ES2672943T3 - Sólido híbrido orgánico inorgánico mejorado que tiene una superficie externa modificada - Google Patents

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Patricia Horcajada-Cortes
Christian Serre
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Universite de Versailles Saint Quentin en Yvelines
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Abstract

Sólido de MOF cristalino poroso que comprende una sucesión tridimensional de motivos que responden a la fórmula (I) siguiente: MmOkXlLp Fórmula (I) en la que: cada aparición de M representa independientemente un ion metálico elegido entre el grupo que comprende Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zr4+, Ti4+, Ca2+, Mg2+ y Al3+; - m, k, 1 y p son números 0 elegidos con el fin de respetar la neutralidad de las cargas del motivo; - X es un ligando elegido entre el grupo que comprende OH-, Cl-, F-, I-, Br-, SO4 2-, NO3 -, ClO4 -, R1-(COO)n -, R1-(SO3)n -, R1-(PO3)n -, en los que R1 es un hidrógeno, un alquilo de C1 a C8, lineal o ramificado, n >= 1 a 6; y - L es un ligando espaciador que comprende un radical R0 y q apariciones de un grupo que forma complejos A, en el que * q es un número entero comprendido entre 2 y 6; * cada aparición de A es independientemente: (i) un carboxilato (ii) un fosfonato o (iii) un grupo imidazolato en el que RA1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6; en el que * designa el punto de unión del grupo A con el radical R0; designa los puntos de unión posibles del grupo A en el ion metálico M; * R0 representa - un radical alquileno C1-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12; - un radical arilo mono- o poli-cíclico, fusionado o no, que comprende de 6 a 50 átomos de carbono, - un radical heteroarilo mono- o poli-cíclico, fusionado o no, que comprende de 4 a 50 átomos de carbono, el radical R0 estando opcionalmente sustituido por uno o varios grupos elegidos independientemente entre el grupo de halógeno, OH, NH2, NO2 o un alquilo de C1 a C6; en el que la superficie externa del MOF está modificada por que comprende al menos un agente de superficie orgánico que forma complejo con un centro metálico M o con un ligando L situado sobre la superficie externa del sólido de tipo MOF cristalino, agente de superficie orgánico que comprende: i) al menos un grupo fosfato, fosfonato, bisfosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato (-SR o -S-), heterocíclico nitrogenado, amido (- C(>=O)N(R)2), amino (-N(R)2), o una combinación de estos grupos, en el que cada aparición de R representa independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo);**Fórmula** en el que cada aparición de Q representa independientemente H o un catión de metal alcalino; y/o ii) una dimensión del eje pequeño del volumen rígido ocupado por el agente de superficie superior al tamaño de las ventanas de acceso a los poros de dimensión más grande del material de tipo MOF; el agente de superficie orgánico siendo elegido entre un monómero, oligómero o polímero de ciclodextrina; un grupo polietilenglicol ramificado; una proteína; un polisacárido portador de una pluralidad de cadenas laterales de polietilenglicol; o un polisacárido insoluble en agua a 6 < pH < 8 y soluble en agua a pH < 5; dicho agente de superficie orgánico estando en interacción con un centro metálico M o con un ligando L situado en la superficie del sólido de tipo MOF cristalino a través de dicho uno o varios grupo(s) fosfato, fosfonato, bisfosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato, heterocíclico nitrogenado, amido, amino, o una combinación de estos grupos.

Description

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DESCRIPCIÓN
Sólido híbrido orgánico inorgánico mejorado que tiene una superficie externa modificada Campo técnico
La presente invención se refiere a un sólido de red de metal-orgánico o “Metal-Organic Framework” (MOF) mejorado, cristalino poroso, de superficie externa modificada, así como, en particular, a su método de preparación.
El sólido de tipo MOF de la presente invención se puede utilizar por ejemplo como agente de contraste y/o para el transporte de compuestos farmacéuticos. El sólido de la presente invención también se puede utilizar para aplicaciones en el campo del almacenamiento, de la separación, catálisis, cosmética o agro-alimentario. También se puede utilizar para la vectorización y/o el seguimiento de compuestos farmacéuticos en un organismo. También se puede utilizar para desintoxicación. Se puede presentar, por ejemplo, en forma de cristales, de polvo, de partículas o de nanopartículas.
Las referencias entre corchetes [X] remiten al listado de las referencias al final de los ejemplos.
Estado de la técnica
La utilización de agentes de transporte y vectores de moléculas de interés, en particular moléculas de efecto terapéutico o marcadores, se ha convertido en un tema importante para el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico o nuevos medicamentos. De hecho, las moléculas de interés presentan características que influyen en la farmacocinética y la biodistribución de estas moléculas y que no siempre son favorables o adaptables con respecto al medio en el que se introducen. Estas son, por ejemplo, características fisicoquímicas como inestabilidad, fuerte tendencia a la cristalización, baja hidro/liposolubilidad y/o características biológicas tales como toxicidad, biodegradabilidad, etc.
En este contexto es en el que los nanovectores originales se prepararon a partir de materiales muy prometedores, nunca antes utilizados en el campo biomédico: los sólidos híbridos orgánicos-inorgánicos porosos cristalizados (véanse los documentos WO 2009/077670 [1] y WO 2009/077671 [2])
Las redes de metal-orgánicas o “Metal-Organic Framework” (MOF) son polímeros de coordinación de estructura híbrida inorgánica-orgánica que comprenden iones metálicos y ligandos orgánicos coordinados con los iones metálicos. Estos materiales están organizados en una red mono-, bi- o tridimensional en la que las entidades inorgánicas se unen entre sí por ligandos espaciadores de forma periódica. Estos materiales tienen una estructura cristalina, la mayoría de las veces son porosos y se podrían utilizar en numerosas aplicaciones industriales tales como almacenamiento de gases, adsorción de líquidos, separación de líquidos o gases, catálisis, etc.
Las nanopartículas híbridas orgánicas-inorgánicas (nanoMOF) a base de en carboxilato de hierro poroso se han desarrollado recientemente con el fin de cumplir ciertos desafíos en las técnicas de galénicas modernas. Como se ha mencionado anteriormente, la investigación en este campo es parte del hallazgo de que todavía existía una serie de principios activos con una semivida plasmática muy corta, que cruzan mal las barreras naturales del organismo, o que conducen a fenómenos de resistencia o toxicidad, para los que la nanoencapsulación podría ser una alternativa interesante. Algunas de estas moléculas de interés (en particular con actividad anticancerosa o antiviral) no se habían podido encapsular con éxito en nanovectores conocidos (liposomas, nanopartículas a base de polímero o inorgánicas, ...). La razón principal se debía a la incompatibilidad de estas moléculas activas, en términos de interacción suficiente con el fin de encapsularlas de forma adecuada, con los materiales utilizados en la actualidad para desarrollar nanovectores (polímeros, lípidos, aceites, ...).
Los nanoMOF se forman por ejemplo a partir de unidades de hierro(III) que se generan por formación de puentes con ácidos policarboxílicos endo o exógenos, tales como ácido fumárico o ácido trimésico, grandes estructuras anfifílicas de tamaño definido (de 3 a 60 Á) (1 Á = 10-10 m). Es posible modular el tamaño de los poros, la estructura, así como el microentorno interno (balance hidrófilo/hidrófobo) jugando con la naturaleza y la funcionalización de los ácidos carboxílicos utilizados durante la síntesis de los nanoMOF.
Gracias a su volumen poroso y superficie específica importantes, se desvela que estas nanopartículas o nanoMOF de carboxilato de hierro son capaces de adsorber, por simple impregnación en soluciones de principio activo, cantidades muy importantes de estas moléculas terapéuticas, que pueden superar un 40 % en peso en el caso de varias moléculas hidrófilas, hidrófobas o anfifílicas que jamás en otro momento se habían podido encapsular de manera eficaz (cantidades encapsuladas < 1 o en el mejor de los casos un 5 % en peso).
Se ha demostrado la capacidad de degradación de estos nanoMOF en el organismo, así como su biocompatibilidad. Por ejemplo, la inyección de dosis repetidas que varían hasta 220 mg/kg no ha puesto en evidencia ningún signo de toxicidad en las ratas tratadas (comportamiento de los animales, peso, histología, modificación de marcadores biológicos). La capacidad de estos nanoMOF para producir in vivo una señal información de imágenes de resonancia
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magnética (IMN) también se ha puesto en evidencia (marcado del hígado y del bazo). En contraste se ha atribuido a la vez a los átomos de hierro paramagnéticos y a los canales interconectados rellenos de agua, coordinados con los sitios metálicos y/o libres. Esta observación ha abierto perspectivas seductoras en teranóstica, que permite el seguimiento de la transformación in vivo de nanopartículas cargadas con principios activos.
Por ejemplo, para una descripción de estas nanopartículas y sus propiedades se podrá hacer referencia a la solicitud internacional WO 2009/077670 [1].
Se han explorado métodos de funcionalización de la superficie de los nanoMOF, con el fin de poder controlar su interacción con el medio vivo y permitir su dirección selectiva in vivo. Esto es importante en la medida en la que las nanopartículas no modificadas son rápidamente reconocidas como cuerpos extraños y son eliminadas al cabo de varios minutos por el sistema reticulo-endotelial (acumulación en el hígado y en el bazo). Otros tipos de vectores (liposomas, nanopartículas, ...) de superficie modificada, desarrollados ya desde hace varios años, son capaces de alcanzar las dianas biológicas.
La solicitud internacional WO 2009/077671 [2] describe métodos de modificación de superficie de los nanoMOF. Por ejemplo, en ella se propone acoplar cadenas de polietilenglicol lineales (PEG) a la superficie de los nanoMOF in situ durante su síntesis o después de la síntesis con el fin de hacer que los nanoMOF sean “furtivos”, es decir, capaces de evitar la acumulación en el hígado y en el bazo, y de cambiar su biodistribución.
Sin embargo, esta estrategia de modificación de superficie tiene inconvenientes, debido en particular al carácter poroso de los materiales de tipo MOF. Estos se manifiestan en particular por una disminución de la capacidad de encapsulación, y una dificultad más elevada para controlar la liberación de los principios activos encapsulados (véase el Ejemplo 11).
La solicitud internacional WO 2009/077671 [2] también describe la utilización de polímeros portadores de grupos hidrófobos capaces de interactuar con la superficie externa de los MOF (tal como dextrano injertado con grupos fluoresceína y biotina) para revestir (funcionalizar) la superficie de los MOF. Sin embargo, estos métodos de revestimiento presentan problemas de estabilidad, en particular en medio fisiológico, lo que representa un obstáculo para la utilización de estos materiales de tipo MOF con superficie externa modificada para aplicaciones biomédicas in vivo (véase el Ejemplo 12).
Por lo tanto, quedan numerosas mejoras a aportar en términos de funcionalización de la superficie externa de partículas de MOF. En particular, existe una necesidad real de disponer de compuestos mejorados capaces de escapar al sistema inmunitario y/o a su captura rápida por ciertos órganos, por ejemplo, el hígado, evitando de ese modo su acumulación en estos órganos, y capaces de vectorizar principios activos hacia dianas específicas.
Exposición de la invención
La presente invención tiene como objeto precisamente responder a estas necesidades e inconvenientes de la técnica anterior al proporcionar un sólido de tipo MOF cristalino poroso que tiene una superficie externa modificada que comprende una sucesión tridimensional de motivos idénticos o diferentes que responden a la siguiente fórmula
(I):
MmOkX1Lp Fórmula (I)
en la que:
cada aparición de M representa independientemente un ion metálico elegido entre el grupo que comprende Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zr4+, Ti4+, Ca2+, Mg2+ y Al3+;
m, k, l y p son números > 0 elegidos con el fin de respetar la neutralidad de las cargas del motivo; de preferencia, m, k, 1 y p son independientemente de 0 a 4, por ejemplo, m y p son independientemente 1, 2 o 3 y/o k y l son independientemente 0 o 1;
X es un ligando elegido entre el grupo que comprende OH-, Cl-, F-, I-, Br-, SO42-, NO3-, ClO4-, R1-(COO)n-, R1-(SO3)n-, R1-(PO3)n-, en el que R1 es un hidrógeno, un alquilo de C1 a C8, lineal o ramificado, n = 1 a 6; y
L es un ligando espaciador (polifuncionalizado) que comprende un radical R0 y q apariciones de un grupo que forma complejos A, en el que
• q es un número entero comprendido entre 2 y 6;
• cada aparición de A es independientemente:
(i) un carboxilato
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(ii) un fosfonato
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(iii) un grupo imidazolato
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en el que RA1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6; en el que * designa el punto de unión del grupo A con el radical R0;
# designa los puntos de unión posibles del grupo A en el ion metálico M;
• R0 representa
• un radical alquileno C1-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12;
• un radical arilo mono- o poli-cíclico, fusionado o no, que comprende de 6 a 50 átomos de carbono,
• un radical heteroarilo mono- o poli-cíclico, fusionado o no, que comprende de 4 a 50 átomos de carbono,
el radical R0 estando opcionalmente sustituido por uno o varios grupos elegidos independientemente entre el grupo de halógeno, OH, NH2, NO2 o un alquilo de C1 a C6;
en el que la superficie externa del MOF está modificada por que comprende al menos un agente de superficie orgánico en interacción con (por ejemplo, formando complejo con) un centro metálico M o con un ligando L situado sobre la superficie externa del sólido de tipo MOF cristalino.
En el conjunto de la presente descripción, siendo la variable q al menos 2, el ligando L está de forma inherente, polifuncionalizado.
De preferencia el ligando L representa un ligando di-, tri-, tetra- o hexa-carboxilato.
De forma ventajosa, el agente de superficie comprende: i) al menos un grupo fosfato, fosfonato, bis-fosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato (-SR o -S-), heterocíclico nitrogenado, amido (-C(=O)N(R)2), amino (- N(R)2), o una combinación de estos grupos, en el que cada aparición de R representa independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo);
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en los que cada aparición de Q representa independientemente H o un catión de metal alcalino;
y/o ii) una sección rígida con un tamaño superior al de las ventanas de acceso a los poros de dimensión más grande
del material de tipo MOF (por ejemplo, ciclodextrinas).
El tamaño de las ventanas de acceso a los poros de los materiales de tipo MOF que se describen en la presente está definido por los parámetros M, X, L, m, k, l y p. Los materiales de tipo MOF se conocen bien en la bibliografía científica, y el lector sabrá sin dificultad, a partir de la selección de los parámetros M, X, L, m, k, l y p realizada (y por lo tanto de la elección del material de tipo MOF en cuestión) determinar la estructura del MOF, comprendida en la misma los tamaños de las ventanas de los poros, y en particular el tamaño de las ventanas de acceso a los poros de dimensión más grande del material de tipo MOF.
De forma ventajosa, cuando la sección rígida del agente de superficie es inferior al tamaño de las ventanas de acceso a los poros de dimensión más grande del material de tipo MOF (y por lo tanto cuando el agente de superficie susceptible de, por su tamaño y conformación, penetrar en los poros del sólido de tipo MOF), el agente de superficie posee de preferencia una pluralidad de grupos fosfato, fosfonato, bisfosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato (-SR o -S-), heterocíclico nitrogenado, amido (-C(=O)N(R)2), amino (-N(R)2), o una combinación de estos grupos, en los que cada aparición de R representa independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo), repartidos sobre toda la longitud de su cadena principal (por ejemplo, dextrano injertado con alendronatos repartidos de forma estadística), evitando de ese modo una adsorción importante del agente de superficie en los poros.
De forma ventajosa, el agente de superficie orgánico se puede elegir entre un monómero, oligómero o polímero de ciclodextrina; un polietilenglicol ramificado (por ejemplo, “en forma de estrella” o dendrímero); una proteína; polisacárido portador o no de una pluralidad de cadenas laterales de polietilenglicol (PEG) ellas mismas opcionalmente acopladas o no en el extremo de la cadena con ligandos específicos; o un polisacárido tal como el quitosano, insoluble en agua a 6< pH < 8 y soluble en agua a pH < 5.
De forma ventajosa, dicho agente de superficie orgánico estando en interacción con (por ejemplo, formando complejo con) un centro metálico M o con un ligando L situado en la superficie del sólido de tipo MOF cristalino a través de dicho uno o varios grupo(s) fosfato, fosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato, nitrógeno heterocíclico, amido o amino, o una combinación de estos grupos.
De forma ventajosa, las cadenas de PEG podrán portar en su extremo libre un ligando específico (anticuerpo, péptido, folato, etc.), que permite el cambio de su biodistribución, en particular una identificación de las nanopartículas.
En el caso de un polisacárido que porta una pluralidad de cadenas laterales de polietilenglicol, cuanto más se injertan las cadenas de PEG, más aumenta la hidrofilia del copolímero. Por lo tanto, de forma ventajosa, en este caso será conveniente injertar igualmente grupos funcionales más formadores de complejos, tales como los alendronatos, con el fin de asegurar una buena estabilidad del revestimiento.
De forma ventajosa, el agente de superficie orgánico interactúa con un centro metálico M o con un ligando L situado en la superficie del sólido de tipo MOF cristalino a través de al menos un grupo entre los que se han mencionado anteriormente. La interacción tiene lugar de preferencia mediante interacciones covalentes, iono-covalentes, iónicas o interacciones débiles (es decir, enlaces de hidrógeno) (por ejemplo, coordinación de hierro-fosfato). Por el contrario, las interacciones de tipo hidrófobas (por ejemplo, eslabón de alquilo-MOF) se excluyen de preferencia, ya que son demasiado débiles para asegurar una buena estabilidad del revestimiento.
Por “buena estabilidad del revestimiento” se hace referencia a una estabilidad suficiente como para permitir, en un medio biológico, realizar una función de interés biomédico: por ejemplo, alcanzar una diana (ex tumor, tejido infectado, etc.); interactuar con la mucosa intestinal y/o circular durante un periodo de tiempo suficientemente largo en el flujo sanguíneo.
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De forma ventajosa, en condiciones in vitro, una “buena estabilidad del revestimiento” puede representar una pérdida de menos de un 20 % del revestimiento (es decir, del agente de superficie presente en la superficie externa del material de tipo MOF) durante una hora de incubación con agitación, a 37 °C en una solución de tampón fosfato 0,15 M, pH 7,4.
De forma ventajosa, cuando la sección rígida del agente de superficie tiene un tamaño inferior al tamaño de las ventanas de acceso a los poros de una dimensión más grande del material de tipo MOF, la densidad de los puntos de anclaje se podrá aumentar de preferencia si se satisfacen uno o varios de los siguientes criterios:
• Grupos que poseen una capacidad de interacción con el material menor (por ejemplo, los grupos carboxilato, amino o sulfato interactúan con menos fuerza que los fosfatos);
• Gran solubilidad del agente de superficie en el medio de dispersión;
• Gran flexibilidad del agente de superficie y/o sección rígida pequeña.
Por ejemplo, el agente de superficie puede ser dextrano injertado a la vez con cadenas de PEG y grupos bisfosfonato Alendronato, tal como se hace a modo de ejemplo en la presente solicitud. El método de síntesis de acuerdo con la presente invención permite hacer variar a la vez la densidad de las cadenas de PEG y de los puntos de anclaje (alendronato).
De forma ventajosa, se excluyen los agentes de superficie que se describen de forma específica en la solicitud WO 2009/0077671.
De forma ventajosa, el agente de superficie orgánico se puede elegir entre un monómero, oligómero o polímero de ciclodextrina; un grupo polietilenglicol ramificado; un polisacárido portador de una pluralidad de cadenas laterales de polietilenglicol; o un polisacárido insoluble en agua a 6 < pH < 8 y soluble en agua a pH < 5.
En el contexto de la presente invención, las diversas apariciones de M en los motivos de fórmula (I) pueden ser idénticas o diferentes. De preferencia, cada aparición de M representa independientemente un ion metálico Fe2+, Fe3+, Zn2+ o Ca2+.
Por “sólido” en el sentido de la presente invención se hace referencia a cualquier tipo de material cristalino. Dicho sólido se puede presentar por ejemplo en forma de cristales, de polvo, de partículas de formas variadas, por ejemplo, de forme esférica, cúbica, de paralelepípedo, romboédrica, lamelar, etc. Las partículas se pueden presentar en forma de nanopartículas.
Por “nanopartícula”, se hace referencia a una partícula con un tamaño inferior a 1 pm. En particular, las nanopartículas de sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención pueden tener un diámetro inferior a 1000 nanómetros, de preferencia inferior a 500 nm, de manera más preferente inferior a 250 nm, de forma particular inferior a 100 nm.
Por “sección rígida” de una molécula o de un agente de superficie, se hace referencia a la dimensión del eje pequeño del volumen rígido ocupado por la molécula o el agente de superficie en un medio dado, de forma ventajosa un medio líquido. De forma ventajosa, se puede tratar del medio líquido en el que la molécula o el agente de superficie se pone(n) en contacto con el material de tipo MOF, en particular durante la modificación de la superficie externa del material de tipo MOF con la molécula o el agente de superficie en cuestión. De forma ventajosa, del mismo modo o como alternativa se puede tratar del medio líquido en el que se encuentra el material de tipo MOF, modificado con la molécula o el agente de superficie de acuerdo con la presente invención. De forma ventajosa, el volumen rígido representa el volumen ocupado por la molécula o por el agente de superficie en su conformación más estable en el medio en cuestión, tanto si esto se produce durante la modificación de la superficie externa del material de tipo MOF de acuerdo con la presente invención, o una vez que se realiza la modificación de la superficie. En todos los casos, de forma ventajosa, el medio puede ser agua, un líquido fisiológico, un disolvente orgánico o una mezcla de agua/disolvente orgánico. La sección rígida se puede calcular con la ayuda de la simulación numérica (software Materials Studio, Accelrys; conocido por el experto en la materia) una vez que se determina la conformación más estable de la molécula o del agente de superficie en el medio dado mediante minimización de energía. Por ejemplo, se puede utilizar el software Accelrys, Materials Studio en su versión 5.0 (2010).
Por “monómero de ciclodextrina”, se hace referencia a una unidad de ciclodextrina, la cual puede ser por ejemplo una a-, p- o Y-ciclodextrina.
Por “oligómero de ciclodextrina”, se hace referencia a un encadenamiento de 2 a 9 unidades de ciclodextrina idénticas o diferentes. Las unidades de ciclodextrina pueden ser por ejemplo a-, p- o Y-ciclodextrinas.
Por “polímero de ciclodextrina” o “policiclodextrina”, se hace referencia a un polímero que comprende al menos 10 unidades de ciclodextrina idénticas o diferentes. De forma ventajosa, el polímero de ciclodextrina contiene al menos 10 unidades de ciclodextrina, de preferencia al menos 15 unidades de ciclodextrina y de forma ventajosa al menos
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20 unidades de ciclodextrina. De forma particularmente ventajosa, es preferente que los polímeros de ciclodextrina que portan ciclodextrinas comprendan de media al menos 100 unidades de ciclodextrina, de preferencia al menos 200 unidades de ciclodextrina, y de forma ventajosa al menos 300 unidades de ciclodextrina. Por lo general, los polímeros de ciclodextrina comprenden de media al menos 400 unidades de ciclodextrina. De forma ventajosa, la policiclodextrina contiene de media entre 10 y 1500 unidades de ciclodextrina en el seno de su estructura, de preferencia de media entre 10 y 1000 unidades de ciclodextrina, de preferencia de media entre 15 y 800 unidades de ciclodextrina, de preferencia de media entre 50 y 600 unidades de ciclodextrina, y de forma ventajosa de media entre 100 y 400 unidades de ciclodextrina.
Las unidades de ciclodextrina presentes en el seno de la policiclodextrina pueden, de forma general, ser a- ciclodextrinas, p-ciclodextrinas, Y-ciclodextrinas, o bien mezclas de al menos dos de estos tipos de ciclodextrinas.
El número medio de unidades de ciclodextrina presentes en los polímeros de la invención se puede establecer por ejemplo mediante cromatografía de exclusión estérica y mediante resonancia magnética nuclear.
En el contexto de las policiclodextrinas, las unidades de ciclodextrina pueden estar relacionadas entre sí mediante cadenas de hidrocarburo de 3 a 50 átomos de carbono, lineales o ramificadas, opcionalmente interrumpidas por uno o varios átomos de oxígeno, y estas cadenas siendo de preferencia cadenas de alquilos, alquenilos, o alquinilos de 3 a 50 átomos de carbono, o bien incluso cadenas de poliéteres de 3 a 50 átomos de carbono, estas cadenas pudiendo estar sustituidas con grupos hidrófilos (grupos hidroxi o amino por ejemplo). Las cadenas que unen entre ellas las unidades de ciclodextrina pueden comprender al menos 3 átomos de carbono y de preferencia de 4 a 50 átomos de carbono, el camino más corto entre dos unidades de ciclodextrina estando constituido de preferencia por una cadena que comprende entre 3 y 8 átomos de carbono.
De forma ventajosa, las cadenas de hidrocarburos que unen entre ellas dos unidades de ciclodextrina en el seno de una policiclodextrina responden a la fórmula general que presenta un grupo de fórmula -O-(CH2-CHOR1-CH2)n-O- en la que n es un número entero comprendido entre 1 y 50 (comprendido generalmente entre 2 y 10) y en la que, en cada una de las n unidades (CH2-CHOR1-CH2), R1 designa ya sea un átomo de hidrógeno, ya sea una cadena de - CH2-CHOH-CH2-O- unida a una unidad de ciclodextrina del polímero.
Por lo tanto, las policiclodextrinas por lo general se pueden obtener mediante una reticulación de moléculas de ciclodextrinas con compuestos bifuncionales capaces de formar enlaces covalentes con los grupos hidroxilos de las ciclodextrinas. Por ejemplo, se puede tratar de ácidos dicarboxílicos tales como ácido cítrico, ácido sebácico, ácido fumárico, ácido glutámico, ácido maleico, ácido málico, ácido malónico, ácido aspártico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido glutárico, ácido trans, trans mucónico, ácido tereftálico, ácido isoftálico, ácido oxaloacético, ácido ftálico, ácido adípico o ácido butanodioico.
Por ejemplo, las policiclodextrinas se pueden obtener por policondensación de moléculas de ciclodextrinas y epiclorhidrina, generalmente en medio básico (generalmente en un medio acuoso al que se le añade sosa, a una concentración de masa de un 10 % a un 40 %), la proporción molar de ciclodextrinas/epiclorhidrina estando de preferencia comprendida entre 1:15 y 1:1, y de forma ventajosa entre 1:15 y 1:8. Para más detalles con respecto a esta síntesis y control del número medio de unidades de ciclodextrina integradas en el seno de los polímeros a base de unidades de ciclodextrina obtenidos de acuerdo con este método, se podrá hacer referencia en particular a los siguientes artículos:
- E. Renard et al., European Polymer Journal, vol. 33, N.° 1, pp 49-57 (1997) [6]
- Gref et al., International Journal of Pharmaceutics, Vol. 332, Números 1-2, Páginas 185-191 (2007) [7]
- Gref et al., J. Control Release, 111 (3): 316-24 (2006) [8]
- Gref et al., Journal of colloid and interface science, 307 (1): 83-93 (2007) [9]
- Blanchemain et al., Acta Biomaterialia, Volumen 4, Número 6, noviembre de 2008, Páginas 1725-1733 [10].
Las policiclodextrinas también se pueden obtener por policondensación de moléculas de ciclodextrinas y de diisocianato de hexametileno, como se describe por ejemplo en Elif Yilmaz Ozmen et al. Bioresource Technology, Volumen 99, Número 3, Páginas 526-531 (2008) [11].
Las policiclodextrinas también se pueden obtener por policondensación de moléculas de ciclodextrinas y un polietilenglicol funcionalizado, como se describe por ejemplo en:
- Cesteros et al., European Polymer Journal, Volumen 45, Número 3, Páginas 674-679 (2009) (PEG acilado) [12]
- Salmaso et al., International Journal of Pharmaceutics, Volumen 345, Números 1-2, Páginas 42-50 (2007) (PEG diaminado) [13].
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Las policiclodextrinas también se pueden obtener por policondensación de moléculas de ciclodextrinas y varias ramificaciones de oligoetilimina, para formar un polímero de estrella, como se describe por ejemplo en Yang et al., Biomaterials, Volumen 28, Número 21, Páginas 3245-3254 (2007). [14].
Cualquiera que sea la naturaleza exacta de las cadenas de hidrocarburo que unen entre ellas las unidades de ciclodextrina, en general, la masa total de los motivos de ciclodextrinas presentes en el seno de las policiclodextrinas representa al menos un 30 %, de forma ventajosa al menos un 40 %, e incluso de forma más preferente al menos un 50 %, de la masa total de dichos polímeros, esta masa total de los motivos de ciclodextrina representando generalmente entre un 30 % y un 80 %, y de preferencia entre un 40 % y un 75 % de la masa total de los polímeros a base de unidades de ciclodextrina.
Este porcentaje de masa de ciclodextrinas en los polímeros que se pueden utilizar en el contexto de la presente invención se puede determinar por ejemplo por resonancia magnética nuclear (RMN).
En ciertos modos de realización, la policiclodextrina puede ser una poli-p-ciclodextrina que responde a la siguiente Fórmula I:
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en la que n representa un número entero comprendido entre 1 y 50, de preferencia entre 2 y 10; y el número de unidades de beta-ciclodextrina está comprendido de media entre 10 y 1500, de preferencia de media entre 10 y 1000, de preferencia de media entre 15 y 800, de preferencia de media entre 50 y 600, y de forma ventajosa de media entre 100 y 400 unidades.
En la estructura presentada anteriormente, los monosacáridos en los extremos de la estructura (es decir, con enlaces representados con líneas de puntos) representan de forma esquemática la continuidad del polímero (es decir, encadenamiento de unidades de p-ciclodextrinas que forman el resto del polímero).
La policiclodextrina puede ser una poli-p-ciclodextrina de masa molar más elevada, y puede responder a la fórmula I que se ha mencionado anteriormente, en la que n representa un número entero comprendido entre 1 y 50, de preferencia entre 2 y 10; y el número de unidades de beta-ciclodextrina está comprendido de media entre 10 y 2000, de preferencia de media entre 100 y 1800 unidades, de preferencia de media entre 500 y 1600 unidades, y de forma ventajosa de media entre 800 y 1500 unidades.
La policiclodextrina puede ser una poli-a-ciclodextrina que responde a la Fórmula I que se ha mencionado anteriormente en la que las unidades de a-ciclodextrinas se reemplazan por a-ciclodextrinas.
La policiclodextrina puede ser una poli-Y-ciclodextrina que responde a la Fórmula I que se ha mencionado anteriormente en la que las unidades de Y-ciclodextrinas se reemplazan por Y-ciclodextrinas.
De acuerdo con la invención, el grupo polietilenglicol ramificado puede ser un dendrímero de polietilenglicol.
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En la presente, el término “dendrímero” se refiere a una molécula en la que la arquitectura adquiere la de las ramas de un árbol. Se trata de una macromolécula de estructura tridimensional en la que los monómeros ramificados se asocian de acuerdo con un proceso arborescente alrededor de un núcleo central multivalente. Los dendrímeros adquieren generalmente una forma globular muy regular o esférica, altamente ramificada y plurifuncionalizada. Están formados por tres regiones específicas:
- un núcleo central multivalente,
- un número definido (que constituye la multivalencia) de ramas dendríticas intermedias conectadas al núcleo central multivalente en el que cada rama dendrítica está constituida por un cierto número de generación de ramificación,
- y la periferia constituida por una multitud de grupos terminales funcionales.
Estos dendrímeros presentan a la vez cavidades internas y un gran número de grupos terminales en la periferia, fácilmente accesibles, que pueden ser responsables de propiedades y de actividades muy variadas.
Los dendrímeros se construyen etapa por etapa con la ayuda de una sucesión de secuencias, cada una conduciendo a una nueva generación. El control estructural es determinante para las propiedades específicas de estas macromoléculas. En la técnica se conocen métodos de síntesis. Por ejemplo, se pueden mencionar:
Navath R S, Menjoge A R, Dai H, Romero R , Kannan S, Kannan R M., Injectable PAMAM dendrimer-PEG hidrogels for the treatment of génital infections: formulation and in vitro and in vivo evaluation, Mol Pharm. 1 de agosto de 2011; 8 (4): 1209-23 [34]. R C. Hedden y B. J. Bauer, Structure and Dimensions of PAMAM/PEG Dendrimer-Star Polymers, Macromolecules, 2003, 36 (6), pp 1829-1835 [35].
Algunos de estos dendrímeros de PEG están disponibles en el mercado, se puede tratar de un PEG ramificado que responde a una de las siguientes estructuras:
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(H2N-dPEG(4)-[dPEG(12)-OMe]3 o C99H197N5047 Iris Biotech, ref PEG1325.0100), o
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(HOOC-dPEG(4)-[dPEG(12)-OMe]3 o C104H203N5050 Iris Biotech, ref PEG 1490.0100).
También se puede tratar del kit PAMAM-PEG de Dendrímero, generaciones 3-6 comercializado por la compañía Sigma-Aldrich con la referencia 683493.
El agente de superficie puede ser una proteína. En este caso, varios tipos de interacciones pueden tener lugar con la superficie del MOF por medio de, a la vez, grupos funcionales NH2 y COOH presentes en la proteína, por ejemplo. La proteína puede ser enzimática, de estructura, de transporte, de señalización, reguladora o motora, tales como albúmina o las inmunoglobulinas.
En la presente, por “polisacárido portador de una pluralidad de cadenas laterales de polietilenglicol” se hace referencia a un polisacárido sobre el que se injertan grupos de polietilenglicol. El polisacárido puede ser un polisacárido natural o sintético. Por ejemplo, se puede tratar del ácido hialurónico, ácido algínico, quitosano, quitina, escleroglucano, dextrano, amilosa, amilopectina, un derivado de la celulosa, almidón, pululano, pectina, un alginato,
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heparina, ulvano, un carragenano, fucano, curdlano, xilano, ácido poliglucurónico, xantano, arabinano, polisacáridos que contienen ácido siálico o ácido polimanurónico. De forma ventajosa, el polisacárido puede ser el quitosano.
Se conocen métodos para injertar grupos de polietilenglicol en polisacáridos naturales o sintéticos. Por ejemplo, el experto en la materia podrá inspirarse en métodos que se describen en:
- N Bhattarai, H R. Ramay, J Gunn, F A. Matsen, M Zhan, PEG-grafted chitosane as an injectable thermosensitive hidrogel for sustained protein release, J Controlled Release, 103 (3), 609-624, 2005. [36] en el que más de un 40 % en peso de PEG se pudieron injertar en el quitosano
- J.A Wieland, T.L. Houchin-Ray, L.D. Shea, Non-viral vector delivery from PEG-hyaluronic acid hidrogels, J. Controlled Release, 120 (3), 233-241, 2007. [37], en el que, de forma ventajosa, el PEG estrellado (4 brazos) que portan grupos funcionales de tipo acrilo se injertó en el ácido hialurónico por fotopolimerización.
De acuerdo con la invención, el polisacárido insoluble en agua a 6 < pH < 8 y soluble en agua a pH < 5 puede ser el quitosano. Haciendo variar el pH, se puede aumentar el diámetro hidrodinámico del polisacárido, lo que le impide penetrar en los poros de las partículas de MOF, y por lo tanto permitir un mejor control del perfil de liberación de los compuestos opcionalmente encapsulados en los MOF. El quitosano es hidrosoluble a pH bajo, pero forma agregados a pH neutro. Por lo tanto, el quitosano se puede utilizar para revestimiento mediante una técnica parecida a la coacervación de los nanoMOF de la presente invención jugando con el pH.
A partir de la técnica anterior se conocen ciclodextrinas fosfatadas. Por ejemplo, se podrá mencionar el fosfato de beta-ciclodextrina comercializado por la compañía Cyclolab.
A partir de la técnica anterior se conocen ciclodextrinas sulfatadas. Por ejemplo, se podrá mencionar el sulfato de beta-ciclodextrina comercializado por la compañía Cyclolab. A partir de la técnica anterior se conocen ciclodextrinas bisfosfonadas. Por ejemplo, se podrá hacer referencia a la publicación de X.M. Liu, H. Lee, R. Reinhardt, L. Marky, W Dong, J. Controlled Release vol 122, 2007, 54-62, Novel biomineral-binding cyclodextrins for controlled drug delivery in the oral cavity (beta-cyclodextrine-alendronate]. [38]
Los métodos de síntesis para funcionalizar las alfa y/o gamma-ciclodextrinas con los grupos fosfato, sulfato y bisfosfonato se pueden hacer a partir de los métodos de síntesis utilizados para la preparación de sus homólogos de beta-ciclodextrina que se han mencionado anteriormente.
El grupo bifosfonato se puede presentar en la forma de un grupo alendronato o zoledronato.
De forma ventajosa, se dará prioridad a los grupos que forman complejos más fuertes de los sitios metálicos, por ejemplo, los grupos fosfato, catecolato, carboxilato, sulfato fosfonatos y/o bifosfonato.
También se pueden utilizar los grupos menos formadores de complejos, como los hidroxi, tiolato, grupos heterocíclicos nitrogenados, amido o amino. En este caso, de preferencia se utilizará un agente de superficie orgánico, tal como se ha definido anteriormente, funcionalizado con varios grupos amino, con el fin de compensar el bajo poder de formación de complejos de estos últimos.
Se observará que los grupos COOH o NH2 presentes en las proteínas, por ejemplo, también pueden participar en el anclaje de la proteína (como agente de superficie) sobre la superficie de los MOF.
De manera general, el término “sustituido”, precedido o no del término “opcionalmente”, y los sustituyentes que se describen en las fórmulas de la presente solicitud, se refieren a la sustitución de un radical de hidrógeno en una estructura dada con el radical de un sustituyente específico. El término “sustituido” se refiere por ejemplo a la sustitución de un radical de hidrógeno en una estructura dada con un radical R2 tal como se ha definido anteriormente. Cuando se puede sustituir más de una posición, los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes en cada posición.
Por “ligando espaciador” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un ligando (que incluye por ejemplo las especies neutras y los iones) coordinado a al menos dos sitios metálicos M, que participan en el distanciamiento entre estos sitios metálicos y en la formación de espacios vacíos o poros. El ligando espaciador puede comprender varios grupos funcionales formadores de complejos que comprenden carboxilatos, fosfonatos, imidazolatos, de preferencia de 2 a 6 grupos funcionales que pueden ser mono, bi, tri o tetradentados, es decir, comprender 1,2, 3 o 4 puntos de unión al sitio metálico.
Por “superficie externa” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a la superficie exterior de los materiales de tipo MOF, es decir, excluyendo la superficie de los poros (microporos y/o mesoporos) de los MOF.
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Por “alquilo” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un radical de carbono lineal, ramificado o cíclico, saturado o insaturado, opcionalmente sustituido, que comprende de 1 a 25 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono.
Por “alquileno” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un radical de carbono divalente lineal, ramificado o cíclico, saturado, opcionalmente sustituido, que comprende de 1 a 25 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 8 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono.
Por “alquenileno” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un radical alquileno, tal como se ha definido anteriormente, que presenta al menos un doble enlace carbono-carbono.
Por “alquinileno” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un radical alquileno, tal como se ha definido anteriormente, que presenta al menos un triple enlace carbono-carbono.
Por “arilo” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un sistema aromático que comprende al menos un ciclo que satisface la regla de aromaticidad de Hückel. Dicho arilo está opcionalmente sustituido y puede comprender de 6 a 50 átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 10 átomos de carbono.
Por “heteroarilo” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un sistema que comprende al menos un ciclo aromático de 5 a 50 eslabones entre los cuales al menos un eslabón del ciclo aromático es un heteroátomo, elegido en particular entre el grupo que comprende azufre, oxígeno, nitrógeno, boro. Dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido y puede comprender de 1 a 50 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 10 átomos de carbono.
Por “amino” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un sistema de fórmula -N(R)2 en la que cada aparición de R representa independientemente H, alquilo C1-6, o arilo C6-10, de preferencia H, alquilo C1-6, o fenilo.
Por “amido” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un sistema de fórmula -C(=O)N(R)2 en la que cada aparición de R representa independientemente H, alquilo C1-6, o arilo C6-10, de preferencia H, alquilo C1-6, o fenilo.
Por “heterocíclico nitrogenado” en el sentido de la presente invención, se hace referencia a un sistema cíclico mono- o policíclico saturado o insaturado y no aromático que comprende de 5 a 20 eslabones, y que comprende opcionalmente uno o varios ciclos de 5 o 6 eslabones que tienen al menos un átomo de nitrógeno, y opcionalmente entre 1 y 2 heteroátomo diferentes seleccionados independientemente los unos de los otros entre S, O, y N, en los que (i) cada ciclo de 5 eslabones tiene de 0 a 2 dobles enlaces, y cada ciclo de 6 eslabones tiene de 0 a 3 dobles enlaces, (ii) los átomos de azufre y/o de nitrógeno están opcionalmente oxidados, y (iii) los átomos de nitrógeno están opcionalmente en forma de sales cuaternarias. Por ejemplo, un radical heterocíclico puede ser un grupo pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, oxazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, tiazolidinilo, isotiazolidinilo, o tetrahidrofurilo.
Por “estructura tridimensional”, se hace referencia a una sucesión o repetición tridimensional de motivos de fórmula (I) tal como se entiende de forma convencional en el campo de los materiales de tipo MOF, que también se caracterizan como “polímeros de coordinación metalo-orgánicos”.
Excepto con indicación al contrario, los diversos modos de realización que siguen con respecto a los materiales de tipo MOF se aplican tanto a sus utilizaciones como a su método de preparación de acuerdo con la presente invención.
Por “agente de superficie” de acuerdo con la invención se hace referencia a una molécula que recubre en parte o en su totalidad la superficie del sólido permitiendo modular las propiedades de superficie del material, por ejemplo:
- modificar su biodistribución, por ejemplo, para evitar su reconocimiento por el sistema retículo endotelial (“capacidad de ocultación”), y/o
- transmitirle propiedades de bioadhesión interesantes durante la administración por las vías oral, ocular, nasal, y/o rectal
- permitirle una identificación específica de ciertos órganos/tejidos enfermos, etc.
De acuerdo con la invención, para combinar las propiedades mencionadas anteriormente se pueden usar varios agentes de superficie.
De acuerdo con la invención se puede utilizar un agente de superficie que combina al menos dos de las propiedades mencionadas anteriormente.
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De acuerdo con la invención, el agente de superficie orgánico se puede elegir por ejemplo entre el grupo que comprende:
- a-, p- o Y-ciclodextrinas;
- oligómeros de a-, p- o Y-ciclodextrinas;
- poli-a-, poli-p- o poli-Y-ciclodextrinas,
- copolímeros de a, p y/o Y-ciclodextrinas,
- PEG dendriméricos,
- quitosano,
- quitosano que porta una pluralidad de cadenas laterales de PEG,
- albúmina, inmunoglobulinas, ..
agente de superficie que comprende uno o varios grupo(s) fosfato, fosfonato, bisfosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato, heterocíclico nitrogenado (por ejemplo, azolato, imidazolato), amido o amino.
De acuerdo con la invención, las unidades de ciclodextrina de la poli-a-, poli-p- o poli-Y-ciclodextrina o el copolímero de a, p y/o Y-ciclodextrina se pueden relacionar entre sí mediante cadenas de hidrocarburo que responden a la fórmula -O-(CH2-CHOR1-CH2)n-O- en la que n es un número entero comprendido entre 1 y 50 y, en cada una de las unidades de (CH2-CHOR1-CH2), R1 designa o bien un átomo de hidrógeno, o bien una cadena de -CH2-CHOH-CH2- O- unida a una unidad de ciclodextrina de dicho polímero o copolímero.
De acuerdo con la invención, la poli-a-, poli-p- o poli-Y-ciclodextrina o el copolímero de a, p y/o Y-ciclodextrina se puede obtener por policondensación de moléculas de ciclodextrina y de epiclorhidrina.
El sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención puede comprender átomos de metales di-, tri- o tetravalentes. Los átomos metálicos pueden tener una geometría octaédrica, pentaédrica, tetraédrica, incluso puede tener una coordinación superior en la estructura del material.
Por “coordinación” o “número de coordinación”, se hace referencia al número de enlaces para el que los dos electrones compartidos en el enlace provienen del mismo átomo. El átomo donante de electrones adquiere una carga positiva mientras que el átomo aceptor de electrones adquiere una carga negativa.
Además, los átomos metálicos se pueden aislar o reagrupar en entidades orgánicas. El sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención se puede construir por ejemplo a partir de cadenas de poliedros, de dímeros, trímeros, tetrámeros, pentámeros o hexámeros de poliedros o una combinación de estas entidades. Por ejemplo, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención se puede construir a partir de cadenas de octaedros, de dímeros, trímeros o tetrámeros de octaedros. Por ejemplo, los materiales de carboxilato de hierro de MOF de acuerdo con la invención se pueden construir a partir de cadenas de octaedros relacionados por los vértices o las aristas o de trímeros de octaedro conectados por un átomo de oxígeno central.
Por “entidad inorgánica” en el sentido de la presente invención se hace referencia a un conjunto de átomos que contienen al menos dos metales unidos por enlaces ionocovalentes, ya sea directamente por aniones, por ejemplo, O, OH, Cl, F, etc., ya sea por el ligando orgánico.
Además, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención se puede presentar bajo diferentes formas o “fases” teniendo en cuenta las diversas posibilidades de organización y de conexiones de los ligandos al metal o al grupo metálico.
Por “fase” en el sentido de la presente invención se hace referencia a una composición híbrida que comprende al menos un metal y al menos un ligando orgánico que tiene una estructura cristalina definida.
La organización espacial cristalina del sólido de la presente invención se encuentra en la base de las características y propiedades particulares de este material, y determina en particular el tamaño de los poros, que tiene una influencia en la superficie específica del material y en las características de adsorción, pero también en la densidad del material, siendo la misma relativamente baja, la proporción de metal en este material, la estabilidad del material, la rigidez y la flexibilidad de su estructura, etc.
En particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención puede ser isorreticular, es decir, comprender redes de la misma tipología.
Además, el sólido de la presente invención puede comprender motivos que contienen ya sea un solo tipo de ion 5 metálico, ya sea varios tipos de iones metálicos.
Por ejemplo, el sólido de la presente invención puede comprender una sucesión tridimensional de tres motivos diferentes. Por ejemplo, del mismo modo, el sólido de la presente invención puede comprender una sucesión tridimensional de dos motivos diferentes.
10 Además, el tamaño de los poros se puede ajustar mediante la elección de ligandos espaciadores apropiados.
De forma ventajosa, el ligando L del motivo de fórmula (I) de los sólidos de tipo MOF de la presente invención puede ser un ligando portador de varios grupos funcionales formadores de complejos que comprenden los carboxilatos, fosfonatos, imidazolatos, de preferencia el grupo carboxilato es un di-, tri-, tetra- o hexa-carboxilato elegido entre el 15 grupo que comprende:
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en el que Ai, A2 y A3 representan independientemente
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Xi representa O o S, s representa un número entero de 1 a 4,
cada aparición de t representa independientemente un número entero de 1 a 4, u representa un número entero de 1 a 7,
RL1 y RL2 representan independientemente H, un halógeno o un alquilo de C1 a C6 (de preferencia metilo o etilo),
y
cada aparición de RL3 representa independientemente H, un halógeno (de preferencia F, Cl o Br), OH, NH2, NO2 o un alquilo de C1 a C6 (de preferencia metilo o etilo).
En particular, el ligando L del motivo de fórmula (I) de la presente invención puede ser un ligando di-, tri- o tetra- carboxilato elegido entre el grupo que comprende: C2H2(CO2-)2 (fumarato), C2H4(CO2-)2 (succinato), C3H6(CO2-)2 (glutarato), C4H4(CO2-)2 (muconato), C4H8(CO2-)2 (adipato), C7H14 (CO2-)2 (azelato), CsH3S(CO2-)2 (2,5-
tiofenodicarboxilato), C6H4(CO2-)2 (tereftalato), C6H2N2(CO2-)2 (2,5-pirazina dicarboxilato), C^H6(CO2-)2 (naftaleno- 2,6-dicarboxilato), C12H8 (CO2-)2 (bifenil-4,4’-dicarboxilato), C^H8N2(CO2-)2 (azobencenodicarboxilato), C6H3(CO2-)3 (benceno-1,2,4-tricarboxilato), C6H3(CO2-)3 (benceno-1,3,5-tricarboxilato), C24H15(CO2-)3 (benceno-1,3,5-tribenzoato), C6H2(CO2-)4 (benceno-1,2,4,5-tetracarboxilato, C10H4 (CO2-)4 (naftaleno-2,3,6,7-tetracarboxilato), C10H4 (CO2-)4 (naftaleno-1,4,5,8-tetracarboxilato), C12H6(CO2-)4 (bifenil-3,5,3’,5’-tetracarboxilato), y los análogos modificados elegidos entre el grupo que comprende 2-aminotereftalato, 2-nitrotereftalato, 2-metiltereftalato, 2-clorotereftalato, 2- bromotereftalato, 2,5-dihidroxotereftalato, tetrafluorotereftalato, tetrametiltereftalato, dimetil-4,4’-bifenildicarboxilato, tetrametil-4,4’-bifenildicarboxilato, dicarboxi-4,4’-bifenildicarboxilato, 2,5-pirazina dicarboxilato. El ligando L del motivo de fórmula (I) de la presente invención también puede representar 2,5 diperfluorotereftalato, azobenceno 4,4’- dicarboxilato, 3,3’-dicloro azobenceno 4,4’-dicarboxilato, 3,3’-dihidroxo azobenceno 4,4’-dicarboxilato, 3,3’-diperfluoro azobenceno 4,4’-dicarboxilato, 3,5,3’,5’-azobenceno tetracarboxilato, 2,5-dimetil tereftalato, perfluorosuccinato, perfluoromuconato, perfluoro glutarato, 3,5,3’,5’ perfluoro-4,4’-azobenceno dicarboxilato, 3,3’-diperfluoro azobenceno 4,4’-dicarboxilato.
De forma ventajosa, el ligando L del motivo de fórmula (I) de la presente invención también puede ser un ligando de imidazolato, tetrazolato, fosfato o fosfonato tales como imidazol, 2-metilimidazolato, 2-etilimidazol, ácido 4,(-imidazol- dicarboxílico, 1,4-(butanodiil)bis(imidazol), purina, pirimidina, bencimidazolato, piperazinadifosfonato, tetrazolilbenzoato.
La mayor parte de los ligandos que se han enumerado anteriormente están disponibles en el mercado. El lector podrá hacer referencia a la parte Ejemplos y/o a las solicitudes internacionales WO 2009/077670 y WO 2009/077671 para la preparación de los ligandos no disponibles en el mercado.
El ligando L puede presentar una actividad biológica. Los sólidos híbridos nanoporosos de acuerdo con la invención tienen una parte mineral, el metal (hierro), y una parte orgánica, un ligando con dos o varios grupos funcionales que forman complejos (carboxilato, fosfato, amido, etc). La incorporación de ligandos orgánicos que tienen una actividad biológica tiene la ventaja de permitir una liberación controlada de moléculas activas en función de la velocidad de degradación del material (se trata de los ligandos biológicamente activos mencionados anteriormente que se liberan durante la degradación del material de tipo MOF). Por lo tanto, el propio material de tipo MOF puede ser “bioactivo”, es decir, que es susceptible de liberar compuestos que tengan una actividad biológica.
Además, la liberación de estas moléculas activas que forman parte de la red de MOF se puede combinar con la liberación de otros principios activos encapsulados en los sólidos de tipo MOF de acuerdo con la invención. Este aspecto de encapsulación de principios activos se describe a continuación en el presente documento.
Por lo tanto, la presente invención también se refiere a sólidos de MOF que comprende ligandos biológicamente activos y/o que encapsulan uno o varios principios activos, con una actividad quizá complementaria o diferente, y su utilización para terapias combinadas. La terapia combinada se utiliza para liberación (i) del principio activo encapsulado en los poros del material de tipo MOF y (ii) ligandos biológicamente activos incorporados en la red (la estructura) del material de tipo MOF cristalino.
Existen numerosas moléculas orgánicas biológicamente activas que comprenden grupos funcionales que forman complejos, susceptibles de formar sólidos híbridos porosos de acuerdo con la presente invención.
Por ejemplo, se puede tratar del ácido azelaico (HO2C(CH2)zCO2H, agente dermatológico con una actividad antineoplásica), meprobamato (anticonvulsivo, sedante, relajante muscular, antiansiedad), ácido aminosalicílico (antituberculoso), clodronato, pamidronato, zoledronato, alendronato y etidronato (tratamiento curativo de la osteoporosis post-menopáusica), azobencenos (actividad antimicrobiana, inhibidores de la COX), porfirinas o
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aminoácidos (Lys, Arg, Asp, Cys, Glu, Gln, etc.), ácido 4-aminosalícico, pirazinamida (antituberculoso), ácido dibenzofuran-4,6-dicarboxílico (inhibidor de transtriretina), ácido dipicolínico (inhibidor de la dihidrodipicolinato reductasa), ácido glutámico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido subérico, ácido adípico, ácido nicotínico, nicotinamida, purinas, pirimidinas, ....
Citemos, por ejemplo, la actividad antimicrobiana o antiinflamatoria (los AINE, inhibidores de la COX) azobencenos. Por ese motivo, el lector podrá hacer referencia a las siguientes referencias: G. Oros, T. Cserhati, E. Forgacs, Chemosphere 52, 2003, 185 [15], A.M. Badawi, E.M.S. Azzam, S.M.I. Morsy, Bioorg. Med. Chem., 14, 2006, 8661 [16] y W-J. Tsai, Y-J Shiao, S-J Lin, W-F Chiou, L-C Lin, T-H Yang, C-M teng, T-S Wu, L-M Yang, Bioorg. Med. Chem. Letters 16, 2006, 4440 [17].
Por lo tanto, el ligando L puede ser un ligando biológicamente activo elegido entre el grupo que comprende C7H14(CO2-)2 (azelato); aminosalicilato (grupos carboxílico, amino e hidroxo); clodronato, pamidronato, alendronato y etidronato (que comprende grupos fosfonato); meprobamato (que comprende grupos carbamato); porfirinas que comprenden grupos carboxilatos, fosfonatos y/o amino; aminoácidos (Lys, Arg, Asp, Cys, Glu, Gln, etc.) que comprenden grupos amino, carboxilato, amido y/o imino; azobencenos que comprenden grupos carboxilatos, fosfonatos, y/o amino; dibenzofuran-4,6-dicarboxilato, dipicolinato (ligando mixto de tipo piridina con grupos carboxílicos); glutamato, fumarato, succinato, suberato, adipato, nicotinato, nicotinamida, purinas, pirimidinas, ....
El anión X del motivo de fórmula (I) de la presente invención se puede elegir entre el grupo que comprende OH-, Cl, Br-, F-, R-(COO)n-, PF6-, NO3-, SO42-, ClO4-, con R y n tal como se han definido anteriormente.
En particular, el anión X del motivo de fórmula (I) de la presente invención se puede elegir entre el grupo que comprende OH-, Cl-, F-, CH3-COO-, PF6-, ClO4-, o incluso un ligando elegido entre el listado que se ha presentado anteriormente.
De forma ventajosa, el anión X se puede elegir entre el grupo que comprende OH-, Cl-, F- y R-(COO)n- en el que R representa -CH3, - C6H3, -C6H4, -C10H4 o -C6(CH3)4.
En un modo de realización, el anión X se puede presentar en una forma isotópica adaptada para las técnicas de formación de imágenes tales como tomografía por emisión de positrones (TEP).
La tomografía por emisión de positrones (TEP) es un método de formación de imágenes médicas nucleares que permite medir en tres dimensiones la actividad metabólica de un órgano gracias a las emisiones producidas por los positrones obtenidos a partir de la desintegración de un producto reactivo inyectado previamente. La TEP se basa en el principio general de escintigrafía que consiste en inyectar un indicador del cual se conoce el comportamiento y las propiedades biológicas para obtener una imagen del funcionamiento de un órgano. Este indicador está marcado con un átomo radiactivo (carbono, flúor, nitrógeno, oxígeno, ...) que emite positrones en los que la propia aniquilación produce dos fotones. La detección de la trayectoria de estos fotones con el colimador de la cámara TEP permite localizar el lugar de su emisión y por lo tanto la concentración del indicador en cada punto del órgano. Esta información cuantitativa es la que se representa en forma de una imagen que hace aparecer en colores las zonas de fuerte concentración del indicador.
Por lo tanto, la TEP permite visualizar las actividades del metabolismo de las células: se habla de formación de imágenes funcional por oposición a las técnicas de formación de imágenes denominadas estructurales tales como las basadas en rayos X (radiología o barrido de CT) que se limitan a las imágenes de la anatomía. En consecuencia, la tomografía por emisión de positrones es una herramienta de diagnóstico que permite detectar ciertas patologías que se traducen por una alteración de la fisiología normal tales como los cánceres. La TEP también se utiliza en investigación biomédica, por ejemplo, en formación de imágenes cerebrales en la que permite desvelar las regiones activas del cerebro durante una actividad cognitiva de un tipo o de otro tipo de manera análoga a lo que se hace con la formación de imágenes por resonancia magnética funcional.
Por ejemplo, X puede representar 18F-, que es un emisor de positrones y que por lo tanto permite la utilización de los sólidos de tipo MOF de la invención para aplicaciones que implican la formación de imágenes por TEP.
Por lo tanto, en un modo de realización, en el motivo de fórmula (I), al menos una aparición del ligando X es 18F-.
El sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención, puede comprender un porcentaje de metal en fase seca de un 5 % a un 40 %, de preferencia de un 18 % a un 31 %.
El porcentaje de masa (% en m) es una unidad de medición utilizada en química y en metalurgia para designar la composición de una mezcla o de una aleación, es decir, las proporciones de cada compuesto en la mezcla.
Un 1 % en m de un compuesto = 1 g del compuesto para 100 g de mezcla o incluso 1 kg de dicho compuesto para 100 kg de mezcla.
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Los sólidos de MOF de la presente invención presentan en particular la ventaja de tener una estabilidad térmica hasta una temperatura de 400 °C.
En particular, el sólido de tipo MOF de la presente invención presenta en particular la ventaja de tener una estabilidad térmica de 120 °C a 400 °C.
En particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención, se puede presentar en forma de partículas con un diámetro de las partículas inferior a 4 pm, de preferencia inferior a 1000 nanómetros.
En particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención puede tener un tamaño de poros de 0,4 a 6 nm, de preferencia de 0,5 a 5,2 nm, y de manera más preferente de 0,5 a 3,4 nm.
En particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención puede tener una superficie específica (BET) de 5 a 6000 m2/g, de preferencia de 5 a 4500 m2/g.
En particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención puede tener un volumen poroso de 0,05 a 4 cm2/g, de preferencia de 0,05 a 2 cm2/g.
En el contexto de la invención, el volumen poroso se refiere al volumen accesible para las moléculas de gas y/o de líquido.
Los inventores han puesto en evidencia que los materiales de tipo MOF que comprenden una estructura tridimensional de motivos de fórmula (I) se pueden presentar en la forma de una estructura rígida o flexible.
El sólido de tipo MOF de la presente invención se puede presentar en la forma de una estructura robusta, que tiene una estructura rígida y que solamente se contrae muy poco cuando los poros se vacían, o en forma de una estructura flexible, que se puede hinchar y deshinchar haciendo variar la apertura de los poros en función de la naturaleza de las moléculas adsorbidas.
Estas moléculas adsorbidas que pueden ser, por ejemplo, disolventes y/o gases.
Por “estructura rígida”, en el sentido de la presente invención se hace referencia a estructuras que se hinchan o se contraen en poca medida, es decir, con una amplitud hasta un 10 %.
En particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención, puede tener una estructura rígida que se hincha o se contrae con una amplitud de un 0 % a un 10 %.
Por “estructura flexible”, en el sentido de la presente invención se hace referencia a estructuras que se hincha o se contraen con una amplitud elevada, en particular con una amplitud superior a un 10 %, por ejemplo, superior a un 50 %.
En particular, un material de tipo MOF de estructura flexible se puede hinchar o contraerse con una amplitud de un 10 % a un 300 %, de preferencia de un 50 a un 300 %.
En particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención, puede tener una estructura flexible que se hincha o se contrae con una amplitud superior a un 10 %, por ejemplo, de un 50 a un 300 %.
La presente invención se puede realizar con materiales de tipo MOF de estructura rígida o flexible.
Las propiedades de estos sólidos de los MOF se describen por ejemplo en las solicitudes internacionales WO 2009/77670 y WO 2009/77671.
Los inventores han elaborado diferentes materiales de tipo MOF en el Instituto Lavoisier de Versalles con fases variadas, denominadas “MIL” (para “Material del Instituto Lavoisier”). La denominación “MIL” de estas estructuras va seguida por un número arbitrario n dado por los inventores para identificar las diferentes fases.
En el presente documento, la sigla “ZIF” es la abreviatura de la expresión en inglés “Zeolite Imidazolate Framework” (red de zeolita a base de imidazolatos).
En el presente documento, la sigla “UiO” es la abreviatura de la expresión en inglés “University of Oslo” (Universidad de Oslo).
En el presente documento, la sigla “AEPF” es la abreviatura de la expresión en inglés “alkaline-earth polymer framework» (solide de réseau polimere d’alcalino-terreux, en francés).
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Los inventores también han puesto en evidencia que ciertos sólidos de acuerdo con la invención pueden presentar un número más elevado de fases posibles con respecto a los materiales de tipo MOF encontrados clásicamente en la bibliografía. Por ejemplo, se han obtenido diferentes fases para los sólidos de acuerdo con la invención de carboxilatos de hierro (III), por ejemplo, MIL-53, MIL-69, MIL-88A, MIL-88B, MIL-88Bt, MIL-88C, MIL-88D, MIL-89, MIL-100, MIL-101, MIL-102. Estas diferentes fases se presentan, entre otras, en las solicitudes internacionales WO 2009/77670 y WO 2009/77671.
Las características cristalográficas de estas estructuras se conocen, y han sido el objeto de numerosos informes. Lo mismo sucede para la descripción y el cálculo de las ventanas de acceso a los poros de dimensión más grande de los materiales de tipo MOF que se describen en el presente documento (el lector podrá encontrar estas informaciones es en las publicaciones que se mencionan en el presente documento para cada tipo de MOF específico mencionado). Además, las denominaciones “MIL” mencionadas anteriormente son bien conocidas por el experto en la materia. Por ejemplo, se mencionarán:
MIL-53: Whitfield, T. R.; Wang, X.; Liu, L.; Jacobson, A. J. Solid State Sci. 2005, 7, 1096. [18];
MIL-69: T. Loiseau etal, C. R. Chimie, 8 765 (2005). [19]
MIL-88A: (a) Serre et al., “Role of solvent-host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks”, Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]; (b) Surblé et al., “A new isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology”, Chem. Comm., 2006, 284-286 [21]; (c) Mellot-Draznieks et al., “Very large swelling in hybrid frameworks: a combined computational and power diffraction study”, J. Am. Chem. Soc., 2005, Vol. 127, 16273-16278 [22]; Chalati et al., “Optimisation of the synthesis of MOF nanoparticules made of flexible porous iron fumarate MIL-88A”, J .Mater. Chem., 2011,21,2220 [39].
MIL-88B, MIL-88C y MIL-88D. Para estos tipos estructurales, el lector se podrá dirigir a las publicaciones que se refieren al tipo MIL-88A mencionado anteriormente, a saber, (a) Serre et al., “Role of solvent-host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks”, Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]; (b) Surblé et al., “A new isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology”, Chem. Comm., 2006, 284-286 [21].
MIL-89: C. Serre, F. Millange, S. Surblé, G. Férey Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 6286: A new route to the synthesis of trivalent transition metals porous carboxylates with trimeric SBU. [23]
MIL-100: Horcajada et al., “Synthesis and catalytic properties of MIL-100(Fe), an iron(III) carboxylate with large pores”, Chem. Comm., 2007, 2820-2822. [24]
MIL-101: Férey et al., “A chromium terephthalate-based solid with unusally large pore volumes and surface area”, Science, 2005, Vol. 309, 2040-2042. [25]
MIL-102: S. Surblé, F. Millange, C. Serre, T. Düren, M. Latroche, S. Bourrelly, P.L. Llewellyn y G. Férey “MIL-102: A Chromium Carboxylate Metal Organic Framework with Gas Sorption Analysis” J. Am. Chem. Soc. 128 (2006), 46, 14890. [26]
UiO-66: Para este tipo estructural, el lector se podrá dirigir a las publicaciones: (a) Cavka, J.; Jakobsen, S.; Olsbye, U.; Guillou, N.; Lamberti, C.; Bordiga, S.; Lillerud, K., J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 13850 [40]. (b) Kandiah, M.; Nilsen, M.H.; Usseglio, S.; Jakobsen, S.; Olsbye, U.; Tilset, M.; Larabi, C.; Quadreli, E.A.; Bonino, F.; Lillerud K.P., Chem. Mater., 2010, 22 (24), 6632 [41]. (c) Garibay S.J.; Cohen S.M., Chem. Commun., 2010, 46, 7700 [42]
ZIF-8: Para este tipo estructural, el lector se podrá dirigir a Park et al., “Exceptional chemical and thermal stability of zeolitic imidazolate frameworks”, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2006, 103, 10186 [43]
MIL-125(Ti) y MIL-125(Ti)_NH2. Para este tipo estructural, el lector se podrá dirigir a las siguientes publicaciones: (a) M. Dan-Hardi, C. Serre, T. Frot, L. Rozes, G. Maurin, C. Sanchez y G. Férey: J. Am. Chem. Soc. Comm., 131, 2009, 10857-10859 A New Photoactive Crystalline Highly Porous Titanium (IV) Dicarboxylate [44]; (b) C. Zlotea, D. Phanon, M. Mazaj, D. Heurtaux, V. Guillerm, C. Serre, P. Horcajada, T. Devic, E. Magnier, F. Cuevas, G. Férey, P. L. Llewellyn y M. Latroche: "Effet of NH2 and CF3 functionalization on the hydrogen sorption properties of MOFs" Dalton Trans., 2011,40, 4879-4881 [45]
AEPF-1(Ca) y otros MOF a base de calcio: AEPF = red de polímero alcalinotérreo. Para este tipo estructural, el lector se podrá dirigir a las publicaciones A.E. Platero-Prats, V.A. de la Pena-O’Shea, N. Snejko, A. Monge, E. Gutierrez-Puebla, “Dynamic calcium metal-organic framework acts as a selective organic solvent sponge”, Chemistry, 16(38), 11632 [46]; C. Volkringer, J. Marrot, G. Ferey, T. Loiseau,” Hydrothermal crystallization of three calcium-based hybrid solids with 2,6-naphthalene or 4,4’-biphenyl-dicarboxylates” Crystal Growth Design, 2008, 8, 685 [47]
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MIL-88B_9CH3, MIL-88B_CH3, MIL-88B_2CF3, MIL-88B_2OH, MIL-88B_NO2, MIL-88B_NH2, MIL-88B_Cl, MIL- 88B_Br, MIL-88B_4F: Para este tipo estructural, el lector se podrá dirigir a las publicaciones que se refieren al tipo MIL-88 mencionado anteriormente, a saber, (a) Serre et al., “Role of solvent-host interactions that lead to very large swelling of hybrid frameworks”, Science, 2007, Vol. 315, 1828-1831 [20]; (b) Surblé et al., “A new isoreticular class of metal-organic frameworks with the MIL-88 topology”, Chem. Comm., 2006, 284-286 [21]; (c) Mellot-Draznieks et al., “Very large swelling in hybrid frameworks : a combined computational and power diffraction study”, J. Am. Chem. Soc., 2005, Vol. 127, 16273-16278 [22], c) Horcajada et al., “How linker’s modification controls swelling properties of highly flexible iron(III) dicarboxylatesMIL-88”, J. Am. Chem. Soc., 2011, 133, 17839 [48]
En particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención, puede tener un motivo de fórmula elegida entre el grupo que comprende:
Fe(OH)[CsH4(CO2)2] de estructura flexible, por ejemplo MIL-53 y sus formas funcionalizadas MIL- 53(Fe)_X(X = Cl, Br, CH3, 2CF3...) (véase la referencia Devic et al., " Functionalization in flexible porous solids: effects on the pore opening and the host-guest interactions ", J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1127 [49])
Fe3OX[C2H2(CO2)2]3 de estructura flexible, por ejemplo, MIL-88A Fe3OX[C4H4(CO2)2]3 de estructura flexible, por ejemplo, MIL-89 (véase la referencia: C. Serre, S. Surblé, C. Mellot-Draznieks, Y. Filinchuk, G. Férey Dalton Trans., 2008, 5462-5464: Evidence of flexibility in the nanoporous iron(III) carboxylate MIL-89 [50])
Fe3OX[CsH4(CO2)2]3 de estructura flexible, por ejemplo, MIL-88B
Fe3OX[O2C-C6(CH3)4-CO2]3.nH2O de estructura flexible, por ejemplo, MIL-88Bt
Fe3OX[CsH4(CO2)2]3 de estructura rígida, por ejemplo, MIL-101
Fe3OX[CsH3(CO2)3]3 de estructura rígida, por ejemplo, MIL-100
Al3OX[CsH3(CO2)3]3 de estructura rígida, por ejemplo, MIL-100
Fe3OX[C10H6(CO2)2]3 de estructura flexible, por ejemplo, MIL-88C
Fe3OX[C12He(CO2)2]3 de estructura flexible, por ejemplo, MIL-88D
ZnsN24C48H60 de estructura rígida, por ejemplo, ZIF-8
Zr6O4(OH)4[(CO2)2C6H4]6 de estructura rígida, por ejemplo, UiO-66
TÍbOb(OH)4[(CO2)2C6H4]6 de estructura rígida, por ejemplo, MIL-125
en los que X es tal como se ha definido anteriormente.
De forma muy particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención, puede tener un motivo de fórmula elegida entre el grupo que comprende:
MIL-101 (Fe) o Fe3O[CsH4-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura rígida MIL-101 -Cl (Fe) o Fe3O[Cl-CsH3-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura rígida MIL-101-NH2 (Fe) o Fe3O[NH2-CsH3-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura rígida MIL-101-2CF3 (Fe) o Fe3O[(CF3)2-CsH2-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura rígida MIL-88B-NO2 (Fe) o Fe3O[CsH3NO2-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible MIL-88B-20H (Fe) o Fe3O[CsH2(OH)2-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible MIL-88B-NH2 (Fe) o Fe3O[CsH3NH2-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible MIL-88B-CH3 (Fe) o Fe3O[CsH3CH3-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible MIL-88B-2CH3 (Fe) o Fe3O[CsH2(CH3)2-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible MIL-88B-Cl (Fe) o Fe3O[CsH3Cl-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
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MIL-88B-4CH3 (Fe) o Fe3O[C6(CH3)4-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-88B-4F (Fe) o Fe3O[C6F4-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-88B-Br (Fe) o Fe3O[C6H3Br-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-88B-2CF3 (Fe) o Fe3O[(CF3)2-C6H2-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible MIL-88D 4CH3 (Fe) o Fe3O[C12H4(CH3)4-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-88D 2CH3 (Fe) o Fe3O[C12Hs(CH3)2-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-88E (Pyr) (Fe) o Fe3O[C4H3N2-(CO32]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-88F (Tio) (Fe) o Fe3O[C4H2S-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-53-20H (Fe) o FeO(OH)[C6H2(OH)2-(CO2)2].X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-53-NH2 (Fe) o FeO(OH)[C6H2-NH2(CO2)2].X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-53-Cl (Fe) o FeO(OH)[C6H2Cl-(CO2)2].X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-53-Br (Fe) o FeO(OH)[C6H2Br-(CO2)2].X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-53-2CF3 (Fe) o FeO(OH)[C6H2(CFs)2-(CO2)2].X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-53-CH3 (Fe) o FeO(OH)[C6HsCHs-(CO2)2].X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-53-2COOH (Fe) o FeO(OH)[CsH3-(CO2)4].X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-88G (AzBz) (Fe) o Fe3O[C12HeN2-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible
MIL-88G 2Cl (AzBz-2Cl) (Fe) o Fe3O[C12HsN2Cl2-(CO2)2]3.X.nH2O (X = F, Cl, OH) de estructura flexible.
Además, a partir de un mismo ligando de ácido carboxílico L y de las mismas bases de hierro (cadenas o trímeros), los inventores han podido obtener materiales de tipo MOF de la misma fórmula general (I) pero con estructuras diferentes. Por ejemplo, es el caso de los sólidos MIL-88B y MIL-101. De hecho, la diferencia de los sólidos MIL-88B
y MIL-101 se encuentra en el modo de las uniones de los ligandos a los trímeros de octaedro: en el sólido MIL-101,
los ligandos L se unen en forma de tetraedros rígidos, mientras que en el sólido MIL-88B, forman bipirámides trigonales, que hacen posible la separación entre los trímeros.
Estos diferentes materiales se presentan en las solicitudes internacionales WO 2009/77670 y WO 2009/77671. El modo de unión de estos ligandos se puede controlar durante la síntesis por ejemplo mediante el ajuste del pH. Por ejemplo, el sólido MIL-88 se obtiene en medio menos ácido que el sólido MIL-101 como se describe en la solicitud internacional WO 2009/77671.
En particular, el sólido de tipo MOF de la presente invención puede tener una fase que se elige entre el grupo que comprende: MIL-53, MIL-88, MIL-100, MiL-101, MIL-102 como se describe en la solicitud internacional Wo 2009/77671, ZIF-8 , MIL-125 y UiO-66.
El sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención puede comprender al menos un metal que tenga propiedades paramagnéticas o diamagnéticas. De preferencia, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención puede comprender uno o varios metales paramagnéticos, idénticos o diferentes, que pueden ser el hierro. En particular, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención puede comprender uno o varios iones metálicos paramagnéticos, idénticos o diferentes, que se pueden elegir entre Fe2+ y Fe3+.
Además, el sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención se puede utilizar en formación de imágenes. Además, la invención también se refiere a la utilización del sólido de tipo MOF de acuerdo con la invención como agente de contraste.
De hecho, los agentes de contraste se caracterizan por su capacidad de relajación. Cuanto mayor es, mayor es el efecto de los agentes de contraste. La capacidad de relajación corresponde a la capacidad de los agentes de contraste para modificar el tiempo de relajación de los protones del agua del medio seguido por la aplicación de un campo magnético. Depende de las propiedades paramagnéticas de los metales utilizados y también de la cantidad y de la movilidad de las moléculas de agua que se coordinan con el metal en la primera esfera interna, conduciendo a la contribución más importante, así como en la esfera externa. Estas “esferas de coordinación” representan los
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átomos unidos inmediatamente al centro metálico en el caso de la 1a esfera; para la esfera externa, esto representa los átomos situados inmediatamente más allá de la 1a esfera.
En el caso del sólido de la invención, además de la susceptibilidad magnética del metal, en este ejemplo el hierro(III), las características estructurales del sólido de la presente invención permiten que el agua se coordine alrededor de la 1a esfera de coordinación y circule en los poros, lo que induce un efecto sobre el tiempo de relajación longitudinal T1 y transversal T2 de los protones del agua. En particular, la capacidad de relajación r2 del sólido es suficiente para una utilización in vivo durante los experimentos de eco con gradiente.
Además, los trabajos de investigación realizados por los inventores les permitieron elaborar un método de síntesis flexible y modulable que permite obtener sólidos de tipo MOF de acuerdo con la invención que tienen una organización estructural isorreticular particular con buenos rendimientos. Además, el métod permite obtener nanopartículas de dimensiones deseadas y tamaños de partículas y de poros homogéneos.
Por lo tanto, la invención también se refiere a un método de preparación de un sólido tal como se define en la presente invención, que comprende al menos una etapa de reacción (i) que consiste en mezclar en un disolvente polar:
al menos una solución que comprende al menos un precursor inorgánico metálico que se presenta en forma de metal M, de una sal de metal M o de un complejo de coordinación que comprende el ion metálico M en la que M es tal como se ha definido anteriormente,
al menos un ligando L’ de fórmula -R0(COR3)q,
imagen15
en la que
• Q, RA1, q y R0 son tal como se han definido anteriormente; y
• y R3 se elige entre el grupo que comprende un radical -OH, un radical -OY en el que Y representa un catión alcalino, un halógeno, o un radical -OR4, -OC(=O)R4 o -NR4R4’, en los que R4 y R4’ son radicales alquilo en
C1-12;
con el fin de obtener dicho sólido.
De acuerdo con la invención, el método de preparación del sólido de la invención puede comprender además una etapa (iii) de fijación sobre dicho sólido de al menos un agente de superficie orgánico tal como se ha definido anteriormente.
Esta etapa de fijación (iii) se puede realizar durante o después de la etapa de reacción (i) o incluso después de una etapa de introducción (ii) de una molécula de interés. Véanse los ejemplos 22, 23 y 24 del documento WO 2009/77671.
En la parte “Ejemplos” se ilustra un cierto número de sólidos de tipo MOF con superficie externa modificada. Se entiende que estos ejemplos se proporcionan a modo ilustrativo, y no limitante. Los métodos de modificación de superficie de los sólidos de tipo MOF que se ilustran en los Ejemplos se pueden aplicar y/o adaptar al conjunto de los sólidos de tipo MOF de acuerdo con la presente invención (por ejemplo, sólidos de tipo MOF a base de metal M diferente del Fe, con ligandos L diferentes, y/o que encapsulan o no al menos un principio activo, un compuesto de interés cosmético y/o un marcador). Por ejemplo, estos métodos se pueden realizar sin dificultad para la modificación de las superficies del conjunto de los sólidos de tipo MOF que se describen en la presente solicitud.
De forma ventajosa, el ligando L’ puede representar un ligando que porta varios grupos funcionales que forman complejos que comprenden carboxilatos, fosfonatos, imidazolatos, de preferencia un grupo carboxilato di-, tri-, tetrao hexadentado elegido entre el grupo que comprende:

Claims (20)

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REIVINDICACIONES
1. Sólido de MOF cristalino poroso que comprende una sucesión tridimensional de motivos que responden a la fórmula (I) siguiente:
MmOkXlLp Fórmula (I)
en la que:
cada aparición de M representa independientemente un ion metálico elegido entre el grupo que comprende Fe2+, Fe3+, Zn2+, Zr4+, Ti4+, Ca2+, Mg2+ y Al3+;
- m, k, 1 y p son números > 0 elegidos con el fin de respetar la neutralidad de las cargas del motivo;
- X es un ligando elegido entre el grupo que comprende OH-, Cl-, F-, I-, Br-, SO42-, NO3-, ClO4-, R1-(COO)n-, R1-(SO3)n-, R1-(PO3)n-, en los que R1 es un hidrógeno, un alquilo de C1 a C8, lineal o ramificado, n = 1 a 6; y
- L es un ligando espaciador que comprende un radical R0 y q apariciones de un grupo que forma complejos A, en el que
• q es un número entero comprendido entre 2 y 6;
• cada aparición de A es independientemente:
(i) un carboxilato
(ii) un fosfonato
#
O
II # *—c—o
imagen1
o
(iii) un grupo imidazolato
imagen2
en el que RA1 representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6;
en el que * designa el punto de unión del grupo A con el radical R0;
# designa los puntos de unión posibles del grupo A en el ion metálico M;
• R0 representa
o un radical alquileno C1-12, alquenileno C2-12 o alquinileno C2-12;
o un radical arilo mono- o poli-cíclico, fusionado o no, que comprende de 6 a 50 átomos de carbono, o un radical heteroarilo mono- o poli-cíclico, fusionado o no, que comprende de 4 a 50 átomos de carbono,
el radical R0 estando opcionalmente sustituido por uno o varios grupos elegidos independientemente entre el grupo de halógeno, OH, NH2, NO2 o un alquilo de C1 a C6;
en el que la superficie externa del MOF está modificada por que comprende al menos un agente de superficie orgánico que forma complejo con un centro metálico M o con un ligando L situado sobre la superficie externa del sólido de tipo MOF cristalino, agente de superficie orgánico que comprende: i) al menos un grupo fosfato, fosfonato,
bisfosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato (-SR o -S-), heterocíclico nitrogenado, amido (- C(=O)N(R)2), amino (-N(R)2), o una combinación de estos grupos, en el que cada aparición de R representa independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo);
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imagen3
ÍVJ
Fosfato
Fosf onato
Bisfosfonato
sulfato
batee o ato
en el que cada aparición de Q representa independientemente H o un catión de metal alcalino; y/o ii) una dimensión del eje pequeño del volumen rígido ocupado por el agente de superficie superior al tamaño de las ventanas de acceso a los poros de dimensión más grande del material de tipo MOF; el agente de superficie 10 orgánico siendo elegido entre un monómero, oligómero o polímero de ciclodextrina; un grupo polietilenglicol ramificado; una proteína; un polisacárido portador de una pluralidad de cadenas laterales de polietilenglicol; o un polisacárido insoluble en agua a 6 < pH < 8 y soluble en agua a pH < 5;
dicho agente de superficie orgánico estando en interacción con un centro metálico M o con un ligando L situado en la superficie del sólido de tipo MOF cristalino a través de dicho uno o varios grupo(s) fosfato, fosfonato, bisfosfonato, 15 sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato, heterocíclico nitrogenado, amido, amino, o una combinación de estos grupos.
2. Sólido de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el ligando L es un espaciador que porta varios grupos funcionales que forman complejos que comprenden carboxilatos, fosfonatos, imidazolatos, en el que el carboxilato 20 es un di-, tri-, tetra- o hexa-carboxilato elegido entre el grupo que comprende:
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en el que Ai, A2 y A3 representan independientemente
en los que:
X1 representa O o S, s representa un número entero de 1 a 4,
cada aparición de t representa independientemente un número entero de 1 a 4, u representa un número entero de 1 a 7,
RL1 y RL2 representan independientemente H, un halógeno o un alquilo de C1 a C6, y
cada aparición de RL3 representa independientemente H, un halógeno, OH, NH2, NO2 o un alquilo de C1 a C6.
3. Sólido de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que el ligando L es un ligando di-, tri- o tetra- carboxilato elegido entre el grupo que comprende: C2H2(CO2-)2 (fumarato), C2H4(CO2-)2 (succinato), C3H6(CO2-)2 (glutarato), C4H4(CO2")2 (muconato), C4H8(CO2-)2 (adipato), CzHu(CO2-)2 (azelato), C5^S(CO2-)2 (2,5-tiofenodicarboxilato), CsH4(cO2-)2 (tereftalato), C6H2^(CO2-)2 (dicarboxilato de 2,5-pirazina), C10H6(cO2-)2 (naftaleno-2,6-dicarboxilato), C12H8(CO2-)2 (bifenil-4,4’-dicarboxilato), C^H8N2(CO2-)2 (azobencenodicarboxilato), C6H3(CO2-)3 (benceno-1,2,4- tricarboxilato), C6H3(CO2-)3 (benceno-1,3,5-tricarboxilato), C24H15(CO2-)3 (benceno-1,3,5-tribenzoato), C6H2(CO2-)4 (benceno-1,2,4,5-tetracarboxilato, C10H4(CO2-)4 (naftaleno-2,3,6,7-tetracarboxilato), C^H4(CO2-)4 (naftaleno-1,4,5,8- tetracarboxilato), C12H6(CO2-)4 (bifenil-3,5,3’,5’-tetracarboxilato), y los análogos modificados elegidos entre el grupo que comprende 2-aminotereftalato, 2-nitrotereftalato, 2-metiltereftalato, 2-clorotereftalato, 2-bromotereftalato, 2,5- dihidroxotereftalato, tetrafluorotereftalato, tetrametiltereftalato, dimetil-4,4’-bifenildicarboxilato, tetrametil-4,4’- bifenildicarboxilato, dicarboxi-4,4’-bifenildicarboxilato, 2,5-pirazina dicarboxilato, 2,5 diperfluorotereftalato, azobenceno 4,4’-dicarboxilato, 3,3’-dicloro azobenceno 4,4’-dicarboxilato, 3,3’-dihidroxo azobenceno 4,4’- dicarboxilato, 3,3’-di-perfluoro azobenceno 4,4’-dicarboxilato, 3,5,3’,5’-azobenceno tetracarboxilato, 2,5-dimetil tereftalato, perfluorosuccinato, perfluoromuconato, perfluoro glutarato, 3,5,3’,5’ perfluoro-4,4’-azobenceno dicarboxilato, 3,3’-diperfluoro azobenceno 4,4’-dicarboxilato.
4. Sólido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ligando L es un ligando fluorado elegido entre el grupo que comprende tetrafluorotereftalato, perfluorosuccinato, perfluoromuconato, perfluoro glutarato, 2,5 diperfluorotereftalato, 3,6 perfluoro 1,2,4,5 bencenotetracarboxilato, 3,5,3’,5’ perfluoro-4,4’-azobenceno dicarboxilato, 3,3’-diperfluoro azobenceno 4,4’-dicarboxilato.
5. Sólido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el ligando L es un ligando biológicamente activo elegido entre el grupo que comprende C7Hu(CO2-)2; aminosalicilato; clodronato, pamidrontato, alendronato, etidronato; meprobamato; porfirinas que comprenden grupos carboxilatos, fosfonatos y/o amino; aminoácidos; azobencenos que comprenden grupos carboxilatos, fosfonatos, y/o amino; dibenzofuran-4,6- dicarboxilato, dipicolinato; glutamato, fumarato, succinato, suberato, adipato, nicotinato, nicotinamida, purinas, pirimidinas.
6. Sólido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente de superficie orgánico se elige entre el grupo que comprende:
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- a-, p- o Y-ciclodextrinas;
- oligómeros de a-, p- o Y-ciclodextrinas;
- poli-a-, poli-p- o poli-Y-ciclodextrinas,
- copolímeros de a, p y/o Y-ciclodextrinas,
- PEG dendriméricos,
- quitosano,
- quitosano que porta una pluralidad de cadenas laterales de PEG,
- albúmina,
- inmunoglobulinas
que comprende uno o varios grupo(s) fosfato(s), fosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato, nitrógeno heterocíclico, amido o amino, o una combinación de estos grupos.
7. Sólido de acuerdo con la reivindicación 6, en el que las unidades de ciclodextrina de la poli-a, poli-p o poli-Y- ciclodextrina o el copolímero de a, p y/o Y-ciclodextrina están unidas entre sí por cadenas de hidrocarburo que responden a la fórmula -O-(CH2-CHOR1-CH2)n-O- en la que n es un número entero comprendido entre 1 y 50 y, en cada una de las unidades (CH2-CHOR1-CH2), R1 designa ya sea un átomo de hidrógeno, ya sea una cadena de - CH2-CHOH-CH2-O- unida a una unidad de ciclodextrina de dicho polímero o copolímero.
8. Sólido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el agente de superficie orgánico es un polietilenglicol ramificado que responde a la siguiente estructura:
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9. Sólido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agente de superficie orgánico además está funcionalizado con una molécula fluorescente.
10. Sólido de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la molécula fluorescente es rodamina, fluoresceína, luciferasa, pireno y derivados, aminopirrolidino-7-nitrobenzofurazano, o un punto cuántico.
11. Sólido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, sólido que comprende en sus poros o en su superficie al menos un principio farmacéuticamente activo y/o una sustancia activa que entra en la formulación de una preparación cosmética y/o un marcador.
12. Sólido de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el principio farmacéuticamente activo es un agente anticanceroso, antiviral, antibiótico, antiinflamatorio o analgésico.
13. Sólido de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el agente anticanceroso se elige entre el grupo que comprende: busulfano, azidotimidina (AZT), azidotimidina fosfatada (AZTP), cidofovir, gemcitabina, zalcitabina (ddC), didanosina (ddI), ibuprofeno.
14. Método de preparación de un sólido tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, que comprende:
a) al menos una etapa de reacción (i) que consiste en mezclar en un disolvente polar:
- al menos una solución que comprende al menos un precursor inorgánico metálico que se presenta en forma de metal M, de una sal de metal M o de un complejo de coordinación que comprende el ion metálico M en el que M es tal como se ha definido en la reivindicación 1;
- al menos un ligando L’ de fórmula -R0(COR3)q,
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en la que Q, RA1, q y R0 son tal como se han definido en la reivindicación 1, y R3 se elige entre el grupo que comprende un radical -OH, un radical -OY en el que Y representa un catión alcalino, un halógeno, o un radical -OR4, -O-C(=O)R4 o -NR4R4’, en los que R4 y R4’ son radicales alquilo en C1-12;
b) una etapa (ii) de fijación sobre la superficie externa de dicho sólido de al menos un agente de superficie orgánico que comprende: i) al menos un grupo fosfato, fosfonato, bisfosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato (-SR o -S-), heterocíclico nitrogenado, amido (-C(=O)N(R)2), amino (-N(R)2), o una combinación de estos grupos, en el que cada aparición de R representa independientemente H, alquilo C1-6 o fenilo);
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Fosfato
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Bisfosfonato
sulfato
batee o ato
en el que cada aparición de Q representa independientemente H o un catión de metal alcalino; y/o ii) una dimensión del eje pequeño del volumen rígido ocupado por el agente de superficie superior al tamaño de las ventanas de acceso a los poros de dimensión más grande del material de tipo MOF siendo el agente de superficie orgánico elegido entre un monómero, oligómero o polímero de ciclodextrina; o un grupo polietilenglicol ramificado; una proteína; un polisacárido portador de una pluralidad de cadenas laterales de polietilenglicol; o un polisacárido insoluble enagua a 6 < pH < 8 y soluble en agua a pH < 5;
con el fin de obtener dicho sólido en el que dicho agente de superficie orgánico está en interacción con un centro metálico M o con un ligando L en la superficie del sólido de tipo MOF cristalino a través de dicho uno o varios grupo(s) fosfato, fosfonato, bisfosfonato, sulfato, carboxilato, hidroxi, catecolato, tiolato, heterocíclico nitrogenado, amido, amino, o una combinación de estos grupos.
15. Método de acuerdo con la reivindicación 14, en el que el ligando L’ representa un ligando que porta varios grupos funcionales que forman complejos que comprenden carboxilatos, fosfonatos, imidazolatos, en el que el grupo carboxilato es un ligando di-, tri-, tetra- o hexadentado elegido entre el grupo que comprende:
imagen14
imagen15
imagen16
imagen17
imagen18
imagen19
imagen20
r3(o=)c
imagen21
imagen22
imagen23
imagen24
imagen25
5
10
15
imagen26
imagen27
imagen28
imagen29
en el que Ai, A2 y A3 representan independientemente
imagen30
en los que:
R3 se elige entre el grupo que comprende un radical -OH, un radical -OY en el que Y representa un catión alcalino, un halógeno, o un radical -OR4, -O-C(=O)R4 o , -NR4R4, en el que R4 y R4 son radicales alquilo en C1-12, Xi representa O o S, s representa un número entero de 1 a 4,
cada aparición de t representa independientemente un número entero de 1 a 4, u representa un número entero de 1 a 7,
RL1 y RL2 representan independientemente H, un halógeno o un alquilo de C1 a C6, y cada aparición de RL3 representa independientemente H, un halógeno, OH, NH2, NO2 o un alquilo de C1 a C6.
16. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 15, en el que el agente de superficie orgánico es tal como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 y 6 a 10.
17. Método de preparación de un sólido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, en el que la etapa de reacción (i) se realiza con al menos una de las condiciones de reacción que siguen a continuación:
(i) una temperatura de reacción de 0 °C a 220 °C;
(ii) una velocidad de agitación de 0 a 1000 rpm en la que 1 rpm = 1/60 Hz;
(iii) un tiempo de reacción de 1 minuto a 96 horas;
(iv) un pH de 0 a 7;
(v) la adición de al menos un cosolvente al disolvente, al precursor, al ligando o a la mezcla de los mismos, dicho cosolvente siendo elegido entre el grupo que comprende ácido acético, ácido fórmico, ácido benzoico;
(vi) el disolvente se elige entre el grupo que comprende agua, alcoholes Rs-OH en los que Rs es un radical alquilo de C1 a C6 lineal o ramificado, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, acetonitrilo, tetrahidrofurano,
5 dietilformamida, cloroformo, ciclohexano, acetona, cianobenceno, diclorometano, nitrobenceno, etilenglicol,
dimetilacetamida o mezclas de estos disolventes, miscibles o no;
(vii) en un medio supercrítico;
(viii) con microondas y/o con ultrasonidos;
(ix) en condiciones de electrolisis electroquímica;
10 (x) en condiciones que utilizan un triturador de cilindros;
(xi) en un flujo gaseoso.
18. Método de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, que comprende además una etapa (iii) de introducción en dicho sólido de al menos un principio farmacéuticamente activo.
15
19. Sólido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 para su utilización como medicamento.
20. Sólido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 para su utilización en el tratamiento del cáncer.
20 21. Utilización de un sólido de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13 para la fabricación de un marcador
que se puede utilizar en formación de imágenes médicas.
imagen31
Agente <le superficie
Grupo
Centi o metálico
susceptible
(e intemctimi con
el motel iol
pH>l o
Figura 1A
Atiente <le superficie
Figura 1B
imagen32
f....................)................'"'1.....................T....................1""'................I........................i...................I....................
O 2 4 6 3 10 12 14 16
Escala 2-teta
Figura 3
imagen33
40
20 -
1500
1000
500
cm
M L-1C0
---------MIL-iOO(l'CDP)
líCDP
Figura 4
• MIL100-ÜCDP (1:0.5)
MIL100-ÍÍCDP (1:2)
Tiempo (h)
Figura 5
imagen34
imagen35
450
400
350
300
fP 350
E
¿ ; 200 150 100 50 O
MIL 100 ads
A
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A
—A-MIL100 :|1CDP) ads
/L
—MIL100 : PCDP: des
-
■ / / i i I ; i ...__________________________
_• - .....................*.............. 1
Figura 7 A
700
eoo
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400
200
100
MIL-IOO(PEG) ads
-------------------------------------—
MIL-IOO(PEG) des
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J
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Trrrrrrr,rjr,rrJrrrrrrrjr,r,r,rrrrrrrr..r,r,frJrrrrrr,rlr,rrrrrrrr..r,r,r,rrrLrrrjr
0,4 M
p/p„
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Tamaño (nm)
imagen37
Viabilidad celular (%)
8 S S S I
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021,
Separación de azt-tp (%)
imagen39
100
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15mín 1h 4h 24h control
Figura 13
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«¡Mt- H;0
Weí>fr H,Q Reflujo ¿0 roln
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/ DMF
Pdi:C (f0%)
Hí-O
reflujo, 50 min
Figura 15
s - s
1 í4
PpO;, GMF WC.-its
Separación de poli |3CDP-
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Figura 17
imagen45
Figura 18
diámetro medio (nm)
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10
20 30
tiempo (li)
40
'jO
Figura 19
MlLlOO/(|uitosano
-MILIOO
imagen47
Escala 2-Teta
imagen48
imagen49
Figura 21
imagen50
Figura 22
imagen51
Te-T
imagen52
cm-1
Figura 24
L200 T
imagen53
Etcala 2-Teta
imagen54
Separación de |3CDP-
imagen55
Figura 28
imagen56
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