JP7231163B2 - 糖及び/又は脂質の代謝改善剤 - Google Patents
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Description
(2)肥満、糖尿病、及び脂質異常症からなる群より選択される少なくとも一種の予防又は改善に用いられる、項1~7のいずれかに記載の代謝改善剤。
β1,3-グルカン誘導体であって、少なくとも一部のグルコース残基の少なくとも1つのヒドロキシ基が-NR1R2(R1及びR2は、各出現においてそれぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数1~6のアルキル基を示す。)に置き換えられてなるβ1,3-グルカン誘導体。
β1,3-グルカン誘導体であって、少なくとも一部のグルコース残基の少なくとも1つのヒドロキシ基が-NR1R2(R1及びR2は、各出現においてそれぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数1~6のアルキル基を示す。)に置き換えられてなるβ1,3-グルカン誘導体の使用。
β1,3-グルカン誘導体であって、少なくとも一部のグルコース残基の少なくとも1つのヒドロキシ基が-NR1R2(R1及びR2は、各出現においてそれぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数1~6のアルキル基を示す。)に置き換えられてなるβ1,3-グルカン誘導体。
β1,3-グルカン誘導体であって、少なくとも一部のグルコース残基の少なくとも1つのヒドロキシ基が-NR1R2(R1及びR2は、各出現においてそれぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数1~6のアルキル基を示す。)に置き換えられてなるβ1,3-グルカン誘導体の使用。
本発明のβ1,3-グルカン誘導体は、少なくとも一部のグルコース残基の少なくとも1つのヒドロキシ基が-NR1R2に置き換えられてなるβ1,3-グルカン誘導体である。
糖及び/又は脂質の代謝改善活性をより確実に(例えばより低濃度で、等)発揮できるという観点から、本発明のβ1,3-グルカン誘導体において、-NR1R2を有するグルコース誘導体残基の数は、本発明のβ1,3-グルカン誘導体全体を構成する糖残基の総数100%に対して、例えば5%以上、好ましくは10%以上、より好ましくは20%以上、さらに好ましくは40%以上、よりさらに好ましくは60%以上、よりさらに好ましくは80%以上、特に好ましくは90%以上、である。
で表される構造を主鎖として有するβ1,3-グルカン誘導体が挙げられ、好ましくは一般式(2):
で表されるβ1,3-グルカン誘導体が挙げられる。
本発明のβ1,3-グルカン誘導体は、様々な方法で合成することができる。例えば、Carbohydrate Polymer 122 (2015) 84-92.や日本国特開2012-180328号公報等の公知文献に記載の方法に準じて合成することができる。一例として、少なくとも一部のグルコース残基の6位のヒドロキシ基がアミノ基に置き換えられてなるβ1,3-グルカン誘導体については、β1,3-グルカンを出発材料として、例えば以下の反応式:
に従って合成することができる。また、その他の構造を有する本発明のβ1,3-グルカン誘導体についても、上記式に準じた方法、上記式に公知の反応を組み合わせた方法等によって合成することができる。
本工程では、出発材料(部分構造Aを有するβ1,3-グルカン)とハロゲン化剤とを反応させることで、部分構造Bを有するβ1,3-グルカン誘導体を得ることができる。
本工程では、部分構造Bを有するβ1,3-グルカン誘導体とアジド化剤とを反応させることで、部分構造Cを有するβ1,3-グルカン誘導体を得ることができる。
本工程では、部分構造Cを有するβ1,3-グルカン誘導体と還元剤とを反応させることで、部分構造Dを有するβ1,3-グルカン誘導体を得ることができる。
本発明のβ1,3-グルカン誘導体は、肥満、内臓脂肪の蓄積というメタボリック症候群の原因を改善すること、糖及び/又は脂質の代謝改善作用を有することから、糖及び/又は脂質の代謝改善剤の有効成分として、利用することができる。なお、本明細書において、糖代謝とは、糖の摂取から排泄までの一連の現象のそれぞれを包含する。また、本明細書において、脂質代謝とは、脂質又は脂質へと変換可能な物質の摂取から、脂質又は脂質から変換された物質の排出までの一連の現象のそれぞれを包含する。
(A)メタボリックシンドローム、又は高コレステロール血症、高脂血症などの脂質異常症、糖尿病、肥満、及び脂肪肝からなる群より選択される少なくとも1種の疾患又は状態などの予防又は改善剤、
(B)体重抑制剤、
(C)体重増加の抑制剤、
(D)体脂肪及び/又は内臓脂肪抑制剤、
(E)体脂肪及び/又は内臓脂肪増加の抑制剤、
(F)脂肪消費促進剤、
(G)血中脂質(例えばコレステロール、中性脂肪等)及び/又は血糖値の抑制剤、
(H)血中脂質(例えばコレステロール、中性脂肪等)及び/又は血糖値上昇の抑制剤、
(I)血中LDLコレステロール、総コレステロール抑制剤、
(J)血中LDLコレステロール、総コレステロール上昇の抑制剤、
(K)二次胆汁酸抑制剤、
(L)一次胆汁酸増進剤、
(M)胆汁酸合成促進剤、
(N)代謝疾患の予防剤
(O)大腸がん予防剤
(P)肝がん予防剤
(Q)感染性胃腸炎の治療剤
(R)肝性脳症の改善剤、アンモニア抑制剤
(S)非アルコール性脂肪肝炎抑制剤
(T)腸内細菌叢調整剤
(U)腸内細菌叢改善剤
(H)腸内細菌叢dysbiosis誘発剤
等の有効成分として、利用することができる。
(a) 内臓脂肪を減らす
(b) 体脂肪の増加を抑える、体脂肪を減らす、脂肪の吸収を抑える
(c) 中性脂肪を減らす
(e) 血糖値の上昇をおだやかにする、又は血糖値を改善する
(f) 糖分の吸収を抑える、糖質の吸収を抑える
(g) 血中コレステロールを低下させる
(j) 内臓脂肪が気になる方へ
(k) BMIが高めの方へ
(l) 中性脂肪が高めの方へ
(m) コレステロールが気になる方へ
(n) 食後の血糖値が高めの(気になる)方へ
に利用することもできる。
本発明のβ1,3-グルカン誘導体は、抗菌作用を発揮することができる。したがって、本発明のβ1,3-グルカン誘導体は、抗菌剤の有効成分として、好適に用いることができる。さらに、本発明の抗菌剤は、各種組成物(外用医薬組成物、化粧料組成物、医療用洗浄用組成物、体内および血管内に留置する医療用機器用組成物、皮膚消毒用組成物、食器用殺菌洗浄用組成物、口腔消毒用組成物、表面抗菌用組成物等)に配合して使用してもよい。好適には、本発明の抗菌剤は、創傷治療剤や医療用をはじめ抗菌材料を構成する一成分として利用することもできる。
Carbohydrate Polymer 122 (2015) 84-92.に記載の方法に準じて、パラミロンから、中間体(6-ブロモ-6-デオキシパラミロン及び6-アジド-6-デオキシパラミロン)を経て、一部のグルコース残基のヒドロキシ基が-NH2に置き換えられてなるパラミロン誘導体(6-アミノ-6-デオキシパラミロン)を合成した。具体的には以下のようにして合成した。
アルゴン雰囲気化、重量平均分子量が約20万のパラミロン(200.00 g)、ジメチルアセトアミド(10000 ml)、及び臭化リチウム(639.10 g)を加え、撹拌した。攪拌しながら100℃に昇温して、さらに4時間攪拌した。攪拌後、各成分が溶解していることを確認してから、放冷した。反応混合物へ、トリフェニルホスフィン(1298.00 g)及びN-ブロモスクシンイミド(879.00 g)を含むジメチルアセトアミド(2500 ml)溶液を、ゆっくり滴下した。反応混合物を70℃に昇温して、約3時間撹拌した。攪拌後に放冷してから、反応混合物を、水とメタノールの混合溶媒(50.0 L、w/w = 1/1)にゆっくり滴下した。静置後、孔径3.0μmのフィルターでろ過し、固形分を回収した。固形分をジメチルスルホキシド(3500 ml)に溶解させ、得られた溶液をエタノール(17500 ml)に滴下した。遠心分離(6000 rpm×10min)で固形物を回収した。このジメチルスルホキシドとエタノールによる再沈殿操作を再度行った。減圧乾燥(40℃)して、目的物(一部のグルコース残基のヒドロキシ基が-Brに置き換えられてなるパラミロン誘導体(6-ブロモ-6-デオキシパラミロン))(359.80 g)を得た。
アルゴン雰囲気化、合成例1-1で得られた6-ブロモ-6-デオキシパラミロン(359.00 g)とジメチルスルホキシド(63000 ml)を20Lナスフラスコに入れ、撹拌した。溶解を確認し、反応混合物にアジ化ナトリウム(516.90 g)とジメチルスルホキシド(2700 ml)を加えた。反応混合物を80℃に昇温して、24時間撹拌した。攪拌後に放冷してから、反応混合物をイオン交換水(106 L)にゆっくり滴下した。静置後に孔径3.0μmのフィルターでろ過し、固形分を回収した。固形分をアセトン(2500 ml)に溶解させ、得られた溶液を水(10000 ml)に滴下した。遠心分離(6000 rpm×10min)で固形物を回収した。このアセトンと水による再沈殿操作を再度行った。減圧乾燥(40℃)して、目的物(一部のグルコース残基のヒドロキシ基が-N3に置き換えられてなるパラミロン誘導体(6-アジド-6-デオキシパラミロン))(187.20 g)を得た。得られた化合物については、IR及びカーボンNMRにより確認した結果、IRよりアジドの特徴的なピークが2110cm-1に確認でき(図1)、またカーボンNMRより6位のカーボンに化学シフト(51 ppm付近)が確認できた(図2)。これらは、既報(Carbohydrate Polymer 122 (2015) 84-92.)の値と一致しており、確かに目的物が得られていることが確認できた。
アルゴン雰囲気化、合成例1-2で得られた6-アジド-6-デオキシパラミロン(185.70 g)とジメチルスルホキシド(15000 ml)を20 Lナスフラスコに入れ、撹拌した。溶解を確認し、反応混合物に水素化ホウ素ナトリウム(753.40 g)を加えた。反応混合物を100℃に昇温し、24時間撹拌した。室温まで放冷後、氷浴中で、反応混合物に、1N HClをガスが発生しなくなるまで加えた。反応混合物のpHを、飽和した炭酸水素ナトリウム水溶液でpH 7に調整した。反応混合物を、イオン交換水を用いて14日間透析した(透析膜:MWCO=3.5 kD、溶媒交換2回/1日)。透析後、約3/4量を濃縮し、濃縮した溶液を凍結乾燥して、目的物(一部のグルコース残基のヒドロキシ基が-NH2に置き換えられてなるパラミロン誘導体(6-アミノ-6-デオキシパラミロン))(151.50 g)を得た。得られた化合物については、IR及びカーボンNMRにより確認した結果、IRより、特徴的なアジドのピークが消えていること、及びアミンを示すと思われる3000cm-1前後の大きなブロードピークが確認でき(図3)、またカーボンNMRより6位のカーボンに化学シフト(44 ppm付近)が確認できた(図4)。これらは、既報(Carbohydrate Polymer 122 (2015) 84-92.)の値と一致しており、確かに目的物が得られていることが確認できた。また、図4より、パラミロンのC6を示すピークが反応後完全にコンバートしていることから、C6の水酸基のみがアミンに置換しており、置換度が1であることが分かった。
マウスを、合成例1で得られた6-アミノ-6-デオキシパラミロンを含む飼料を餌として飼育し、体重、総摂餌量、総飲水量、血糖値、及び血中総コレステロール濃度を測定した。具体的には以下のようにして行った。
合成例1で得られた6-アミノ-6-デオキシパラミロンと粉末高脂肪飼料(リサーチダイエット社製、60kcla%脂肪含有)を混合し、パラミロン誘導体を2重量%含有する被検飼料(2%)を調製した。一方で、粉末高脂肪飼料からなる対照飼料を調製した。
8週齢の雄C57BL/6Jマウス(日本チャールズ・リバー社製)を用いた。通常飼料(MF オリエンタル酵母)を与え、約1週間馴化飼育した。馴化後、9週齢となったマウスについて、被検飼料である6-アミノ-6-デオキシパラミロン含有飼料を摂取させる群、及び対照飼料を摂取させる群にそれぞれランダムに割りつけた。
<試験例1-3-1.体重、総摂餌量、総飲水量の測定>
試験飼育期間中、週2回以上体重を測定した。また、試験飼育期間中の総摂餌量及び総飲水量を測定した。
試験飼育第5週にマウスを剖検した。剖検日の朝、体重を測定した後、1-2時間絶食させた。イソフルラン麻酔下でテイルカットし、静脈血を血糖測定キット(TERUMO社製)で測定したのちに開腹し、EDTA-2N処理したシリンジで左心室から全採血後、安楽殺した。得られた血液を約2,000×gで約10分間遠心分離し血漿を回収した。得られた血漿中の総コレステロール濃度を、ゲルろ過HPLC法により測定した。
<試験例1-4-1.体重、総摂餌量、総飲水量、血糖値、及び血中総コレステロール濃度>
試験飼育期間中の体重推移をグラフ化したものを図5に示す。また、試験飼育期間終了後の各データを表1に示す。表1中、各測定項目の数値は平均値±標準偏差であり、p値はt検定で得られた値である。また、これらのデータ中、被検飼料群は、パラミロン誘導体を2重量%含有する被検飼料(2%)を摂取させた群である。
総コレステロール濃度に代えてトリグリセライド濃度を測定する以外は、試験例1と同様にして行った。なお、トリグリセライド濃度の測定は、酵素法を用いて行った。
パラミロン誘導体を2重量%含有する被験飼料群(2%)、1重量%含有する被験飼料群(1%)を摂取させた以外は試験例1と同様にマウスを飼育した。
<試験例3-3-1.体重変化量の測定>
試験飼育期間中、週2回以上体重を測定し、飼育期間5週間の前後における体重変化量を算出した。
試験飼育第5週にマウスを剖検し、肝臓重量を測定した。また、得られた肝臓をH-E染色した。
試験飼育第4週に糞便を採取し、ズダンIV染色粉末を用いて糞便中の中性脂肪を染色した。
試験飼育第5週にマウスを剖検し、肝細胞内のCYP7A1 mRNA量、及びSHP mRNA量を測定した。CYP7A1は、コレステロールから胆汁酸への生合成経路の最初の反応を触媒する酵素の遺伝子であり、SHPはCYP7A1の発現抑制因子の遺伝子である。
試験飼育第4週に糞便を採取し、糞便1グラム中の胆汁酸の組成をLC-QTOF MS法によって測定した。
試験飼育5週間のマウスを解剖し、胃、回腸、結腸、及び直腸の切片を作成した。これらをH-E染色し、細胞の大きさ、形態等を観察した。
<試験例3-4-1.体重変化量>
試験期間終了後の体重変化量と総摂餌量を表3に示す。
肝臓のH-E染色像を図7に示し、肝臓重量及び白色脂肪組織重量の測定結果を図8に示す。対照飼料群に比べ、被検飼料群では肝臓重量及び白色脂肪組織重量が有意に低下していた。また、H-E染色により肝臓を確認したところ、対照飼料群では脂肪により肥大していることが確認されたが、被検飼料群では正常な肝臓であることが確認された。
ズダンIV染色粉末を用いた糞便中の中性脂肪の染色像を図9に示す。対照飼料群に比べ被験飼料群では糞便中に中性脂肪が混合している様子が確認された。被験飼料摂取により中性脂肪の吸収が抑制されることが示唆された。
胆汁酸合成関連遺伝子の発現量の測定結果を図10に示す。対照飼料群に比べ被験飼料群ではSHP mRNA量が有意に減少し、CYP7A1 mRNA量が有意に増加していた。被験飼料の摂取により、CYP7A1の発現抑制因子であるSHPが低下し、その結果、CYP7A1が増加したと考えられた。この結果から被験飼料摂取により胆汁酸の合成が促進されていることが分かった。
糞便1グラム中の胆汁酸組成の測定結果を図11に示す。対照飼料群では糞便中に二次胆汁酸が含まれることが分かるが、被験飼料群ではほとんど二次胆汁酸が含まれず、また、一次胆汁酸の濃度が高い事が分かった。このことから、通常は一次胆汁酸から二次胆汁酸が生成されるのに対して、被験飼料摂取時には二次胆汁酸がほとんど合成されず一次胆汁酸主体で生成されていることが分かった。この結果は、被験飼料の摂取により腸内細菌叢が変化したためと考えられる。
胃、回腸、結腸、及び直腸のH-E染色像を図12に示す。細胞を観察したところ被験飼料摂取群では特に異常は見られなかった。腎臓の細胞中のIL-6 mRNA量、MCP-1 mRNA量、Col4α1 mRNA量、及びTGF-βmRNA量を測定したところ、有意差は見られず、腎臓に異常が見られないことが分かった。
既報文献(セルロース繊維のn-alkyl, 3-chloro-2-hydroxypropyl, ammonium chloridesによるカチオン化とそれらの抗菌活性について, 澤裕子ら著, 武庫川女子大紀要 2000, 48, 19-26)を参考にして、接触振とう法変法により、被検物質(合成例1と同様の方法で得られた6-アミノ-6-デオキシパラミロン)の抗菌活性の評価試験を行った。具体的には以下に示す手順で行った。
(1) 供試菌(S. aureus、S. epidermidis、P. aeruginosa、又はE. coli)をLB培地で35℃で一晩振とう培養した。
(2) 供試菌培養液を回収し遠心分離(10000g, 25℃, 5min)した。
(3) 上澄みを捨てて、純水に懸濁した。
(4) 各種濃度の被験物質水溶液に対して、(3) の懸濁液を、10%の濃度((3)の懸濁容量/被検物質水溶液容量)になるよう植菌した。
(5) 対照系として被験物質を含まない滅菌水に対しても同様の実験を実施した。
(6) 35℃、120rpmで1時間往復振とう培養した。
(7) 純水で任意に希釈してから、標準寒天培地にプレーティングした。
(8) (7)から24時間後にコロニー数を計数し、被験物質を含まないサンプルを対照系として残存生菌数を求めた。
Claims (7)
- パラミロン誘導体であって、少なくとも一部のグルコース残基の少なくとも1つの6位ヒドロキシ基が-NR1R2(R1及びR2は、各出現においてそれぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数1~6のアルキル基を示す。)に置き換えられてなるパラミロン誘導体を含有する、糖代謝改善剤。
- 前記R1及びR2が水素原子である、請求項1に記載の糖代謝改善剤。
- 糖代謝及び脂質代謝の両方を改善するために用いられる、請求項1又は2に記載の糖代謝改善剤。
- 医薬である、請求項1~3のいずれかに記載の糖代謝改善剤。
- (1)メタボリックシンドローム、又は
(2)肥満、糖尿病、及び脂質異常症からなる群より選択される少なくとも一種の予防又は改善に用いられる、請求項1~4のいずれかに記載の糖代謝改善剤。 - パラミロン誘導体であって、少なくとも一部のグルコース残基の少なくとも1つの6位ヒドロキシ基が-NR1R2(R1及びR2は、各出現においてそれぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数1~6のアルキル基を示す。)に置き換えられてなるパラミロン誘導体を対象(但し、ヒトを除く)に適用することを含む、糖代謝改善方法。
- 糖代謝改善剤を製造するための、
パラミロン誘導体であって、少なくとも一部のグルコース残基の少なくとも1つの6位ヒドロキシ基が-NR1R2(R1及びR2は、各出現においてそれぞれ独立して、水素原子又は炭素原子数1~6のアルキル基を示す。)に置き換えられてなるパラミロン誘導体の使用。
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