JP6185571B2 - 修飾型外表面を有する改善型有機無機ハイブリッド固形物 - Google Patents
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Description
本願は、全体の参照により内容が本明細書に組み込まれる、2012年5月31日に出願された仏国特許出願公開第12/55065号の優先権を主張するものである。
本発明は修飾型外表面を有する改善された多孔性結晶質金属有機構造体(MOF)固形物に関し、特にその調製方法に関する。
それ故、MOF粒子の外表面の機能化に関して多数の改善点が未だに必要である。特に
、免疫系を回避することが可能である、および/またはある特定の器官、例えば、肝臓による迅速な捕捉を回避することが可能であり、したがってこれらの器官における蓄積を避けることが可能であり、且つ、特定の標的へ有効成分を運ぶことが可能である改善型化合物が本当に必要である。
[1] 国際公開第2009/077670号
[2] 国際公開2009/077671号
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MmOkXlLp …式(I)
を有し、式中、
Mは出現するたびに独立して、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Zr4+、Ti4+、Ca2+、Mg2+およびAl3+を含む群より選択される金属イオンを表し;
m、k、lおよびpは、前記の単位の電荷的中性を尊重するように選択される0以上の数であり;好ましくは、m、k、lおよびpは独立して0〜4であり、例えば、mとpは独立して1、2または3であり、および/またはkとlは独立して0または1であり;
Xは、OH−、Cl−、F−、I−、Br−、SO4 2−、NO3 −、ClO4 −、R1−(COO)n −、R1−(SO3)n −、R1−(PO3)n −を含む群より選択されるリガンドであり、式中、R1は水素、直鎖状または分岐状C1〜C8アルキルであり、nは1〜6であり;且つ、
LはラジカルR0とq出現頻度の複合体化基Aを含む(多官能化)スペーサーリガンドであり、その場合、
qは2と6の間の整数であり;
Aは出現するたびに独立して:
(i)カルボキシレート基
式中、*はA基の前記ラジカルR0への結合点を示し、
#はA基の前記金属イオンMへの結合可能点を示し、
R0は
・C1〜12アルキレンラジカル、C2〜12アルケニレンラジカルまたはC2〜12アルキニレンラジカル;
・融合型または融合型ではない、6個から50個までの炭素原子を含む単環式または多環式アリールラジカル、
・融合型または融合型ではない、4個から50個までの炭素原子を含む単環式または多環式ヘテロアリールラジカル、であって
ハロゲン原子、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキルの群から独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよい前記ラジカルR0を表し;
その場合に前記MOFの外表面が修飾されて、前記結晶質MOF固形物の外表面に位置する金属中心MまたはリガンドLと相互作用する(例えば、複合体化する)少なくとも1種類の有機表面剤を含む。
および/またはii)前記MOF物質(例えば、シクロデキストリン)の最大の大きさの細孔アクセスウインドウのサイズよりも大きい固定断面(rigid section)を含む。
OF固形物の細孔に浸透することができる)とき、その表面剤がその主鎖(例えば、ランダムに分布するアレンドロネートでグラフトされたデキストラン)の全長にわたって分布する複数のホスフェート基、ホスホネート基、ビスホスホネート基、サルフェート基、カルボキシレート基、ヒドロキシ基、カテコレート基、チオレート基(−SRまたは−S−)、N含有複素環基、アミド基(−C(=O)N(R)2)、アミノ基(−N(R)2)、またはこれらの基の組合せを有することが好ましく(式中、Rは出現するたびに独立してH、C1〜6アルキルまたはフェニルを表す)、そうして細孔におけるその表面剤のかなりの吸着を回避する。
・物質と相互作用する能力がより低い基(例えば、カルボキシレート基、アミノ基またはサルフェート基はホスフェート基よりも相互作用する力が弱い);
・分散媒体中での前記の表面剤の高溶解性;
・前記の表面剤の高柔軟性および/または小さい固定断面
のうちの1つ以上が満たされる場合に固定点の密度を増加することが好ましくあり得る。
ン酸、シュウ酸、コハク酸、グルタル酸、trans,trans−ムコン酸、テレフタル酸、イソフタル酸、オキサロ酢酸、フタル酸、アジピン酸またはブタン二酸などのジカルボン酸であり得る。
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‐Gref et al., J. Control Release, 111(3): 316-24 (2006) [8]
‐Gref et al., Journal of Colloid and Interface Science, 307(1): 83-93 (2007) [9]
‐Blanchemain et al., Acta Biomaterialia, Volume 4, Issue 6, November 2008, Pages 1725-1733 [10]。
‐Cesteros et al., European Polymer Journal, Volume 45, Issue 3, Pages 674-679 (2009) (acylated PEG) [12]
‐Salmaso et al., International Journal of Pharmaceutics, Volume 345, Issues 1-2, Pages 42-50 (2007) (diaminated PEG) [13]
に記載されるように、シクロデキストリンと官能化ポリエチレングリコールの分子の重縮合によりポリシクロデキストリンを得ることもできる。
[14]に記載されるように、星型重合体を形成するためのシクロデキストリンと幾つかの
オリゴエチルイミン分岐の分子の重縮合によりポリシクロデキストリンを得ることもできる。
般に非常に規則的な形状または球形を呈し、非常に分岐しており、多官能化されている。それらは、3つの特定の領域:
‐多価中央コア、
‐各樹枝状分岐がある特定の世代数の分岐形成からなる、その多価中央コアに結合した(多価状態を形成する)所定の数の中間樹枝状分岐、および
‐複数の官能末端基からなる辺縁部
からなる。
Navath R S, Menjoge A R, Dai H, Romero R, Kannan S, Kannan R M., Injectable PAMAM dendrimer-PEG hydrogels for the treatment of genital infections: formulation and in vitro and in vivo evaluation, Mol Pharm. 2011 Aug 1; 8(4): 1209-23 [34]、 R C. Hedden and B. J. Bauer, Structure and Dimensions of PAMAM/PEG Dendrimer-Star Polymers, Macromolecules, 2003, 36 (6), pp 1829-1835 [35] に言及することができる。
のうちの1つを有する分岐状PEGである。
‐N Bhattarai, H R. Ramay, J Gunn, F A. Matsen, M Zhan, PEG-grafted chitosan as an injectable thermosensitive hydrogel for sustained protein release, J Controlled Release, 103 (3), 609-624, 2005. [36](この文献では、40重量%よりも多くのPEGがキトサンにグラフトされた)
‐J.A Wieland, T.L. Houchin-Ray, L.D. Shea, nonviral vector delivery from PEG-hyaluronic acid hydrogels, J. Controlled Release, 120 (3), 233-241, 2007. [37](この文献では、有利なことに、アクリルタイプの官能基を担持する星型PEG(4アーム)が光重合によりヒアルロン酸にグラフトされた)
に記載されている方法から着想を得ることができる。
122, 2007, 54-62, Novel biomineral-binding cyclodextrins for controlled drug delivery in the oral cavity(beta-cyclodextrin-alendronate) [38]を参照することがで
きる。
‐網内皮系による認識を回避するためにその固形物の生体分布を改変する(「ステルス特性」)、および/または
‐経口経路、点眼経路、経鼻経路、および/または直腸経路による投与のために興味深い生物接着特性をその固形物に付与する
‐その固形物のある特定の疾患器官/組織への特異的な標的化を可能にするなど、
その物質の表面特性を変えることができる分子を指す。
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリン、
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンのオリゴマー、
ポリ−α−シクロデキストリン、ポリ−β−シクロデキストリンまたはポリ−γ−シクロデキストリン、
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよび/またはγ−シクロデキスト
リンの共重合体,
PEGデンドリマー、
キトサン、
複数のPEG側鎖を担持するキトサン、
アルブミン、免疫グロブリンなど、
を含む群より選択され得、
前記表面剤は1つ以上のホスフェート基、ホスホネート基、ビスホスホネート基、サルフェート基、カルボキシレート基、ヒドロキシ基、カテコレート基、チオレート基、N含有複素環(例えば、アゾレート、イミダゾレート)基、アミド基またはアミノ基を含む。
体の鎖、八面体の二量体の鎖、八面体の三量体の鎖、または八面体の四量体の鎖から構築され得る。例えば、本発明に従うカルボン酸鉄MOF物質は頂点または端で結合した八面体の鎖から、または中央の酸素原子に結合した八面体の三量体から構築され得る。
式中、
X1はOまたはSを表し、
sは1から4までの整数を表し、
tは出現するたびに独立して1から4までの整数を表し、
uは1から7までの整数を表し、
RL1とRL2は独立してH、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、且つ、
RL3は出現するたびに独立してH、ハロゲン原子(好ましくはF、ClまたはBr)、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表す。
無機物部分である金属(鉄)と有機部分である2つ以上の複合体化基(カルボキシレート、ホスフェート、アミドなど)を有するリガンドを有する。生物活性を有する有機リガンドを組み込むことは、(MOF物質の分解中に放出される前述の生物学的活性リガンドに関して)物質の分解速度に応じて活性分子の制御放出を可能にするという利点を有する。したがって、MOF物質自体が「生理活性」を有し得る、すなわち、生物活性を有する構成要素を放出することができる。
Cserhati, E. Forgacs, Chemosphere 52, 2003, 185 [15]、A.M. Badawi, E.M.S. Azzam, S.M.I. Morsy, Bioorg. Med. Chem., 14, 2006, 8661 [16] および W-J. Tsai, Y-J Shiao, S-J Lin, W-F Chiou, L-C Lin, T-H Yang, C-M Teng, T-S Wu, L-M Yang, Bioorg. Med. Chem. Letters 16, 2006, 4440 [17]を参照することができる。
。
MIL−53について、Whitfield, T. R.; Wang, X.; Liu, L.; Jacobson, A. J. Solid
State Sci. 2005, 7, 1096.[18]、
MIL−69について、T. Loiseau et al., C. R. Chimie, 8 765 (2005)。 [19]
MIL−88Aについて、(a) Serre et al., "Role of solvent-host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks", Science, 2007, Vol. 315,
1828-1831 [20]、(b) Surble et al., "A new isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology", Chem. Comm., 2006, 284-286 [21]、(c) Mellot-Draznieks et al., "Very large swelling in hybrid frameworks: a combined computational and powder diffraction study", J. Am. Chem. Soc., 2005, Vol. 127, 16273-16278 [22]、 Chalati et al., "Optimization of the synthesis of MOF nanoparticles made of flexible porous iron fumarate MIL-88A", J.Mater. Chem., 2011, 21, 2220 [39] に言及することができる。
"Role of solvent-host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks", Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]、(b) Surble et al., "A new isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology", Chem. Comm., 2006, 284-286 [21]を参照することができる。
Nilsen, M.H.; Usseglio, S.; Jakobsen, S.; Olsbye, U.; Tilset, M.; Larabi, C.; Quadreli, E.A.; Bonino, F.; Lillerud K.P., Chem. Mater., 2010, 22(24), 6632 [41].
(c) Garibay S.J.; Cohen S.M., Chem. Commun., 2010, 46, 7700 [42]。
and thermal stability of zeolitic imidazolate frameworks", Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2006, 103, 10186 [43] を参照することができる。
Frot, L. Rozes, G. Maurin, C. Sanchez and G. Ferey: J. Am. Chem. Soc. Comm., 131, 2009, 10857-10859 A New Photoactive Crystalline Highly Porous Titanium (IV) Dicarboxylate [44]、(b) C. Zlotea, D. Phanon, M. Mazaj, D. Heurtaux, V. Guillerm, C. Serre, P. Horcajada, T. Devic, E. Magnier, F. Cuevas, G. Ferey, P. L. Llewellyn and M. Latroche: "Effect of NH2 and CF3 functionalization on the hydrogen
sorption properties of MOFs" Dalton Trans., 2011, 40, 4879-4881 [45]。
とができる。
e of solvent-host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks", Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]、(b) Surble et al., "A new isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology", Chem. Comm., 2006, 284-286 [21]、(c) Mellot-Draznieks et al., "Very large swelling in hybrid frameworks: a combined computational and powder diffraction study", J. Am. Chem. Soc., 2005, Vol. 127, 16273-16278 [22]、c) Horcajada et al., "How linker's modification controls swelling properties of highly flexible iron(III) dicarboxylates MIL-88", J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 17839 [48]を参照することができる。
柔構造のFe(OH)[C6H4(CO2)2]、例えば、MIL−53とその機能化型のMIL−53(Fe)_X(X=Cl、Br、CH3、2CF3など)(参照文献Devic et al., "Functionalization in flexible porous solids: effects on the pore opening and the host-guest interactions”, J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1127 [49]を参照のこと);
柔構造のFe3OX[C2H2(CO2)2]3、例えば、MIL−88A;
柔構造のFe3OX[C4H4(CO2)2]3、例えば、MIL−89(参照文献:C.
Serre, S. Surble, C. Mellot-Draznieks, Y. Filinchuk, G. Ferey Dalton Trans., 2008, 5462-5464: Evidence of flexibility in the nanoporous iron(III) carboxylate MIL-89 [50]を参照のこと);
柔構造のFe3OX[C6H4(CO2)2]3、例えば、MIL−88B;
柔構造のFe3OX[O2C−C6(CH3)4−CO2]3.nH2O、例えば、MIL−88Bt;
剛構造のFe3OX[C6H4(CO2)2]3、例えば、MIL−101;
剛構造のFe3OX[C6H3(CO2)3]3、例えば、MIL−100;
剛構造のAl3OX[C6H3(CO2)3]3、例えば、MIL−100;
柔構造のFe3OX[C10H6(CO2)2]3、例えば、MIL−88C;
柔構造のFe3OX[C12H8(CO2)2]3、例えば、MIL−88D;
剛構造のZn6N24C48H60、例えば、ZIF−8;
剛構造のZr6O4(OH)4[(CO2)2C6H4]6、例えば、UiO−66;
剛構造のTi8O8(OH)4[(CO2)2C6H4]6、例えば、MIL−125;を含む群より選択される式を有する単位を有することがあり得、式中、Xは上で定義した通りである。
剛構造のMIL−101(Fe)またはFe3O[C6H4−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
剛構造のMIL−101−Cl(Fe)またはFe3O[Cl−C6H3−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
剛構造のMIL−101−NH2(Fe)またはFe3O[NH2−C6H3−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
剛構造のMIL−101−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−NO2(Fe)またはFe3O[C6H3NO2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−2OH(Fe)またはFe3O[C6H2(OH)2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−NH2(Fe)またはFe3O[C6H3NH2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−CH3(Fe)またはFe3O[C6H3CH3−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−2CH3(Fe)またはFe3O[C6H2(CH3)2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−Cl(Fe)またはFe3O[C6H3Cl−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−4CH3(Fe)またはFe3O[C6(CH3)4−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−4F(Fe)またはFe3O[C6F4−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−Br(Fe)またはFe3O[C6H3Br−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88B−2CF3(Fe)またはFe3O[(CF3)2−C6H2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88D4CH3(Fe)またはFe3O[C12H4(CH3)4−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88D2CH3(Fe)またはFe3O[C12H6(CH3)2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88E(Pyr)(Fe)またはFe3O[C4H3N2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88F(Thio)(Fe)またはFe3O[C4H2S−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−53−2OH(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(OH)2−(CO2)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−53−NH2(Fe)またはFeO(OH)[C6H2−NH2−(CO2)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−53−Cl(Fe)またはFeO(OH)[C6H2Cl−(CO2)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−53−Br(Fe)またはFeO(OH)[C6H2Br−(CO2)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−53−2CF3(Fe)またはFeO(OH)[C6H2(CF3)2−(CO2)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−53−CH3(Fe)またはFeO(OH)[C6H3CH3−(CO2)2].X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−53−2COOH(Fe)またはFeO(OH)[C6H3−(CO2)4].X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88G(AzBz)(Fe)またはFe3O[C12H8N2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH);
柔構造のMIL−88G2Cl(AzBz−2Cl)(Fe)またはFe3O[C12H6N2Cl2−(CO2)2]3.X.nH2O(X=F、Cl、OH)を含む群より選択される式を有する単位を有することがあり得る。
少なくとも1種類の無機金属前駆物質であって、Mが上で定義した通りである金属M、金属Mの塩、または金属イオンMを含む配位複合体の形態である前記前駆物質を含む少なくとも1種類の溶液、および
式−R0(COR3)q、
、であって、
Q、RA1、qおよびR0が上で定義した通りであり、且つ、
R3が、ラジカル−OH、Yがアルカリ金属陽イオンを表すラジカル−OY、ハロゲン原子、またはR4とR4’がC1〜12アルキルラジカルであるラジカル−OR4、−O−C(=O)R4または−NR4R4’を含む群より選択される式の少なくとも1種類のリガンドL’
を極性溶媒中で混合することからなる少なくとも1つの反応ステップ(i)を含む調製方法にも関する。
を含む群より選択されるジデンテート状カルボキシレート基、トリデンテート状カルボキシレート基、テトラデンテート状カルボキシレート基またはヘキサデンテート状カルボキシレート基を含む幾つかの複合体化基を担持するリガンドを表すことができ、式中、
R3は、ラジカル−OH、Yがアルカリ金属陽イオンを表すラジカル−OY、ハロゲン原子、またはR4とR4’がC1〜12アルキルラジカルであるラジカル−OR4、−O−C(=O)R4または−NR4R4’を含む群より選択され、
X1はOまたはSを表し、
sは1から4までの整数を表し、
tは出現するたびに独立して1から4までの整数を表し、
uは1から7までの整数を表し、
RL1とRL2は独立してH、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表し、且つ、
RL3は出現するたびに独立してH、ハロゲン原子(好ましくはF、ClまたはBr)、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキル(好ましくはメチルまたはエチル)を表す。
0℃から220℃までの反応温度、好ましくは50℃から150℃までの反応温度;
0rpmから1000rpmまでの撹拌速度(分当たりの回転数)、好ましくは0rpmから500rpmまでの撹拌速度;
1分から96時間までの反応時間、好ましくは1分から15時間までの反応時間;
0から7までのpH、好ましくは1から5までのpH;
酢酸、ギ酸、安息香酸を含む群より選択される少なくとも1種類の共溶媒の前記溶媒、前記前駆物質、前記リガンドまたはそれらの混合物への添加;
水、RSが直鎖状または分岐状のC1〜C6アルキルラジカルであるRS−OHアルコール、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼ
ン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミドまたはこれらの溶媒の混和性または非混和性混合物を含む群より選択される溶媒の存在下;
超臨界媒体中、例えば、超臨界CO2中;
マイクロ波および/または超音波の下;
電気化学的電気分解の条件下;
回転粉砕機を使用する条件下;
ガス流中
のうちの少なくとも1つに従って実施され得る。
‐反応温度、
‐反応時間、
‐リガンドL’と無機金属前駆物質の濃度および/または
‐pH調整剤(酸、塩基)、ミネラル化剤、または結晶成長停止促進剤(モノカルボン酸)などの1種類以上の添加剤の添加
の制御が本発明に従うMOF固形物のナノ粒子の産生に重要であり得る。
抗マラリア薬、駆虫薬、抗精神病薬、解熱剤、抗レトロウイルス薬、防腐剤、抗痙攣薬、抗ウイルス薬、制吐薬、抗てんかん薬、抗不安薬、バルビツレート系薬物、ベンゾジアゼピン系薬物、気管支拡張薬、β遮断薬、化学療法剤、コルチコステロイド、利尿薬、ループ利尿薬、浸透圧利尿薬、抑制剤、グルココルチコイド、幻覚剤、催眠薬、免疫抑制薬、炭酸脱水酵素阻害剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、プロトンポンプ阻害剤、TNF阻害剤、選択的セロトニン再取込み阻害剤、HMG−CoAレダクターゼの阻害剤(またはスタチン)、角質溶解薬、緩下剤、ミネラルコルチコイド、筋弛緩剤、神経遮断薬、向精神薬、鎮痙薬、興奮剤、鎮静剤、子宮収縮抑制薬または血管拡張薬に言及することができる。このリストは完全ではなく、当業者に知られているあらゆる治療有効成分に拡張される。
‐DNAの転写と複製の障害
‐DNA中の塩基の置換
‐DNA中の塩基の切除と鎖の切断
を引き起こし得る。
。
‐抗酸化剤(例えば、クエン酸、β−カロテン、ビタミンE、グリコール酸、グルタチオン、ビタミンC、ポリフェノール、リコペン、フラボノイド、タンニン、アントシアン、N−アセチルシステイン(抗フリーラジカル薬))
‐ビタミン(例えば、ビタミンA、B3、B5、B6、B2、B1、B9、B8、B12、C、E、D、K、K1、K2)
‐リポレギュレーター(例えば、カフェイン、テオフィリン)
‐光保護剤(例えば、ベンゾフェノン3(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン)、ベンゾフェノン4(2−ヒドロキシ−4−メトキシベンゾフェノン−5−スルホン酸)、2−フェニルベンズイミダゾール−5−スルホニック))
‐水和剤(例えば、尿素、ヒアルロン酸、ソルビトール)
を含む群から選択され得る。
ない。
ニウムイオン、などを含む群より選択される少なくとも1種類のマーカーが負荷され得る。マーカー負荷のプロトコルは当業者に知られているプロトコルである。使用することができる非限定的な例は、例えば、A.K. Gupta, et al., Nanomed. 2007 2(1), 23-39 [28]、 P Caravan, Chem. Soc. Rev., 2006, 35, 512-523 [29]、 または Yan-Ping Ren, et al., Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42, No. 5, 532 [30]に記載されている。
含浸、つまり、目的の分子の溶液にその物質を浸すことにより、
目的の分子を昇華させ、次にその物質がその気体を吸着することにより、または
その物質と目的の分子の機械的混合からなる、回転ローラーによる摩砕により
導入され得る。
‐生物学的環境における被覆のより好適な安定性を確実にすること
‐当のMOF物質によって輸送誘導されることが意図される活性分子のカプセル封入と放出の妨害を回避すること
が可能になる。
化されている。
MIL−89ナノ Fe3OX[C4H4(CO2)2]3 nH2O(X=F、Cl、OH)
0.25mLの2Mの水酸化ナトリウム(Alfa Aesar社、98%)を添加した5mLのエタノール(Riedel−de Haen社、99.8%)中の酢酸鉄(1
mmol;C.T. Dziobkowski, T.J. Wrobleski, D.B. Brown, Inorg. Chem. 1982, 21, 671 [51]に記載される手法に従って合成)とムコン酸(1mmol;Fluka社、97
%)から100℃のオートクレーブ(Paar bomb)において12時間でMIL−89ナノを合成した。容器を冷却した後に生成物を5000rpmで10分間の遠心分離により回収した。
15mLのエタノール(Riedel−de Haen社、99.8%)中のFeCl
3.6H2O(1mmol;Alfa Aesar社、98%)とフマル酸(1mmol;Acros社、99%)の溶液に1mLの酢酸(Aldrich社、99.7%)を添加することにより物質MIL−88Aナノを得た。その溶液をガラス瓶に入れ、65℃で2時間加熱した。固形物を5000rpmで10分間の遠心分離により回収した。
20mlの脱イオン水、8.97mmolのFeCl3(FeCl3・6H2O、98%、Alfa Aesar社)および4.02mmolの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(BTC、Sigma Aldrich社))を含有する水性懸濁液を撹拌しながら130℃で6分間加熱する、マイクロ波照射(Mars5、CEM社)下での水熱合成によりMIL−100ナノ粒子を得た。その合成の詳細が表1(MOF MIL−100(Fe)の水熱合成の反応条件)に提示されている。
MIL−101ナノ固形物を得るために10mLのジメチルホルムアミド(Fluka社、98%)中のFeCl3.6H2O(1mmol;Alfa Aesar社、98%)と1,4−ベンゼンジカルボン酸(1.5mmol;1,4−BDC、Aldrich社、98%)の溶液をPaar bombに入れ、100℃で15時間加熱した。固形物を5000rpmで10分間の遠心分離により回収した。
。その生成物は空気中では安定していなかったので、真空下または不活性雰囲気下で貯蔵のこと。
0.4mLの2MのNaOHと10mLのジメチルホルムアミド(Fluka社、98%)の中のFeCl3.6H2O(1mmol;Alfa Aesar社、98%)と1,4−ベンゼンテトラメチルジカルボン酸(1mmol;Chem Service社)の溶液からMIL−88Btナノ固形物を合成した。この溶液をPaar bombに入れ、100℃で2時間加熱した。容器を冷水で冷却した後に生成物を5000rpmで10分間の遠心分離により回収した。
5mLのメタノール(Aldrich社、99%)中の酢酸鉄(1mmol;C.T. Dziobkowski, T.J. Wrobleski, D.B. Brown, Inorg. Chem. 1982, 21, 671に記載される手法に従って合成)と1,4−ベンゼンジカルボン酸(1mmol;1,4−BDC、Aldrich社、98%)の溶液からMIL−88Bナノ固形物を合成した。この溶液をPaar bombに入れ、100℃で2時間加熱した。容器を冷水で冷却した後に生成物を5000rpmで10分間の遠心分離により回収した。
200mLのメタノール(Aldrich社、99%)中のZn(NO3)2・6H2O(2.933g、9.87mmol;98%、Sigma−Aldrich社)の溶液から出発して亜鉛イミダゾレートZIF−8(Zn)_ナノのナノ粒子(J. Mater. Chem., 2010, 20, 7676−7681; A. Demessence, et al., J. Mater. Chem., 2010, 20, 7676-7681 [31]を参照のこと)を合成した。この溶液を200mLのメタノール中の2−メチ
ルイミダゾール(Hmim;6.489g、79.04mmol;99%、Aldrich社)の溶液に注ぎ、室温で1時間撹拌した。生成物を10500rpmで15分間の遠心分離により回収した。
50mLのジメチルホルムアミド(DMF;Fluka社、98%)中のZrOCl2・8H2O(3.22g、10mmol;99%、Sigma−Aldrich社)と1,4−ベンゼンジカルボン酸(1.662g、10mmol;1,4−BDC、Aldrich社、98%)の溶液から出発して130℃、2時間でジルコニウムテレフタレートUiO−66(Zr)_ナノのナノ粒子(J.H. Cavka et al., JACS, 2009, 130, 13850-13851 [32]を参照のこと)を合成した。固形物を10500rpmで15分間の遠心分離により回収した。
超音波ロッドを(20%で20秒、次に30%で20秒)使用して20mLの水に1.21グラム(0.05mol)の1,3,5−メチルベンゼントリカルボキシレートを分散することによりトリメシン酸アルミニウムMIL−100(Al)_ナノのナノ粒子を合成した。次に、その混合物を磁気的に撹拌し、2.6629gの硝酸アルミニウム9水和物を中に注いだ。その後、結果生じた分散体に4mLの4M硝酸を添加し、それを加熱前に5分間再度撹拌した。加熱レンジを10分間使用して、マイクロ波の照射下、210℃において30分間で合成を実施した。温度が90℃まで下がったときに反応器をマイクロ波オーブンから取り出し、その反応器を氷浴中で冷却した。固形物を10500rpmで20分間の遠心分離により回収した。
トリメシン酸鉄ベースの有機無機ハイブリッドナノ粒子(ナノMOF)(MIL−100)をβシクロデキストリンホスフェート(βCDP、Cyclolab社、CY−2017.1、分子式:C42H70O47P4Na4)で修飾した。この分子はナノMOFの効果的な表面修飾に適した2つの基本的な特徴を有する:1)この分子はMIL−100の細孔ウインドウよりも大きい構造を有し、それによって細孔へのその分子の吸着が防
止されるはずであり、そうしてナノ粒子の多孔性が保たれる;2)この分子は4つのホスフェート基によって置換され、それによってそれらの粒子の表面上の鉄原子とのイオン共有結合の形成による安定な相互作用を確実にするはずである(図2)。
XRD(X線回折)分析
非修飾型およびβCDP修飾型のMIL−100ナノ粒子を100℃で8時間乾燥し、それらの構造をX線回折(Siemens D5000 X’Pert MDP高解像度回折計(θ−2θ)(λCu、Kα1、Kα2))により分析した。結果から、MIL−100の表面のβCDPによる機能化方法はナノ粒子の結晶構造を変えないことが示された(図3)。
5mgのMIL−100を1mlの2.5mg/mlのβCDP水溶液と(ナノ粒子:βCDP=1:0.5の重量比)撹拌しながら室温で24時間インキュベーションした。インキュベーションの最後にナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、1mlの水で3回洗浄し、100℃で8時間乾燥し、最後にFT−IRにより特徴解析した。修飾後にMIL−100のスペクトルは、非修飾型試料には存在しない、それらのナノ粒子に結合したホスフェート基の存在と関連する可能性があるβCDPの典型的なシグネチャを約1050cm−1で示す。これらの結果から、単なるインキュベーションによるβCDPを使用する効果的なMIL−100ナノ粒子の機能化が確認される(図4)。
20mgのMIL−100ナノMOFを4mlの2.5mg/mlのβCDP水溶液と(ナノ粒子:βCDP=1:0.5の重量比)撹拌しながら室温で15分間、1時間または24時間インキュベーションした。インキュベーション後にナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、4mlの水で2回洗浄し、分析時まで100℃で貯蔵した。MIL−100に結合したβCDPの重量パーセンテージ(βCDP%(重量/重量))を修飾された試料とβCDPのリン含量((P%(重量/重量)MIL−100(βCDP))と(P%(重量/重量)βCDP))に基づいて次の式:
ベーションから15分、1時間および24時間の後でそれぞれ13〜14%および17.3%であった(図5)。
2mgのMIL−100を500μlの2mg/mlのβCDP水溶液と撹拌しながら室温で異なるインキュベーション時間(1時間、4時間、8時間、24時間)の間インキュベーションした。対照として使用する2mgの非修飾型ナノ粒子を500μlの水とインキュベーションした。インキュベーションの最後にナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、水で2回洗浄し、0.5mMのKCl溶液に再懸濁した。ζ電位の測定(Zetasizer Nano6.12、Malvern Instruments社、英国)によりMIL−100の表面電荷を分析した。結果から、ナノ粒子の表面電荷がβCDPによる修飾後により大きく陰性になり、非修飾型試料における−12(±3)mVから−35(±3.5)mVにまで低下することが示された。これらの結果から、表面電荷をより陰性にするホスフェート基の存在を介したMIL−100の表面とβCDPの相互作用が確認される。また、この相互作用は非常に迅速であった。インキュベーションからわずか1時間後にはζ電位が既にその最大値に達していた(図6)。
2mgのMIL−100を500μlの2mg/mlのβCDP水溶液(ナノ粒子/βCDP=1:0.5の重量比)と撹拌しながら室温で3時間インキュベーションした。対照として使用する2mgの非修飾型ナノ粒子を500μlの水とインキュベーションした。インキュベーションの最後にナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、水で3回洗浄し、100μlの脱イオン水に再懸濁した。10μlのこれらの懸濁液を銅のフィルム上に置き、空気中で乾燥させ、XPSにより分析した。
βCDPに相当する。同じ論法が酸素の原子濃度(%)を考慮して適用され得る。この場合、我々はβCDPによる修飾後に鉄の原子濃度に対するOの原子濃度(%)の比率(O/Fe(%))の増加を観察した。特に、我々は鉄原子当たりβCDPに結合した約4.2個のOの存在を算出した。これは、βCDPの各分子は47個のOを含むので、11.2個の鉄原子毎に1分子のβCDPの存在に相当する。これらの結果はCの原子濃度(%)から以前に得られた結果と一致する。したがって、我々は、10個のFe原子毎に約1分子のβCDPが存在すると結論することができる。
この疑問に答えるために、我々はβCDPによる修飾前後のMIL−100の多孔性を試験した。30mgのナノ粒子を6mLの2.5mg/mlのβCDP水溶液と(ナノ粒子:βCDP=1:0.5の重量比)撹拌しながら24時間インキュベーションした。インキュベーション後にナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、100℃で6時間乾燥した。その物質の多孔性を77Kで窒素吸着により分析した(Belsorp Mini、ベル社、日本)。結果から、MIL−100の粒子の表面上でのβCDPのグラフト化と関連する重量の増加を考慮すると、それらの粒子の多孔性(細孔比表面積と細孔容積)は修飾後も正確に同一のままであることが示され、したがって、βCDPはその大きな構造のためにナノ粒子の細孔に吸着されず、ナノ粒子の表面と相互作用するだけであり、その物質の多孔性と医薬品のカプセル封入のためのそれらの容量に影響することがない外部コロナを形成することが示された(図7A)。
30mgのMIL100ナノ粒子を2mLの0.5mg/mLの星型PEG水溶液(アミノ−dPEG(商標)(4)−[dPEG(商標)(12)−OMe]3、C99H197N5O47、2209.63g/mol、Iris Biotech社、ドイツ)と室温で二次元撹拌しながら2分間インキュベーションした。インキュベーションの最後にナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、続いて水で2回洗浄した。最初の遠心分離の後に回収された上清中でPEGを比色法(Baleaux [33]を参照のこと)により測定した。わずかに1重量%のPEGが上清中に残っており、このことは、事実上全てのPEG(99重量%)がナノ粒子と相互作用することを示している。
1mLのエタノールと1mLの各鎖端に
‐メトキシ基とカルボキシル基(アルファ−メトキシ−オメガ−カルボン酸ポリ(エチレングリコール)、5000Da、Iris Biotech社、ドイツ、MeO−PEG−COOH)、
‐メトキシ基とアミノ基(アルファ−メトキシ−オメガ−アミノポリ(エチレングリコール)、5000Da、Iris Biotech社、ドイツ、MeO−PEG−NH2)、
‐アミノ基とカルボキシル基(アルファ−アミノ−オメガ−カルボキシポリ(エチレングリコール)ヒドロクロリド、5000Da、Iris Biotech社、ドイツ、NH2−PEG−COOH・HCl)、
‐星型PEG(アミノ−dPEG(商標)(4)−[dPEG(商標)(12)−OMe]3、C99H197N5O47、2209.63g/mol、Iris Biotech社、ドイツ)、
‐ビスホスホネート基(PEG−アレンドロネート;研究室で合成)
を担持する直鎖状PEGの0.5mg/mLの水溶液を使用して、30mgのMIL100ナノ粒子を二次元撹拌しながら室温で2分間インキュベーションした。
4−アミノ酪酸(20g、0.19mol)と1等量のリン酸H3PO3(16g、0.19)を機械撹拌器、温度計、および滴下漏斗を装備した250mLの4首フラスコに入れた。それらを最少量のメタンスルホン酸中に溶解し、その後に反応混合物を65℃まで加熱した。
収率:82%
IR (cm-1): 1524, 1473, 1168, 1073, 913cm-1
1H NMR (500 MHz, D2O): 2.93 (m, 2H), 1.88 (m, 4H)
31P NMR {1H} (80.9 MHz, H3PO4/D2O): 18.5(s)。
錠剤瓶中で1等量のmPEG5000−COOH(150mg、3×10−5mol)を磁気的に撹拌しながら5mLの水に溶解した。カップリング剤であるEDC(45.5mg、3×10−5mol)とNHS(33.7mg、3×10−5mol)を反応混合物に添加した。溶液を37℃の恒温器中で1時間撹拌した。pHは4.5であった。
得られた質量:110mg
収率:68%
31P NMR {1H} (80.9 MHz, H3PO4/D2O): 17.96 (s)。
(i)β−シクロデキストリンホスフェートローダミンBITC(βCDP−RBITC)
(ii)β−シクロデキストリンホスフェートFITC(βCDP−FITC)
使用した合成ステップは図14に例示されている。
11.60g(0.01mol)の6−モノアジド−6−モノデオキシ−βCDを4:1のH2O:MeOH混合物(100mL)中に撹拌しながら冷却分散した。最初にPd/Cの懸濁液(0.58g、3mLのH2O中に5%のPd含量)、次にヒドラジンモノ水和物(5g、5mL、0.1mol)を添加し、還流しながら加熱した。還流しながら20分間撹拌した後にその混合物を約50℃まで冷却し、濾過して触媒を除去し、水(15mL)で3回洗浄した。溶媒を蒸発させた後に25%のNH4OH(2mL)の水溶液(50mL)中で粗生成物を沈殿させた。結晶を濾過し、MeOH(10mL)で3回洗浄し、P2O5とKOHが存在する状態で一晩、減圧下(10mbar)、60℃で乾燥した。白色の結晶(10.2g、90%)の形状で得られた生成物(1)はニトリドおよびヒドラジンを含まず、IRにより特徴解析され、KOHが存在する状態で真空下において貯蔵された。
IR (KBr) ν/cm-1: アジド帯の消滅 (2105), 3428 (O-H), 2928 (C-H), 1080, 1029 (C-O-C)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ= 5.78−5.63 (m, 14H), 4.90−4.85 (m, 7H), 4.50−4.45 (m, 6H), 3.66−3.54 (m, 28H), 3.42−3.24 (overlap with HDO, m, 16H)。
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ= 101.8, 82.9, 81.6, 81.5, 73.0, 72.3, 72.1, 59.9
。
新しく調製した化合物(1)(227mg、0.2mmol)を室温で5mlのピリジン中に分散し、113mg(0.21mmol)のローダミンBイソチオシアネート(RBITC)を添加した。混合物を撹拌しながら60℃で加熱した。4時間後に温度を90〜100℃まで上げ、54mg(0.1mmol)のローダミンBイソチオシアネートを添加した。3時間撹拌した後に反応混合物を室温まで戻し、20mlのアセトンを添加することにより沈殿させた。粗生成物を濾過し、アセトン(1mL)で2回洗浄し、水(50mL)中に分散し、予め水を飽和させた酢酸エチル(50mL)で3回抽出して残留ローダミンBイソチオシアネートを除去した。水相を60℃、減圧下で蒸発させ、得られた紫色の固形物を10mlの水に分散した。透明な溶液が得られるまで(pH=4〜5)塩酸(0.1M)を添加した。凍結乾燥後に生成物(2)を紫色の粉末(244mg、74%)の形態で回収した。
IR (KBr) ν/cm-1: 3310 (O-H), 2968 (C-H), 2928 (C-H), 1708 (C=O), 1617 (C=C), 1154 (C-O), 944 (C-O), 683。
1H-NMR(DMSO-d6): δ= 0.90-1.30 (t, 12H, methyl-H), 3.10-3.50 (m, 14H, H-2.4), 3.50-3.78 (m, 28H, H-3,5,6), 3.78-4.10 (m, 8H, methylene-H), 4.51 (s broad, 6H, OH-6), 4.84 (s, 6H, H-1), 4.96 (s, 1H, H-1'), 5.74 (s broad, 14H, OH-2.3), 6.80-7.00 (m, 6H, aromatic-H), 7.00-7.18 (m, 3H, aromatic-H), 7.23 (s), 7.37 (m), 7.60-
7.75 (m), 7.90 (s broad), 8.00-8.08 (s broad), 8.08-8.25 (m), 8.39 (s broad), 8.52 (s broad), 8.56 (d, J = 3.4 Hz), 8.74 (d, J = 4.7 Hz), 11.00 (s broad, 1H, OH-carboxylic)。
13C-NMR(DMSO-d6): δ= 12.25, 45.12, 59.71, 71.83, 72.23, 72.85, 81.31, 95.63, 101.10-101.72 (s broad), 112.00-115.00 (s broad), 125.40, 129.00-130.93 (s broad),
141.40, 154.78, 156.88, 165.40。
P2O5(200mg、1.4mmol)を無水N−ジメチルホルムアミド(DMF、3mL)に添加し、透明な溶液が得られるまで超音波処理により混合物を分散した。化合物(2)(235mg、0.14mmol)を室温でその溶液に添加した。反応混合物を40℃まで加熱し、4時間撹拌し、その後に室温まで冷却した。20mlの水を添加し、得られた溶液を1日間透析した。その溶液をNaOH(1M)で中和(約pH7)し、数回透析した(1日)。溶液のpHをNaOH(1M)で7〜8に調節し、予め水を飽和させた酢酸エチル(30mL)で生成物を4回抽出した。60℃、減圧下で水を蒸発させ、得られた固形物を20mlの水に分散し、一晩透析し、そして最後に紫色の粉末(229mg、84%)の形状に凍結乾燥した(3)。
新しく調製した化合物(1)(227mg、0.2mmol)を室温で5mlのピリジン(5mL)に分散し、82mg(0.21mmol)のフルオレセインイソチオシアネート(FITC)を添加し、反応混合物を60℃まで加熱した。3時間撹拌した後に温度を90〜100℃まで上げ、39mg(0.1mmol)のフルオレセインイソチオシアネートを添加した。2時間撹拌した後に反応混合物を室温まで冷却し、20mlのアセトンを添加することにより沈殿させた。粗生成物を濾過し、アセトン(1mL)で2回洗浄し、水(50mL)に分散し、予め水を飽和させた酢酸エチル(50mL)で3回抽出して残留フルオレセインイソチオシアネートを除去した。水相を60℃、減圧下で蒸発させた。黄色がかっているオレンジ色の固形物を水(10mL)に分散し、透明な溶液が得られるまで(pH=4〜5)塩酸(0.1M)を添加した。凍結乾燥後に生成物(4)を黄色の粉末(256mg、85%)の形状で回収した。
IR (KBr) ν/cm-1: 3307 (O-H), 2930 (C-H), 1746 (C-OLacton), 1614 (C=C), 1540, 1505, 1453, 1402, 1365, 1328, 1259, 1154, 945, 850, 593。
1H-NMR (DMSO-d6): δ=3.10-3.44 (m, 14H, H-2,4), 3.50-3.78 (m, 28H, H-3,5,6), 4.23-4.65 (m, 6H, OH-6), 4.83 (d, 6H, H-1, J = 2.9 Hz), 4.90 (s broad, 1H, H-1'), 5.55-6.00 (m, 14H, OH-2.3), 6.45-6.72 (m, 6H, Aromatic-H), 7,18 (d, 1H, H, J = 7.9 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.90 (s broad, 1H), 10.12 (s broad, 2H, OH-phenolic and carboxylic)。
13C-NMR(DMSO-d6): δ=59.59, 71.83, 72.34, 72.90, 81.41, 99.26, 101.80, 102.10, 109.68, 118.17, 127.37, 128.90, 129.20, 131.30, 152.71, 167.97, 169.51, 180.30。
スフェートナトリウム塩(5)
P2O5(200mg、1.4mmol)を3mlの無水N−ジメチルホルムアミド(DMF)に添加し、透明な溶液が得られるまで超音波処理により混合物を分散した。化合物(4)(213mg、0.14mmol)を室温でその溶液に添加し、反応混合物を撹拌しながら40℃で1時間加熱した。粗生成物を室温まで冷却し、20mLの水を添加し、得られた溶液を1日間透析した。その溶液をNaOH(1M)で中和(約pH7)し、数回透析した(1日)。溶液のpHをNaOH(1M)で7〜8に調節し、予め水を飽和させた酢酸エチル(30mL)で生成物を4回抽出した。60℃、減圧下で水を蒸発させた。得られた固形物を20mlの水に分散し、一晩透析し、その後に黄色の粉末(223mg、84%)が得られるまで凍結乾燥した(5)。
。
IR (KBr) ν/cm-1: 3399 (O-H), 2924 (C-H), 1750 (C=O), 1639 (C=C),1611,1498, 1470,1428, 1253 (P=O), 1158, 1080, 1034, 918, 525。
31P-NMR (D2O): δ=-22.46 (s broad), -21.49 (s), -10.70 (s broad), -9.44 (s broad), -8.86 (m), -2.78 (s broad), 0.35 (s broad), 0.86 (s broad)。
ポリ−BCDホスフェートの蛍光誘導体の調製に使用した合成ステップは図16に例示されている。
注記:FITCの場合は最後のステップだけが異なる(RBITCの代わりにFITC、化合物(9))。
8mg(0.03mmol)のPhP3を15mlの無水DMFに撹拌しながら分散した。温度が40℃を越えないように注意して8mg(0.03mmol)のI2を穏やかに10分の間にこの溶液に添加した。次に、2.1gのポリ−BCDを添加し、温度を50℃に上げ、その溶液を大気圧で7時間撹拌した。懸濁液を約50℃まで冷却し、5mlのCH3OHを添加し、その懸濁液を30分間撹拌した。次にCH3OHを減圧下で除去し、溶液が得られるまでDMF(約2mL)を添加した。4mg(0.062mmol)のNaN3を添加し、温度を3時間で100℃に上げた。室温まで冷却した後にその溶液を一晩透析し、その後に100mLのH2Oで希釈した。0.5gのチャコールを添加し、懸濁液を30分間撹拌した。そのチャコールを濾過して除き、反応生成物を水(15mL)で3回洗浄し、濾過した。結果生じた溶液を3分の1の体積にまで蒸発させ、凍結乾燥により白色の粉末(1.9g)の形状の生成物(6)を生じた。
IR ν/cm-1: 3408, 2926, 2103, 1663, 1437, 1037, 859, 723, 542。
1H-NMR (D2O) δ: 3.0-4.4 (s broad), 4.9-5.3 (s broad)。
化合物(6)(1.9g)を15mlの水に溶解した。最初にPd/Cの懸濁液(0.18g、2mLのH2O中に10%のPd)、次にヒドラジンモノ水和物(1g、1mL、0.02mol)を添加し、還流しながら加熱した。還流しながら30分間撹拌した後に反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、その後に一晩透析した。その溶液のpHをHClで5と6の間に調節し、凍結乾燥により白色の粉末(1.8g)の形状の生成物(7)を生じた。
IR ν/cm-1: 2103でのアジド帯の消滅。
0.8mgの化合物(7)を10mlのピリジンに溶解した。10mg(10μL、0.05mmol)のDBU、次に6mg(0.01mmol)のRBITCを添加し、溶液を60℃で18時間加熱した。その溶媒を減圧下で(60℃、10mbar)蒸発させた。粗生成物を再び50mlの水に分散し、100mlのDCMで3回抽出した。水相を蒸発させ、固形物を再び50mlの水に分散し、100mlの水で予め飽和させられた酢酸エチルで3回抽出した。水相を3回透析し、凍結乾燥により紫色の粉末(0.6g)の形状の生成物(8)を生じた。
IR ν/cm-1: 3391, 2924, 1721, 1649, 1591, 1418, 1339, 1157, 1082, 1033, 858, 757。
0.8mgの化合物(7)を10mlのピリジンに分散した。10mg(10μL、0.05mmol)のDBU、次に4mg(0.01mmol)のFITCを添加し、温度を9時間で60℃に上げた。溶媒を減圧下で(60℃、10mbar)蒸発させ、粗生成物を再び50mlの水に分散し、100mlのDCMで3回抽出した。水相を蒸発させ、固形物を再び50mlの水に分散し、100mlの水で予め飽和させられた酢酸エチルで3回抽出した。水相を3回透析し、凍結乾燥により黄色の粉末(0.7g)の形状の生成物(9)を生じた。
IR ν/cm-1: 3402, 2925, 1738, 1653, 1592, 1506, 1465, 1328, 1151, 1110, 1082, 1041, 853。
注記:FITCの場合はRBITCの代わりにFITCを用いてリン酸化が実施された(化合物(11))。
6−モノデオキシ−6−モノ[(5/6)−ローダミニルチオレイド]ポリ−βCDホスフェート、ナトリウム塩(10)
6−モノデオキシ−6−モノ[(5/6)−フルオレセイニルチオレイド]−ポリ−βCDホスフェート、ナトリウム塩(11)
ポリ−βCDホスフェート、ナトリウム塩(12)
βCDPとMIL−100の間の相互作用の性質を研究するため、ナノ粒子の表面修飾反応の熱力学をITCにより特徴解析した。βCDPとβシクロデキストリン(βCD)のそれぞれ30mg/mlと14mg/mlの水溶液を2mlの1.5mg/mlのMIL−100の水性懸濁液に滴下しながら注入した。結果から、βCDPは、それぞれホスフェート基と鉄原子との間の配位およびその結果のナノ粒子の脱水に関連し得る、発熱作用と吸熱作用を伴う複雑な反応によりMIL−100と相互作用することが示された。逆に、βCDの溶液の滴定ではシグナルは観察されなかった。これらの結果は、ホスフェート基が、おそらくは鉄原子とイオン共有結合を形成して(図9)、MIL−100との相互作用において重要な役割を果たすことを示している。
一旦、βCDPがMIL−100と効果的に相互作用することが可能であることが確認されたところで生理的条件におけるこの相互作用の安定性を試験した。このために我々は、1分子のβCDが3つのホスフェート基と1つのローダミン−BITC単位で置換されたものであるβCDP−ローダミンでMIL−100を修飾した。2mgのナノMOFを500μlのβCDP水溶液−ローダミンと撹拌しながら室温で24時間インキュベーションした。インキュベーションの最後にナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離に
より回収し、それらのナノ粒子に結合したβCDP−ローダミンの量を明らかにするために蛍光分光分析により上清を分析した。得られた結果は、MIL−100と結合したβCDP−ローダミンの量が30.5(±0.1)%(重量/重量)であることを示している。これらの結果は元素分析により得られた結果と一致する。修飾型ナノ粒子を1mlの水で洗浄して過剰なβCDP−ローダミンを除去し、その後に1mlのPBS(リン酸緩衝生理食塩水、Lonza社)またはRPMI 10% FBS(10%(体積/体積)のウシ胎児血清、100IU/mLのペニシリン−ストレプトマイシンを添加したRPMI
1640 GlutaMAX(商標))中で撹拌しながら37℃でインキュベーションした。様々なインキュベーション時間(0.5〜2時間、5〜5〜8〜24時間)の後にその懸濁液を5600×gで10分間遠心分離し、500μLの上清を取り、同量の新しい媒体で置き換えた。媒体におけるβCDP−ローダミンの放出を定量するために蛍光分光分析により上清を分析した。結果から、それらのナノ粒子に結合したβCDP−ローダミンのうちのわずかに11.6%がPBS中での24時間のインキュベーションの後に放出され、このパーセンテージはRPMI 10% FBSでは16.1%を越えない(図9)ことが示された。βCDPの外部コロナはおそらくは鉄と複合体化する4つのホスフェート基の間の協同効果のために生理的条件において安定であると結論することができる。
実施例8:水中でのMIL−100の安定性
2mgのMIL−100を500μlの2mg/mlのβCDP水溶液と(ナノ粒子:βCDP=1:0.5の重量比)撹拌しながら室温で24時間インキュベーションした。インキュベーションの最後にMIL−100を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、水で洗浄し、1mlの水に再懸濁した。対照として使用する2mgの非修飾型MIL−100を1mlの水の中でインキュベーションした。異なるインキュベーション時間(1〜2〜3日)の後にDLS(Zetasizer Nano6.12、Malvern Instruments社、英国)によりナノ粒子のサイズを評価した。結果から、非修飾型ナノ粒子は水中で即座に凝集体を形成するが、βCDPで一旦修飾されるとそれらは3日間のインキュベーションの間に一定の小さいサイズのままである(図10)ことが示された。このことから、βCDPの外部コロナはMIL−100に水中での好適な安定性を付与すると結論することができる。
1%のAZT−TP[3H](AZT−TP−メチル[3H]、Moravek社)を含む500μlの400μg/mlのアジドチミジントリホスフェート(AZT−TP、三倍量)の水溶液と2.5mgのMIL−100を撹拌しながら室温で24時間インキュベーションした。インキュベーションの最後にそれらのナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、カプセル封入された医薬品のレベルを算出するためにシンチレーションカウンターを使用して上清を分析した。その後、ナノ粒子を500μlの2.5mg/mlのβCDP水溶液(ナノ粒子:bCDP=1:0.5の重量比)、500μlの1.67mg/mlのMeO−PEG−NH2水溶液(ナノ粒子:PEG=1:0.33の重量比)または500μlの水(対照試料)と撹拌しながら室温で3時間インキュベーションした。インキュベーションの最後に我々は5600×gで10分間の遠心分離によりそれらのナノ粒子を回収し、表面修飾後の医薬品の放出を定量するためにシンチレーションカウンターを使用して上清を分析した。その後、それらのナノ粒子を1mlのPBS中で撹拌しながら37℃でインキュベーションした。様々なインキュベーション時間の後に懸濁液を5600×gで10分間遠心分離し、500μlの上清を取り、同量の新しい媒体で置き換えた。非修飾型ナノ粒子、およびβCDPで修飾されたナノ粒子またはMeO−PEG−NH2で修飾型ナノ粒子によるAZT−TPの放出を評価するためにシ
ンチレーションカウンターを使用して上清を分析した。図11に提示されている結果は、βCDPによる表面修飾は、既に指摘されたように、おそらくは粒子の内部多孔性を妨げることなくナノ粒子の表面と相互作用するだけであるので、医薬品の放出に影響しないことを示している。逆に、MeO−PEG−NH2による修飾後に「バースト効果」(急速非制御放出)が観察された。直鎖状PEG鎖はMIL−100の細孔に浸透し、カプセル封入されたAZT−TPの分子と置き換わることができ、PBSの中に入るとそれらの放出を促進する。
マウスマクロファージ細胞株のJ774(ECACC番号91051511)を、不活化ウシ胎児血清(10%(体積/体積))、ペニシリン(100IU/mL)およびストレプトマイシン(100μg/mL)を添加したRPMI 1640 GlutaMAX(商標)中で培養した。この株に関するMIL−100の細胞毒性を、様々な濃度のナノ粒子の溶液との48時間のインキュベーションの後に96ウェルプレート(ウェル当たり104細胞)中でのMTTアッセイにより決定した。結果から、MIL−100は高濃度(100mM)においてどのような有意な細胞毒性効果も持たないことが示され、且つ、同じ結果がβCDPによる修飾後に観察された。
この分析のためにMIL−100をフルオロフォア:アデノシン5’−トリホスフェートBODIPY−FL(ATP−BODIPY、アデノシン5’−トリホスフェート、BODIPY(登録商標)FL、Invitrogen社)で標識した。1.25mgのMIL−100を500μLの10nmol/mlのATP−BODIPYの水溶液と暗所において撹拌しながら室温で1時間インキュベーションした。インキュベーションの最後にナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、フルオロフォアの吸収レベルを定量するために上清を蛍光分光分析により分析した。その後、それらのナノ粒子を暗所において500μlの水(非修飾型試料)または1.25mg/mlのβCDP水溶液の中で撹拌しながら室温で1時間インキュベーションした。インキュベーションの最後にそれらのナノ粒子を5600×gで10分間の遠心分離により回収し、50μg/mlの終濃度になるまでRMPI10%FBS(ウシ胎児血清)に再懸濁した。J774株の細胞を予め無菌カバーグラス上の24ウェルプレート(ウェル当たり5×104細胞)において培養した。37℃の加湿恒温器内での24時間のインキュベーションの後に培地を、1mlのATP−BODIPYを負荷された(非修飾型または表面修飾型)ナノ粒子の溶液または遊離ATP−BODIPYで置き換えた。様々なインキュベーション時間(15分間、1時間、4時間、24時間)の後に培地を吸引し、細胞を固定した。CLSMを使用したところ、おそらくは食作用によってMIL−100が非常に迅速にインキュベーションのわずか15分後には細胞内に取り込まれることが観察された。βCDPで表面修飾されたナノ粒子の場合において同じ挙動が観察された。対照的に遊離ATP−BODIPYはその親水性のために細胞膜を通過することができず、細胞内に蛍光を観察しなかった。このことは、フルオロフォアの内部取込みにおけるMIL−100の能動的な役割を示している(図13)。
MOFの表面を官能化するための本分野の技術[2]において使用されているPEG鎖はその物質の細孔に容易に浸透し、そうして利用可能な多孔性を極めて著しく失うことになり、それ故、活性分子をカプセル封入するための容量を極めて著しく失うことになる。また、PEG鎖がカプセル封入された活性分子を追い出し、したがって、それらの活性分子が非制御的に放出されたことが示された。
疎水性相互作用(デキストラン−ビオチン)に基づく被覆[2]はリン酸緩衝溶液中で安定ではないことが近年示された。これらの被覆はMIL100ナノ粒子をデキストラン−ビオチン(Sigma Aldrich社)の溶液と1時間インキュベーションし、続いてそれらのナノ粒子を9500gでの遠心分離により回収し、水またはPBSに再懸濁することにより作製された。実際に、半時間後に30%の被覆が消滅した。1時間に40%を越えるデキストランが脱離し、24時間後に70%が脱離した。この被覆の不安定性はインビボでの生体医学用途に適切ではない。
2mgのMIL−100を500μLの2mg/mlのポリ−βCDP−ローダミン水溶液(1:10、1ホスフェート/10シクロデキストリン)と(ナノ粒子:βCDP=1:0.5の重量比)撹拌しながら室温で24時間インキュベーションすることにより修飾した。インキュベーション後に我々は修飾されたナノ粒子を遠心分離(9500g、10分)により回収し、それらのナノ粒子に結合したポリ−βCDP−ローダミンの量を明らかにするために上清を蛍光分光分析により分析した。得られた結果は、MIL−100と結合したβCDP−ローダミンの量が34(±0.5)%(重量/重量)であることを示す。修飾型ナノ粒子を1mlの水で洗浄して過剰なポリ−βCDP−ローダミンを除去し、その後に1mlのPBS(リン酸緩衝生理食塩水、Lonza社)中において2mg/mlの濃度で撹拌しながら37℃でインキュベーションした。様々なインキュベーション時間(0.3〜6〜24時間)の後に懸濁液を9500gで10分間遠心分離し、その後に500μLの上清を取り、同量の新しい媒体で置き換えた。媒体におけるポリ−βCDP−ローダミンの放出を定量するために上清を蛍光分光分析により分析した。結果から、それらのナノ粒子に結合したβCDP−ローダミンのうちの20%未満がPBS中でのインキュベーションから4時間後に放出されることが示された(図17)。ポリ−βCDP−ローダミンの外部コロナは、おそらくはナノMOFに配位する幾つかのホスフェート基の協同効果のために生理的条件において安定であると結論することができる。
構想:
トリメシン酸鉄ベースの有機無機ハイブリッドナノ粒子(ナノMOF)(MIL−100)をキトサンで修飾した。
特性を有する。キトサンは水に不溶性であり、酢酸の1%溶液(AA1%)のような酸性媒体に溶解することができ、そして、重合体鎖にわたって分布するアミン基がプロトン化されて重合体が正に帯電する。
実施例2の段落aに記載されるトリメシン酸鉄MIL−100のナノ粒子の合成:
20mLの脱イオン水、8.97mmolのFeCl3(FeCl3・6H2O、98%Alfa Aesar社)および4.02mmolの1,3,5−ベンゼントリカルボン酸(BTC、Sigma Aldrich社)を含有する水性懸濁液を撹拌しながら130℃で6分間加熱する、マイクロ波照射(Mars5、CEM社)下での水熱合成によりMIL−100ナノ粒子を得た。
5mgのMIL−100を500μLの1%酢酸中の2.5mg/mLのキトサン水溶液と(ナノ粒子/キトサン重量比=4/1)のインキュベーションにより修飾した。均一化(ボルテックス混合と超音波)の後に試料を回転撹拌により24時間撹拌した。次に、それらのナノ粒子を16870×g/20分/25℃で遠心分離した。均一な沈殿物を得た。それを200μLのAA1%に再懸濁し、その後にその試料を再度遠心分離して過剰なキトサンを除去した。MIL−100/キトサンナノ粒子の沈殿物を最終的に1mLのミリQ水に溶解した。
平均直径とコロイド安定性:
ナノ粒子のサイズを準弾性光散乱法(Nanosizer、Malvern社、フランス)により測定した。表3は、MIL−100/キトサンナノ粒子を形成した日(第0日)と室温(20℃)で30日間貯蔵した後に得られた結果を示している。その分析によりキトサンによる被覆後のナノ粒子の平均直径のわずかな増加(213±3nm対178±3nm)が示された。また、多分散性指標がMIL−100の0.05からMIL−100/キトサンの0.26に変化している。
ながら、キトサンで被覆されたMIL−100ナノ粒子はそれらの平均直径を保持した。
ローダミンイソチオシアネートで標識されたキトサン(キトサン−RITC)を使用して4/1のMIL−100/キトサン重量比でMIL−100/キトサンナノ粒子を調製した。MIL−100とキトサン溶液を1時間、2時間、および24時間接触させた後にそれらの試料を上記のように遠心分離し、精製し、ミリQ水に再懸濁した(方法を参照のこと)。試料の遠心分離と精製から得られた上清を蛍光分光分析により分析した。キトサンが2%(重量/重量)に近いレベルでMIL−100と結合していることが示された。
非修飾型およびキトサン修飾型のMIL−100ナノ粒子を100℃で18時間乾燥し、その後にそれらの構造をX線回折により分析した。それらのX線回折分析により、キトサンによるMIL−100ナノ粒子表面の修飾の過程はその物質の結晶質構造を変えないことが示された(図20)。
30mgのナノ粒子を3mLの2.5mg/mLのキトサン水溶液と(ナノ粒子/キトサン重量比=4/1)インキュベーションした。接触から24時間後に16870×g/20分/25℃での遠心分離により過剰なキトサンを除去した。それらのナノ粒子を上記のように精製し、その後にそれらを100℃で18時間乾燥した。MIL−100の対照試料(キトサン無し)をMIL−100/キトサン試料と同じ方法で調製した。物質MIL−100およびMIL−100/キトサンの多孔性を77Kでの窒素吸着により分析した。
が示された。そうして、MIL−100が2100m2/gのラングミュア表面積を示した一方、MIL−100/キトサンは2030m2/gに等しいラングミュア表面積を有した。このことは、キトサンが細孔への接近を阻止することがないことも示しており、したがって、このことは、キトサンが粒子の表面上にだけ存在することと一致する。
キトサン修飾ナノ粒子をAZT−TPの溶液とインキュベーションした。接触から24時間後に試料を遠心分離し、カプセル封入されたAZT−TPを測定した。修飾後であってもMIL−100ナノ粒子がAZT−TPをカプセル封入するためのそれらの容量を維持していることが示された。カプセル封入収率は99%であり、7.8%((重量/重量))というナノ粒子との結合レベルに対応した。これらの結果は、どのような被覆も存在しない状態のMIL−100について得られた結果と同様であった。
5mgのMIL−100を500μLの1%酢酸中の2.5mg/mLのキトサン水溶液と(ナノ粒子/キトサン重量比=4/1)のインキュベーションにより修飾した。キトサン/MIL−100相互作用を可能にする試料の均一化(ボルテックス混合と超音波)の後にNa2SO4の溶液を滴下しながら室温の超音波槽中の試料に添加した。この方法でマイクロ粒子を得た(図22)。それらのマイクロ粒子を穏やかな遠心分離(1380×g/1分/25℃)により回収した。均一な沈殿物を得た。その後、それらのマイクロ粒子を脱イオン水での洗浄と遠心分離(1380×g/1分/25℃)により精製した。その操作を3回繰り返した。
粒径と形態:
マイクロ粒子のサイズを液状媒体中でのレーザー粒度測定(Mastersizer2000、Malvern社、フランス)により測定した。それらのマイクロ粒子は、1.5に等しいスパン指標により示される狭い分布で6.4μmという平均直径を有した(図23、表4)。それらの粒子の10%は3.3μm未満の直径を有し、それらの粒子の90%は12.6μm未満の直径を有する。
5mgのMIL−100と0.25mgのキトサンからマイクロ粒子を調製した。精製後にマイクロ粒子の沈殿物を100℃で18時間乾燥し、その後に微量元素分析により分析した(表5)。窒素原子はキトサン中に特異的に見出されるので、マイクロ粒子中のその存在を定量することができた。その分析により、全てのキトサンがMIL100と結合していることが示された。
ローダミンイソチオシアネートで標識されたキトサン(キトサン−RITC)を使用して4/1、8/1および20/1のMIL−100/キトサンの重量比でマイクロ粒子を調製した。マイクロ粒子の形成後にそれらの試料を上記のように遠心分離し、脱イオン水で洗浄した。試料の遠心分離と様々な洗浄に由来する上清を蛍光分光分析により分析した。それらの上清はキトサンを含まず、後者が完全にMIL−100と結合してマイクロ粒子を形成することが示された。この結果は微量元素分析の結果を確認する。
マイクロ粒子を100℃で18時間乾燥し、その後にFT−IRにより分析した。得られたスペクトルは明らかに1030cm−1(エーテル結合C−O−Cの伸縮バンド)の辺りにキトサンに特徴的な吸収帯の存在をマイクロ粒子試料において示す(図24)。
物質MIL−100およびMIL−100/キトサンを100℃で18時間乾燥した。それらの構造をX線回折により分析した(Siemens D5000 X’Pert
MDP高解像度回折計(θ−2θ)(λCu、Kα1、Kα2)。結果から、キトサンによるMIL−100表面の修飾方法はMIL−100の結晶構造を変えないことが示された(図25)。
キトサンで修飾されたミクロンレベルの粒子をAZT−TPの溶液とインキュベーションした。接触から24時間後に試料を遠心分離し、カプセル封入されたAZT−TPを測定した。修飾後であってもMIL−100の粒子がAZT−TPをカプセル封入するためのそれらの容量を維持していることが示された。カプセル封入収率は99%であり、7.8%((重量/重量))という結合レベルに対応した。これらの結果は、どのような被覆も存在しない状態のMIL−100について得られた結果と同様であった。
構想:
MOFの表面修飾を目指してPEG−アレンドロネート−デキストランバイオコンジュゲートを合成した(図27)。この実施例はトリメシン酸鉄に基づく実施例(MIL−100)に関連する。
略語
酢酸エチル(EtOAc)、ジメチルホルムアミド(DMF)、ジクロロメタン(DCM)、N−ヒドロキシスクシンイミド(NHS)、1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒ
ドロクロリド(EDC)、ポリエチレングリコール(PEG)、4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)、テトラヒドロフラン(THF)、1,1−カルボニルジイミダゾール(DCI)、分子量(MW)、サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)。
全ての試薬と溶媒は括弧内に示された商業的供給源から入手し、別段の定めが無ければ追加的にどのような精製を行うこともなく使用された。6−ブロモヘキサン酸(97%、Aldrich社)、NaN3(99%、Acros Organics社)、アレンドロン酸ナトリウム(Molekula社)、NHS(純粋、Fluka社)、EDC(Sigma−Aldrich社)、MePEG(Sigma−Aldrich社)、THF(Merck社)、デキストランT40(平均分子量MW:40000ダルトン、Pharmacosmos社、SECにより求めたMW(g/mol):45360±8.0%)、LiCl(99%、Acros社)、DCI(Aldrich社)、プロパルギルアミン(98%、Aldrich社)、2−プロパノール(VWR)、CuSO4(5H2O)(Prolabo社)、L−アスコルビン酸ナトリウム(398%、Sigma−A
ldrich社)、Et2O(Carlo Erba社)、EtOAc(Acros Organics社)、アセトニトリル(Carlo Erba社)、DCM(Carlo
Erba社)、EtOH(Carlo Erba社)、無水DMFは直接的に蒸留され、ミリQ脱イオン水は0.22μmフィルターを装着したミリポア装置から得られ、全ての溶媒は重水素物化された(Euriso−Top社)。
出発生成物として6−ブロモヘキサン酸を使用する3ステップ合成法によりアジド−アレンドロネートを合成した。
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割して15分毎に前記の水溶液に添加した。この混合物を室温で撹拌した。各分割分を組み入れる前にpHを8と8.5の間に再調節し、約60mLの最終体積を得た。最後の分割分を添加した後に反応混合物を室温で24時間撹拌した。反応の最後にその溶液を真空下で濃縮して乾燥させた。次に、生成物を水(3mL)に溶解し、EtOH(30mL)を用いて沈殿させた。固形生成物を回収し、乾燥し、最終的に白色の固形物(0.47g、1.15mmol、70%の収率)の形状の適切な生成物を得た。 1H NMR (400 MHz, 3JHH (Hz), D2O) δ: 3.32 (t, 3JHH6.8, 2H, CH2N3), 3.19 (t, 3JHH 7.0, 2H, CONHCH2) 2.25 (t, 3JHH 7.4, 2H, CH2CONH), 2.00-1.72 (m, 4H, CH2CH2C(PO3H2)2(OH)), 1.67-1.54 (m, 2H each, CH2CH2CONH, CH2CH2N3), 1.38 (m, 2H, CH2CH2CH2N3); 13C NMR (100
MHz, 1JCP, 3JCP (Hz), D2O) δ: 177.4 (CONH), 74.5 (t, 1JCP129.0, C(PO3H2)2(OH),
51.6(CH2N3), 40.8 (CONHCH2), 36.3 (CH2CONH) 32.1 (CH2C(PO3H2)2(OH)),), 28.3 (CH2CH2N3), 26.1 (CH2CH2CH2N3), 25.5 (CH2CH2CONH), 24.2 (t, 3JCP6.5, CH2CH2C(PO3H2)2(OH)); 31P (162 MHz, D2O) δ: 19.25 (2P)。
[5] Hein CD, Liu X-M, Chen F, Cullen DM, Wang D, Macromol. Biosci. 2010, 10, 1544-1556.
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1. メトキシ−ポリ(エチレングリコール)メタンスルホナート(MePEG43Ms)の合成
DCM(40mL)中のMeOPEG43OH(35g、17.5mmol)、DMAP(427mg、3.5mmol)および蒸留済みEt3N(4.05g、40mmol)の溶液を0℃まで冷却した。次に、注射筒を用いてMsCl(4.01g、35mmol)を15分の間に滴下しながら添加した。混合物を0℃で30分間撹拌し、その後に室温で一晩撹拌した。反応の最後に混合物をHCl水溶液(0.5M)で3回洗浄し、且つ、塩水で1回洗浄した。次に、有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して白色の粉末(28.36g;(81%の収率)の形状のMePEG43OMsを得た。IR (neat, cm-1) ν = 2890, 1467, 1340, 1279, 1240, 1175, 1147, 1105, 1059, 1017,
960; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 4.19 (m, 2 H, CH2SO3CH3), 3.70-3.21 (m, 224 H,
OCH2CH2O), 3.19 (s, 3 H, CH3O-PEG), 2.91 (s, 3 H, CH2SO3CH3); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 71.3 (CH2, CH3OCH2), 69.9 (CH2, OCH2CH2O), 68.8 (CH2, CH2CH2OSO2CH3),
68.4 (CH2, CH2CH2SO3CH3), 58.4 (CH3, CH3OCH2), 37.1 (CH3, CH2OSO2CH3)。
NaN3(1.755g、27mmol)をDMF(40mL)中のMePEG43Ms(28g、14mmol)の溶液に組み入れた。その混合物を撹拌しながら60℃で24時間加熱した。反応の最後にDMFを真空下で蒸発させ、最少量のTHFを添加した。結果生じた固形物を濾過し、THFを真空下で除去した。得られた固形物を最少量のDCMに溶解し、大量の冷Et2Oを滴下しながら添加することにより沈殿させた。次に、生成物を濾過により回収した。その後、固形物を水に溶解し、DCM(5回×25mL)で抽出した。有機相をMgSO4上で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮乾燥し、最終的にわずかに黄色の粉末(24.3g、87%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, D2O) δ: 3.80-3.56 (m, OCH2CH2O), 3.51 (m, CH2N3), 3.38 (s, CH3O); 13C NMR (100 MHz, D2O) δ:
71.7 (CH3OCH2), 70.3 (OCH2CH2O), 70.2 (CH3OCH2CH2O), 70.0 (OCH2CH2N3), 58.8 (OCH3), 50.9 (CH2N3)。
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[8] Lukyanov AN et al., J Biomater Sci Polym Ed. 2004, 15(5), 621-30
合成方法として「クリック」反応を用いた。具体的には、銅(I)により触媒されるアジドとアルキンの環付加反応5、9、10を用いた。
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2mgのMIL−100ナノ粒子を500μlの2mg/mlのポリ−βCDP−ローダミン水溶液(1:10、1ホスフェート/10シクロデキストリン)と(ナノ粒子:βCDP=1:0.5の重量比)撹拌しながら室温で24時間インキュベーションすることにより修飾した。インキュベーション後に修飾されたナノ粒子を9500gで10分の遠心分離により回収し、それらのナノ粒子に結合したポリ−βCDP−ローダミンの量を明らかにするために上清を蛍光分光分析により分析した。得られた結果は、MIL−100と結合したβCDP−ローダミンの量は34(±0.5)%(重量/重量)であることを示す。修飾型ナノ粒子を1mlの水で洗浄して過剰なポリ−βCDP−ローダミンを除去し、その後に1mlのPBS(リン酸緩衝生理食塩水、Lonza社)中において2mg/mlの濃度で撹拌しながら37℃でインキュベーションした。様々なインキュベーション時間(0.3〜6〜24時間)の後に懸濁液を9500gで10分間遠心分離し、500μLの上清を取り、同量の新しい媒体で置き換えた。媒体におけるポリ−βCDP−ローダミンの放出を定量するために上清を蛍光分光分析により分析した。結果から、それらのナノ粒子に結合したβCDP−ローダミンのうちのわずかに27.24%がPBS中でのインキュベーションから6時間後に放出されることが示された(図28)。ポリ−βCDP−ローダミンの外部コロナは、おそらくはポリCD中の幾つかのホスフェート基の協同効果のため、生理的条件において安定であると結論することができる。
2mgのMIL−100(Al)ナノMOFを500μlのβCDP水溶液−ローダミンと撹拌しながら室温で24時間インキュベーションした。インキュベーションの最後にそれらのナノ粒子を9491×gで10分間の遠心分離により回収し、それらのナノ粒子に結合したβCDP−ローダミンの量を明らかにするために上清を蛍光分光分析により分析した。得られた結果は、MIL−100と結合したβCDP−ローダミンの量(Al)は29.6(±0.6)%(重量/重量)であることを示す。修飾型ナノ粒子を1mlの水で洗浄して過剰なβCDP−ローダミンを除去し、その後に1mlのPBS(リン酸緩衝生理食塩水、Lonza社)中において撹拌しながら37℃でインキュベーションした。様々なインキュベーション時間の(0.3時間、6時間、24時間)後に懸濁液を9491×gで10分間遠心分離し、500μLの上清を取り、同量の新しい媒体で置き換えた。媒体におけるβCDP−ローダミンの放出を定量するために蛍光分光分析により上清を分析した。結果から、それらのナノ粒子に結合したβCDP−ローダミンのうちわずかに26.5(±4)%がインキュベーションから6時間後に放出され、このパーセンテージは24時間後に37.1(3.5)%を越えないことが示された(図29)。βCDPの外部コロナは生理的条件において安定であり、この方法の表面修飾も鉄以外の金属に基づくナノMOF、例えばMIL−100(Al)に有効であると結論することができる。
Claims (21)
- 次の式(I)を有する単位の三次元的連続物を含む多孔性結晶質MOF固形物:
MmOkXlLp …式(I)
であって、式中、
Mは出現するたびに独立して、Fe2+、Fe3+、Zn2+、Zr4+、Ti4+、Ca2+、Mg2+およびAl3+を含む群より選択される金属イオンを表し、
m、k、lおよびpは、前記単位の電荷的中性を尊重するように選択される0以上の数であり、
Xは、OH−、Cl−、F−、I−、Br−、SO4 2−、NO3 −、ClO4 −、R1−(COO)n −、R1−(SO 3)n −、R1−(PO3)n −を含む群より選択されるリガンドであり、式中、R1は水素原子、直鎖状または分岐状のC1〜C8アルキルであり、nは1〜6であり、且つ、
LはラジカルR0とq出現頻度の複合体化基Aを含む多官能化スペーサーリガンドであり、その場合、
qは2と6の間の整数であり、
Aは出現するたびに独立して:
(i)カルボキシレート基
#はA基の前記金属イオンMへの結合可能点を示し、
R0は
・C1〜12アルキレンラジカル、C2〜12アルケニレンラジカルまたはC2〜12アルキニレンラジカル、
・融合型または融合型ではない、6個から50個までの炭素原子を含む単環式または多環式アリールラジカル、
・融合型または融合型ではない、4個から50個までの炭素原子を含む単環式または多環式ヘテロアリールラジカル、であって
ハロゲン原子、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキルの群から独立して選択される1つ以上の基で置換されていてもよい前記ラジカルR0を表し、
その場合に前記MOFの外表面が修飾されて、前記結晶質MOF固形物の外表面に位置する金属中心MまたはリガンドLと複合体化する少なくとも1種類の有機表面剤を含み、前記有機表面剤が、
・1つ以上のホスフェート基、ホスホネート基、サルフェート基、カルボキシレート基、ヒドロキシ基、カテコレート基、チオレート基、N含有複素環基、アミド基またはアミノ基、またはこれらの基の組合せを含む
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリン、
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンもしくはγ−シクロデキストリンのオリゴマー、
ポリ−α−シクロデキストリン、ポリ−β−シクロデキストリンもしくはポリ−γ−シクロデキストリン、
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよび/もしくはγ−シクロデキストリンの共重合体、
PEGデンドリマー、
複数のPEG側鎖を担持するキトサン、
アルブミン、
免疫グロブリン;または、
・PEG鎖とアレンドロネートビスホスホネート基の両方がグラフトされたデキストラン;
から選択され、
前記の1つ以上のホスフェート基、ホスホネート基、ビスホスホネート基、サルフェート基、カルボキシレート基、ヒドロキシ基、カテコレート基、チオレート基、N含有複素環基、アミド基、アミノ基、またはこれらの基の組合せを介して前記結晶質MOF固形物の表面に位置する金属中心MまたはリガンドLと前記有機表面剤が相互作用する、前記多孔性結晶質MOF固形物。 - 前記リガンドLが、カルボキシレート基を有する幾つかの複合体化基を担持するスペーサーであって、前記カルボキシレート基が、
式中、
X1がOまたはSを表し、
sが1から4までの整数を表し、
tが出現するたびに独立して1から4までの整数を表し、
uが1から7までの整数を表し、
RL1とRL2が独立してH、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキルを表し、且つ、
RL3が出現するたびに独立してH、ハロゲン原子、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキルを表す、請求項1に記載の固形物。 - 前記リガンドLが、C2H2(CO2 −)2(フマレート)、C2H4(CO2 −)2(スクシネート)、C3H6(CO2 −)2(グルタレート)、C4H4(CO2 −)2(ムコネート)、C4H8(CO2 −)2(アジペート)、C7H14(CO2 −)2(アゼレート)、C5H3S(CO2 −)2(2,5−チオフェンジカルボキシレート)、C6H4(CO2 −)2(テレフタレート)、C6H2N2(CO2 −)2(2,5−ピラジンジカルボキシレート)、C10H6(CO2 −)2(ナフタレン−2,6−ジカルボキシレート)、C12H8(CO2 −)2(ビフェニル−4,4’−ジカルボキシレート)、C12H8N2(CO2 −)2(アゾベンゼンジカルボキシレート)、C6H3(CO2 −)3(ベンゼン−1,2,4−トリカルボキシレート)、C6H3(CO2 −)3(ベンゼン−1,3,5−トリカルボキシレート)、C24H15(CO2 −)3(ベンゼン−1,3,5−トリベンゾエート)、C6H2(CO2 −)4(ベンゼン−1,2,4,5−テトラカルボキシレート)、C10H4(CO2 −)4(ナフタレン−2,3,6,7−テトラカルボキシレート)、C10H4(CO2 −)4(ナフタレン−1,4,5,8−テトラカルボキシレート)、C12H6(CO2 −)4(ビフェニル−3,5,3’,5’−テトラカルボキシレート)、および2−アミノテレフタレート、2−ニトロテレフタレート、2−メチルテレフタレート、2−クロロテレフタレート、2−ブロモテレフタレート、2,5−ジヒドロキソテレフタレート、テトラフルオロテレフタレート、テトラメチルテレフタレート、ジメチル−4,4’−ビフェニルジカルボキシレート、テトラメチル−4,4’−ビフェニルジカルボキシレート、ジカルボキシ−4,4’−ビフェニルジカルボキシレート、2,5−ピラジンジカルボキシレート、2,5−ジペルフルオロテレフタレート、アゾベンゼン−4,4’−ジカルボキシレート、3,3’−ジクロロアゾベンゼン−4,4’−ジカルボキシレート、3,3’−ジヒドロキソアゾベンゼン−4,4’−ジカルボキシレート、3,3’−ジペルフルオロ−アゾベンゼン−4,4’−ジカルボキシレート、3,5,3’,5’−アゾベンゼンテトラカルボキシレート、2,5−ジメチルテレフタレート、ペルフルオロスクシネート、ペルフルオロムコネート、ペルフルオログルタレート、3,5,3’,5’ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボキシレート、3,3’−ジペルフルオロ−アゾベンゼン−4,4’−ジカルボキシレートを含む群より選択される修飾型類似体を含む群から選択されるジカルボキシレートリガンド、トリカルボキシレートリガンドまたはテトラカルボキシレートリガンドである、請求項1または2に記載の固形物。
- 前記リガンドLがテトラフルオロテレフタレート、ペルフルオロスクシネート、ペルフルオロムコネート、ペルフルオログルタレート、2,5−ジペルフルオロテレフタレート、3,6−ペルフルオロ−1,2,4,5−ベンゼンテトラカルボキシレート、3,5,3’,5’−ペルフルオロ−4,4’−アゾベンゼンジカルボキシレート、3,3’−ジペルフルオロ−アゾベンゼン−4,4’−ジカルボキシレートを含む群より選択されるフッ素化リガンドである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の固形物。
- 前記リガンドLがC7H14(CO2 −)2 ;クロドロネート、パミドロネート(pamidrontate)、アレンドロネート、エチドロネート;メプロバメート;カルボキシレート基を含むポルフィリン;アミノ酸;カルボキシレート基を含むアゾベンゼン;ジベンゾフラン−4,6−ジカルボキシレート、ジピコリネート;グルタメート、フマレート、スクシネート、スベレート、アジペートを含む群より選択される生物学的活性リガンドである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の固形物。
- 前記のポリ−α−シクロデキストリン、ポリ−β−シクロデキストリンまたはポリ−γ
−シクロデキストリンのシクロデキストリン単位、またはα−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよび/もしくはγ−シクロデキストリンの前記共重合体のシクロデキストリン単位が
式−O−(CH2−CHOR1−CH2)n−O−の炭化水素鎖によって連結されており、式中、nが1と50の間の整数であり、前記単位(CH2−CHOR1−CH2)のそれぞれにおいてR1が水素原子か前記の重合体または共重合体のシクロデキストリン単位に結合した−CH2−CHOH−CH2−O−鎖のどちらかを表す、請求項1に記載の固形物。 - 前記有機表面剤が蛍光分子によってさらに機能化される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の固形物。
- 前記蛍光分子がローダミン、フルオレセイン、ルシフェラーゼ、ピレンまたはその誘導体、アミノピロリジノ−7−ニトロベンゾフラザン、またはカンタムドットである、請求項8に記載の固形物。
- 細孔中または表面上に少なくとも1種類の医薬有効成分および/または化粧品の処方に含まれる活性物質および/またはマーカーを含む、請求項1〜9のいずれか一項に記載の固形物。
- 前記医薬有効成分が抗癌剤、抗ウイルス剤、抗生剤、抗炎症剤または鎮痛剤である、請求項10に記載の固形物。
- 前記抗癌剤が、ブスルファン、アジドチミジン(AZT)、アジドチミジンホスフェート(AZTP)、シドフォビル、ゲムシタビン、ザルシタビン(ddC)、ジダノシン(ddI)、イブプロフェンを含む群より選択される、請求項11に記載の固形物。
- 請求項1〜12のいずれか一項において定義される固形物を調製するための方法であって、前記固形物を得るために
(a)極性溶媒において、
‐ 少なくとも1種類の無機金属前駆物質であって、Mが請求項1において定義された通りである金属M、金属Mの塩、または金属イオンMを含む配位複合体の形態である前記前駆物質を含む少なくとも1種類の溶液、
‐ 式−R0(COR3)q 、
であって、qおよびR0が請求項1において定義された通りであり、且つ、R3がラジカル−OH、Yがアルカリ金属陽イオンを表すラジカル−OY、ハロゲン原子、または
R4とR4’がC1〜12アルキルラジカルであるラジカル−OR4、−O−C(=O)R4または−NR4R4’を含む群より選択される式の少なくとも1種類のリガンドL’を混合することからなる少なくとも1つの反応ステップ(i);
(b)・1つ以上のホスフェート基、ホスホネート基、サルフェート基、カルボキシレート基、ヒドロキシ基、カテコレート基、チオレート基、窒素複素環基、アミド基またはアミノ基、またはこれらの基の組合せを含む
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリン、
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンのオリゴマー、
ポリ−α−シクロデキストリン、ポリ−β−シクロデキストリンまたはポリ−γ−シクロデキストリン、
α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンおよび/またはγ−シクロデキストリンの共重合体、
PEGデンドリマー、
複数のPEG側鎖を担持するキトサン、
アルブミン、
免疫グロブリン、または
・PEG鎖とアレンドロネートビスホスホネート基の両方がグラフトされたデキストラン
から選択される少なくとも1種類の有機表面剤を前記固形物の外表面上で固定するステップ(ii);
を含み、その場合に前記の1つ以上のホスフェート基、ホスホネート基、ビスホスホネート基、サルフェート基、カルボキシレート基、ヒドロキシ基、カテコレート基、チオレート基、N含有複素環基、アミド基、アミノ基、またはこれらの基の組合せを介して前記結晶質MOF固形物の表面上で金属中心MまたはリガンドLと前記有機表面剤が相互作用する、前記方法。 - 前記リガンドL’がカルボキシレート基を含む幾つかの複合体化基を担持するリガンドを表し、その場合にカルボキシレート基が、
式中、
R3は、ラジカル−OH、Yがアルカリ金属陽イオンを表すラジカル−OY、ハロゲン原
子、またはR4とR4’がC1〜12アルキルラジカルであるラジカル−OR4、−O−C(=O)R4または−NR4R4’を含む群より選択され、
X1はOまたはSを表し、
sは1から4までの整数を表し、
tは出現するたびに独立して1から4までの整数を表し、
uは1から7までの整数を表し、
RL1とRL2は独立してH、ハロゲン原子またはC1〜C6アルキルを表し、且つ、
RL3は出現するたびに独立してH、ハロゲン原子、OH、NH2、NO2またはC1〜C6アルキルを表す、請求項13に記載の方法。 - 前記有機表面剤が請求項1および6〜9のいずれか一項において定義される、請求項13または14に記載の方法。
- 反応ステップ(i)が次の反応条件:
(i)0℃から220℃までの反応温度;
(ii)0rpmから1000rpmまでの撹拌速度;
(iii)1分から96時間までの反応時間;
(iv)0から7までのpH;
(v)酢酸、ギ酸、安息香酸を含む群より選択される少なくとも1種類の共溶媒の前記溶媒、前記前駆物質、前記リガンドまたはそれらの混合物への添加;
(vi)前記溶媒が、水、RSが直鎖状または分岐状のC1〜C6アルキルラジカルであるアルコールRS−OH、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジエチルホルムアミド、クロロホルム、シクロヘキサン、アセトン、シアノベンゼン、ジクロロメタン、ニトロベンゼン、エチレングリコール、ジメチルアセトアミドまたはこれらの溶媒の混和性または非混和性混合物を含む群より選択される溶媒である;
(vii)超臨界媒体中にある;
(viii)マイクロ波および/または超音波の下にある;
(ix)電気化学的電気分解の条件下にある;
(x)回転粉砕機を使用する条件下にある;
(xi)ガス流中にある、
のうちの少なくとも1つと共に実施される、前記固形物を調製するための請求項13〜15のいずれか一項に記載の方法。 - 少なくとも1種類の医薬有効成分を前記固形物に導入するステップ(iii)をさらに含む、請求項13〜16のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項13〜17のいずれか一項において記載される方法によって得ることができる固形物。
- 医薬品として使用される、請求項1〜12および18のいずれか一項に記載の固形物。
- 癌治療において使用される、請求項1〜12および18のいずれか一項に記載の固形物。
- 医療画像撮影において使用することができるマーカーの製造のための請求項1〜12および18のいずれか一項に記載の固形物の使用。
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