à l'aide d'une caméra classique (caméscope à capteur CCD) sous forme d'imagerie. Par exemple, La 10 décomposition spectrale du signal de photoluminescence peut être réalisée avec un monochromateur (p.ex. Horiba JobinYvon iHR-320) et peut être détectée par une caméra CCD (p. ex. Horiba Symphony 1024x256) refroidie sous azote. Dans l'étape c) ou cl), la mesure du signal de photoluminescence peut être réalisée en intégrant le signal détecté par les méthodes usuelles. De façon 15 standard, le spectre de photoluminescence brut collecté est typiquement corrigé par une fonction de transfert optique caractéristique de l'installation. Cette méthode est connue de l'homme de l'art. Par exemple, l'intégrale du signal peut être calculée sur la base de la valeur de l'aire sous la courbe entre 500 et 600 nm du spectre de photoluminescence récolté (valeur d'intensité maximale du pic de 20 photoluminescence mesuré à 500-600 nm multipliée par sa largeur à mi-hauteur). De manière particulièrement avantageuse, l'excitation par un laser permet une intensité du signal plus forte et un gain en sensibilité. En particulier, l'excitation à 300-400 nm (de préférence 343 nm) et la détection à 500-600 nm (pic maximum vers 580 nm) représente la position du pic caractéristique pour de faibles 25 concentrations, pertinentes pour les concentrations en H2S endogène physiologiques (sujet sain) et pathologiques (sujet atteint de maladie type Alzheimer) qui sont de l'ordre du nanomolaire à 100 micromolaires [4]. L'irradiation d'un MOF-N3 avec une lampe UV classique permet la restitution d'un signal avec un maximum d'intensité de photoluminescence à 400-500 nm.
30 Cependant le pic à 400-500 nm ne permet pas une calibration de la quantité de Na2S/H2S en solution pour de faibles concentrations, inférieures à 100 micromolaires. Le lecteur pourra se référer sur ce point à l'article de 2014 Sci Report 7053 [3] qui rapporte l'utilisation d'un MOF fonctionnalisé par des azotures (N3) pour détecter sélectivement Na2S à une concentration de 118 micromolaire à 3034199 20 4 millimolaire (excitation par lampe UV à 334 nm et une mesure d'émission à 436 nm), soit 2 à 3 ordres de grandeur au-delà des concentrations pertinentes pour un diagnostique in vitro. De manière inattendue, les inventeurs ont découvert qu'une irradiation à l'aide 5 d'un laser ou LED supprime le maximum de photoluminescence à 400-500 nm typiquement obtenu avec une lampe UV classique et fait apparaitre un nouveau maximum à 500-600 nm. Ce pic à 500-600 nm est caractéristique d'un autre type de transition électronique au sein du ligand du MOF-N3 et permet une calibration pour des concentrations de 2 à 400 micromolaires, et donc une 10 mesure/détermination de concentration en H2S < 100 micromolaire. La transition électronique observée avec le pic à 500-600nm n'est visible qu'avec une irradiation laser ou LED. Avantageusement, le support bidimensionnel utilisé dans l'étape b) ou b1) peut 15 être tout support stable aux irradiations laser et LED, en particulier dans la gamme 300-400 nm. Par exemple, il peut s'agir d'un support en silicium. Avantageusement, des quantum dots peuvent éventuellement être déposés sur le support bidimensionnel utilisé dans l'étape b) ou b1). Les quantum dots ont la 20 caractéristique que par réglage de la taille et de la chimie des particules de quantum dots, les propriétés optiques du matériau, telles que l'absorption de lumière ou d'émission de lumière, peuvent être adaptés aux caractéristiques désirées. L'usage des quantum dots a été démontré pour augmenter l'intensité du signal collecté. Ceci peut être particulièrement avantageux dans le cas où la 25 source lumineuse utilisée est une LED, qui est de plus faible puissance qu'un laser (pulsé ou continu). La plus faible puissance des LED par rapport au laser serait compensée par l'augmentation du signal due à l'utilisation d'un support bidimensionnel sur lequel sont déposés des quantum dots. Dans le cadre de la présente invention, les quantum dots peuvent être des nanoparticules métalliques 30 ou de carbure de silicium. Ainsi, le support bidimensionnel utilisé dans l'étape b) ou b1 peut être par exemple un support en silicium, sur lequel sont éventuellement déposées des nanoparticules métalliques ou de carbure de silicium.
3034199 21 Les nanoparticules de SiC sont chimiquement, thermiquement et mécaniquement stables. L'utilisation des nanoparticules de silicium (quantum dots) pour l'imagerie par photoluminescence est connue, et cette technologie peut être adaptée/appliquée dans le cadre de la présente invention. On pourra se référer 5 par exemple à l'enseignement du document brevet WO 2010/43832 [22] sur ce point. On pourra se référer en particulier à la figure 6 de ce document, et les parties du texte y relatives. Les nanoparticules de SiC peuvent être obtenues selon un procédé de gravure d'un substrat de SiC, la gravure étant obtenue par attaque électrochimique du substrat de SiC, avantageusement, un substrat de 10 SiC massif. Par "substrat massif de SiC, on entend tout composé chimique constitué des atomes de silicium (Si) et de carbone (C) liés chimiquement entre eux et dont au moins une dimension linéaire de la taille (hauteur, largeur, longueur, diamètre, etc.) est supérieure à 1 mm. Les nanoparticules de SiC peuvent être obtenues selon un procédé par ablation laser d'un substrat de SiC à 15 travers un volume d'eau ou d'un autre solvant. Les nanoparticules de SiC peuvent être déposées sur le support bidimensionnel selon la présente invention, par toute méthode connue pour ce faire. Des particules métalliques peuvent également être utilisées en guise de quantum dot. Les particules métalliques peuvent être déposées sur le support 20 bidimensionnel selon la présente invention, par toute méthode connue pour ce faire. Avantageusement, le support bidimensionnel utilisé dans l'étape b) ou 131) est revêtu d'une couche mince du MOF obtenu à l'issue de l'étape a) ou al), respectivement (c'est-à-dire après réaction des groupes azoture présents sur le 25 MOF avec le H25 présent dans l'échantillon à analyser (éventuellement sous forme de 52-)). Par exemple, après l'étape a) ou al), le solide MOF peut être isolé par centrifugation et séché sous vide primaire à température ambiante. Ce solide peut ensuite être étalé sous forme de couche mince sur le support bidimensionnel (par exemple un support en silicium), lequel peut être placé dans le système 30 optique de mesure de photoluminescence pour la mise en oeuvre de l'étape b ou 131). Avantageusement, le récipient à parois transparentes utilisé dans l'étape b) ou 131) peut être une cuvette parallélépipédique ou cylindrique en quartz conventionnellement utilisée en spectrométrie UV.
3034199 22 La présente invention concerne également un dispositif de détection et de mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, permettant la mise en oeuvre du procédé selon l'invention, dans toutes les variantes décrites ci-dessus.
5 Avantageusement, le dispositif peut comprendre: i) un réceptacle adapté à recevoir un support bidimensionnel revêtu d'une couche mince d'un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores ; ou un récipient à parois 10 transparentes contenant un milieu liquide dans lequel un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores est suspendu; ii) une source lumineuse choisie parmi un laser ou LED , de préférence 15 un laser pulsé, permettant une irradiation à 300-400 nm, de préférence 343 nm ; et iii) un détecteur adapté à la détection d'un signal de photoluminescence à 500-600 nm.
20 Toutes les variantes décrites ci-dessus, notamment pour le type d'échantillon liquide, le MOF, le support bidimensionnel, le récipient à parois transparentes, la source lumineuse, la détection du signal de photoluminescence, et l'établissement d'une courbe de calibration, sont applicables mutadis mutandis audit dispositif. Avantageusement, le dispositif peut être de petite dimension, de 25 sorte qu'il soit adapté à une utilisation en mode « portatif ». En particulier, le dispositif est avantageusement adapté pour la réalisation de simples tests (comme un test sanguin ou urinaire) sur le site de traitement d'un patient (au chevet de son lit par exemple) pour déterminer facilement et rapidement la teneur en H2S dans un échantillon de prélèvement du patient (« point-of-care testing » 30 ( POCT) ou « bed-side testing » en anglais). La présente invention concerne également l'utilisation d'un laser ou LED pour la détection ou la mesure de concentrations d'H2S dans un échantillon liquide entre 0.01 pM et 1000 pM, de préférence 2 à 400 pM.
3034199 23 La présente invention concerne également l'utilisation d'un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores, pour la détection ou la mesure de concentrations d'H2S dans un échantillon liquide entre 0.01 pM et 1000 pM, de 5 préférence 2 à 400 pM. Avantageusement, dans les utilisations précitées, l'échantillon liquide peut être un échantillon biologique, ou peut provenir d'un échantillon biologique, et la concentration d'H2S est indicative d'une maladie, laquelle peut être le cancer, l'hypertension, le diabète, le syndrome de Down (trisomie 21) ou la maladie 10 d'Alzheimer. La présente invention offre de nombreux avantages, notamment : - gain de signal/baisse de la limite de détection permettant la détection de concentrations en 1-12S/S2- pathologiques/physiologiques inférieures à 100 15 pmole/L ; - mise en oeuvre avec un solide poreux (MOF-N3), facilement isolable, manipulable, recyclable, et qui peut potentiellement être mis en forme (par exemple sous forme de couche mince, permettant ainsi une amélioration de la sensibilité du système) ; 20 - le solide MOF-N3 ne présente pas de problèmes de toxicité, et permet donc la mise en oeuvre de la présente invention pour le diagnostique de sujets humains ou animaux ; - système sélectif à1-12S/S2- en présence de cystéine ou de phénylthiol ; - le temps de réponse en présence del-12S/S2- est de l'ordre de la minute 25 - proportionnalité de la réponse vs. concentration en H2S ; - reproductibilité de la méthode. D'autres avantages pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous, en référence aux figures annexées, donnés à titre illustratif, et non limitatif.
30 BRÈVE DESCRIPTION DES FIGURES Figure 1 : Exemples de MOF-N3 susceptibles d'être utilisés dans le procédé et le dispositif selon l'invention.
3034199 24 Figure 2 : Exemple de courbe de calibration Intégrale=f([Na2S]) pour le MOF AIMIL-101-N3, selon le procédé de l'invention. Figure 3 : Mesure de photoluminescence avec une lampe UV du MOF Al-MIL101-N3 exposé à de fortes concentrations en Na2S (cf. Exemple comparatif 3).
5 Figure 4 : Mesure de photoluminescence avec un laser du Al-MIL-101-N3 exposé à de faibles concentrations en Na2S, selon le procédé de l'invention (cf. Exemple 4). Figure 5 : Exemple de spectre de photoluminescence récolté pour le MOF In-MIL68-N3 selon le procédé de l'invention.
10 Figure 6 : Exemples de spectres de photoluminescence récoltés pour le MOF Zr- UiO-66-N3 selon le procédé de l'invention. Figure 7 : Schéma d'un exemple de montage optique susceptible d'être utilisé pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention : 1. source, 2. monochromateur, 3. collimateur, 4. miroir, 5. porte-échantillon, 6. collecteur avec 15 miroir parabolique, 7. fibre optique, 8. capteur CCD, 9. traitement informatique du signal. EXEMPLES Exemple 1 - Protocole général Le protocole ci-dessous est généralisable à tout type de solide MOF comportant 20 des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores. 10 mg de MOF-N3 est mis en suspension dans 0,8 mL d'un échantillon liquide à analyser. Après 2 minutes de réaction, le solide est isolé par centrifugation, lavé avec le solvant de l'analyte puis du chlorométhane, et séché sous vide primaire à température ambiante. Ce solide sec est ensuite étalé sous forme de couche 25 mince sur un support en silicium (« silicon wafer » en anglais) et placé dans le système optique de mesure de photoluminescence illustré à la Figure 7. La couche mince de MOF est irradiée avec un laser à une longueur d'onde d'excitation de 343 nm, et son spectre de photoluminescence est récolté par un détecteur (longueur d'onde d'émission de 530 nm).
30 Les mesures de photoluminescence sont menées à température ambiante sous irradiation laser.
3034199 25 Le laser utilisé est un laser pulsé femto-seconde à l'ytterbium (Mikan model, Amplitude Systems). Sa puissance moyenne est de 3 mW, la longueur d'onde d'excitation est 343 nm, la durée d'irradiation est < 250 fs avec une fréquence de répétition de 54 MHz.
5 La décomposition spectrale du signal de photoluminescence a été réalisée avec un monochromateur (Horiba JobinYvon iHR-320) et est détectée par une caméra CCD (Horiba Symphony 1024x256) refroidie sous azote. De façon standard, le spectre de photoluminescence brut collecté est corrigé par une fonction de transfert optique caractéristique de l'installation.
10 Exemple 2 - Etablissement d'une courbe de calibration Le protocole de l'Exemple 1 est utilisé. Brièvement, 10 mg de MOF Al-MIL-101-N3 est mis en suspension dans 0,8 mL d'une solution de diméthylsulfoxide contenant une concentration connue de Na2S comprise en 2 nM et 100 pM (quatre points de calibration aux concentrations suivantes : 2 pM, 26 pM, 100 pM et 420 pM). Ce 15 solide sec est ensuite étalé sous forme de couche mince sur un support en silicium et placé dans le système optique de mesure de photoluminescence illustré à la figure 7 selon le protocole décrit à l'Exemple 1. La courbe de calibration est dressée à partir de l'intégrale du signal (valeur de l'aire sous la courbe entre 500 et 600 nm du spectre de photoluminescence 20 récolté, calculée en multipliant la valeur d'intensité maximale du pic de photoluminescence mesuré à 500-600 nm par sa largeur à mi-hauteur). Cf. Figure 2. On observe une réponse Intégrale=f([Na2S]) qui est logarithmique. Exemple 3 - Exemple comparatif : Mesure de photoluminescence avec une lampe UV du MOF Al-MIL-101-N3 exposé à de fortes concentrations en Na2S 25 10 mg de MOF Al-MIL-101-N3 est mis en suspension dans 0,8 mL d'une solution de diméthylsulfoxide contenant une concentration connue de Na2S comprise en 120 mM et 4 mM (concentrations suivantes : 169 pM, 6,47 mM, 37,69 mM, 47,81 mM, 56,25 mM). Ce solide sec est ensuite étalé sous forme de couche mince sur un support en silicium et placé dans un système optique de mesure de 30 photoluminescence avec une lampe UV. La couche mince de MOF est irradiée, et les mesures en photoluminescence se sont réalisées à température ambiante en utilisant une excitation par lampe UV à 334 nm et une mesure d'émission à 436 nm (Figure 3).
3034199 26 L'irradiation de l'échantillon du MOF Al-MIL-101-N3, ayant réagit avec une solution contenant Na2S/H2S, avec une lampe UV permet la restitution d'un signal avec un maximum d'intensité de photoluminescence à 400-500 nm. Cependant le pic à 400-500 nm ne permet pas une calibration de la quantité de Na2S/H2S en 5 solution pour de faibles concentrations, inférieures à 100 micromolaires. Pour des concentrations supérieures à 100 pM et avec une irradiation par une lampe UV, la réponse Integrale=f([Na2S]) est linéaire. Exemple 4 - Mesure de photoluminescence avec un laser du MOF Al-MIL101-N3 exposé à de faibles concentrations en Na2S 10 Le protocole de l'Exemple 1 est utilisé, avec les concentrations suivantes en [Na2S] : 2 pM, 26 pM, 100 pM et 420 pM. Une irradiation à l'aide d'un laser supprime le maximum de photoluminescence à 400-500 nm et fait apparaitre un nouveau maximum à 500-600 nm. Le pic à 500-600 nm est caractéristique d'un autre type de transition électronique 15 au sein du ligand du MOF Al-MIL-101-N3 et permet une calibration pour des concentrations de 2 à 400 micromolaires (Figure 4). La transition électronique observée avec le pic à 500-600nm est visible avec une irradiation laser, mais pas avec une lampe UV (cf. exemple comparatif 3). Exemple 5 -Mesure de photoluminescence avec un laser du MOF In-MIL-68- 20 N3 Le protocole de l'Exemple 1 est utilisé, avec 10 mg de MOF In-MIL-68-N3 et une concentration en [Na2S] de ... pM (Figure 5). Exemple 6 -Mesure de photoluminescence avec un laser du MOF Zr-Ui0-66- N3 25 Le protocole de l'Exemple 1 est utilisé, avec 10 mg de MOF Zr-UiO-66-N3 et une concentration en [Na2S] de ... pM et ... pM (Figure 6).
3034199 27 LISTE DES RÉFÉRENCES 1. Coordination Chemistry reviews 257 (2013) 2335-2347. 2. Scientific Reports 4 : 5870, 2014, pp. 1-9 3. Scientific Reports 4 : 7053, 2014, pp. 1-6 5 4. Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295: R1479-1485, 2008 5. FR2958945 6. WO 2011/48283 & FR2951723 7. WO 2011/48280 & FR2951725 8. WO 2011/33185 & FR2950347 10 9. WO 2011/48282 & FR2951724 10. Goto et al. dans Journal of the American Chemical Society 2008, 130, 14354 11. WO 2009/77670 12. WO 2009/77671 15 13. Inorganic Chemistry 2008, 47, 7568 14. Chemical Communications 2011, 47, 2838 15. Microporous and Mesoporous Materials 2012, 164, 38 16. WO 2011/048284 17. Journal of Material Chemistry 2012, 22, 10210 20 18. Inorganic Chemistry 2009, 48, 296-306 19. Angewandte Chemie - International Edition 2009, 48, 5163 20. Chemistry of Materials 2010, 22, 6632-6640 21. Kim et al., Chemical Science 2012, 3, 126 22. WO 2010/43832 25 23. CAU-10-NH2 : Chem. Mater., 2012, 25, 17-26
Claims (18)
- REVENDICATIONS1. Procédé de détection et de mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, ledit procédé comprenant les étapes suivantes: a) mettre en contact pendant 1 à 10 minutes, de préférence 2 minutes, un échantillon liquide à analyser avec un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores ; b) soumettre le solide poreux hybride de type MOF à une irradiation laser ou LED de longueur d'onde 300-400 nm, de préférence 343 nm ; le solide poreux hybride de type MOF étant préalablement isolé de l'échantillon liquide et disposé sur un support bidimensionnel, ou étant en suspension dans l'échantillon liquide à l'intérieur d'un récipient à parois transparentes aux ultraviolets adapté à contenir des liquides ; c) mesurer l'intensité du signal de photoluminescence émis par le solide disposé sur le support ou dans le récipient à 500-600 nm; et d) déterminer la concentration de H2S présent dans l'échantillon à partir du signal de photoluminescence ainsi mesuré en utilisant une courbe de calibration préalablement établie.
- 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la courbe de calibration utilisée à l'étape d) est établie selon un procédé comprenant les étapes suivantes : al) mettre en contact pendant 1 à 10 minutes, de préférence 2 minutes, un échantillon liquide contenant une concentration donnée de S2-, avec une quantité M de solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores ; 131) soumettre le solide poreux hybride de type MOF à une irradiation laser de longueur d'onde de 300-400 nm, de préférence 343 nm; le solide poreux hybride de type MOF étant préalablement isolé de l'échantillon liquide et disposé sur un support bidimensionnel, ou étant en suspension dans l'échantillon liquide à l'intérieur d'un récipient à parois transparentes aux ultraviolets adapté à contenir des liquides ; 3034199 29 cl) mesurer l'intensité du signal de photoluminescence émis à 500-600 nm; dl) répéter les étapes al) à cl) avec une série d'au moins 4 concentrations [SI différentes comprises entre 0.01 pM et 1000 pM, de 5 préférence 2 à 400 pM ; el) dresser la courbe de calibration à partir des valeurs d'intégrales d'intensité calculées en multipliant la valeur d'intensité maximale du pic par sa largeur à mi-hauteur pour le signal de photoluminescence mesuré à 500-600 nm, en faisant apparaitre en abscisse la concentration en Na2S 10 et en ordonnée la valeur d'intégrale d'intensité de photoluminescence.
- 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel les traces de H2S présentes dans l'échantillon analysé sont comprises entre 0.01 pM et 1000 pM, de préférence 2 à 400 pM.
- 4. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le support bidimensionnel est un support en silicium, sur lequel sont éventuellement déposées des nanoparticules métalliques ou de carbure de silicium.
- 5. Procédé selon la revendication 4, dans lequel le support bidimensionnel est revêtu d'une couche mince de MOF.
- 6. Procédé selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le récipient à 25 parois transparentes est une cuvette parallélépipédique ou cylindrique en quartz.
- 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, dans lequel l'irradiation laser est produite par un laser pulsé ou continu, de préférence 30 pulsé.
- 8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans lequel le signal photoluminescent est détecté au moyen d'une caméra à capteur CCD. 15 20 3034199 30
- 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel l'échantillon à analyser est un échantillon biologique.
- 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans 5 lequel au moins un des ligands organiques du MOF est choisi dans le groupe comprenant : 1_3\ (R h (RL3)t 0000- 02C \ / CO2 22 CO2- CO2- -02C ils (R -h 02C 74---(RI-3)t - 02C \ / C ( CO2- CO2- 0O2 (RL3)t - 1=N t(RI-3) / \ 02C \ ) CO2- N -02C / \ \ , (RL3)t 1- (RL3)t / k(RL:-, c02- ..,......----,{----....{...., CO2_ -02cco2- (RL3)t -02c (RI-3) 02C . . CO2 3034199 31 CO2- CO2- CO2- >/> (RI-3)t (RI-3)t CO2- CO2- CO2- (R 1-3)t (RL3)t 02C \ / \ / C 02- -02C CO2_ (RI-3)t/\ / \ (R1-3)t 02C CO2 02C (RL3)t 1 (RL3)t -1 CO2 \ / N-K / -02C CO2- (RI-3)t5 N N -0C ----(RI-3)t 2 CO2- A2 A1 indépendamment 1 ÷(R1-3)t A, .D où A1, A2 et A3 représentent (RI-3)tL3\ (R )t -1 1 \ / \ / CO2- 3034199 32 dans lesquels : chaque occurrence de t représente indépendamment un entier de 1 à 4 en fonction de la valence du radical aromatique, et chaque occurrence de RL3 représente indépendamment H, un halogène (de 5 préférence F, Cl ou Br), OH, N3, NH2, NO2 ou un alkyle en C1 à C6 (de préférence méthyle ou éthyle) ; sous réserve qu'au moins une occurrence de RL3 représente N3.
- 11. Procédé selon la revendication 10, dans lequel ledit au moins un 10 des ligands organiques du MOF est choisi parmi un ligand azoture-téréphtalate de formule suivante: (N3)t -02C CO2- dans laquelle t représente un entier de 1 à 4, de préférence 1 ; et un ligand azoture-biphényl-dicarboxylate de formule suivante : (N3)ti (N3)t2 15 02C CO2- dans laquelle t1 et t2 représentent indépendamment un entier de 1 à 4, de préférence 1.
- 12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans 20 lequel le MOF est choisi parmi In-MIL-68-N3, Zr-Ui0-66-N3 ou Al-MIL-101-N3, de préférence Al-MIL-101-N3.
- 13. Dispositif de détection et de mesure de traces d'H2S dans un échantillon liquide, comprenant la mise en oeuvre du procédé selon l'une 25 quelconque des revendications 1 à 12. 3034199 33
- 14. Dispositif selon la revendication 13, comprenant: i) un réceptacle adapté à recevoir un support bidimensionnel revêtu d'une couche mince d'un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa 5 surface externe ou dans ses pores ; ou un récipient à parois transparentes contenant un milieu liquide dans lequel un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores est suspendu; 10 ii) une source lumineuse choisie parmi un laser ou LED, de préférence un laser pulsé, permettant une irradiation à 300-400 nm, de préférence 343 nm ; et iii) un détecteur adapté à la détection d'un signal de photoluminescence à 500-600 nm. 15
- 15. Utilisation d'un laser ou LED pour la détection ou la mesure de concentrations d'H2S dans un échantillon liquide entre 0.01 pM et 1000 pM, de préférence 2 à 400 pM. 20
- 16. Utilisation d'un solide hybride poreux de type MOF (« Metal Organic Framework ») présentant des groupes -N3 à sa surface externe ou dans ses pores, pour la détection ou la mesure de concentrations d'H2S dans un échantillon liquide entre 0.01 pM et 1000 pM, de préférence 2 à 400 pM. 25
- 17. Utilisation selon la revendication 15 ou 16, dans laquelle l'échantillon liquide est un échantillon biologique, et la concentration d'H2S est indicative d'une maladie.
- 18. Utilisation selon la revendication 17, dans laquelle la maladie est le 30 cancer, l'hypertension, le diabète, le syndrome de Down (trisomie 21) ou la maladie d'Alzheimer.
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