RU2406518C1 - Противотуберкулезное композиционное средство - Google Patents
Противотуберкулезное композиционное средство Download PDFInfo
- Publication number
- RU2406518C1 RU2406518C1 RU2009115279/15A RU2009115279A RU2406518C1 RU 2406518 C1 RU2406518 C1 RU 2406518C1 RU 2009115279/15 A RU2009115279/15 A RU 2009115279/15A RU 2009115279 A RU2009115279 A RU 2009115279A RU 2406518 C1 RU2406518 C1 RU 2406518C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- isoniazid
- stevioside
- sweetener
- steviolbioside
- glycosides
- Prior art date
Links
Landscapes
- Saccharide Compounds (AREA)
- Seasonings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к созданию противотуберкулезного композиционного средства, содержащего изониазид и индивидуальный гликозид растения Stevia rebaudiana - стевиозид или стевиолбиозид или смесь гликозидов указанного растения, представляющего собой подсластитель. Средство снижает токсичность противотуберкулезного лекарственного средства изониазида. 1 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической химии и медицине, а именно к фтизиатрии, к композиционным средствам на основе изониазида и природных соединений.
Существует большое количество антитуберкулезных препаратов, которые, отличаясь по активности и токсичности, делятся на препараты I группы (изониазид, этамбутол, пиразинамид, стрептомицин, рифампицин), имеющие высокий уровень эффективности при относительно невысокой токсичности, и препараты II группы (циклосерин, капреомицин, канамицин), являющиеся более токсичными [Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. М., 2005. - 845 с.; Богадельникова И.В., Перельман М.И. Антибактериальная терапия туберкулеза легких. М., 1997. - 80 с.]. Среди всех перечисленных препаратов изониазид
представляющий собой гидразид изоникотиновой кислоты, признан лучшим по многим показателям и входит в состав практически всех схем профилактики и лечения туберкулеза [Визель А.А. Лечение туберкулеза органов дыхания. Казань: ГПВЭО «Саламат», 1998. - 119 с.: Машковский М.Д. Лекарственные средства, т.2. Харьков: Торгсин, 1998. - С.332]. Однако изониазид токсичен - ЛД50=178 мг/кг, и при его длительном применении нарушается гемопоэз, функции печени, почек, желудочно-кишечного тракта, наблюдается побочное действие на нервную систему [Булавин С.П. Фармакологическая характеристика тубазида. // Бюл. ВИ-ЭВ. М., 1982. Вып.48, с.61-62. Фармакология и токсикология. 1987. Т.50. Вып.4. С.87]. Поэтому актуальной задачей является разработка способов понижения токсичности изониазида без снижения его эффективности.
К таковым можно отнести создание композиций изониазида с 5-фтор урацилом (ЛД50=268 мг/кг) [Пат. RU 2211035 С1, опубл. 27.08.2003] или с натриевыми солями ДНК из молок рыб (ЛД50=926 мг/кг) [Пат. RU 2190417 С2, опубл. 10.10.2002]. Применение вместо изониазида его соли с бис(оксиметил)фосфиновой кислотой приводит к снижению токсичности препарата в несколько раз (ЛД50=668 мг/кг) [Пат. RU 2281939 С1, опубл. 20.08.2006]. Известно, что использование изониазида в виде композиций с природными полисахаридами различного строения (крахмал, декстран, пектин) снижает его токсичность. Эти композиции пролонгированного действия позволяют уменьшать терапевтические дозы изониазида [Пат. RU 2332216, опубл. 27.01.2008; Пат. RU 2146130, опубл. 10.03.2000; Пат. RU 2221565, опубл. 20.01.2004; Пат. RU 2087146, опубл. 20.08.1997; Пат. RU 2185166 С2, опубл. 20.07.2002]. Максимальное снижение острой токсичности (ЛД50=773 мг/кг) в этом ряду противотуберкулезных средств было обнаружено для композиции изониазида с пектином [Пат. RU 2332216, опубл. 27.01.2008, прототип]. Однако все вышеприведенные средства не позволяют кардинально решить проблему токсичности изониазида, так как речь идет о снижении токсичности лишь в 2-4 раза.
Цель изобретения - нетоксичные и эффективные новые противотуберкулезные композиционные средства на основе изониазида.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в снижении токсичности противотуберкулезного лекарственного средства изониазид в 2-100 раз и достигается использованием изониазида в виде композиции с гликозидом растения Stevia rebaudiana, а именно стевиозидом и стевиолбиозидом, или со смесью гликозидов указанного растения (подсластителем).
Следует отметить, что в литературе подсластителем на основе гликозидов растения Stevia rebaudiana часто называют два разных вещества: во-первых, индивидуальный гликозид стевиозид [Pat. Application US 20070082103, publ. 12.04.2007; Pat Application US 20060134292, publ. 22.06.2006], и, во-вторых, им называют продукт, представляющий собой смесь гликозидов растения Stevia rebaudiana [Пат. RU 2250041, опубл. 20.04.2005; пат. RU 2248708, опубл. 27.03.2005; пат. RU РФ 2243661, опубл. 10.01.2005]. Натуральный пищевой подсластитель, производимый фирмой Stevian Biotechnology Corp.(Малайзия) под названием SWETA (СВИТА), разрешен НИИ Питания РАМН РФ к применению в пищевой промышленности при производстве хлебобулочных, кондитерских изделий, в молочной промышленности; при производстве безалкогольных, слабоалкогольных, алкогольных напитков; пищевых концентратов, фруктовых наполнителей, соусов, кетчупов, компотов, фруктовых и овощефруктовых напитков, нектаров, а также детского питания.
Из литературы известно, что композиции (клатраты) гликозидов растения Stevia rebaudiana, а именно стевиозида и ребаудиозида, с фармаконами кардиотропного и психотропного действия проявляют как более сильную активность, так и новые фармакологические свойства [Толстикова Т.Г. и др. Вестн. РАН. 2007. Т.77. №10. С.867-874; Толстикова Т.Г. и др. ДАН. 2005. Т.403. №2. С.1-3]. Известны стевиозидосодержащие фармацевтические композиции [Пат. РФ 2297234, опубл. 20.04.2007; Заявка РФ 2004109153, опубл. 20.04.2005], где подсластитель добавлен в незначительном количестве для улучшения вкуса. Однако сведения об использовании гликозидов Stevia rebaudiana или подсластителей на их основе при лечении туберкулеза в литературе отсутствуют.
Заявляемые новые противотуберкулезные средства представляют собой композиции изониазида как с индивидуальным гликозидом растения Stevia rebaudiana, а именно стевиозидом и стевиолбиозидом, так и с пищевым подсластителем, представляющим собой смесь гликозидов указанного растения при следующем соотношении компонентов, мас.%:
изониазид - 2-98,
гликозид или смесь гликозидов - остальное.
Стевиозид и стевиолбиозид являются природными соединениями формулы
где: R1=β-Glc, R2=β-Glc2-β-Glc стевиозид,
R1=H, R2=β-Glc2-β-Glc стевиолбиозид
[J.Natural Products. 1987. - V.50. №6. - Р.1019].
Индивидуальные гликозиды - стевиозид и стевиолбиозид, а также подсластитель SWETA (СВИТА) использованы, производства Stevian Biotechnology Corp. (Малайзия).
Заявляемые противотуберкулезные средства получают перемешиванием изониазида и гликозида (или подсластителя) в определенном весовом соотношении при 50°С в водном этаноле до полного их растворения, удалением растворителя в вакууме и высушиванием остатка до постоянного веса. Продукты представляет собой порошки от светло-желтого до кремового цвета.
Исследование противотуберкулезной активности стевиозида, стевиолбиозида, подсластителя SWETA и их композиций с изониазидом в опытах in vitro проводили бактериологически, методом вертикальной диффузии на плотной питательной среде «Новая» [Василев В.Н. Микобактериозы и микозы легких, Медицина и физкультура, София (1971), с.377-379]. Культуру лабораторного штамма (H37RV или M.Avium) взвешивали на торсионных весах, навеску в количестве 10 мг помещали в фарфоровую ступку, тщательно растирали и готовили суспензию культуры по бактериальному стандарту мутности 100 млн микробных тел в миллилитре (10 единиц). Полученную взвесь в количестве 0.2 мл засевали в пробирки с питательной средой, в которые закапывали 0.3 мл препаратов, приготовленных методом серийных разведений. Пробирки помещали в термостат в вертикальном положении и инкубировали при 37°С в течение 10-12 суток. Изучение действия веществ на микобактерию туберкулеза проводили параллельно в 3-х пробирках на каждую концентрацию.
Исследование острой токсичности стевиозида, стевиолбиозида, подсластителя и их композиций с изониазидом проводили на беспородных белых мышах обоего пола массой 19.0±2.0 г, содержащихся на стандартном рационе питания в условиях природного режима освещения помещения при комнатной температуре. В экспериментальную группу животных отбирали по методу случайных выборок. Водные растворы препаратов вводили зондом в желудок (per os), каждый препарат исследовался в интервале от 4 до 7 доз. На каждую дозу использовалось 10 мышей.
Содержание стевиозида, стевиолбиозида или пищевого подсластителя в композициях с изониазидом варьировали от 2 до 98 мас.%. Данные о противотуберкулезной активности и острой токсичности представлены в таблице.
В указанном диапазоне концентраций у композиций изониазида со стевиозидом токсичность (ЛД50) изменялась от 260 до 7600 мг/кг, антитуберкулезная активность (минимальная ингибирующая концентрация, МИК) в отношении штамма H37RV изменялась от 0.64 до 6.19 мкг/мл, а в отношении штамма M.Avium изменялась от 0.6 до 10.3 мкг/мл.
У композиций изониазида со стевиолбиозидом в указанном диапазоне концентраций токсичность (ЛД50) изменялась от 243 до 7700 мг/кг, антитуберкулезная активность (МИК) в отношении штамма H37RV изменялась от 0.6 до 3.4 мкг/мл, а в отношении штамма M.Avium изменялась от 0.6 до 11.3 мкг/мл.
У композиций изониазида с пищевым подсластителем в указанном диапазоне концентраций токсичность (ЛД50) изменялась от 353 до 18250 мг/кг, антитуберкулезная активность (МИК) в отношении штамма H37RV изменялась от 0.2 до 3.1 мкг/мл.
Выявлено, что даже незначительное количество гликозида в заявляемых композициях приводит к существенному снижению токсичности изониазида. Кроме того, впервые установлено, что стевиозид, стевиолбиозид, а также пищевой подсластитель и сами по себе проявляют достаточно высокую противотуберкулезную активность (таблица).
Таким образом, композиции изониазида как с индивидуальными гликозидами растения Stevia rebaudiana, а именно стевиозидом или стевиолбиозидом, так и со смесью гликозидов указанного растения (подсластителем), проявляя высокую противотуберкулезную активность, являются, в соответствии с требованиями ГОСТ 12.1.007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности», малоопасными веществами и могут использоваться для создания новых противотуберкулезных лекарственных средств.
| Таблица | ||||
| Данные по противотуберкулезной активности и острой токсичности | ||||
| Вещество, композиция | Концентрация гликозида (подсластителя), % | МИК, мкг/мл | ЛД50, мг/кг | |
| H37RV | M.Avium | |||
| изониазид | - | 0.15 | 0.10 | 178 |
| стевиозид | 100 | 7.50 | 12.50 | 8000 |
| стевиолбиозид | 100 | 3.75 | 12.50 | 8000 |
| подсластитель | 100 | 3.12 | 3.12 | 20000 |
| изониазид - стевиозид | 2 | 0.64 | 0.60 | 260 |
| 25 | 6.30 | 6.30 | 1170 | |
| 98 | 6.19 | 10.30 | 7600 | |
| изониазид - стевиолбиозид | 2 | 0.60 | 0.60 | 243 |
| 70 | 4.40 | 4.30 | 3930 | |
| 98 | 3.40 | 11.30 | 7700 | |
| изониазид - подсластитель | 2 | 0.20 | - | 353 |
| 50 | 1.25 | - | 2020 | |
| 98 | 3.10 | - | 18250 | |
Claims (1)
- Противотуберкулезное средство, содержащее изониазид и природное вещество, отличающееся тем, что в качестве природного вещества содержит индивидуальный гликозид растения Stevia rebaudiana - стевиозид или стевиолбиозид, или смесь гликозидов указанного растения, представляющего собой подсластитель, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
изониазид 2-98 стевиозид или стевиолбиозид, или смесь гликозидов растения Stevia rebaudiana - подсластитель остальное
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009115279/15A RU2406518C1 (ru) | 2009-04-21 | 2009-04-21 | Противотуберкулезное композиционное средство |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2009115279/15A RU2406518C1 (ru) | 2009-04-21 | 2009-04-21 | Противотуберкулезное композиционное средство |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2406518C1 true RU2406518C1 (ru) | 2010-12-20 |
Family
ID=44056542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009115279/15A RU2406518C1 (ru) | 2009-04-21 | 2009-04-21 | Противотуберкулезное композиционное средство |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2406518C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2545731C1 (ru) * | 2013-10-29 | 2015-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство |
-
2009
- 2009-04-21 RU RU2009115279/15A patent/RU2406518C1/ru not_active IP Right Cessation
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2545731C1 (ru) * | 2013-10-29 | 2015-04-10 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Комбинированное противотуберкулезное лекарственное средство |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zandi et al. | In vitro antitumor activity of Gracilaria corticata (a red alga) against Jurkat and molt-4 human cancer cell lines | |
| Srinivasan et al. | Melatonin in bacterial and viral infections with focus on sepsis: a review | |
| Lunagariya et al. | Marine natural product bis-indole alkaloid caulerpin: Chemistry and biology | |
| US8313779B2 (en) | Evaluation method and screening method for substance having action of activating/suppressing innate immunity, agent and food product for activating/suppressing innate immune mechanism and method for producing the same | |
| CN111936136A (zh) | 新咪唑并嘧啶化合物及其用途 | |
| RU2406518C1 (ru) | Противотуберкулезное композиционное средство | |
| CN109999027A (zh) | 褪黑素的新用途 | |
| JPH01265023A (ja) | 下痢症ウイルス感染阻害剤 | |
| EP3071213A1 (fr) | Extrait d'algues pour son utilisation en tant qu'agent anti-bactérien | |
| RU2710236C1 (ru) | Композиция на основе бетулина и слоевищ лишайников, обладающая антибактериальным, противовирусным и детоксикационным действием | |
| CA2873815A1 (en) | Anti-xdr-tb agent, anti-mdr-tb agent, and combined anti-tuberculosis agent | |
| US20190134157A1 (en) | Antibacterial agent for treating infectious diseases of bacterial origin | |
| RU2473334C2 (ru) | Антиэймериозная фармацевтическая композиция на основе соли четвертичного фосфония и замещенного динитробензофуроксана | |
| RU2155052C1 (ru) | Комплексный антипаразитарный препарат, не обладающий иммуносупрессией | |
| US9629866B2 (en) | Use of cordycepin in manufacture of medicaments for anti-depression | |
| JP5383692B2 (ja) | ピロリ菌増殖抑制剤 | |
| RU2323718C2 (ru) | Препарат для лечения желудочно-кишечных заболеваний молодняка сельскохозяйственных животных | |
| IL21955A (en) | Salts of fusidic acid and antibiotics of the tetracycline series | |
| KR20180113446A (ko) | 오보바톨 화합물 또는 이를 포함하는 마그놀리아 식물 추출물을 유효성분으로 포함하는 항균 조성물 | |
| KR101926871B1 (ko) | 인체면역결핍바이러스의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 | |
| RU2810702C1 (ru) | Композиционный препарат для лечения иерсиниозных гастроэнтеритов поросят | |
| RU2384335C1 (ru) | Препарат для лечения колибактериоза у молодняка сельскохозяйственных животных | |
| RU2735829C1 (ru) | Антимикробное средство на основе лишайника ягеля рода cladonia rangiferina и способ его получения | |
| JP7231163B2 (ja) | 糖及び／又は脂質の代謝改善剤 | |
| RU2676326C1 (ru) | Комплексная антибактериально-противогельминтозная композиция для лечения сельскохозяйственных животных и птиц |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140422 |