CN102811720A - 亚氨基环醇类作为上皮细胞细菌粘附抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明包括D-桑叶生物碱或其衍生物在细菌感染的预防和/或辅佐剂治疗中的用途，连同含有它们的药用、兽用、或食物和饲料、宠物食品组合物。

Description

亚氨基环醇类作为上皮细胞细菌粘附抑制剂的用途
本发明涉及亚氨基环醇类在细菌感染或微生物群失调(microfloraimbalance)的预防和/或辅佐剂治疗中的用途，连同含有它们的药用、兽用或者食物组合物。
背景技术
细菌在粘膜表面上的粘附被认为是定殖和感染的一个重要前提。多种分子和大分子结构，统称为粘附素，来自细菌的结合实体(binding entity)，被宿主细胞表面上的受体识别并且与之相互作用。
粘附素-受体相互作用的三种主要类型已经被描述。第一种类型的粘附作用是由于凝集素与碳水化合物结构的结合。第二种类型，由数量可观的案例中所知，涉及细菌上的一种蛋白质与粘膜表面上的一种互补蛋白之间的识别。第三种类型，包含发生在疏水蛋白之间的结合相互作用，常常涉及与脂质相互作用的蛋白质的疏水部分。
第一种类型，凝集素粘附素类通常根据糖的特异性归类。通过用简单或复杂的碳水化合物对粘附的抑制可以确定特异性，这些碳水化合物与粘附素竞争结合到宿主细胞。
Sharon等人在文件“细菌粘附到细胞表面糖类”(“Bacterial adherence to cellsurface sugars”)，Ciba Found Symtp.1981，第80卷，pp 119-41中，描述了大肠 杆菌以及沙门氏菌菌株到上皮细胞上的附着被D-甘露糖抑制。令人遗憾的是，产生抑制作用所需要的活性甘露糖浓度是高的，至少约0.5M。大肠杆菌是腹泻的最常见的原因，它结合肠上皮细胞上的受体。大肠杆菌也可能定殖到阴道和尿道周围区域并且在泌尿道中上升。它对上皮细胞的粘附是建立感染的第一步。因此，附着在粘膜表面的能力被认为对于大肠杆菌定殖和保留在泌尿道中是必要的。
Jose A.Castillo等人在文件“有机合成果糖-6-磷酸醛缩酶：D-桑叶生物碱、N-烷基化衍生物的制备和初步生物分析”(“Fructose-6-phosphate aldolase inorganic synthesis：preparation of D-Fagomine，N-alkylated derivatives，andpreliminary biological assays”)，Organic Letter 2006，第8卷，n°26，第6067-6070页中，描述了D-桑叶生物碱和N-烷基化衍生物C4、C6、C8、C9和Ph-CH2未显示出抗微生物活性。
其他类型的抑制剂为亚氨基环醇类，又称为亚氨基糖类或氮杂糖类。BariraIslam等人，在文件“桑叶的新抗粘附活性：从桑树(Morus alba)中分离的1-脱氧野尻霉素对变形链球菌生物膜的抑制作用”(“Novel anti-adherence activityof mulberry leaves：Inhibition of Streptococcus mutans biofilm by1-deoxynojirimycin isolated from Morus alba”)，Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008，vol.62，pp.751-757中，描述了分离自桑树(M.alba)的1-脱氧野尻霉素对变形链球菌的抗微生物活性。DNJ是一种葡萄糖苷酶抑制剂。令人遗憾的是，这些葡萄糖苷酶抑制剂经常引起肠道不适和腹泻。
其他植物提取物描述在以下专利申请中。
专利申请US20090087501提供了一种口服组合物，该组合物具有至少两种衍生自植物的植物活性成分。这些植物活性成分对口服组合物提供了特别有效的抗微生物、抗氧化、抗炎、抗衰老和/或愈合特性。
日本专利申请JP19920073844描述了一种包括Kuwahakubi的一种提取物和桑树的一种提取物的牙膏。
日本专利申请JP20070230719描述了一种包括桑树树皮的水溶性提取物作为一种活性成分的免疫刺激剂。
Asano等人在文件“来自桑树的含氮糖类和它们的糖苷酶抑制活性”(“N-containing sugars from Morus Alba and their glycosidase inhibitoryactivities”)，Carbohydrate Research 1994，第259卷，第243-255页中描述了来自桑树根的含氮糖类和这些化合物的糖苷酶抑制活性。
最后，专利申请CA2696874描述了一种从桑枝制备的生物碱有效部位、以及用于制备低血糖剂的含有该有效部位的药用组合物。
其他文件描述了用于不同药学应用的糖类或亚氨基糖类。专利申请WO2009152665描述了一种用于治疗和预防糖尿病的包含桑叶生物碱的药用组合物。专利申请WO2010029313描述了具有抗HCV(丙型肝炎病毒)和抗RSV(呼吸道合胞病毒)活性的生物碱类和亚氨基糖类。专利申请WO03002127描述了包含具有至少一种低聚糖的吡喃糖结构的一种糖抑制剂物质(glycoinhibitor substance)用于治疗感染性疾病的用途。
最后，专利申请EP0852948描述了糖苷酶酶类(如α-半乳糖苷酶)抑制剂在治疗疟疾、内毒素性休克和脓毒性休克中的用途。抑制剂减少了毒素前体转化成毒素，从而减少了循环在疟疾病人体内的毒素的量。
因此，从本领域所知可以推导的是，细菌粘附抑制剂的开发仍然具有重大意义。
发明内容
诸位发明人已经发现，D-桑叶生物碱及其烷基化衍生物抑制上皮细胞的细菌粘附，使得这些化合物对于由肠道、口腔或者呼吸道细菌引起的感染的预防和/或辅佐剂治疗是有用的。它们是有利的，因为用ppm级浓度促进了细菌感染的预防和/或治疗而没有产生副作用。
D-桑叶生物碱(2R，3R，4R)-2-羟甲基哌啶-3,4-二醇，是一种天然亚氨基环醇，一种多羟基化哌啶，它首先从荞麦(Fagopyrum esculentum moench)的荞麦种子分离出，以后从栗豆树(Castanospermum australe)、干的赞比亚黄尾豆(Xhanthocercis zambesiaca)叶和鸡桑(Morus bombycis)叶分离出。D-桑叶生物碱(2R，3R，4R)-2-羟甲基哌啶-3,4-二醇显示在下式中。
Figure BDA00002181560500031
在本领域中没有提出D-桑叶生物碱或其烷基化衍生物或其盐具有抑制病原菌粘附到上皮细胞的能力，以及它在疾病的预防和/或辅佐剂治疗中的实用价值，在这些疾病中细菌粘附是感染起始的前提。
通过抑制病原菌粘附到上皮细胞表示减少上皮细胞表面上的受体与源自细菌的结合实体、粘附素、特定凝集素之间的接触，由此阻止感染性因子的粘附。由于一种更好的粘附使细菌能够存活；在一个早期阶段阻止粘附可预防感染。令人信服的证据显示，肠道、口腔和呼吸道细菌粘附到上皮细胞上对于是定殖需要的，并且定殖对于随后的疾病症状的发展是需要的，Ofek等人，“动物细胞和组织的细菌粘附”(“Bacterial adhesion to animal cells and tissues”)，ASMPress2003，第1章。
该抑制作用不仅预防感染发生，而且是治疗感染的一种有用的辅佐方式(coadjuvant)。粘附机制是具有多个步骤的过程。已经提出存在这两个相异的动力学步骤，其中第一个步骤是易于可逆的。一旦第二个步骤已经发生，细胞会变成稳固的结合，只是这种结合是非常慢地可逆的。因此，在细菌粘附素对于抗粘附剂具有更强亲和力的情况下，粘附机制的第一步是可逆的，并且在第一步的细菌感染可以治疗。
因此，本发明的一方面涉及一种式(I)的化合物或其药学上、兽用或食用可接受的盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物、或其兽用盐或其适当的可食用盐用于在由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的预防和/或辅佐剂治疗中的用途，
Figure BDA00002181560500041
其中R1、R2、R3和R4是独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、(C1-C11)-烷基、以及CH2Ph。
本发明的另一方面涉及一种药用组合物，该药用组合物包含如以上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物，连同多种药用赋形剂或载体。
本发明的另一方面涉及一种兽用组合物，该兽用组合物包含如以上所定义的式(I)的化合物或其兽医学上可接受的盐的，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其兽医学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物，连同多种兽药赋形剂或载体。
本发明的化合物(特别是D-桑叶生物碱)通过抑制有害细菌(例如大肠杆 菌)的生长而不抑制有益细菌(例如乳酸杆菌和双歧杆菌)而有助于改善肠道菌群。这是因为这些化合物以一种选择性方式抑制上皮细胞的细菌粘附。
在动物饲料中本发明的这些化合物的存在与感染性疾病的发病率降低、体重增加(也称为“促长作用”)的增加相关联，这是因为本发明的这些化合物粘附有害细菌而不是有益健康的细菌(例如乳酸菌或双歧杆菌和其他有用的益生菌)。
因此，有可能使用D-桑叶生物碱和烷基化衍生物作为一种营养组合物食物和饲料的一部分。这种所说的功能性食物通过预防由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染而对人或动物的健康具有积极作用。
因此本发明的另一方面涉及一种食物组合物、宠物食品或饲料组合物，其包含如以上所定义的式(I)的化合物或其适当的可食用盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其食用可接受的盐的天然来源的浓缩提取物。
大多数细菌具有编码一种以上类型的粘附素的基因，这种现象需要使用针对多种粘附素的多种药剂。
因此，本发明的这些化合物可以单独使用或与其他适合的生物活性化合物或益生菌组合使用。在一个具体的实施方案中，式(I)的化合物或它们的盐可以用于在由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的预防和/或辅佐剂治疗中，其被单独施用或与一种糖类、亚氨基环醇、益生菌或抗菌剂组合施用。
因此，本发明的另一方面涉及如以上所定义的式(I)的化合物或它们的盐或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其兽用盐或其适当的可食用盐的天然来源的浓缩提取物与一种糖类、一种亚氨基环醇、益生菌或一种抗菌剂的组合，该组合用于由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的预防和/或辅佐剂治疗。
本发明的另一方面涉及一种药用组合物，该药用组合物包括一种式如以上所定义的(I)的化合物或其一种药学上可接受的盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物与一种糖类、一种亚氨基环醇、益生菌或一种抗菌剂、连同多种药用赋形剂或载体的组合。
本发明的另一方面涉及一种兽用组合物，该兽用组合物包含一种如以上所定义的式(I)的化合物或其兽医学上可接受的盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其兽医学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物，与一种糖类、一种亚氨基环醇、益生菌或一种抗菌剂，连同多种兽药赋形剂或载体。
因此，本发明的另一方面涉及一种食物、宠物食品或饲料组合物，包括一种如以上所定义的式(I)的化合物或其适当的食用可接受的盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其食用可接受的盐的天然来源的浓缩提取物与一种糖类、亚氨基环醇或一种益生菌的组合。
如以上所定义的式(I)的化合物或它们的盐用作肠道、口腔或呼吸道细菌对上皮细胞的粘附和/或凝集的抑制剂的用途也构成本发明的一部分。
具体实施方式
如以上所述，本发明的一方面涉及式(I)的化合物或它们的药学上、兽用或适当的食用可接受的盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或其兽用盐或其适当的可食用盐的天然来源的浓缩提取物用于在由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的预防和/或辅佐剂治疗中的用途。在一个优选的实施方案中，R1、R2、R3、和R4是H。
本发明的这个方面也可以明确地叙述为一种如以上所定义的式(I)的化合物或可替代地，一种包含式(I)的化合物或它们的盐的天然来源的浓缩提取物在用于制备用于由包括人在内的哺乳动物中的肠道、口腔、呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的预防和/或辅佐剂治疗的药用或兽用组合物中的用途。
本发明还涉及患有或易感由肠道、口腔、呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的包括人在内的哺乳动物的辅佐剂治疗和/或预防的一种方法，所述方法包括向包括人在内的所述哺乳动物给予一个有效量的本发明的化合物或可替代地，一种包含式(I)的化合物(包括以上提到的已知化合物)的天然来源的浓缩提取物，连同可接受的赋形剂或载体。
可以用于本发明的范围之内的非限制性D-桑叶生物碱盐是酒石酸盐、半酒石酸盐、柠檬酸盐、半柠檬酸盐、盐酸盐(chlorhidrate)、苹果酸盐或醋酸盐。
因为D-桑叶生物碱以较少的量天然发生，优选地，为了有用，植物提取物是一种浓缩提取物。通常，该浓缩的植物提取物来自一种植物，该植物选自下组，该组由桑树和荞麦组成。优选地，该植物是荞麦。
如在此使用的术语“浓缩提取物”是指通过物理或化学方法获得的一种提取物，其中活性化合物的量高于天然提取物中的活性化合物的量。
如在此使用的术语“治疗有效量”是指化合物的一个量，当给予时，该化合物的量足以阻止一种或更多种失调、疾病、微生物群失调或正在接受治疗的病症的症状的发展(在一定程度上减轻)。根据本发明的所给予的化合物的具体剂量当然将由病例周围的具体情况决定，包括所给予的化合物、给药途径、正在被治疗的具体病症、以及类似考虑事项。
术语“糖类”表示上皮细胞受体类似物糖类，例如甲基α甘露糖苷、红细胞糖苷酯四糖(globotetraose)、甘露糖、galα(14)galo连接的甲基，唾液酰3’乳糖、唾液酰-gal-(β14)GlcNAc、氧化(α16)葡聚糖。
术语“上皮细胞”在此表示包括覆盖身体外表面以及主要体腔的任何上皮细胞。
术语“益生菌”表示活的微生物，当以足够的量给予时，它们对宿主赋予健康益处，并且在亚氨基环醇存在下它没有改变其对肠道的粘附。
术语“(C1-C11)-烷基”在此表示直链或支链的烷基。用于本发明目的的D-桑叶生物碱可以是合成的或是天然来源的(处于一种植物提取物或纯化物质形式)。
术语“功能性食物”在此表示要求具有超过供给营养素的基本功能、促进健康或预防疾病的特性的任何保健食品。
一种具体的实施方案是式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其兽用盐或其适当的可食用盐用于在由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的预防和/或辅佐剂治疗中的用途。
优选地，本发明的这些化合物用于由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染的预防中。
在具体的实施方案中，细菌选自下组，该组由以下各项组成：变形链球菌、鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌、缓症链球菌、口腔链球菌、戈登链球菌(Streptococcus  gordonii)、牙龈卟啉单胞菌、伴放线菌聚集菌、具核梭杆菌和内氏放线菌 (Actinomices naeslundii)。
在一个优选的实施方案中，使用本发明的这些化合物用作治疗由细菌感染引起的疾病的的辅佐剂，该疾病选自下组，该组由以下各项组成：龋、牙周病、泌尿道疾病、以及肠道疾病。
在一个优选的实施方案中，本发明的这些化合物通过抑制肠道、口腔或呼吸道细菌对上皮细胞的粘附和/或凝集而用于由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的预防和/或辅佐剂治疗中。
对于术语“细菌粘附”，应当理解为细菌藉此在增殖之前将其自身附着到细胞或其他表面的过程。
如上所述的一种药用组合物或一种兽药组合物，包括本发明的这些化合物或可替代地，一种包含一种式(I)的化合物或其药学上或兽医学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物，连同多种药用或兽用赋形剂或载体，也构成本发明的一部分。
在一个优选的实施方案中，该药用组合物是漱口剂、凝胶、液态牙齿清洗剂、牙膏、口香糖、假牙清洁剂，或一种假体粘附乳膏(prothesis adherencecream)。在一个更优选实施方案中，该药用组合物为一种口香糖。
此外，有可能使用本发明的化合物作为营养组合物食品、宠物食品和饲料的一部分。所述功能性食物通过预防由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染和微生物群失调而对人或动物的健康具有积极作用。在饲料中使用作为动物生产中的疾病的预防措施的相关领域是例如预防鸡生产中的沙门氏菌病、在猪中的有害微生物病的减少以获得更好的生长、或预防反刍动物中的酸中毒。
本发明的这些化合物也可以用作一种食物或一种饮料添加剂来生产一种功能性食物或一种功能性饮料。因此，它们可以添加至液态食物产品或浓缩物或粉末中，如奶和液态奶样产品、包含果汁的各种饮料、软饮料、运动饮料、酒精饮料，等等。特别有用的是，将本发明的这些化合物作为一种婴儿食物的一部分，优选地作为一种婴儿配方的一部分。具有对D-桑叶生物碱含量的备注的包括荞麦的功能性食物也是有关于感兴趣的，有关例子可以是，啤酒、无醇啤酒、茶样饮料(tea like drink)、奶样饮料(milk like drink)、意大利面制品(pasta)、饼干、曲奇、谷物条(cereal bar)、膨化谷物(swollen grain)、面包、可丽饼(crepes)、蛋糕、奶油、甜点、早餐谷类以及在基本D-桑叶生物碱含量方面予以浓缩或标准化的其他食物。酸奶及其衍生物也是有关的将与选择的益生菌一起使用的食物。
食物或食品添加剂也可以经一种天然方式生产，例如，通过在它的奶中产生D-桑叶生物碱的家畜，如奶牛或其他动物。这可以通过用荞麦、桑树或纯化的D-桑叶生物碱饲喂动物来实现。
最后，如以上所述的本发明的这些化合物可以单独地或与例如一种糖类、一种亚氨基环醇、益生菌或一种抗菌剂的其他适合的生物活性化合物组合地用于由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的预防和/或辅佐剂治疗中。包含该组合的药用组合物、兽用组合物、食物、宠物食品以及饲料产品也是本发明的一部分。
本发明的这些组合可以用于由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染的预防和/或辅佐剂治疗中。优选地，该组合通过抑制肠道、口腔或者呼吸道细菌 在上皮细胞上的粘附和/或凝集而用于由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染的预防和/或辅佐剂治疗中。优选地该组合是用于序贯、同时或分开给药。
可以在本发明的范围内使用的非限制性益生菌是：嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳 杆菌、保加利亚乳杆菌、唾液乳酸杆菌、植物乳杆菌、干酪乳杆菌、芽孢乳杆 菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌。
在检验说明书时，本发明的另外的目的、优点和特征对于本领域的普通技术人员将变得清楚或可以通过本发明的实践认识到。以下实例是作为例证而提供，它们不旨在限制本发明。此外，本发明覆盖了所有可能的具体组合以及在此说明的优选实施方案。
实例
以下实例是作为说明手段而提供，并不表示限制本发明。
实例1：细菌凝集试验
试验中所使用的细菌为来自过夜培养物的大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌和变 形链球菌。将细菌接种在具有Luria培养基的100ml烧瓶中。使细菌在37℃生长24h。孵育之后，接种至Luria琼脂培养基平板。24h后在PBS培养基中制备每个菌株的悬浮液(108CFU/ml)。制成有待测试产物D-桑叶生物碱和D-桑叶生物碱酒石酸盐的连续稀释物(20ppm、200ppm、2000ppm)。将这些稀释物与细菌悬浮液以1∶1的比率混合。在90min之后，在室温下在光学显微镜下观察这些悬浮液。它们与未添加任何制品的对照培养物相比较。发现在20ppm、200ppm和2000ppm的两种产物的试验中，三个菌株的细胞被凝集。
当细菌凝集时，它们失去粘附到其他细胞或基底上的能力。
实例2：细菌凝集试验
试验中所使用的细菌为来自过夜培养物的大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、变 形链球菌、干酪乳杆菌以及双歧杆菌。将细菌接种在具有Luria培养基的100ml烧瓶中。将细菌在37℃生长24h。在孵育之后，接种至Luria琼脂培养基平板。在24h之后在PBS培养基中制备每个菌株的悬浮液(108CFU/ml)。制成有待测试产物D-桑叶生物碱酒石酸盐的连续稀释物(10ppm、20ppm、2000ppm)。将这些稀释物与细菌悬浮液以1∶1的比率混合。在90min之后，在室温下在光学显微镜下观察这些悬浮液。将它们与未添加任何产物的对照培养物比较。将大肠杆菌和鼠伤寒沙门氏菌与阳性对照培养物(甘露糖0.05M)比较。
发现在20ppm和200ppm的产物试验有三个菌株的细胞被凝集，这三个菌株为大肠杆菌、鼠伤寒沙门氏菌、变形链球菌，但是在10ppm时没有凝集。当产物试验的浓度为20ppm时，凝集作用大约为相应阳性对照的60％，当浓度为200ppm大约为70％。干酪乳杆菌和双歧杆菌未被D-桑叶生物碱酒石酸盐所凝集。当细菌凝集时，它们失去粘附在其他细胞或基底上的能力。
实例3：针对变形链球菌的D-桑叶生物碱的抗粘附活性
进行了玻璃表面粘附试验。试验中所使用的细菌为来自过夜培养物的变形 链球菌(1×1010CFU/ml)。使细菌在PBS培养基在37℃生长18h。使来自过夜培养物的细菌(0.25ml)在具有特殊培养基(0.5ml)的玻璃皿中在4℃生长18h。在18h之后，添加0.25ml的D-桑叶生物碱(10ppm、20ppm和40ppm)。对照板中只添加PBS。90分钟之后，将细胞(0.5ml)转移至falcon管，然后用PBS洗涤两次(每次0.5ml)。将每种细菌的洗液收集在一个falcon管中并且保持在4℃。将细胞(100μl)种在TSA培养基平板中。弃被粘附的该细胞。每孔添加0.5ml无菌PBS。接种100μl的菌斑。对菌斑进行计数。
结果：
表1.从玻璃和上清液再计数的结果
变形链球菌
Figure BDA00002181560500111
Figure BDA00002181560500121
表2.从玻璃和上清液再计数的结果
变形链球菌
Figure BDA00002181560500122
G：玻璃S：上清液
PG/CG：产物玻璃/对照玻璃(无产物)；经0.05M的D-桑叶生物碱或甘露糖的作用的玻璃中的菌落形成单位/无产物的玻璃中的菌落形成单位。
G/MG：玻璃/甘露糖玻璃；经D-桑叶生物碱或培养基的作用下玻璃中的菌落形成单位/经0.05M甘露糖的作用下玻璃中的菌落形成单位。
G/总数；玻璃中的菌落形成单位/接种的总菌落形成单位
相对于对照，发现在10ppm、20ppm和40ppm的D-桑叶生物碱具有抗粘附活性。
实例4：在D-桑叶生物碱存在下沙门氏菌和大肠杆菌对粘液的粘附。
粘液：粘膜上皮细胞
对粘液的粘附。试验方案
第一天
将细菌接种在具有3ml Luria培养基的试管中。使细菌在37℃生长24h。将试管孵育过夜(1108-1109CFU/ml)
制备粘液板
将粘液(1ml)在室温解冻。制备PBS培养基(100ml)。解冻的粘液在8000rpm离心10分钟。将该粘液(1ml)转移至一个等分部分的无菌PBS中(99ml)(1∶100)。每个孔接种来自该混合物的2.5ml，将该板置于4℃电冰箱中过夜。
第二天
粘液板洗涤
从电冰箱取出板。从每孔抽出2ml。添加PBS(1ml)，然后抽出，最终在该孔有0.5ml。
试验
将过夜生长的试管培养物稀释为1107CFU/ml。
在每个孔中的终体积为：PBS 0.5ml加0.5ml的细菌悬浮液加0.5ml的D-桑叶生物碱(或在对照案例中的PBS)。
制备两个板(一式二份的菌株)。在孔中的产物浓度为10ppm、20ppm和40pppm。甘露糖浓度为0.05M(对照孔)。
这些被孔接种并且在37℃培养90分钟。
在90分钟之后，在光学显微镜下观察各孔(10μl)的上清液。
每孔的1ml加入eppendorf管中。将eppendorf管置于电冰箱中。用PBS洗涤两次。相同菌株的孔的洗涤液收集在一个falcon管中并将它们置于4℃。每个孔中加PBS(1ml)，每管以不完全的(adecuated)稀释物100μl接种至多个板。
第三天
对这些板进行再计数
表3含10ppm、20ppm、40ppm的D-桑叶生物碱的上清液的再计数
表4.含甘露糖上清液的再计数
Figure BDA00002181560500151
表5.含培养基上清液的再计数
微生物在上清液中是有重要意义的，而不是在粘液中。在D-桑叶生物碱存在下，微生物在它们之间凝集，并且它们未和粘液凝集，这不依赖于D-桑叶生物碱浓度。
实例5：在D-桑叶生物碱存在下乳杆菌属和双歧杆菌属对粘液的粘附对粘液的粘附。试验方案
第一天
将细菌接种在含3ml Luria培养基的试管中。使细菌在37℃生长24h。将试管培养过夜(1107-1108CFU/ml)
粘液平板的制备
将粘液(1ml)在室温解冻。制备100ml的PBS培养基。将解冻的粘液(1ml)在8000rpm离心10分钟。将该粘液(1ml)转移至一个等分部分的无菌PBS(99ml)中。每个孔接种来自该混合物的2.5ml，将板保持在电冰箱(4℃)中过夜。
第二天
粘液板洗涤
从电冰箱取出板并且进行洗涤。从每孔抽出2ml。添加PBS(1ml)，然后抽出，最终每个孔中有0.5ml。
试验
将过夜生长的试管培养物稀释为1107CFU/ml。
每个孔中的终体积为：PBS 0.5ml加细菌悬浮液0.5ml加D-桑叶生物碱0.5ml(或对照案例中的PBS)。制备两个板(一式二份的菌株)在孔中的产物浓度为10ppm、20ppm和40pppm。甘露糖浓度为0.05M(对照孔)。这些孔被接种并且将这些板在37℃孵育90分钟。在90分钟之后，在光学显微镜下观察各孔的上清液(10μl)。将每孔的1ml加入eppendorf管中。将这些eppendorf管保持在电冰箱中。用PBS洗涤两次。将相同菌株的孔的洗涤液收集在一个falcon管中并将它们保持在4℃。每个孔中加PBS(1ml)，每管以不完全的(adecuated)稀释物100μl接种至多个板。
第三天
对这些板进行再计数
结果
表6.含10ppm、20ppm、40ppm的D-桑叶生物碱的上清液、培养基以及甘露糖的再计数。嗜酸乳杆菌
  浓度   上清液   粘液   总数
  10ppm   2.68 106   2.23 106   4.91 106
  20ppm   2.87 106   2.23 106   5.10 106
  40ppm   3.35 106   1.58 106   4.93 106
  培养基(对照)   4.50 106   4.00 105   4.90 106
  0.05M甘露糖(对照)   3.30 106   1.70 106   5.00 106
表7.含10ppm、20ppm、4ppm的D-桑叶生物碱的上清液、培养基以及甘露糖的再计数。双歧杆菌属
  浓度   上清液   粘液   总数
  10ppm   1.20 107   6.86 104   1.21 107
  20ppm   1.20 107   7.99 104   1.21 107
  40ppm   1.20 107   2.45 105   1.22 107
  培养基(对照)   1.20 107   7.00 104   1.21 107
  0.05M甘露糖(对照)   1.07 107   3.05 105   1.10 107
表8.含10ppm、20ppm、40ppm的D-桑叶生物碱的上清液、培养基以及甘露糖的再计数。嗜酸乳杆菌
Figure BDA00002181560500171
Figure BDA00002181560500181
M：粘液，S：上清液、产物、D-桑叶生物碱或甘露糖
表9含10ppm、20ppm、40ppm的D-桑叶生物碱的上清液、培养基以及甘露糖的再计数。双歧杆菌属
M：粘液，S：上清液
D-桑叶生物碱不会负干扰乳杆菌属对粘液的粘附。由培养基结果看来，D-桑叶生物碱有利于乳酸杆菌对粘液的粘附。
D-桑叶生物碱不会负干扰双歧杆菌属对粘液的粘附。

Claims (16)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其兽用盐或其适当的可食用盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物、或其兽用盐或其适当的可食用盐用于在由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染或微生物群失调的预防和/或辅佐剂治疗中的用途，
Figure FDA00002181560400011
其中R1、R2、R3和R4是独立地选自下组，该组由以下各项组成：H、(C1-C11)-烷基、和CH2Ph。
2.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或其兽用盐或其适当的可食用盐，用于根据权利要求1所述的用途。
3.用于根据权利要求1至2中任何一项所述用途的化合物，其中R1、R2、R3和R4是H。
4.用于根据权利要求1至3中任一项所述的用途的化合物，其中该化合物用于细菌感染的预防。
5.用于根据权利要求4所述用途的化合物，其中该细菌感染是由选自下组的细菌引起的，该组由以下各项组成：变形链球菌、鼠伤寒沙门氏菌、以及大肠杆菌。
6.用于根据权利要求4所述的用途的化合物，其中该细菌感染引起选自下组的一种疾病，该组由以下各项组成：牙疾病、牙周病、泌尿道疾病、以及肠道疾病。
7.用于根据权利要求1至6中任一项所述的用途的化合物，通过抑制肠道、口腔或者呼吸道细菌在上皮细胞上的粘附和/或凝集而用于由肠道、口腔或呼吸道细菌所引起的细菌感染或微生物失调的预防和/或辅佐剂治疗中。
8.一种药用组合物，包含如权利要求1至3中任一项所定义的一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物，连同多种药用赋形剂或载体。
9.根据权利要求8所述的药用组合物，该药用组合物是漱口剂、凝胶、液态牙齿清洗剂、牙膏、口香糖、假牙清洁剂、或假体粘附乳膏。
10.一种兽用组合物，包含如权利要求1至3中任一项所定义的一种式(I)的化合物或其兽医学上可接受的盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其兽医学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物，连同多种兽用赋形剂或载体。
11.一种食物组合物、一种饲料组合物或一种宠物食品组合物，包括一种式(I)的化合物或其一种适当的可食用盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其食用可接受的盐的天然来源的浓缩提取物。
12.一种如权利要求1至3中任一项所定义的式(I)的化合物或其适当的药学上、兽用或食用可接受的盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的天然来源的浓缩提取物、或其兽用盐或其适当的可食用盐与一种糖类、一种亚氨基环醇、益生菌或一种抗菌剂的组合，该组合用于在由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染的预防和/或辅佐剂治疗中。
13.用于根据权利要求12所述的用途的组合，通过抑制肠道、口腔或者呼吸道细菌在上皮细胞上粘附和/或凝集而用于由肠道、口腔或呼吸道细菌引起的细菌感染的预防和/或辅佐剂治疗中。
14.用于根据权利要求11至12中任一项所述的用途的组合，其中该组合用于序贯、同时、或分开给药。
15.一种药用或兽用组合物，包括一种如权利要求1至3中任一项所定义的式(I)的化合物或其适当的药学上、或兽医学上可接受的盐，或可替代地，一种包含一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、或其兽用盐的天然来源的浓缩提取物与一种糖类、一种亚氨基环醇、益生菌或一种抗菌剂的组合，连同多种药用或兽药用的赋形剂或载体。
16.一种食物、宠物食品或饲料组合物，包含如权利要求1至3中任一项所定义的一种式(I)的化合物或其食用可接受的盐，或可替代地，一种包含式(I)的化合物或其可食用盐的天然来源的浓缩提取物与一种糖类、一种亚氨基环醇、或益生菌的组合。
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