MX2012010988A - Uso de iminociclitoles como inhibidores de la adherencia bacteriana a celulas epiteliales. - Google Patents

Uso de iminociclitoles como inhibidores de la adherencia bacteriana a celulas epiteliales.

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Abstract

Comprende el uso de D-fagomina o sus derivados en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas, así como también las composiciones farmacéuticas, veterinarias o alimentarias, de pienso y de alimento para animales de compañía que los contienen.

Description

USO DE IMINOCICLITOLES COMO INHIBIDORES DE LA ADHERENCIA BACTERIANA A CÉLULAS EPITELIALES La presente invención se refiere al uso de iminociclitoles en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de infecciones bacterianas o desequilibrios de la microflora, asi como también a composiciones farmacéuticas, veterinarias o alimentarias que los contienen.
ANTECEDENTES DE LA TÉCNICA La adherencia bacteriana a superficies mucosas se considera un prerrequisito importante para la colonización e infección. Una variedad de moléculas y estructuras macromoleculares, conocidas colectivamente como adhesinas, entidad adherente procedente de bacterias, son reconocidas e interaccionan con receptores en la superficie de las células huésped.
Se han descrito tres tipos principales de interacciones adhesina-receptor . El primer tipo de interacción adhesiva se debe a la unión de lectinas con estructuras de tipo carbohidrato. El segundo tipo, del cual se conocen un número significativo de casos, implica el reconocimiento entre una proteina de la bacteria y una proteina complementaria en la superficie mucosa. El tercer tipo comprende las interacciones de unión que tienen lugar entre hidrofobinas, que suelen implicar restos hidrófobos de proteínas que interaccionan con lípidos.
En el primer tipo, las adhesinas de tipo lectina se suelen clasificar por su especificidad por azúcares. La especificidad se puede determinar inhibiendo la adhesión con carbohidratos simples o complejos que compiten con la unión de las adhesinas a las células huésped.
Sharon et al. en el documento "Bacterial adherence to cell surface sugars" , Ciba Found Symp. 1981, vol.80, págs. 119-41, describe que el enlace de las cepas de Escherichia coli y Salmonella spp. a células epiteliales es inhibido por la D-manosa. Desafortunadamente, la concentración de mañosa activa necesaria para producir la inhibición es elevada, de al menos aproximadamente 0.5 M. Escherichia coli se encuentra entre las causas más comunes de la diarrea, a receptores en células epiteliales intestinales. Escherichia coli puede colonizar, además, el área vaginal y periuretral y ascender por las vías urinarias. Su adhesión a las células epiteliales es el paso inicial para establecer la infección. Por lo tanto, se cree que la capacidad de unión a la superficie mucosa es esencial para que la Escherichia coli colonice y permanezca en las vías uninarias.
El documento, José A. Castillo et al. "Fructose-6-phosphate aldolase in organic synthesis: preparation of D- Fagomine, N-alkylated derivatives, and preliminary biological assays" Organic Letter 2006, vol. 8, n.° 26, págs. 6067-6070, describe que la D-fagomina y los derivados N-alquilados C4, Ce, Ce , Cg y Ph-CH2 no presentan actividad antimicrobiana.
Otro tipo de inhibidores son iminociclitoles conocidos también como iminoazúcares o azaazúcares. El documento, Barira Islam et al. "Novel anti-adherence activity of mulberry leaves: Inhibition of Streptococcus mutans biofilm by 1-deoxynoj irimycin isolated from Morus alba", Journal of Antimicrobial Chemotherapy 2008, vol. 62, págs. 751-757, describe la actividad antimicrobiana contra S. mutans de la 1-desoxinoj irimicina, un compuesto aislado de M. alba. La DNJ es un inhibidor de glucosidasa. Desafortunadamente, estos inhibidores de glucosidasa suelen provocar molestias intestinales y diarrea.
En las siguientes solicitudes de patente se describen otros extractos botánicos.
La solicitud de patente US20090087501 proporciona una composición oral que posee al menos dos principios activos botánicos derivados de plantas . Los principios activos botánicos dotan a la composición oral de propiedades antimicrobianas, antioxidantes, antiinflamatorias, antienvejecimiento y/o curativas particularmente eficaces.
La solicitud de patente japonesa JP19920073844 describe una pasta de dientes que comprende un extracto de Kuwahakubi y un extracto de Morus Alba.
La solicitud de patente japonesa JP20070230719 describe un inmunoestimulante que comprende un extracto hidrosoluble de corteza de morera como principio activo.
El documento Asano et al. "N-containing sugars from Morus Alba and their glycosidase inhibitory activities" Carbohydrate Research 1994, vol. 259, págs. 243-255, describe los azúcares que contienen N de las raices de Morus Alba y las actividades inhibidoras de glicosidasa de estos compuestos.
Por último, la solicitud de patente CA2696874 describe una fracción eficaz de alcaloides preparada a partir de ramilla de morera y la composición farmacéutica que contiene la fracción eficaz para preparar agentes hipoglicémicos .
Otros documentos describen azúcares o iminoazúcares para aplicaciones farmacéuticas diferentes. La solicitud de patente WO2009152665 describe una composición farmacéutica que comprende fagomina para tratar y prevenir la diabetes. La solicitud de patente WO2010029313 describe alcaloides e iminoazúcares con actividad contra VHC (virus de la hepatitis C) y VSR (virus sincitial respiratorio) . La solicitud de patente WO03002127 describe el uso de una sustancia glicoinhibidora que comprende una estructura de puranosa con al menos un oligosacárido para el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
Por último, la solicitud de patente EP0852948 describe el uso de inhibidores de enzimas glicosidasa, tales como a-galactosidasa, en el tratamiento de la malaria, el choque endotóxico y el choque séptico. Los inhibidores reducen la conversión del precursor de toxina en toxina, de este modo se reduce la cantidad de toxina circulante en los pacientes que padecen malaria.
Por consiguiente, de la información de la que se dispone en la técnica, se deriva que el desarrollo de inhibidores de las adherencias baterianas sigue suscitando un gran interés.
Los inventores han descubierto que la D-fagomina y sus derivados alquilados inhiben la adherencia bacteriana a células epiteliales, lo cual hace que estos compuestos sean útiles para la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de infecciones provocadas por una bacteria entérica, oral o respiratoria. Son beneficiosos ya que con concentraciones de ppm contribuyen a prevenir y/o tratar infecciones bacterianas sin producir efectos secundarios. La D-fagomina, (2R, 3R, R) -2-hidroximetilpiperidin-3 , 4-diol, es un iminociclitol natural, una piperidina polihidroxilada que se aisló por primera vez de semillas de trigo sarraceno de Fagopyrum esculentum moench y posteriormente de Castanospermum australe, hoja seca de Xhanthocercis zambesiaca y hojas de Morus bombycis . La D-fagomina, {2R, 3R, 4R) -2-hidroximetilpiperidin-3, 4-diol, se muestra en la siguiente fórmula.
En la técnica, no existe información que sugiera que la D-fagomina o sus derivados alquilados o sus sales tengan la capacidad de inhibir la adherencia de bacterias patógenas a células epiteliales, ni su valor práctico en la prevención y/o en el tratamiento coadyuvante de enfermedades en las que la adherencia bacteriana sea un prerrequisito para que se inicie la infección.
La expresión "inhibición de la adherencia de bacterias patógenas a células epiteliales" quiere decir reducir el contacto entre los receptores de la superficie de las células epiteliales y la entidad adherente originada en la bacteria, las adhesinas, específicamente lectinas, de este modo se previene la adhesión del agente infeccioso. Debido a que una mejor adherencia permite que la bacteria sobreviva, la prevención de la adhesión en una etapa inicial previene la infección. Existen pruebas irrefutables que indican que la adherencia de bacterias entéricas, orales y respiratorias a células epiteliales es necesaria para la colonización, y que la colonización es necesaria para el subsecuente desarrollo de síntomas de las enfermedades, Ofek et al. , "Bacterial adhesión to animal cells and tissues", ASM Press 2003, capítulo 1.
La inhibición no previene únicamente que se produzca la infección sino que también es un coadyuvante útil para tratar la infección. El mecanismo de adhesión es un proceso de múltiples etapas. Se ha sugerido que existen dos etapas cinéticas diferenciadas, la primera de las cuales se puede invertir fácilmente. Una vez que haya tenido lugar la segunda etapa, la célula queda fuertemente adherida y la adhesión únicamente se puede invertir de forma muy lenta. Por lo tanto, la primera etapa del mecanismo de adhesión se puede invertir en el caso de que las adhesinas de las bacterias tengan una mayor afinidad por el agente de antiadhesión y la infección bacteriana se puede tratar en la primera etapa.
Asi pues, un aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales veterinarias, comestibles o farmacéuticamente aceptables, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales veterinarias o una de sus sales comestibles adecuadas, (I) donde Ri, R2, R3 y R se seleccionan independientemente del grupo compuesto por H, alquilo (Ci-Cn) y CH2Ph, para utilizar en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocados por una batería entérica, oral o respiratoria.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tal como se definieron anteriormente, junto con excipientes o portadores farmacéuticos.
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales veterinarias aceptables, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales veterinarias aceptables tal como se definieron anteriormente, junto con excipientes o portadores veterinarios.
Los compuestos de la invención, en particular la D-fagomina, ayudan a mejorar la flora intestinal inhibiendo el crecimiento de bacterias dañinas, por ejemplo, Escherichia coli, pero sin inhibir las bacterias beneficiosas, por ejemplo, Lactobacilli y Bifidobacteria. Esto se debe a que estos compuestos inhiben la adherencia bacteriana a células epiteliales de forma selectiva.
La presencia de los compuestos de la invención en alimentos para animales se asocia con una menor incidencia de enfermedades infecciosas y un mayor aumento de peso, denominado también "efecto promotor del crecimiento", esto se debe a que los compuestos de la invención se adhieren a bacterias dañinas, pero no a bacterias saludables, por ejemplo, Lactobacillus o Bifidobacterium, ni a otros probióticos útiles.
Por lo tanto, se pueden emplear D-fagomina y los derivados alquilados como parte de una composición nutricional alimentaria y de pienso. Este alimento funcional mencionado ejerce un efecto positivo sobre la salud de una persona o animal al prevenir una infección bacteriana provocada por una bacteria entérica, oral o respiratoria.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición alimentaria, de alimento para animales de compañía o de pienso que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales comestibles adecuadas, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales comestibles aceptables tal como se definieron anteriormente.
La mayoría de las bacterias poseen genes que codifican más de un tipo de adhesina, un fenómeno que requeriría el uso de múltiples agentes para múltiples adhesinas.
Por consiguiente, los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o combinados con otros compuestos bioactivos o probióticos. En una realización particular, los compuestos de fórmula (I) o sus sales se pueden utilizar para la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocados por una baterica entérica, oral o respiratoria, administrados solos o combinados con un sacárido, iminociclitol, probiótico o agente antibacteriano .
Asi pues, otro aspecto de la presente invención se refiere a una combinación de un compuesto de fórmula (I) o sus sales, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales veterinarias o una de sus sales comestibles adecuadas tal como se definieron anteriormente, con un sacárido, un iminociclitol, probióticos o un agente antibacteriano, para la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocados por una bacteria entérica, oral o respiratoria .
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tal como se definieron anteriormente, con un sacárido, un iminociclitol, probiótico o un agente antibacteriano, junto con excipientes o portadores farmacéuticos .
Otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (I) o sus sales veterinarias aceptables, o como alternativa, un extracto natural enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales veterinarias aceptables tal como se definieron anteriormente, con un sacárido, un iminociclitol, probiótico o un agente antibacteriano, junto con excipientes o portadores veterinarios.
Por lo tanto, otro aspecto de la presente invención se refiere a una composición alimentaria, de alimento para animales de compañía o de pienso que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o sus sales comestibles aceptables adecuadas, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales comestibles aceptables tal como se definieron anteriormente, con un sacárido, iminociclitol o un probiótico.
También forma parte de la invención el uso de los compuestos de fórmula (I) o sus sales tal como se definieron anteriormente como agente inhibidor de la adherencia de bacterias entéricas, orales o respiratorias a células epiteliales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Tal como se mencionó anteriormente, un aspecto de la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I) o sus sales veterinarias, comestibles o farmacéuticamente aceptables, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales veterinarias o una de sus sales comestibles adecuadas para utilizar en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocados por una bacteria entérica, oral o respiratoria. En una realización preferida, Ri, R2, R3 y R son H.
Este aspecto de la invención también se puede formular como el uso de un compuesto de fórmula (I), como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o sus sales tal como se definieron anteriormente, para la preparación de una composición farmacéutica o veterinaria, para la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocados por una bacteria entérica, oral o respiratoria en un mamífero, incluido un ser humano.
La invención también se refiere a un método para el tratamiento coadyuvante y/o la profilaxis de un mamífero, incluido un ser humano, que padece o que es susceptible de paceder una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocados por una bacteria entérica, oral o respiratoria, comprendiendo dicho método administrar a dicho mamífero, incluido un ser humano, una cantidad eficaz de los compuestos de la presente invención, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I), incluidos los compuestos conocidos mencionados anteriormente, junto con excipientes o portadores aceptables.
Las sales de D-fagomina no limitantes que se pueden utilizar dentro del alcance de la presente invención son sales de tipo tartrato, hemitartrato, citrato, hemicitrato, clorhidrato, malato o acetato.
Debido a que la D-fagomina se produce de forma natural en pequeñas cantidades, pre erentemetne el extracto vegetal es un extracto enriquecido para que sea útil. Generalmente, el extracto vegetal enriquecido proviene de una planta seleccionada del grupo compuesto por Morus Alba y Fagopyrun esculentum . Preferentemente, la planta es Fagopyrum esculentum.
La expresión "extracto enriquecido", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un extracto en el que la cantidad de compuesto activo es superior a la del extracto natural, que se obtiene mediante métodos físicos o químicos.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente, se refiere a la cantidad de un compuesto que, cuando se administra, es suficiente para prevenir el desarrollo o aliviar en cierta medida uno o más síntomas del trastorno, enfermedad, desequilibrio de la microflora o afección que se esté tratando. La dosis particular de compuesto que se ha de administrar de acuerdo con esta invención vendrá determinada, obviamente, por las circunstancias particulares correspondientes al caso, incluido el compuesto que se ha de administrar, la vía de administración, la afección particular que se esté tratando y consideraciones similares.
El término "sacárido" denota saccharides epithelial cells receptor analog, por ejemplo, metil a manósido, globotetraosa, mañosa, gal a(l 4) gal con metilo o enlazado, sialil 3' lactosa, sialil-gal (ß 1 4)GlcNAc, ( al 6) glucano oxidado.
La expresión "células epiteliales" denota en la presente cualesquiera células epiteliales que cubren la superficie externa del cuerpo asi como también las principales cavidades corporales .
El término "probiótico" denota microorganismos vivos que, cuando se administran en cantidades adecuadas, confieren un beneficio para la salud del huésped, y no modifican su adhesión a la mucosa intestinal en presencia de iminociclitoles .
El término "alquilo (Ci-Cn) " denota en la presente un aquilo de cadena lineal o ramificada.
La D-fagomina, a los efectos de la invención, puede ser sintética o de origen natural, en forma de un extracto vegetal o sustancia purificada.
El término "alimento funcional" denota en la presente cualquier alimento saludable que se considera que tiene propiedades promotoras de la salud o preventivas de enfermedades que van más allá de la función básica del suministro de nutrientes .
Una realización particular es el compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales veterinarias o una de sus sales comestibles adecuadas para utilizar en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocado por un bacteria entérica, oral o respiratoria.
Preferentemente, los compuestos de la invención se utilizan en la prevención de una infección bacteriana provocada por una bacteria entérica, oral o respiratoria.
En una realización particular, las bacterias se seleccionan del grupo compuesto por Streptococcus mutans , Salmonella tphimuriu , Escherichia coli, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus gordonii , Porphyromonas gingivalis, Aggregatibacter actinomycetemcomitans , Fusobacterium nucleatum y Actinomices naeslundii.
En una realización preferida, los compuestos de la invención se utilizan como coadyuvantes en el tratamiento de una enfermedad provocada por una infección bacteriana, que se selecciona del grupo compuesto por caries dental, enfermedad periodontal, enfermedad urinaria y enfermedad intestinal.
En una realización preferida, los compuestos de la invención son para utilizar en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocados por una bacteria entérica, oral o respiratoria, inhibiendo la adherencia de bacterias entéricas, orales o respiratorias a células epiteliales.
La expresión "adherencia bacteriana" se refiere al proceso mediante el cual las bacterias se adhieren a las células o a otras superficies antes de proliferar.
Tal como se mencionó anteriormente, una composición farmacéutica o una composición veterinaria que comprende los compuestos de la invención, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales veterinarias o farmacéuticamente aceptables, junto con excipientes o portadores farmacéuticos o veterinarios también forman parte de la invención.
En una realización preferida, la composición farmacéutica es un enjuage bucal, un gel, una loción liquida para la limpieza dental, una pasta de dientes, una goma de mascar, un limpiador de dentaduras o una crema para la adherencia de prótesis. En una realización más preferida, la composición farmacéutica es una goma de mascar.
Además, se pueden emplear los compuestos de la invención como parte de una composición alimenticia nutricional, de alimento para animales y de pienso. El alimento funcional mencionado ejerce un efecto positivo sobre la salud de la persona o el animal al prevenir infecciones bacterianas y desequilibrios de la microflora provocados por una bacteria entérica, oral o respiratoria. La áreas relevantes de uso en piensos como prevención de enfermedades en la producción animal son, por ejemplo, la salmonelosis en la producción avícola, la reducción de microbismo dañino en el ganado porcino para obtener un mejor crecimiento o la prevención de la acidosis en rumiantes.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como un aditivo de bebidas o alimentario para producir un alimento funcional o una bebida funcional. Por lo tanto, se pueden añadir a productos alimentarios líquidos o concentrados o en polvo, tales como la leche y productos lácteos líquidos, a diferentes bebidas incluidos jugos, refrescos, bebidas isotónicas, bebidas alcohólicas y similares. Es especialmente útil que el compuesto de la invención forme parte de un alimento para lactantes o preferentemente que forme parte de un preparado para lactantes. También es relevante el interés de alimentos funcionales, incluido el trigo sarraceno, teniendo en cuenta el contenido de D-fagomina, algunos ejemplos relevantes podrían ser la cerveza, la cerveza sin alcohol, bebidas similares al té, bebidas similares a la leche, pasta, galletas, pastas, barritas de cereales, granos inflados, pan, crepas, pasteles, cremas, postres, cereales de desayuno y otros que están enriquecidos o normalizados con relación a su contenido básico de D-fagomina. El yogur y sus derivados también son alimentos relevantes que se pueden utilizar junto con probióticos seleccionados.
El alimento o aditivo alimentario también se puede producir de una forma natural, p. ej . , a partir de un animal doméstico tal como una vaca u otro animal que produzca D-fagomina en su leche. Esto se puede conseguir alimentando al animal con Fagopyrum esculentum, Morus alba o D-fagomina purificada.
Por último, tal como se mencionó anteriormente, los compuestos de la invención se pueden utilizar solos o combinados con otros compuestos bioactivos adecuados tales como un sacárido, un iminociclitol, probióticos o un agente antibacteriano en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana provocada por una bacteria entérica, oral o respiratoria. Las composiciones farmacéuticas, composiciones alimentarias veterinarias, alimentos para animales y productos de pienso que comprenden la combinación también forman parte de la invención.
Las combinaciones de la invención se pueden utilizar en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana provocada por bacterias entéricas, orales o respiratorias. Preferentemente, las combinaciones se emplean en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana provocada por una bacteria entérica, oral o respiratoria, inhibiendo la adherencia de bacterias entéricas, orales o respiratorias a células epiteliales. Preferentemente, la combinación es para la administración secuencial, simultánea o por separado.
Los probióticos no limitantes que se pueden utilizar dentro del alcance de la presente invención son: Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus bulgaricus , Lactobacillus salivarius , Lactobacillus plantarum, Lactobacillus casei, Lactobacillus sporogenes , Bifidobacteria bifidum, Bifidobacteria longum, Bifidobacteria infantis .
Otros objetos, ventajas y características de la invención serán obvios para los expertos en la técnica al examinar la descripción o se pueden descubrir al llevar la invención a la práctica. Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo y no se pretende que limiten la presente invención. Además, la presente invención contempla todas las combinaciones posibles de realizaciones particulares y preferidas descritas en la presente.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos se proporcionan a título ilustrativo y no se pretende que limiten la presente invención.
Ejemplo 1: Ensayo de aglutinación bacteriana Las bacterias utilizadas en el ensayo fueron Escherichia coli, Salmonella tphimurium y Streptococcus mutans , cultivadas durante toda la noche. Las bacterias se inocularon en un matraz de 100 mi con medio Luria. Las bacterias se cultivaron durante 24 h a 37 °C. Después de la incubación, se incularon placas que contenían medio Luria con agar. Después de 24 h, se prepararon suspensiones de cada cepa en medio PBS (108 UFC/ml) .
Se realizaron diluciones en serie de los productos de ensayo, D-fagomina y tartrato de D-fagomina (20 ppm, 200 ppm, 2000 ppm) . Las diluciones se mezclaron con suspensiones bacterianas en una proporción 1:1. Después de 90 min a temperatura ambiente, las suspensiones se inspeccionaron con un microscopio óptico. Se compararon con el cultivo de control en el que no se había añadido ningún producto. Se descubrió que los dos productos de ensayo, con concentraciones de 20 ppm, 200 ppm y 2000 ppm, aglutinaron las células de las tres cepas.
Cuando las bacterias se aglutinan pierden la capacidad de adherirse a otras células o sustrato.
Ejemplo 2: Ensayo de aglutinación bacteriana Las bacterias utilizadas en el ensayo fueron Escherichia coli, Salmonella tphimurium, Streptococcus mutans, Lactobacillus casei y Bifidobacterium sp., cultivadas durante toda la noche. Las bacterias se inocularon en un matraz de 100 mi con medio Luria. Las bacterias se cultivaron durante 24 h a 37 °C. Después de la incubación, se inocularon placas que contenían medio Luria con agar. Después de 24 h, se prepararon suspensiones de cada cepa en medio PBS (108 UFC/ml) . Se realizaron diluciones en serie del producto de ensayo, tartrato de D-fagomina (10 ppm, 20 ppm, 2000 ppm) . Las diluciones se mezclaron con suspensiones bacterianas en una proporción de 1:1. Después de 90 min a temperatura ambiente, las suspensiones se inspeccionaron con un microscopio óptico. Se compararon con el cultivo de control en el que no se había añadido nada de producto. Escherichia coli y Salmonella tphimurium se compararon con un cultivo de control positivo (mañosa 0.05 ) .
Se descubrió que el producto de ensayo, con concentraciones de 20 ppm y 200 ppm, aglutinó las células de las tres cepas, Escherichia coli, Salmonella tphimurium y Streptococcus mutans, pero no con 10 ppm. Cuando la concentración del producto de ensayo era de 20 ppm, la aglutinación fue de aproximadamente el 60% de la del control positivo correspondiente y cuando la concentración era de 200 ppm fue de aproximadamente el 70%. Lactobacillus casei y Bifidobacterium sp. no fueron aglutinadas por el tartrato de D-fagomina. Cuando las bacterias se aglutinan pierden la capacidad de adherirse a otras células o sustrato.
Ejemplo 3: Actividad de antiadherencia de D-fagomina contra Streptococcus mutans Se llevó a cabo el ensayo de adherencia a una superficie de vidrio. La bacteria empleada en este enayo fue Streptococcus mutans, cultivada durante toda la noche (1 1010 UFC/ml) . La bacteria se cultivó durante 18 h a 37 °C en medio PBS. Las bacterias cultivadas durante toda la noche (0.25 mi) se cultivaron durante 18 h a 4 °C en una cubeta de vidrio con el medio especifico (0.5 mi). Después de 18 h, se añadieron 0.25 mi de D-fagomina (10 ppm, 20 ppm y 40 ppm) . En la placa de control se añadió solamente PBS.
Después de 90 min, las células se transfirieron (0.5 mi) a un tubo falcon y a continuación se lavaron dos veces con PBS (0.5 mi cada vez) . El lavado de cada bacteria se recogió en un tubo flacón y se mantuvo a 4 °C. Las células (100 µ?) se sembraron en las placas en medio TSA. Las células adheridas se rasparon.
En cada pocilio se añadieron 0.5 mi de PBS estéril. Las placas con 100 µ? se inocularon. Se realizó un recuento de las placas .
Resultados : Tabla 1. Resultados del recuento del vidrio y del sobrenadante .
Streptococcus mutans Tabla 2. Resultados del recuento del vidrio y del sobrenadante .
Streptococcus mutans V: vidrio S : sobrenadante VP/VC: vidrio con producto/vidrio con control (sin producto) ; unidades formadoras de colonias en el vidrio por acción de la D-fagomina o mañosa 0.05 M/unidades formadoras de colonias en el vidrio sin producto V/VM: vidrio/vidrio con mañosa; unidades formadoras de colonias en el vidrio por acción de la D-fagomina o el medio/unidades formadoras de colonias en el vidrio por acción de la mañosa 0.05 M V/total; unidades formadoras de colonias en el vidrio/unidades formadoras de colonias totales inoculadas.
Se descubrió que la D-faqomina, en concentraciones de 10 ppm, 20 ppm y 40 ppm, presenta actividad de antiadherencia respecto al control.
Ejemplo 4: Adhesión de Sal onella y Escherichia colli a mucus en presencia de D-fagomina Mucus: células epiteliales mucosas Adhesión a mucus. Protocolo Dia 1 Las bacterias se inocularon en el tubo con 3 mi de medio Luria. Las bacterias se cultivaron durante 24 h a 37 °C. El tubo se incubó durante toda la noche (1 108-1 109 UFC/ml) .
Preparación de una placa de mucus El mucus (1 mi) se descongeló a temperatura ambiente. Se preparó medio PBS (100 mi) . El mucus descongelado se centrifugó a 8000 rpm durante 10 minutos. El mucus (1 mi) se transfirió a una alícuota con PBS estéril (99 mi) (1:100). Cada pocilio se inoculó con 2.5 mi de la mezcla y la placa se mantuvo en el frigorífico (4 °C) durante toda la noche.
Día 2 Lavado de la placa de mucus La placa se sacó del frigorífico. Se extrajeron 2 mi de cada pocilio. Se añadió PBS (1 mi) , a continuación se extrajo y al final quedaban solamente 0.5 mi en el pocilio.
Ensayo Los tubos cultivados durante toda la noche se diluyeron (1 107 UFC/ml) .
El volumen final en cada pocilio era: 0.5 mi de PBS junto con 0.5 mi de suspensión bacteriana junto con 0.5 mi de D-fagomina (o PBS en el caso del control) . Se prepararon dos placas (cepas por duplicado). Concentración de producto en los pocilios: 10 ppm, 20 ppm, 40 ppm. Concentración de mañosa: 0.05M ( pocilio de control) .
Los pocilios se inocularon y las placas se incubaron a 37 °C durante 90 minutos.
Después de los 90 minutos, se inspeccionó el sobrenadante de cada pocilio (10 µ?) con un microcoscopio óptico.
Se introdujo 1 mi de cada pocilio en tubos eppendorf. Los tubos eppendorf se mantuvieron en el frigorífico. Se realizaron dos lavados con PBS. Los lavados de pocilios de la misma cepa se recogieron en un tubo falcon y se mantuvieron a 4 °C. Se añadió PBS (1 mi) a cada pocilio y las placas se incubaron con 100 µ? de cada tubo en las diluciones adecuadas.
Día 3 Se realizó un recuento de las placas.
Tabla 3. Recuento del sobrenadante con 10 ppm, 20 ppm y 40 ppm de D-fagomina Tabla 4. Recuento del sobrenadante con mañosa Los microorganismos se encuentran signi ficativamente en el sobrenadante , no en el mucus . En presencia de D-fagomina, los microorganismos se aglutinan entre si y no se aglutinan con el mucus, independientemente de la concentración de D- fagomina.
Ejemplo 5: Adhesión de Lactobacillus y Bifidobacterium a mucus en presencia de D-fagomina Adhesión a mucus. Protocolo Dia 1 Las bacterias se inocularon en el tubo con 3 mi de medio Luria. Las bacterias se cultivaron durante 24 h a 37 °C. El tubo se incubó durante toda la noche (1 107-1 108 UFC/ml) .
Preparación de una placa de mucus El mucus (1 mi) se descongeló a temperatura ambiente. Se prepararon 100 mi de medio PBS . El mucus descongelado (1 mi) se centrifugó a 8000 rpm durante 10 minutos. El mucus (1 mi) se transfirió a una alícuota con PBS estéril (99 mi) . Cada pocilio se inoculó con 2.5 mi de la mezcla y la placa se mantuvo en el frigorífico (4 °C) durante la noche.
Día 2 Lavado de la placa de mucus La placa se sacó del frigorífico y se realizó el lavado. Se extrajeron 2 mi de cada pocilio. Se añadió PBS (1 mi), a continuación se extrajo y al final quedaban 0.5 mi en el pocilio.
Ensayo Los tubos cultivados durante toda la noche se diluyeron (1 107 UFC/ml) .
El volumen final en cada pocilio era: 0.5 mi de PBS junto con 0.5 mi de suspensión bacteriana junto con 0.5 mi de D-fagomina (o PBS en el caso del control) . Se prepararon 2 placas (cepas por duplicado). Concentración de producto en los pocilios: 10 ppm, 20 ppm, 40 ppm. Concentración de mañosa: 0.05M (pocilio de control). Los pocilios se inocularon y las placas se incubaron a 37 °C durante 90 minutos. Después de los 90 minutos, se inspeccionó el sobrenadante de cada pocilio (10 µ?) con un microscopio óptico. Se introdujo 1 mi de cada pocilio en tubos eppendorf. Los tubos eppendorf se mantuvieron en el frigorífico. Se realizaron dos lavados con PBS. Los lavados de pocilios de la misma cepa se recogieron en un tubo falcon y se mantuvieron a 4 °C. Se añadió PBS (1 mi) a cada pocilio y las placas se incubaron con 100 µ? de cada tubo en las diluciones adecuadas.
Día 3 Se realizó un recuento de las placas.
Resultados Tabla 6. Recuento del sobrenadante con 10 ppm, 20 ppm y 40 ppm de D-fagomina, medio de cultivo y mañosa. Lactobacillus acidophilus Tabla 7. Recuento del sobrenadante con 10 ppm, 20 ppm y 40 ppm de D-fagomina, medio de cultivo y mañosa. Bifidobacterium Tabla 8. Recuento del sobrenadante con 10 ppm, 20 ppm y 40 ppm de D-fagomina, medio de cultivo y mañosa. Lactobacillus acidophilus M: mucus, S : sobredante, Producto: D-fagomina o mañosa Tabla 9. Recuento del sobrenadante con 10 ppm, 20 ppm y 40 de D-fagomina, medio de cultivo y mañosa. Bifidobacterium M: mucus, S: sobrenadante La D-fagomina no afecta negativamente a la adherencia de Lactobacillus al mucus. En vista de los resultados del medio de cultivo, la D-fagomina beneficia la adherencia de Lactobacillus al mucus.
La D-fagomina no afecta negativamente a la adherencia de Bifidobaterium al mucus.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (16)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales veterinarias o una de sus sales comestibles adecuadas, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales veterinarias o una de sus sales comestibles adecuadas , (I) donde Ri, R2, R3 y R4 se seleccionan independientemente del grupo compuesto por H, alquilo (Ci-Cn) y CH2Ph, para utilizar en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocados por una bacteria entérica, oral o respiratoria.
2. El compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales veterinarias o una de sus sales comestibles adecuadas para emplear de acuerdo con la reivindicación 1.
3. El compuesto para emplear de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, donde Ri, R2, R3 y R son H.
4. El compuesto para emplear de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde el compuesto se utiliza en la prevención de la infección bacteriana.
5. El compuesto para emplear de acuerdo con la reivindiacion 4, donde la infección bacteriana es provocada por una bacteria seleccionada del grupo compuesto por Streptococcus mutans, Salmonella tphimurium y Escherichia coli.
6. El compuesto para emplear de acuerdo con la reivindicación 4, donde la infección bacteriana provoca una enfermedad seleccionada del grupo compuesto por enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad urinaria y enfermedad intestinal .
7. El compuesto para emplear de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para utilizar en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana o un desequilibrio de la microflora provocados por una bacteria entérica, oral o respiratoria, inhibiendo la adherencia de bacterias entéricas, orales o respiratorias a células epiteliales .
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, junto con excipientes o portadores farmacéuticos.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que es un enjuage bucal, un gel, una loción liquida para la limpieza dental, una pasta de dientes, una goma de mascar, un limpiador de dentaduras o una crema para la adherencia de prótesis.
10. Una composición veterinaria que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales veterinarias aceptables, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales veterinarias aceptables, tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, junto con excipientes o portadores veterinarios.
11. Una composición alimentaria, una composición de pienso o una composición de alimento para animales de compañía que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales comestibles adecuadas, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales comestibles aceptables.
12. Una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales veterinarias, comestibles o farmacéuticamente aceptables adecuadas, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales veterinarias o una de sus sales comestibles adecuadas, tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, con un sacárido, un iminociclitol , probióticos o un agente antibacteriano, para emplear en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana provocada por una bacteria entérica, oral o respiratoria .
13. La combinación para emplear de acuerdo con la reivindicación 12, para utilizar en la prevención y/o el tratamiento coadyuvante de una infección bacteriana provocada por una bacteria entérica, oral o respiratoria, inhibiendo la adherencia de bacterias entéricas, orales o respiratorias a células epiteliales.
14. La combinación para emplear de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11-12, donde la combinación es para la administración secuencial, simultánea o por separado.
15. Una composición farmacéutica o veterinaria que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales veterinarias o farmacéuticamente aceptables, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, o una de sus sales veterinarias, tal como se definieron en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, con un sacárido, un iminociclitol, probióticos o un agente antibacteriano, junto con excipientes o portadores farmacéuticos o veterinarios.
16. Una composición alimentaria, de alimento para animales de compañía o de pienso que comprende una combinación de un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales comestibles aceptables, o como alternativa, un extracto enriquecido de origen natural que comprende un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales comestibles tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, con un sacárido, un iminociclitol o probióticos .
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