WO2018225783A1 - 医薬品組成物 - Google Patents

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metal organic
organic structure
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immune signaling
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浅利大介
加藤慎司
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株式会社Ａｔｏｍｉｓ
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Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition.
  • MOFs Metal-Organic Frameworks
  • PCPs Porous Coordination Polymers
  • the object of the present invention is to provide an excellent pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition for a disease involving immunity comprising a metal organic structure.
  • the metal organic structure includes at least one metal element selected from the group consisting of calcium, magnesium, iron, zinc, aluminum, potassium, and sodium, [1] to [7] Pharmaceutical composition in any one.
  • FIG. 1A is a CO adsorption profile of metal organic structure AP004 [MIL-100 (Fe)].
  • FIG. 1B is a NO adsorption profile of metal organic structure AP004 [MIL-100 (Fe)].
  • FIG. 2 is a NO adsorption profile of metal organic structure AP104 (BioMIL-3).
  • FIG. 3 is a diagram showing the measurement results of IL-6 production.
  • FIG. 4A is a diagram showing the measurement results of IL-6 output.
  • FIG. 4B is a diagram showing the measurement results of IL-6 output.
  • FIG. 5 is a diagram showing the measurement results of IL-6 production.
  • FIG. 6A is a diagram showing the measurement results of TNF- ⁇ production.
  • FIG. 6B is a diagram showing the measurement results of TNF- ⁇ production.
  • FIG. 7 is a diagram showing the measurement results of TNF- ⁇ production.
  • FIG. 8A is a diagram showing measurement results of IL-1 ⁇ production.
  • FIG. 8B is a diagram showing measurement results of IL-1 ⁇ production.
  • FIG. 9 is a diagram showing the measurement results of IL-1 ⁇ production.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention is a pharmaceutical composition for diseases involving immunity (hereinafter also referred to as immune diseases).
  • the pharmaceutical composition includes a metal organic structure.
  • this composition is a composition for adjusting immune function.
  • immune diseases targeted by the pharmaceutical composition according to the present invention include autoimmune diseases, cancer, allergies, and infectious diseases.
  • autoimmune diseases include Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Sjogren's syndrome, Passow's disease, Guillain-Barre syndrome, systemic lupus erythematosus, arteriosclerosis, hypertension, type 1 diabetes, myasthenia gravis, rheumatoid arthritis, And osteoporosis.
  • Infectious diseases include, for example, viral diseases, bacterial diseases, fungal diseases, malaria, pneumocystis carinii pneumonia, leishmaniasis, cryptosporidiosis, toxoplasmosis, and trypanosoma infection.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can also be used as an immunosuppressant for preventing rejection during organ transplantation.
  • the metal organic structure is composed of a combination of a metal and a multidentate ligand. Although the mechanism by which the metal organic structure acts on immune diseases is not known in detail, the inventors have attributed that the metal and / or ligand of the metal organic structure interacts with antigens and / or immune cells. I guess that is.
  • multidentate ligand means a bidentate or higher ligand.
  • the type of the metal organic structure there is no particular limitation on the type of the metal organic structure.
  • a metal organic structure having a desired structure can be produced.
  • the metal organic structure may be configured to decompose in vivo. In this case, the metal and the ligand constituting the metal organic structure can be easily exposed, so that the function of the metal organic structure as a pharmaceutical compound can be further enhanced.
  • the metal organic structure may be crystalline or amorphous.
  • the metal elements constituting the metal organic structure include arbitrary elements belonging to alkali metals (Group 1), alkaline earth metals (Group 2), and transition metals (Groups 3 to 12). Can be mentioned. Among these, from the viewpoint of biocompatibility, it is particularly preferable to use at least one metal element selected from the group consisting of calcium, magnesium, iron, zinc, aluminum, potassium, and sodium. However, even when a metal element other than these is used, there is no problem as long as biocompatibility as a metal organic structure is ensured.
  • the polydentate ligand constituting the metal organic structure is typically an organic ligand, and examples thereof include a carboxylate anion and a heterocyclic compound.
  • the carboxylic acid anion include dicarboxylic acid and tricarboxylic acid. Specific examples include anions of citric acid, malic acid, terephthalic acid, isophthalic acid, trimesic acid, and derivatives thereof.
  • the heterocyclic compound include bipyridine, imidazole, adenine, and derivatives thereof.
  • the ligand may be an amine compound, a sulfonate anion, or a phosphate anion.
  • the metal organic structure may further contain a monodentate ligand.
  • the combination of the metal and the ligand constituting the metal organic structure can be appropriately determined according to the function and the desired pore size.
  • the metal organic structure may contain 2 or more types of metal elements, and may contain 2 or more types of ligands.
  • the metal organic structure may be surface-modified with a polymer or the like.
  • metal organic structure for example, those listed in Table 1 of Non-Patent Document 2 can be used. Alternatively, those shown in Tables 1 to 3 below may be used as the metal organic structure. These are non-limiting lists, and other metal organic structures may be used.
  • Particularly preferable metal organic structures include the following.
  • the content of the metal organic structure in the pharmaceutical composition is, for example, 1 ⁇ 10 ⁇ 7 mass% or more, preferably 1 ⁇ 10 ⁇ 6 mass% or more, more preferably 5 ⁇ 10 ⁇ 6 mass% or more. .
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may further contain an immune signal transmitting substance.
  • an immune signal transmitting substance means any substance used for transmitting an immune signal for inducing activation or differentiation of immune cells.
  • the immune signaling substance may be, for example, cytokines such as interleukins, chemokines, interferons, hematopoietic factors, cell growth factors, and cell necrosis factors, and may be small molecules such as gas molecules described later.
  • small molecule means a molecule having a molecular weight of 1000 or less.
  • Immune signaling substances include, for example, lymphocytes (T cells, B cells, NK cells, etc.), monocytes (macrophages, Langerhans cells, dendritic cells, etc.), granulocytes (neutrophils, eosinophils, basophils). And / or factors that act on keratinocytes. Immune signaling substances are used for, for example, inducing differentiation of helper T cells, which are a type of lymphocyte, into various lineages such as Th1 cells, Th2 cells, Treg cells, Th17 cells, Tfh cells, and memory T cells. It may be a factor.
  • helper T cells which are a type of lymphocyte, into various lineages such as Th1 cells, Th2 cells, Treg cells, Th17 cells, Tfh cells, and memory T cells. It may be a factor.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used, for example, for cancer therapeutics and infectious diseases.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used, for example, for infectious disease therapeutic drugs and lifestyle-related disease therapeutic drugs.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used, for example, for an allergy drug or an organ transplant.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used, for example, for an infectious disease therapeutic drug.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used, for example, for an infectious disease therapeutic drug.
  • the immune signaling substance induces Tfh cells the pharmaceutical composition according to the present invention can be used, for example, for an infectious disease therapeutic drug.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be used, for example, for an infectious disease therapeutic agent or a cancer therapeutic agent.
  • the immune signaling substance is contained in the pores of the metal organic structure. This allows for more stable and quantitative administration of immune signaling substances.
  • the other part of the immune signaling substance may be attached to the surface of the metal organic structure.
  • almost all of the immune signaling substance may be contained in the pores of the metal organic structure.
  • the metal organic structure when at least a part of the immune signaling substance is contained in the pores of the metal organic structure, the metal organic structure preferably has an irreversible adsorption / desorption profile. That is, the metal organic structure preferably has a larger amount of adsorption at the time of desorption than the amount of adsorption at the time of adsorption at the same pressure. In particular, it is preferable that the residual amount of adsorption of the metal organic structure is not zero when desorption from the pressurized state to the vacuum state is performed after the adsorption from the vacuum state to the pressurized state. In such a case, it becomes easy to hold an immune signal transmitting substance in the pores of the metal organic structure even under low pressure conditions (for example, under atmospheric pressure).
  • the metal organic structure is decomposed in the living body to release at least a part of the immune signaling substance. It is preferable that it is comprised. Thereby, it is possible to finely adjust the dose and release rate of the immune signaling substance. Moreover, the metal and the ligand which comprise a metal organic structure become easy to be exposed, and the function as a pharmaceutical compound of metal organic structure itself can further improve.
  • the immune signaling substance may be a small molecule. In this case, it becomes easy to contain at least a part of the immune signaling substance in the pores of the metal organic structure.
  • small molecule means a molecule having a molecular weight of 1000 or less.
  • the immune signaling substance is a gas at 25 ° C. and 100 kPa (SATP). In this case, it becomes easier to contain at least a part of the immune signal transmitting substance in the pores of the metal organic structure.
  • small molecules such as gas molecules function as immune signal transmitters.
  • gas molecules such as nitric oxide, carbon monoxide, carbon dioxide, hydrogen sulfide and methane have been shown to act on immunocompetent cells.
  • a method for stably and quantitatively administering a small molecule such as a gas molecule into a living body is not known at all, and a person skilled in the art has not tried.
  • the present inventors have found that small molecules such as gas molecules can be stably and quantitatively administered in vivo by using small molecules such as gas molecules together with the metal organic structure. .
  • immune signaling substances There are no particular restrictions on small molecules or gas molecules as immune signaling substances. Examples of such an immune signaling substance include compounds shown in Table 10 below. These are non-limiting lists, and other small molecules or gas molecules may be used.
  • the content of the immune signaling substance in the pharmaceutical composition is, for example, in the range of 1 ⁇ 10 ⁇ 7 to 40% by mass, preferably in the range of 1 ⁇ 10 ⁇ 6 to 30% by mass, more preferably 5 ⁇ Within the range of 10 ⁇ 5 to 25 mass%.
  • the method is not limited.
  • a solution or dispersion of a metal organic structure may be mixed with a solution or dispersion of an immune signaling substance.
  • the solid metal organic structure may be exposed to an immune signaling substance or a solution or dispersion thereof.
  • the immune signaling substance is a gas
  • the metal organic structure may be exposed to the gas.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention may further include a component other than the metal organic structure.
  • the pharmaceutical composition may further comprise an immunostimulatory agent such as a TLR ligand, RLR ligand, NLR ligand and cyclic dinucleotide.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention can be used, for example, in a state dissolved or dispersed in a solvent.
  • a solvent for example, physiological saline, phosphate buffered saline (PBS), glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol, or fats and oils can be used.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention can be administered to a subject by any method.
  • subject refers to any animal, typically a mammal including humans, such as mice, rats, dogs, cats, rabbits, horses, which can be administered a pharmaceutical composition in a practical stage to induce an immune response. Meaning cow, sheep, pig, goat, monkey, chimpanzee, ferret, mole, etc. A particularly preferred subject is a human.
  • the pharmaceutical composition according to one aspect of the present invention is configured to be administered, for example, orally, transdermally, and / or mucosally.
  • the pharmaceutical composition When administered orally, the pharmaceutical composition may be any formulation commonly used for oral administration such as tablets (including orally disintegrating tablets), pills, powders, fine granules, granules, chewable tablets, capsules. Agents, jellies, extracts, elixirs, solutions, suspensions, spirits, syrups, soaking agents, decoctions, tinctures, aromatic waters, limonades, and flow extracts.
  • tablets including orally disintegrating tablets
  • pills including orally disintegrating tablets
  • the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the Japanese Pharmacopoeia 16th edition.
  • the pharmaceutical composition may be any preparation usually used for transdermal administration, for example, liniments or lotions, external sprays such as aerosols, ointments, plasters, creams. , Gels, or patches such as tapes or poultices.
  • liniments or lotions external sprays such as aerosols, ointments, plasters, creams.
  • Gels or patches such as tapes or poultices.
  • the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the Japanese Pharmacopoeia 16th edition.
  • the pharmaceutical composition may be any formulation normally used for mucosal administration, eg sublingual, nasal, buccal, rectal or vaginal administration, eg gel (jelly), cream, ointment.
  • Semi-solid preparations such as plasters and plasters, liquid preparations, powders, fine granules, granules, solid preparations such as films and tablets, orally disintegrating tablets, sprays for mucous membranes such as aerosols, inhalants, etc. It's okay.
  • the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the Japanese Pharmacopoeia 16th edition.
  • the pharmaceutical composition according to one embodiment of the present invention is configured to be administered, for example, by intradermal injection, subcutaneous injection, or intramuscular injection.
  • the pharmaceutical composition may be in a form that has a certain fluidity that can be administered by injection, such as a liquid, suspension, cream, and the like.
  • the classification, definition, properties, production method and the like of these compositions are well known in the art, and refer to, for example, the Japanese Pharmacopoeia 16th edition.
  • the pharmaceutical composition may further contain an additive as necessary.
  • Additives may be, for example, skin permeability enhancers, tonicity agents, antiseptic / disinfectants, antioxidants, depending on the main component of the base, compatibility with the metal organic structure, the intended dosage regimen, etc.
  • Solubilizers, solubilizers, suspending agents, fillers, pH adjusters, stabilizers, absorption enhancers, release rate control agents, colorants, plasticizers, adhesives, etc., or combinations of two or more thereof Can be selected.
  • sample preparation (Comparative Example 1) Saline (Otsuka raw food injection, Otsuka Pharmaceutical) was used as a sample solution.
  • Example 1 ZIF-8 (Basolite Z1200, SIGMA-ALDRICH) 1 mg was added to and mixed with 10 mL of physiological saline (Otsuka raw food injection, Otsuka Pharmaceutical) to obtain a sample solution.
  • physiological saline Otsuka raw food injection, Otsuka Pharmaceutical
  • Example 2 NO (nitrogen monoxide, Kyoto Teijin) was bubbled in 100 mL of physiological saline (Otsuka raw food injection, Otsuka Pharmaceutical) at room temperature for 6 hours to prepare NO saturated physiological saline. To 10 mL of the solution, 1 mg of ZIF-8 (Basolite Z1200, SIGMA-ALDRICH) was added and mixed to obtain a sample solution.
  • physiological saline Otsuka raw food injection, Otsuka Pharmaceutical
  • Examples 3 to 31 A sample solution was prepared in the same manner as in Example 2 except that the substances shown in Table 12 below were used as immune signaling substances.
  • Examples 32-141 A sample solution was prepared in the same manner as in Example 1 except that the metal organic structures shown in Tables 13 to 15 below were used. Abbreviations in Tables 13 to 15 are the same as those described in Tables 1 to 3, respectively.
  • sample stimulation PEC cells were dispensed at 1 ⁇ 10 6 cells / well in a 24-well plate, and each sample was added and incubated for 24 hours.
  • FIG. 1A is a CO adsorption profile of AP004 [MIL-100 (Fe)].
  • FIG. 1B is a NO adsorption profile of AP004 [MIL-100 (Fe)].
  • FIG. 2 is a NO adsorption profile of AP104 (BioMIL-3). In these examples, the adsorption / desorption profile was irreversible.
  • the adsorption amount at the time of desorption was larger than the adsorption amount at the time of adsorption. Further, the amount of residual adsorption when the desorption from the pressurized state to the vacuum state was performed after the adsorption from the vacuum state to the pressurized state was not zero.
  • each composition is shown in Tables 18-22 below. In some cases, a metal organic structure adsorbed with an immune signaling substance was used.
  • FIG. 4A and 4B show the measurement results of IL-6 production.
  • FIG. 5 shows the measurement results of IL-6 production when a gas component as an immune signaling substance is included.
  • FIG. 6A and 6B show the measurement results of TNF- ⁇ production.
  • FIG. 7 shows the measurement results of the TNF- ⁇ production when the gas component as an immune signaling substance is included.
  • FIG. 8A and FIG. 8B show the measurement results of IL-1 ⁇ production.
  • FIG. 9 shows the measurement results of IL-1 ⁇ production when a gas component as an immune signaling substance is included.
  • Tables 23 and 24 summarize the above results qualitatively. As can be seen from these results, it is understood that the immune function can be adjusted by using the metal organic structure. It can also be seen that the immune function can be further regulated by further containing a gas component as an immune signal transmitting substance.

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Abstract

本発明は、優れた医薬品組成物を提供することを目的とする。本発明に係る医薬品組成物は、免疫が関与する疾患に対する医薬品組成物であって、金属有機構造体を含んだ医薬品組成物を含んでいる。

Description

医薬品組成物
　本発明は、医薬品組成物に関する。
　従来、様々な医薬品組成物が開発されている。他方、医学とは全く異なるガス分離などの分野で、金属有機構造体（Ｍｅｔａｌ－Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｒａｍｅｗｏｒｋ；　ＭＯＦ）又は多孔性配位高分子（Ｐｏｒｏｕｓ　Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　Ｐｏｌｙｍｅｒ；　ＰＣＰ）と呼ばれる物質群が注目を集めている。金属有機構造体は、金属と多座配位子との組み合わせにより、細孔を有する構造体を形成している。
国際公開２００４／０３７８９５号公報 国際公開２００９／０４２８０２号公報
Ｄａｖｉｄ　Ｆａｒｒｕｓｓｅｎｇ，　Ｍｅｔａｌ－Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ：　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ　ｆｒｏｍ　Ｃａｔａｌｙｓｉｓ　ｔｏ　Ｇａｓ　Ｓｔｏｒａｇｅ，　Ｗｉｌｅｙ，　２０１１ Ｙａｂｉｎｇ　Ｈｅ　ｅｔ　ａｌ．　Ｍｅｔｈａｎｅ　Ｓｔｏｒａｇｅ　ｉｎ　Ｍｅｔａｌ－Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｆｒａｍｅｗｏｒｋｓ，　Ｃｈｅｍ　Ｓｏｃ　Ｒｅｖ，　２０１４
　本発明は、優れた医薬品組成物を提供することを目的とする。
　本発明の態様は、例えば、以下の通りである。
　［１］免疫が関与する疾患に対する医薬品組成物であって、金属有機構造体を含んだ医薬品組成物。
　［２］免疫シグナル伝達物質を更に含んでいる、［１］に記載の医薬品組成物。
　［３］前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部は、前記金属有機構造体の細孔内に含まれている、［１］又は「２」に記載の医薬品組成物。
　［４］前記金属有機構造体は、生体内で分解して前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を放出するように構成されている、［３］に記載の医薬品組成物。
　［５］前記免疫シグナル伝達物質は、分子量が１０００以下の低分子である、［２］～［４］の何れかに記載の医薬品組成物。
　［６］前記免疫シグナル伝達物質は、２５℃及び１００ｋＰａにおいて気体である、［５］に記載の医薬品組成物。
　［７］前記免疫シグナル伝達物質は、ケラチノサイト、単球、リンパ球、又は顆粒球に作用する因子である、［２］～［６］の何れかに記載の医薬品組成物。
　［８］前記金属有機構造体は、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、アルミニウム、カリウム、及びナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種類の金属元素を含んでいる、［１］～［７］の何れかに記載の医薬品組成物。
　［９］経口投与、経皮投与、及び／又は粘膜投与されるように構成されている、［１］～［８］の何れかに記載の医薬品組成物。
　［１０］皮内注射、皮下注射、又は筋肉内注射により投与されるように構成されている、［１］～［８］の何れかに記載の医薬品組成物。
　本発明によると、優れた医薬品組成物を提供することが可能となる。
図１Ａは、金属有機構造体ＡＰ００４〔ＭＩＬ－１００（Ｆｅ）〕のＣＯ吸着プロファイルである。 図１Ｂは、金属有機構造体ＡＰ００４〔ＭＩＬ－１００（Ｆｅ）〕のＮＯ吸着プロファイルである。 図２は、金属有機構造体ＡＰ１０４（ＢｉｏＭＩＬ－３）のＮＯ吸着プロファイルである。 図3は、ＩＬ－６産出量の測定結果を示す図である。 図４Ａは、ＩＬ－６産出量の測定結果を示す図である。 図４Ｂは、ＩＬ－６産出量の測定結果を示す図である。 図５は、ＩＬ－６産出量の測定結果を示す図である。 図６Ａは、ＴＮＦ－α産出量の測定結果を示す図である。 図６Ｂは、ＴＮＦ－α産出量の測定結果を示す図である。 図７は、ＴＮＦ－α産出量の測定結果を示す図である。 図８Ａは、ＩＬ－１β産出量の測定結果を示す図である。 図８Ｂは、ＩＬ－１β産出量の測定結果を示す図である。 図９は、ＩＬ－１β産出量の測定結果を示す図である。
　以下、本発明の一態様に係る医薬品組成物について説明する。
　本発明に係る医薬品組成物は、免疫が関与する疾患（以下、免疫疾患ともいう）に対する医薬品組成物である。この医薬品組成物は、金属有機構造体を含んでいる。また、この組成物は、免疫機能を調整するための組成物である。
　本発明に係る医薬品組成物が対象とする免疫疾患としては、例えば、自己免疫疾患、癌、アレルギー、及び感染症が挙げられる。自己免疫疾患としては、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、シェーングレン症候群、パセドウ病、ギラン・バレー症候群、全身性エリトマトーデス、動脈硬化症、高血圧症、１型糖尿病、重症筋無力症、慢性関節リウマチ、及び骨粗鬆症が挙げられる。感染症としては、例えば、ウイルス疾患、細菌疾患、真菌疾患、マラリア、ニューモシスティスカリニ肺炎、レーシュマニア症、クリプトスポリジウム症、トキソプラズマ症、及びトリパノソーマ感染が挙げられる。また、本発明に係る医薬品組成物は、臓器移植時の拒絶反応を予防する為の免疫抑制剤として使用することもできる。
　金属有機構造体は、金属と多座配位子との組み合わせによって構成されている。金属有機構造体が免疫疾患に作用する機構は詳らかではないが、本発明者らは、金属有機構造体の金属及び／又は配位子が抗原及び／又は免疫細胞と相互作用することに起因しているのではないかと推測している。なお、ここで「多座配位子」とは、二座以上の配位子を意味している。
　上記金属有機構造体の種類に特に制限はない。金属イオンの種類及び配位数と、多座配位子の種類及びトポロジーとを適切に組み合わせることにより、所望の構造を有する金属有機構造体を製造することができる。金属有機構造体は、生体内で分解するように構成されていてもよい。この場合、金属有機構造体を構成する金属及び配位子が露出しやすくなることにより、金属有機構造体の医薬品化合物としての機能がより高くなり得る。なお、金属有機構造体は、結晶性であってもよく、非晶質であってもよい。
　金属有機構造体を構成する金属元素としては、例えば、アルカリ金属（第１族）、アルカリ土類金属（第２族）、及び遷移金属（第３族～第１２族）に属する任意の元素が挙げられる。これらのうち、生体適合性の観点から、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、アルミニウム、カリウム、及びナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種類の金属元素を用いることが特に好ましい。但し、これら以外の金属元素を用いる場合であっても、金属有機構造体としての生体適合性が担保されていれば問題はない。
　金属有機構造体を構成する多座配位子は、典型的には有機配位子であり、例えば、カルボン酸アニオン、並びに、複素環化合物が挙げられる。カルボン酸アニオンとしては、例えばジカルボン酸又はトリカルボン酸が挙げられる。具体的には、例えば、クエン酸、リンゴ酸、テレフタル酸、イソフタル酸、トリメシル酸、及びこれらの誘導体のアニオンが挙げられる。複素環化合物としては、例えば、ビピリジン、イミダゾール、アデニン、及びこれらの誘導体が挙げられる。或いは、配位子は、アミン化合物、スルホン酸アニオン又はリン酸アニオンであってもよい。なお、金属有機構造体は、単座配位子を更に含んでいてもよい。
　金属有機構造体を構成する金属及び配位子の組み合わせは、その機能や所望する細孔のサイズに応じて、適宜決定することができる。なお、金属有機構造体は、２種類以上の金属元素を含んでいてもよく、２種類以上の配位子を含んでいてもよい。また、金属有機構造体は、ポリマーなどにより表面修飾されていてもよい。
　金属有機構造体の具体例としては、例えば、非特許文献２の表１に挙げられているものを使用することができる。或いは、金属有機構造体として、以下の表１乃至３に示すものを使用してもよい。なお、これらは非限定的な列挙であり、これら以外の金属有機構造体を用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　特に好ましい金属有機構造体としては、以下のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　金属有機構造体は、１種類のみを用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。金属有機構造体の医薬品組成物中の含有量は、例えば１×１０－７質量％以上とし、好ましくは１×１０－６質量％以上とし、より好ましくは５×１０－６質量％以上とする。
　本発明の一態様に係る医薬品組成物は、免疫シグナル伝達物質を更に含んでいてもよい。このような構成を採用することにより、医薬品組成物を投与する効果を更に向上させることができる。なお、ここで「免疫シグナル伝達物質」とは、免疫細胞の活性化や分化などを誘導するための免疫シグナルを伝達するために使用される任意の物質を意味している。免疫シグナル伝達物質は、例えば、インターロイキン、ケモカイン、インターフェロン、造血因子、細胞増殖因子、及び細胞壊死因子などのサイトカインであってもよく、後述する気体分子などの小分子であってもよい。なお、ここで「小分子」とは、分子量が１０００以下の分子を意味している。
　免疫シグナル伝達物質は、例えば、リンパ球（Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞など）、単球（マクロファージ、ランゲルハンス細胞、樹状細胞など）、顆粒球（好中球、好酸球、好塩基球など）、及び／又はケラチノサイトに作用する因子である。免疫シグナル伝達物質は、例えば、リンパ球の一種であるヘルパーＴ細胞の、Ｔｈ１細胞、Ｔｈ２細胞、Ｔｒｅｇ細胞、Ｔｈ１７細胞、Ｔｆｈ細胞、及びメモリーＴ細胞などの各系列への分化を誘導するための因子であってもよい。免疫シグナル伝達物質がＴｈ１細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、癌治療薬用及び感染症治療薬用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がＴｈ２細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、感染症治療薬用及び生活習慣病治療薬用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がＴｒｅｇ細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、アレルギー治療薬用又は臓器移植用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がＴｈ１７細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、感染症治療薬用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がＴｆｈ細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、感染症治療薬用に使用することができる。免疫シグナル伝達物質がメモリーＴ細胞を誘導する場合、本発明に係る医薬品組成物は、例えば、感染症治療薬用又は癌治療薬用に使用することができる。
　上記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部は、上記金属有機構造体の細孔内に含まれていることが好ましい。これにより、免疫シグナル伝達物質のより安定的且つ定量的な投与が可能となる。なお、免疫シグナル伝達物質の他の一部は、金属有機構造体の表面に付着していてもよい。また、免疫シグナル伝達物質のほぼ全部が金属有機構造体の細孔内に含まれていてもよい。
　なお、上記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部が上記金属有機構造体の細孔内に含まれている場合、金属有機構造体は、不可逆的な吸着脱着プロファイルを有することが好ましい。即ち、金属有機構造体は、同一圧力において、脱着時における吸着量が、吸着時における吸着量より大きいことが好ましい。特に、金属有機構造体は、真空状態から加圧状態への吸着を行った後に加圧状態からの真空状態への脱着を行った際の吸着残存量がゼロでないことが好ましい。このような場合、低圧条件下（例えば大気圧下）においても、金属有機構造体の細孔内に免疫シグナル伝達物質を保持しやすくなる。
　また、免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部が金属有機構造体の細孔内に含まれている場合、金属有機構造体は、生体内で分解して前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を放出するように構成されていることが好ましい。これにより、免疫シグナル伝達物質の投与量及び放出速度などの微調整を行うことができる。また、金属有機構造体を構成する金属及び配位子が露出しやすくなり、金属有機構造体自体の医薬品化合物としての機能が更に向上し得る。
　上述した通り、免疫シグナル伝達物質は、小分子であってもよい。この場合、免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を金属有機構造体の細孔内に含有させることが容易になる。なお、ここで「小分子」とは、分子量が１０００以下の分子を意味している。
　免疫シグナル伝達物質は、２５℃及び１００ｋＰａ（ＳＡＴＰ）において気体であることがより好ましい。この場合、免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を金属有機構造体の細孔内に含有させることが更に容易になる。
　近年、気体分子などの小分子が免疫シグナル伝達物質として機能していることが明らかになりつつある。例えば、一酸化窒素、一酸化炭素、二酸化炭素、硫化水素及びメタンなどの気体分子は、免疫担当細胞に作用していることが明らかになっている。しかしながら、従来、気体分子などの小分子を安定的且つ定量的に生体内に投与する方法は全く知られておらず、当業者は試みもしていなかった。これに対し、本発明者らは、気体分子などの小分子を金属有機構造体と共に用いることにより、気体分子などの小分子を、安定的且つ定量的に生体内に投与し得ることを見出した。
　免疫シグナル伝達物質としての小分子又は気体分子には、特に制限はない。このような免疫シグナル伝達物質としては、例えば、下記表１０に示す化合物が挙げられる。なお、これらは非限定的な列挙であり、これら以外の小分子又は気体分子を用いてもよい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　免疫シグナル伝達物質は、１種類のみを用いてもよく、２種類以上を併用してもよい。免疫シグナル伝達物質の医薬品組成物中の含有量は、例えば１×１０－７～４０質量％の範囲内とし、好ましくは１×１０－６～３０質量％の範囲内とし、より好ましくは５×１０－５～２５質量％の範囲内とする。
　なお、金属有機構造体の細孔内に免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を含有させる場合、その方法に制限はない。例えば、金属有機構造体の溶液又は分散液と免疫シグナル伝達物質の溶液又は分散液とを混合してもよい。或いは、固体の金属有機構造体を免疫シグナル伝達物質又はその溶液若しくは分散液にさらしてもよい。特に、免疫シグナル伝達物質が気体である場合には、金属有機構造体を当該気体にさらしてもよい。
　本発明の一態様に係る医薬品組成物は、金属有機構造体以外の成分を更に含んでいてもよい。例えば、医薬品組成物は、ＴＬＲリガンド、ＲＬＲリガンド、ＮＬＲリガンド及び環状ジヌクレオチドなどの免疫賦活化剤を更に含んでいてもよい。
　本発明の一態様に係る医薬品組成物は、例えば、溶媒に溶解又は分散させた状態で使用することができる。溶媒としては、例えば、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、又は油脂を使用することができる。
　本発明に係る医薬品組成物は、任意の方法により対象に投与されうる。ここで「対象」とは、実用段階において医薬品組成物を投与して免疫応答を誘導し得るいずれかの動物、典型的にはヒトを含む哺乳類、例えばマウス、ラット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマ、ウシ、ヒツジ、ブタ、ヤギ、サル、チンパンジー、フェレット、モグラ等を意味する。特に好ましい対象は、ヒトである。
　本発明の一態様に係る医薬品組成物は、例えば、経口投与、経皮投与、及び／又は粘膜投与されるように構成されている。
　経口投与を行う場合、医薬品組成物は、経口投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えば錠剤（口腔内崩壊錠も含む）、丸剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、チュアブル錠、カプセル剤、ゼリー剤、エキス剤、エリキシル剤、液剤、懸濁剤、酒精剤、シロップ剤、浸剤、煎剤、チンキ剤、芳香水剤、リモナーデ剤、及び流エキス剤などが挙げられる。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
　経皮投与を行う場合、医薬品組成物は、経皮投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばリニメント剤若しくはローション剤外用液剤、エアゾール剤などの外用スプレー剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゲル剤、又は、テープ剤若しくはパップ剤などの貼付剤であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
　粘膜投与を行う場合、医薬品組成物は、粘膜投与、例えば舌下、経鼻、頬側、直腸又は膣投与に通常使用されるいずれかの製剤、例えばゲル剤（ゼリー剤）、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤などの半固形剤、液剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、フィルム剤や錠剤、口腔内崩壊錠等の固形製剤、エアゾール剤のような粘膜用スプレー剤、吸引剤等であってよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
　本発明の一態様に係る医薬品組成物は、例えば、皮内注射、皮下注射、又は筋肉内注射により投与されるように構成されている。皮内、皮下、又は筋肉内投与を行う場合、医薬組成物は、例えば液剤、懸濁剤、クリーム剤などの注射投与可能なある程度の流動性を有する様態であればよい。これらの組成物の区分、定義、性質、製法等は、当該技術分野において周知であり、例えば日本薬局方第１６版を参照されたい。
　医薬品組成物は、必要に応じて、添加剤を更に含んでいてもよい。添加剤は、基剤の主成分、金属有機構造体との適合性、意図する投与レジメン等に応じて、例えば、皮膚透過性増強剤、等張化剤、防腐・殺菌剤、酸化防止剤、溶解剤、溶解補助剤、懸濁化剤、充填剤、ｐＨ調節剤、安定化剤、吸収促進剤、放出速度制御剤、着色剤、可塑剤、粘着剤等、又はそれらの２種以上の組合せから選択され得る。
　［サンプル調製］
　（比較例１）
　生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬）をサンプル溶液とした。
　（実施例１）
　生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬）１０ｍＬにＺＩＦ－８（Ｂａｓｏｌｉｔｅ　Ｚ１２００、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ）１ｍｇを添加混合しサンプル溶液とした。
　（実施例２）
　生理食塩水（大塚生食注、大塚製薬）１００ｍＬにＮＯ（一酸化窒素、京都帝酸）を室温下で６時間バブリングし、ＮＯ飽和生理食塩水を調製した。当該溶液１０ｍＬにＺＩＦ－８（Ｂａｓｏｌｉｔｅ　Ｚ１２００、ＳＩＧＭＡ－ＡＬＤＲＩＣＨ）１ｍｇを添加混合しサンプル溶液とした。
　以上の構成を下記表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　（実施例３～３１）
　免疫シグナル伝達物質として下記表１２に示すものを用いたことを除いては、実施例２と同様にして、サンプル溶液を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　（実施例３２～１４１）
　金属有機構造体として下記表１３乃至１５に示すものを用いたことを除いては、実施例１と同様にして、サンプル溶液を調製した。なお、表１３乃至１５中の略称は、それぞれ、表１乃至３に記載したものと同様である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　［腹腔内細胞（ＰＥＣ細胞）の採取］
　４重量％チオグリコール酸溶液２ｍＬをマウスに腹腔内投与し、３日後腹腔内の細胞を取り出した。これをＰＢＳ（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　Ｂｕｆｆｅｒｅｄ　Ｓａｌｉｎｅ ）で洗浄した。
　［サンプル刺激］
　２４ウェルプレートにＰＥＣ細胞１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌで分注し、各サンプルを添加し、２４時間インキュベートした。
　［サイトカイン測定］
　各サイトカイン（ＴＮＦ－α、ＩＬ－６、ＩＦＮ－γ、ＩＬ－１２ｐ４０、ＩＬ－１０）に対応したＥＬＩＳＡキット（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ，　Ｒ＆Ｄ　Ｓｙｓｔｅｍｓ）を使用して、細胞培養液上清５０μＬ／ｗｅｌｌを用いて評価を行った。その結果を下記表１６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
　－：比較例１の２倍未満のサイトカイン放出量
　＋：比較例１の２倍以上３倍未満のサイトカイン放出量
　＋＋：比較例１の３倍以上のサイトカイン放出量
　［金属有機構造体の合成］
　表４乃至表９に示した金属有機構造体を準備した。これらのうち、公知物質については、文献法に従って合成した。新規物質については、金属硝酸塩と配位子とをＤＭＦ存在下で水熱処理することによって合成した。
［金属有機構造体の吸着特性評価］
　吸着量の測定は、ＢＥＬＳＯＲＰ－ｍａｘ１２（マイクロトラック・ベル株式会社製）を用いて行った。なお、金属有機構造体は、粉末状態のものを使用した。その結果の一部を、図１Ａ、図１Ｂ及び図２に示す。図１Ａは、ＡＰ００４〔ＭＩＬ－１００（Ｆｅ）〕のＣＯ吸着プロファイルである。図１Ｂは、ＡＰ００４〔ＭＩＬ－１００（Ｆｅ）〕のＮＯ吸着プロファイルである。図２は、ＡＰ１０４（ＢｉｏＭＩＬ－３）のＮＯ吸着プロファイルである。これらの例では、吸着脱着プロファイルが不可逆的であった。即ち、同一圧力において、脱着時における吸着量が、吸着時における吸着量より大きかった。また、真空状態から加圧状態への吸着を行った後に加圧状態からの真空状態への脱着を行った際の吸着残存量がゼロでなかった。
［金属有機構造体への免疫シグナル伝達物質の導入］
　下記の一部の例において、金属有機構造体に免疫シグナル伝達物質を導入した化合物を使用した。具体的には、まず、窒素フロー下で、金属有機構造体を加熱してデガス処理を行った。次に、室温に戻したサンプルを、免疫シグナル伝達物質にさらした。特に、免疫シグナル伝達物質が気体である場合には、室温に戻したサンプルをガスフローにさらした。次に、室温下で窒素フローを行って、余分な免疫シグナル伝達物質を排出した。このようにして、金属有機構造体に免疫シグナル伝達物質を導入した化合物を得た。
なお、上記化合物については、その一部を窒素フロー下で加熱した際に、検知管で免疫シグナル伝達物質が検出されることを確認した。このようにして、金属有機構造体に免疫シグナル伝達物質が導入されていることを確認した。
　［マウス由来腹腔マクロファージを用いたサイトカイン産生量測定（ＥＬＩＳＡ法）］
　Ｃ５７ＢＬ／６マウス（７週齢メス）に２ｍＬの４％チオグリコール酸培地（Ｄｉｆｃｏ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を投与し、腹腔マクロファージを採取した。１×１０5ｃｅｌｌｓ/ｗｅｌｌの腹腔マクロファージを、９６ウェルプレートに１００μＬずつ添加した。各ウェルに、ＲＰＭＩ培地にて希釈した各サンプル溶液（１００μｇ／ｍＬ）を１００μＬずつ添加し、２４時間インキュベートした。これらの培養上清５０μＬ／ｗｅｌｌを採取し、マウスＩＬ－６、マウスＩＬ－１β、及びマウスＴＮＦ－α用のＥＬＩＳＡキット（Ｑｕａｎｔｉｋｉｎｅ　ＥＬＩＳＡ　ｋｉｔ、Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍｓ）を用いて、各サイトカイン産生量の定量を行った。なお、試験は各６回行い、平均値及び標準偏差を計算した。
　まず、金属有機構造体を用いた場合と、金属又は配位子のみを用いた場合とを比較した。各組成を以下の表１に示す。表中、ＭＯＦは金属有機構造体を意味し、ＬＰＳはポジティブコントロールとして付加されるリポ多糖（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｍｉｎｎｅｓｏｔａ　Ｒ５９５）を意味し、Ｇｌｙはグリセリンを意味している。また、ＩＬ－６産出量の測定結果を、図3に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　図３に示す通り、金属有機構造体を用いた場合と、金属又は配位子のみを用いた場合とで、ＩＬ－６産出量に有意な差が見られた。特に、金属有機構造体を高濃度で用いた場合に、大きな免疫抑制効果が観察された。
　次に、他の金属有機構造体を用いた場合の各サイトカイン産出量を測定した。各組成を以下の表１８～２２に示す。なお、一部の例においては、金属有機構造体に免疫シグナル伝達物質を吸着させたものを用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
　図４Ａ及び図４Ｂは、ＩＬ－６産出量の測定結果を示す。また、図5は、免疫シグナル伝達物質としてのガス成分を含んでいる場合のＩＬ－６産出量の測定結果を示す。
　図６Ａ及び図６Ｂは、ＴＮＦ－α産出量の測定結果を示す。また、図７は、免疫シグナル伝達物質としてのガス成分を含んでいる場合のＴＮＦ－α産出量の測定結果を示す。
　図８Ａ及び図８Ｂは、ＩＬ－１β産出量の測定結果を示す。また、図９は、免疫シグナル伝達物質としてのガス成分を含んでいる場合のＩＬ－１β産出量の測定結果を示す。
　表２３及び２４に、以上の結果を定性的に纏める。これらの結果から分かる通り、金属有機構造体を用いることにより、免疫機能の調整が可能であることが分かる。また、免疫シグナル伝達物質としてのガス成分を更に含有させることにより、免疫機能を更に調節できることが分かる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
 

Claims (10)

  1. 　免疫が関与する疾患に対する医薬品組成物であって、金属有機構造体を含んだ医薬品組成物。
  2. 　免疫シグナル伝達物質を更に含んでいる、請求項１に記載の医薬品組成物。
  3. 　前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部は、前記金属有機構造体の細孔内に含まれている、請求項１又は２に記載の医薬品組成物。
  4. 　前記金属有機構造体は、生体内で分解して前記免疫シグナル伝達物質の少なくとも一部を放出するように構成されている、請求項３に記載の医薬品組成物。
  5. 　前記免疫シグナル伝達物質は、分子量が１０００以下の低分子である、請求項２乃至４の何れか１項に記載の医薬品組成物。
  6. 　前記免疫シグナル伝達物質は、２５℃及び１００ｋＰａにおいて気体である、請求項５に記載の医薬品組成物。
  7. 　前記免疫シグナル伝達物質は、ケラチノサイト、単球、リンパ球、又は顆粒球に作用する因子である、請求項２乃至６の何れか１項に記載の医薬品組成物。
  8. 　前記金属有機構造体は、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、アルミニウム、カリウム、及びナトリウムからなる群より選択される少なくとも１種類の金属元素を含んでいる、請求項１乃至７の何れか１項に記載の医薬品組成物。
  9. 　経口投与、経皮投与、及び／又は粘膜投与されるように構成されている、請求項１乃至８の何れか１項に記載の医薬品組成物。
  10. 　皮内注射、皮下注射、又は筋肉内注射により投与されるように構成されている、請求項１乃至８の何れか１項に記載の医薬品組成物。

     
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112089703B (zh) * 2020-08-19 2022-03-11 中南大学湘雅医院 一种负载唑来膦酸的沸石咪唑框架纳米粒材料的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015521197A (ja) * 2012-05-31 2015-07-27 センター ナショナル デ ラ レシェルシェ サイエンティフィック（シーエヌアールエス）Ｃｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ（Ｃｎｒｓ） 修飾型外表面を有する改善型有機無機ハイブリッド固形物
WO2016061256A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 The University Of Chicago Nanoparticles for photodynamic therapy, x-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof
WO2016124889A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 University Court Of The University Of St Andrews No containing compositions

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101585856A (zh) * 2008-05-23 2009-11-25 安徽大学 具有单级或多级孔道结构的纳米孔洞金属-有机骨架材料及其制备
CN104689337B (zh) * 2015-03-02 2017-10-20 哈尔滨理工大学 一种利用金属‑有机骨架材料负载5‑氟尿嘧啶的方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015521197A (ja) * 2012-05-31 2015-07-27 センター ナショナル デ ラ レシェルシェ サイエンティフィック（シーエヌアールエス）Ｃｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｄｅ Ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅ（Ｃｎｒｓ） 修飾型外表面を有する改善型有機無機ハイブリッド固形物
WO2016061256A1 (en) * 2014-10-14 2016-04-21 The University Of Chicago Nanoparticles for photodynamic therapy, x-ray induced photodynamic therapy, radiotherapy, chemotherapy, immunotherapy, and any combination thereof
WO2016124889A1 (en) * 2015-02-03 2016-08-11 University Court Of The University Of St Andrews No containing compositions

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BOGDAN, CHRISTIAN ET AL.: "The role of nitric oxide in innate immunity", IMMUNOLOGICAL REVIEWS, vol. 173, no. 1, 2000, pages 17 - 26, XP055554697, ISSN: 0105-2896 *
HE, CHUNBAI ET AL.: "Nanomedicine Applications of Hybrid Nanomaterials Built from Metal-Ligand Coodination Bonds:Nanoscale Metal-Organic Frameworks and Nanoscale Coodination Polymers", CHEMICAL REVIEWS, vol. 115, no. 19, 2015, pages 11079 - 11108, XP055554701, ISSN: 0009-2665 *
HE, YABING ET AL.: "Methane storage in metal-organic frameworks", CHEMICAL SOCIETY REVIEWS, vol. 43, no. 16, 2014, pages 5657 - 5678, XP055325728, ISSN: 0306-0012 *
LIEW, FOO Y.: "Regulation of lymphocyte functions by nitric oxide", CURRENT OPINION IN IMMUNOLOGY, vol. 7, no. 3, 1995, pages 396 - 399, XP055554688, ISSN: 0952-7915 *
MCKINLAY, A. C. ET AL.: "Nitric Oxide Adsorption and Deli very in Flexible MIL-88(Fe) Metal-Organic Frameworks", CHEMISTRY OF MATERIALS, vol. 25, no. 9, 2013, pages 1592 - 1599, XP055554680, ISSN: 0897-4756 *

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