ES2327596B1 - Sistema metalorganico util para el encapsulamento y liberacion de compuestos de interes, procedimiento de obtencion y sus aplicaciones. - Google Patents
Sistema metalorganico util para el encapsulamento y liberacion de compuestos de interes, procedimiento de obtencion y sus aplicaciones. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2327596B1 ES2327596B1 ES200801230A ES200801230A ES2327596B1 ES 2327596 B1 ES2327596 B1 ES 2327596B1 ES 200801230 A ES200801230 A ES 200801230A ES 200801230 A ES200801230 A ES 200801230A ES 2327596 B1 ES2327596 B1 ES 2327596B1
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- metalorganic
- interest
- substance
- organic
- complex
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 50
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 claims abstract description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 claims abstract description 8
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 229910010272 inorganic material Inorganic materials 0.000 claims abstract description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 42
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 15
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 10
- NKUFFYFOBGGDTP-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(imidazol-1-ylmethyl)phenyl]methyl]imidazole Chemical compound C1=CN=CN1CC(C=C1)=CC=C1CN1C=CN=C1 NKUFFYFOBGGDTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 9
- 241000894007 species Species 0.000 claims description 9
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 claims description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 8
- -1 phosphoric groups Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052793 cadmium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 6
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 5
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 claims description 5
- 239000002071 nanotube Substances 0.000 claims description 5
- 239000002070 nanowire Substances 0.000 claims description 5
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002910 rare earth metals Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 4
- BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N cadmium atom Chemical compound [Cd] BDOSMKKIYDKNTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 4
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 4
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 239000004065 semiconductor Substances 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 4
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 claims description 4
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 claims description 3
- 150000005206 1,2-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 claims 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 abstract description 21
- 239000013212 metal-organic material Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003256 environmental substance Substances 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 24
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 description 19
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 8
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 6
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 4
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 4
- 239000002122 magnetic nanoparticle Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 4
- 229940043267 rhodamine b Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000950314 Figura Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 3
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 3
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011133 lead Substances 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229920000620 organic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006519 CCH3 Chemical group 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 1
- 229910017368 Fe3 O4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000246120 Retama Species 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011852 carbon nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002073 fluorescence micrograph Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000001459 mortal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004621 scanning probe microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000001370 static light scattering Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/003—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table without C-Metal linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
- A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0063—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres
- A61K49/0069—Preparation for luminescence or biological staining characterised by a special physical or galenical form, e.g. emulsions, microspheres the agent being in a particular physical galenical form
- A61K49/0089—Particulate, powder, adsorbate, bead, sphere
- A61K49/0091—Microparticle, microcapsule, microbubble, microsphere, microbead, i.e. having a size or diameter higher or equal to 1 micrometer
- A61K49/0093—Nanoparticle, nanocapsule, nanobubble, nanosphere, nanobead, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer, e.g. polymeric nanoparticle
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
- A61K49/18—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes
- A61K49/1818—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations characterised by a special physical form, e.g. emulsions, microcapsules, liposomes particles, e.g. uncoated or non-functionalised microparticles or nanoparticles
- A61K49/1887—Agglomerates, clusters, i.e. more than one (super)(para)magnetic microparticle or nanoparticle are aggregated or entrapped in the same maxtrix
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/501—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F19/00—Metal compounds according to more than one of main groups C07F1/00 - C07F17/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic Table
- C07F3/06—Zinc compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Radiology & Medical Imaging (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Sistema metalorgánico útil para el
encapsulamiento y liberación de compuestos de interés,
procedimiento de obtención y sus aplicaciones.
La presente invención describe un sistema
metalorgánico que comprende: a) una sal o complejo de un ión
metálico, al menos, un ligando orgánico, y una sustancia de interés
a encapsular, perteneciente al siguiente grupo: una entidad
biológica, fármaco, una vacuna, un agente de contraste de
diagnóstico, un marcador, compuesto orgánico, compuesto inorgánico,
compuesto metalorgánico o nanomaterial o nanodispositivos.
Igualmente, se describe el procedimiento de obtención y sus
aplicaciones para la liberación y/o protección y/o almacenamiento y
de dichas sustancias en el sector farmacéutico, químico,
medioambiental, médico e industrial.
Description
Sistema metalorgánico útil para el
encapsulamiento y liberación de compuestos de interés,
procedimiento de obtención y sus aplicaciones.
La presente invención se enmarca en el área
científico-técnica de la Nanotecnología,
Biotecnología, Medicina, Ciencia de los Materiales y Química dentro
del sector de la fabricación, encapsulación y funcionalización de
sistemas metalorgánicos.
El descubrimiento de nuevos sistemas que
permiten el encapsulamiento de otras sustancias es uno de los retos
científicos más actuales debido a la gran variedad de aplicaciones
en sectores tan dispares como el farmacéutico, el médico o el
medioambiental que presentan estos sistemas [J. L. Chávez, J. L.
Wong, A. V. Jovanovic, E. K. Sinner, R. S. Duran, IEE Proc.
Nanobiotechnol, 2005, 152, 73]. En la actualidad existen
básicamente seis clases de sistemas que sirven para la
encapsulación de otras sustancias. Dichos sistemas son los
dendrímeros [J. F. G. A. Jansen, E. M. M. de
Brabander-van den Berg, E. W. Meijer, Science,
1994, 266, 1226; R. M. Crooks, M. Zhao, L. Sun, V. Chechik, L. K.
Yeung, Acc. Chem. Res., 2001, 34, 181], las micro y nanopartículas
de polímeros orgánicos [R. Grez, Y. Minamitake, M. T. Peracchia, V.
Trubetskoy, V. Torchilin, R. Langer, Science, 1994, 263, 1600], los
liposomas [D. D. Lasic, D. Papahadjopoulos, Science, 1995, 267,
1275], las micelas de fosfolípidos [B. Dubertret, P. Skourides, D.
J. Norris, V. Noireaux, A. H. Brivanlou, A. Libchaber, Science,
2002, 298, 1759], las ciclodextrinas [K. Uekama, F. Hirayama, T.
Irle, Chem. Rev., 1998, 98, 2045] y las nanopartículas de carbono
[R. S. Rufo, D. L. Lorente, B. Chan, R. Malhotra, S. Subramoney,
Science, 1993, 259, 346].
Hasta ahora, dichos sistemas han sido utilizados
para encapsular un gran número y amplia variedad de sustancias. Por
ejemplo, la encapsulación de partículas magnéticas en
micropartículas de polímeros orgánicos ha creado nuevos sistemas
para la grabación magnética [D. Horák, E. Petrovský, A. Kapicka, T.
Frederichs, J. Magn. Magn. Mater., 2007, 311, 500; L. P. Ramírez,
K. Landfester, Macromol. Chem. Phys. 2003, 204, 22]. Así mismo,
sistemas donde se han encapsulado moléculas que experimentan
cambios con algún estímulo se han utilizado como sensores [J. Rubio
Retama, B. Lopez-Ruiz, E.
Lopez-Cabarcos, Biomaterials, 2003, 24, 2965].
Uno de los sectores donde la micro- y
nanoencapsulación ha experimentado un mayor auge ha sido en el
médico y farmacéutico [D. F. Emerich, C. G. Thanos, Expert Opi.
Bio. Ther., 2003, 3, 655; M. N. V. Ravi Kumar, J. Pharm.
Pharmaceut. Sci., 2000, 3, 234]. En efecto, la encapsulación de
fármacos, drogas o genes o cualquier otro elemento biológico y su
posterior liberación controlada en lugares del cuerpo específicos
están teniendo un gran impacto en áreas tan diversas como la
cardiología, oncología, endocrinología, inmunología, etc. [M. N. V.
Ravi Kumar, J. Pharm. Pharmaceut. Sci., 2000, 3, 234; D. A.
Edwards, J. Hanes, G. Caponetti, J. Hrkach, A.
Ben-Jebria, M. L. Eskew, J. Mintzes, D. Deaver, N.
Lotan, R. Langer, 1997, 276, 1868]. Estos sistemas presentan toda
una serie de ventajas en comparación con los procesos
convencionales de administración de fármacos porque 1) limitan los
efectos secundarios debido a la liberación selectiva del fármaco en
zonas específicas a tratar; 2) reducen la cantidad necesaria de
fármaco; 3) mantienen de manera prolongada los niveles de fármaco;
4) facilitan la administración de los fármacos; y 5) aumentan la
solubilidad de los fármacos [R. Langer, Nature, 1998, 392, 5].
Todas estas ventajas están propiciando que estos sistemas ya se
estén usando con éxito en el tratamiento de enfermedades como el
cáncer y problemas pulmonares. Debido a su importancia, dichos
sistemas están teniendo una gran repercusión en la economía
mundial. Por ejemplo, la venta de estos sistemas en los Estados
Unidos permitió una facturación de \textdollar54.2 billones en
2004, \textdollar64.1 billones en 2005 y \textdollar67.7
billones en 2006. Este aumento de las ganancias así como la
posibilidad de curar enfermedades hasta ahora mortales ha iniciado
una carrera muy prometedora hacia el desarrollo y mejora de los
sistemas de encapsulación y liberación de fármacos más conocidos
(liposomas, dendrímeros y micropartículas poliméricas) y hacia el
descubrimiento de nuevos sistemas.
Por otro lado, en los últimos años, los
materiales metalorgánicos y más concretamente los polímeros de
coordinación macrocristalinos han mostrado una gran variedad de
propiedades (por ej. porosidad, magnetismo, electrónica,
fluorescencia, etc.) y aplicaciones (por ej. intercambio de iones,
absorción, sensores, etc.) [C. J. Janiak, Chem. Soc. Dalton Trans
2003, 2781]. Debido a la gran variedad de geometrías y propiedades
exhibidas por estos materiales y el número casi ilimitado de
ligandos orgánicos y/o iones metálicos empleados, se pueden diseñar
y preparar materiales metalorgánicos de composiciones, dimensiones,
morfologías y propiedades deseadas. Por este motivo, no es de
extrañar la reciente aparición de nuevas tendencias centradas hacia
la miniaturización de estos materiales a escalas micro- y
nanométricas.
La síntesis de las primeras partículas esféricas
metalorgánicas formadas a partir de la polimerización coordinativa
infinita de iones metálicos unidos por ligandos orgánicos data del
año 2005. En ese año, el grupo del Prof. Chad A. Mirkin patentó y
publicó la síntesis de una clase muy particular de partículas
esféricas metalorgánicas [Chemically tailorable nanoparticles
realized through metal-metalloligand coordination
chemistry. C. A. Mirkin, M. Oh, B.-K. Oh, WO2007053181; M. Oh, C. A.
Mirkin, Nature 2005, 438, 651; M. Oh, C. A. Mirkin, Angew. Chem.
Int. Ed. 2006, 45, 5492]. Estas partículas eran sintetizadas
exclusivamente con iones metálicos (Zn, Cu, Mn, Pb, Ni, Co, Cd, y
Cr) y ligando tipo bases de Schiff. La síntesis consiste primero en
mezclar una sal metálica con fórmula
M(O_{2}CCH_{3})_{y} (M = Zn, Cu, Mn, Pb, Ni, Co,
Cd y Cr) y un complejo metálico pre-sintetizado y
finalmente precipitar las partículas metalorgánicas mediante un
disolvente no polar (pentano, éter etílico, tolueno, hexano y
benceno). En ese mismo año, el grupo del Prof. Wang publicó también
la síntesis de partículas metalorgánicas utilizando una metodología
muy similar [X. Sun, S. Dong, E. Wang, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127,
13102]. Nuevas partículas metalorgánicas se sintetizaron mezclando
H_{2}PtCl_{6} (fuente del ión metálico) y la
p-phenylenediamina (ligando orgánico) en agua.
Finalmente, ya en el año 2006 y 2007, se publicó una nueva ruta
sintética para la síntesis de partículas metalorgánicas formadas a
partir de la polimerización coordinativa infinita de iones
metálicos unidos por ligandos orgánicos. Estas partículas formadas
por iones de Fe y ligandos triazol o iones de Gd y un ligando
dicarboxílico se sintetizaron utilizando la técnica de micelas
reversas o basada en microemulsiones [E. Coronado, J. R.
Galán-Mascarás, M.
Monrabal-Capilla, J.
García-Martínez, P. Pardo-Ibañez,
Adv. Mater. 2007, 19, 1359; W. J. Rieter, K. M. L. Taylor, H. An,
W. Lin, W. Lin, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 9024].
Sin embargo, hasta la fecha no se ha descrito el
uso de estas partículas metolorgánicas como encapsuladores o
transportadores de otras sustancias.
Un aspecto de la invención lo constituye un
sistema metalorgánico, en adelante sistema metalorgánico de la
invención, que comprende:
- a)
- una sal o complejo de un ión metálico, perteneciente al siguiente grupo: iones metálicos de la serie de transición, preferentemente, zinc, cobre, hierro, cadmio, manganeso, níquel y cobalto, y de la familia de las tierras raras, preferentemente, gadolinio, europio, terbio y uranio, aluminio y galio.
- b)
- al menos, un ligando orgánico,
- c)
- y una sustancia de interés a encapsular, perteneciente al siguiente grupo: una entidad biológica, fármaco, una vacuna, un agente de contraste de diagnóstico, un marcador compuesto orgánico, compuesto inorgánico, compuesto metalorgánico o nanomaterial (nanopartículas, nanotubos, nanhilos, nanocristales) o nanodispositivos,
encontrándose esta última englobada
por las dos
primeras.
Un aspecto particular de la invención lo
constituye un sistema metalorgánico donde el complejo de un ión
metálico es Zn(NO_{3})_{2}\cdot6H_{2}O.
Otro aspecto particular de la invención lo
constituye un sistema metalorgánico donde el ligando orgánico es
1,4-bis(imidazol-1-ylmetil)benzeno
(Bix).
Una realización particular de la invención lo
constituye un sistema metalorgánico donde el ligando orgánico es
1,4-bis(imidazol-1-ylmetil)benzeno
(Bix) y el complejo de un ión metálico es
Zn(NO_{3})_{2}\cdot6H_{2}O (Ejemplos 1, 2, 3
y 4).
Otro aspecto particular de la invención lo
constituye el sistema metalorgánico de la invención funcionalizado
mediante una especie, por ejemplo un anticuerpo, una bacteria, un
virus, una célula, una proteína, un azúcar, ADN, un fármaco, una
droga, un compuesto orgánico, un compuesto fluorescente, un
compuesto inorgánico, un compuesto metalorgánico o un nanomaterial
(nanopartículas, nanotubos, nanohilos y nanocristales).
Otro aspecto de la invención lo constituye un
procedimiento de obtención del sistema metalorgánico de la
invención, en adelante procedimiento de la invención, que comprende
las siguientes etapas:
- a)
- una etapa de adición de los distintos elementos - sal o complejo de un ión metálico, ligando orgánico y sustancia de interés - en una única solución de reacción, la cual se encuentra en agitación, y que puede ser llevada a cabo por una de las formas siguientes:
- i)
- la adición de una sal o complejo de un ión metálico a una solución que contiene uno o varios ligandos orgánicos y la sustancia de interés a encapsular o vicerversa -al añadir la sal o complejo de un ión metálico dentro de la solución que contiene uno o varios ligandos orgánicos se inicia la formación de la partícula metalorgánica que automáticamente encapsula la sustancia de interés que está presente en el medio de reacción (véase Ejemplo 1);
- ii)
- la adición de uno o varios ligandos orgánicos dentro de la solución que contiene la sal o complejo de un ión metálico y la sustancia de interés a encapsular o vicerversa (véase Ejemplo 3).
- iii)
- la sustancia de interés se adiciona a una solución que contiene la sal o complejo de un ión metálico y uno o varios ligandos orgánicos o vicerversa; o
- iv)
- La adición de la sal o complejo de un ión metálico, ligando orgánico y sustancia de interés a un disolvente en donde el sistema metalorgánico sea insoluble o viceversa;
- b)
- agitación, por ejemplo mediante ultrasonidos de la solución de mezcla obtenida en a), preferentemente a temperatura ambiente, y
- c)
- separación de los sistemas metalorgánicos obtenidos en b) mediante centrifugación y su redispersión posterior.
Finalmente, otro aspecto de la invención lo
constituye el uso del sistema metalorgánico, funcionalizado o no,
de la presente invención, para la liberación y/o protección y/o
almacenamiento y/o variar las propiedades, por ejemplo, como
aumentar su solubilidad o disminuir su toxicidad, de sustancias de
interés.
Otro aspecto particular de la invención lo
constituye el uso del sistema metalorgánico, funcionalizado o no,
en la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica
diagnóstica o terapéutica. Y por ende, forma parte de la presente
invención una composición farmacéutica que comprenda el sistema
metalorgánico de la invención.
Otro aspecto particular de la invención lo
constituye el uso del sistema metalorgánico, funcionalizado o no,
en la elaboración de catalizadores, de sensores, agentes de
contraste, biomarcadores, semiconductores magnéticos y de
dispositivos para grabación magnética.
La invención propuesta se centra en la
descripción de un nuevo sistema metalorgánico de encapsulamiento de
y liberación de sustancias activas así como procedimiento para la
encapsulación de sustancias de diversa naturaleza (por ej.
fármacos, partículas magnéticas, drogas, proteínas, etc.) en micro-
y nanosistemas metalorgánicos.
La presente invención se basa en que los
inventores han observado que es posible, sorprendentemente, la
encapsulación de sustancias de interés formando un sistema
metalorgánico cuando una sal o complejo de un ión metálico
(sustancia A), uno o varios ligandos orgánicos (denominados B) y
dicha sustancia de interés (C, entiéndase una sustancia o más
sustancias a encapsular) se mezclan en un medio, mediante la
formación inmediata de una partícula metalorgánica compuesta por A
y B que encapsula C formada a partir de la polimerización
coordinativa infinita, es decir, la unión de iones metálicos a
través de los ligandos orgánicos (Esta unión es como en los
polímeros orgánicos, infinita) - de iones metálicos unidos por
ligandos orgánicos. Los sistemas metalorgánicos así obtenidos
presentan un amplio rango de tamaño, entre 1 nm hasta 100
micrómetros, habiéndose obtenido con los ejemplos descritos un
tamaño mínimo de 130 nm y preferentemente entre 150 nm y 5 micras.
Por otro lado, tal como se observa en la Figura 2, la sustancia de
interés queda encapsulada y protegida en el interior del sistema
metalorgánico obtenido, obteniéndose sistemas de formas esféricas
muy bien definidas
\hbox{(Figura 2 y 3) lo que permite una
fácil identificación y seguimiento de las mismas.}
Hay que destacar, que hasta la fecha, se
utilizaban procedimientos de conjugación de iones metálicos con
ligandos orgánicos para fabricar compuestos metalorgánicos
macroscópicos con aplicaciones en absorción, catálisis,
intercambiadores de iones, sensores, magnetismo y óptica, pero
nadie había llevado a cabo y comprobado que pudieran además formar
micro- y nanocápsulas con el fin de encapsular y liberar compuestos
de interés.
Además, se ha comprobado que uno de los
requerimientos para que dicha metodología funcione es que la
partícula metalorgánica compuesta por la sal o complejo de un ión
metálico y uno o varios ligandos orgánicos tiene que ser insoluble
en el medio de reacción porque la micropartícula se genera por
precipitación rápida, condición bastante común en la formación de
partículas metalorgánicas [Chemically tailorable nanoparticles
realized through metal-metalloligand coordination
chemistry. C. A. Mirkin, M. Oh, B.-K. Oh, WO2007053181]. Si la sal
o complejo de un ión metálico y el ligando orgánico son solubles en
el medio de reacción final no se forman las micro- y
nanopartículas.
El sistema metalorgánico de esta invención para
la encapsulación y/o liberación de sustancias no sólo añade un
nuevo sistema a los ya existentes - liposomas, partículas esféricas
de polímeros orgánicos, micelas de fosfolípidos, ciclodextrinas,
nanopartículas de carbono y dendrímeros- sino que permite la
obtención de nuevos sistemas funcionales donde se combinan las
propiedades propias de las partículas metalorgánicas (como
porosidad, magnetismo, electrónica, fluorescencia, etc.) con las
ventajas y aplicaciones que ofrece la encapsulación y las
propiedades de las sustancias encapsuladas, ya sean fármacos,
partículas magnéticas, drogas, proteínas, agentes de contraste de
diagnóstico, vacunas, etc. A modo de ejemplo, con dicha invención
se pueden obtener sistemas para su uso en la liberación de fármacos
(véase Ejemplo 4), almacenamiento y/o protección de sustancias
diversas, como sensores, biomarcadores, agentes de detección (véase
Ejemplo 2), semiconductores magnéticos y la grabación magnética y,
en consecuencia, con aplicaciones en sectores tan diversos como la
medicina, la electrónica, la catálisis, medioambiental, etc.
Por tanto, un aspecto de la invención lo
constituye un sistema metalorgánico, en adelante sistema
metalorgánico de la invención, que comprende:
- a)
- una sal o complejo de un ión metálico, perteneciente al siguiente grupo: iones metálicos de la serie de transición, preferentemente, zinc, cobre, hierro, cadmio, manganeso, níquel y cobalto, y de la familia de las tierras raras, preferentemente, gadolinio, europio, terbio y uranio, aluminio y galio.
- b)
- al menos, un ligando orgánico, y
- c)
- una sustancia de interés a encapsular, perteneciente al siguiente grupo: una entidad biológica, fármaco, una vacuna, un agente de contraste de diagnóstico, un marcador, compuesto orgánico, compuesto inorgánico, compuesto metalorgánico o nanomaterial (nanopartículas, nanotubos, nanohilos, nanocristales) o nanodispositivos,
encontrándose esta última englobada
por las dos
primeras.
Tal como se utiliza en la presente invención el
término "sal o complejo de un ion metálico" se refiere a iones
metálicos de la serie de transición, por ejemplo, zinc (véase
Ejemplos 1, 2, 3 y 4), cobre, hierro, cadmio, manganeso, níquel y
cobalto, de la familia de las tierras raras, por ejemplo,
gadolinio, europio, terbio y uranio, aluminio y galio.
Tal como se utiliza en la presente invención el
término "ligando orgánico" se refiere a un compuesto orgánico
con uno o más grupos funcionales, donde el/los grupo/s funcional/es
pueden ser ácidos carboxílicos, grupos fosfóricos, alcoholes,
tioles, aminas, catecoles y cualquier grupo funcional derivado del
nitrógeno, como por el ejemplo el Bix (Chemically tailorable
nanoparticles realized through metal-metalloligand
coordination chemistry. C. A. Mirkin, M. Oh, B.-K. Oh,
WO2007053181).
Un aspecto particular de la invención lo
constituye un sistema metalorgánico donde el complejo de un ión
metálico es Zn(NO_{3})_{2}\cdot6H_{2}O.
Otro aspecto particular de la invención lo
constituye un sistema metalorgánico donde el ligando orgánico es
1,4-bis(imidazol-1-ylmetil)benzeno
(Bix).
Una realización particular de la invención lo
constituye un sistema metalorgánico donde el ligando orgánico es
1,4-bis(imidazol-1-ylmetil)benzeno
(Bix) y el complejo de un ión metálico es
Zn(NO_{3})_{2}\cdot6H_{2}O (véase Ejemplos 1,
2, 3 y 4).
Otro aspecto particular de la invención lo
constituye un sistema metalorgánico donde la entidad biológica a
encapsular pertenece al siguiente grupo: bacteria, virus, célula
eucariota, proteína, anticuerpo, azúcares, ADN y RNA.
Las nano- y microcápsulas o sistemas
metalorgánicos descritos en la presente invención pueden presentar
distintos tamaños, habiéndose alcanzado diámetros mínimos de 130
nm.
Por otro lado, para aplicaciones donde el
reconocimiento específico de dianas biológicas sea necesario, el
sistema metalorgánico de la invención puede ser funcionalizado en
su superficie exterior con otra especie (sustancia), como por
ejemplo un anticuerpo, para dirigir a dicho sistema a los tejidos
diana, por ejemplo, células tumorales. En este sentido, la
funcionalización del sistema metalorgánico de la invención puede
realizarse mediante la adición de una solución de la especie que
sirve para funcionalizar (por ejemplo, un anticuerpo, un compuesto
fluorescente, etc.) dentro de la dispersión que contiene el sistema
metalorgánico ya sintetizado. Mediante interacciones que pueden ser
de tipo van der Waals, electrostáticas, de puentes de hidrógeno,
tipo \pi-\pi, de coordinación o covalentes,
dichas especies interaccionan con los sistemas metalorgánicos
funcionalizando su superficie.
Otro aspecto particular de la invención lo
constituye el sistema metalorgánico de la invención funcionalizado
mediante una especie, por ejemplo un anticuerpo, una bacteria, un
virus, una célula, una proteína, un azúcar, ADN, un fármaco, una
droga, un compuesto orgánico, un compuesto fluorescente, un
compuesto inorgánico, un compuesto metalorgánico o un nanomaterial
(nanopartículas, nanotubos, nanohilos y nanocristales).
Otro aspecto de la invención lo constituye un
procedimiento de obtención del sistema metalorgánico de la
invención, en adelante procedimiento de la invención, que comprende
las siguientes etapas:
- a)
- una etapa de adición de los distintos elementos - sal o complejo de un ión metálico, ligando orgánico y sustancia de interés - en una única solución de reacción, la cual se encuentra en agitación, y que puede ser llevada a cabo por una de las formas siguientes:
- i)
- la adición de una sal o complejo de un ión metálico a una solución que contiene uno o varios ligandos orgánicos y la sustancia de interés a encapsular o vicerversa -al añadir la sal o complejo de un ión metálico dentro de la solución que contiene uno o varios ligandos orgánicos se inicia la formación de la partícula metalorgánica que automáticamente encapsula la sustancia de interés que está presente en el medio de reacción (véase Ejemplo 1);
- ii)
- la adición de uno o varios ligandos orgánicos dentro de la solución que contiene la sal o complejo de un ión metálico y la sustancia de interés a encapsular o vicerversa (véase Ejemplo 3).
- iii)
- la sustancia de interés se adiciona a una solución que contiene la sal o complejo de un ión metálico y uno o varios ligandos orgánicos o vicerversa; o
- iv)
- La adición de la sal o complejo de un ión metálico, ligando orgánico y sustancia de interés a un disolvente en donde el sistema metalorgánico sea insoluble o viceversa;
- b)
- agitación, por ejemplo mediante ultrasonidos de la solución de mezcla obtenida en a), preferentemente a temperatura ambiente, y
- c)
- separación de los sistemas metalorgánicos obtenidos en b) mediante centrifugación y su redispersión posterior.
El tamaño de estos sistemas metalorgánicos se
puede controlar variando las condiciones de reacción, por ejemplo,
modulando las concentraciones de las soluciones (del metal y
ligando orgánico) iniciales (véase Ejemplo 6). Por otro lado,
también se podría modular las dimensiones controlando la velocidad
de adición de dichas soluciones. Estas pautas en general son:
- Mayor velocidad de adición, más pequeñas son
los sistemas metalorgánicas (véase partículas metalorgánicas sin
encapsular están publicadas en Angewandte Chemie Internacional
Edition 2008, 47, 1857).
- Mayor concentración generalmente conlleva
obtener sistemas metalorgánicas más pequeños, a menor
concentración, más grandes (véase Ejemplo 6, Figura 8).
De esta manera, en función del sistema
metalorgánico de la invención concreto y del tamaño deseado, un
experto medio en la materia y con la información suministrada en la
presente invención podría diseñar fácilmente las condiciones de
reacción adecuadas.
Entre los sectores a utilizar estos sistemas
metalorgánicos, la medicina es el campo donde estas micro y
nanocápsulas tienen más potencial debido a su capacidad de
encapsular fármacos, vacunas, drogas, péptidos, proteínas o
moléculas de ADN para luego liberarlas de manera controlada y
precisa en tejidos o puntos específicos del cuerpo humano. Dentro
de esta área, la invención aquí presentada permite la obtención de
nuevos sistemas con ventajas respeto a los sistemas tradicionales.
A modo de ejemplo, con el uso de iones metálicos de la familia de
las tierras raras, se obtienen partículas metalorgánicas que emiten
fluorescencia a longitudes de onda superiores a 500 nm (límite por
encima del cual las células, órganos y tejidos en general no emiten
fluorescencia), y en las cuales se encapsulan las sustancias
deseadas (véase Ejemplo 4 y Figura 5). En este caso, la
fluorescencia intrínseca de las partículas metalorgánicas
posibilita su seguimiento en el interior de organismos vivos
durante el proceso de transporte en el organismo humano y durante
la liberación de la sustancia o en células in vitro. Otro
ejemplo práctico en dicho sector sería fármacos encapsulados en
partículas metalorgánicas que actúan simultáneamente como agentes de
contraste y sistemas avanzados de liberación de fármacos. Estas
partículas, sintetizadas con iones tales como Gd(III) o
Eu(III), permiten la detección, seguimiento y tratamiento
simultaneo de enfermedades. Además, si dichas partículas se
funcionalizan o sectorizan con el anticuerpo adecuado, el sistema
final puede reconocer sitios específicos del cuerpo y así actuar
sólo lugares particulares.
Finalmente, otro aspecto de la invención lo
constituye el uso del sistema metalorgánico, funcionalizada o no,
de la presente invención, para la liberación y/o protección y/o
almacenamiento y/o variar las propiedades, por ejemplo, como
aumentar su solubilidad o disminuir su toxicidad, de sustancias de
interés.
Otro aspecto particular de la invención lo
constituye el uso del sistema metalorgánico, funcionalizado o no,
en la elaboración de un medicamento o composición farmacéutica
diagnóstica o terapéutica. Y por ende, forma parte de la presente
invención una composición farmacéutica que comprenda el sistema
metalorgánico de la invención.
Otro aspecto particular de la invención lo
constituye el uso del sistema metalorgánico, funcionalizado o no,
en la elaboración de catalizadores, de sensores, agentes de
contraste, biomarcadores, semiconductores magnéticos y de
dispositivos para grabación magnética.
Figura 1.- La figura 1 muestra el esquema
descriptivo del proceso de formación del sistema metalorgánico de
la invención que encapsula sustancias. La encapsulación se produce
cuando la especie a encapsular (C) está presente en el medio donde
se realiza la fabricación de los sistemas metalorgánicos
sintetizados mediante un proceso donde se mezcla un ión metálico
(A) y un ligando orgánico (C).
Figura 2.- La figura 2 muestra las imágenes
obtenidas por microscopia de transmisión electrónica de las
nanopartículas magnéticas de Fe_{3}O_{4} (20 nm de diámetro
medio; Fluka) encapsuladas en el interior del sistema
metalorgánico. Las imágenes se han obtenido utilizando un
microscopio de transmisión electrónica JEOL TEM 2010F. Se incluyen
barras blancas como referencia de tamaño.
Figura 3. La Figura 3 muestra imágenes de
microscopia fluorescente del sistema metalorgánico de la invención
con moléculas orgánicas fluorescentes encapsuladas (fluoresceína
(Fluka) en verde y de la Rodamina-B en rojo
(Sigma-Aldrich)). Ambas imágenes han sido
adquiridas utilizando un microscopio óptico AxioObserver Z1M (Zeiss
Microscope). En la parte inferior se muestra el correspondiente
espectro de emisión de fluorescencia (línea verde) que demuestra
una forma muy similar a la de las especies encapsuladas en estado
libre (línea roja). Dichos espectros han sido adquiridos mediante
un equipo fluorímetro de Applied Photophysics con un láser pulsado
de Quantel, y demuestran que las sustancias encapsuladas no son
modificadas durante el proceso de encapsulación.
Figura 4. La Figura 4 muestra una imagen de
microscopia fluorescente del sistema metalorgánico de la invención
con fluoresceína (Fluka) encapsulada sintetizado según el método
versión ii del procedimiento de la invención. Dicha imagen ha sido
adquirida utilizando un microscopio óptico AxioObserver Z1M (Zeiss
Microscope).
Figura 5.- La figura 5 muestra en el lado
izquierdo imágenes de microscopia de rastreo (esquina izquierda de
la imagen) y de fluorescencia del sistema metalorgánico donde se ha
encapsulado el fármaco antitumoral doxorubicina. En la parte
derecha se muestra el correspondiente espectro de emisión de
fluorescencia donde se observa que la doxorubicina no ha sido
modificada durante el proceso de encapsulación (línea negra -DOXO
en PBS- vs línea roja-DOXO encapsulada). La
imagen de rastreo y la de fluorescencia han sido tomadas utilizando
respectivamente un microscopio de rastreo Hitachi
S-570 y un microscopio óptico AxioObserver Z1M
(Zeiss Microscope). Las intensidades de fluorescencia han sido
adquiridas mediante un equipo fluorímetro de Applied Photophysics
con un láser pulsado de Quantel.
Figura 6.- La figura 6 muestra el seguimiento
por fluorescencia de la liberación de doxorubicina desde el sistema
metalorgánico donde se ha encapsulado previamente la doxorubicina.
En el interior de la figura se muestra un esquema ilustrativo del
proceso de liberación de fármacos en dicho sistema metalorgánico.
El espectro de emisión de fluorescencia ha sido adquirido mediante
un equipo fluorímetro de Applied Photophysics con un láser pulsado
de Quantel.
Figura 7.- La Figura 7 muestra imágenes de
microscopia fluorescente del sistema metalorgánico de la invención
con fluoresceína (Fluka) encapsulada en verde (lado izquierdo
imagen) y de la Rodamina-B
(Sigma-Aldrich) funcionalizada en rojo (lado derecho
imagen). Ambas imágenes han sido adquiridas utilizando un
microscopio óptico AxioObserver Z1M (Zeiss Microscope).
Figura 8.- La Figura 8 muestra una imagen de las
medidas realizadas utilizando la técnica de dispersión luz de los
diferentes sistemas metalorgánicos fabricados variando las
concentraciones de las soluciones de iones Zn(II) y el
ligando orgánico Bix. Dichas medidas han sido adquiridas utilizando
un Malvern Zetasizer Nano-ZS differential light
scattering.
Los ejemplos siguientes se ofrecen para ilustrar
y no para limitar las reivindicaciones de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
La metodología aquí presentada permite la
encapsulación de nanopartículas magnéticas de Fe_{3}O_{4} en
sistemas metalorgánicos. Según el método usado (versión i del
procedimiento de la invención), las nanopartículas de
Fe_{3}O_{4} encapsuladas en sistemas metalorgánicos se obtienen
por adición, a temperatura ambiente y bajo agitación en
ultrasonidos (durante 10 minutos), de una solución (agua; 5 ml;
pureza milli-Q) de
Zn(NO_{3})_{2}\cdot6H_{2}O (150 mg; 98%
pureza, Sigma-Aldrich) dentro de una solución
(etanol absoluto; 25 ml; ROMIL) que contiene el ligando orgánico
1,4-bis(imidazol-1-ylmethyl)benceno
(Bix; 121 mg; sintetizado mediante el procedimiento descrito por
Dhal, (P. K. Dhal, F. H. Arnold, Macromolecules, 1992, 25, 7051) y
las nanopartículas magnéticas de Fe_{3}O_{4} dispersas (0.1 ml;
20 nm de diámetro medio; Fluka) (Figura 1). Inmediatamente, se
observa la precipitación de un sólido disperso marrón, color de las
nanopartículas de Fe_{3}O_{4}, que se encuentran ya encapsuladas
en los sistemas metalorgánico de la
invención.
invención.
Los sistemas metalorgánicos con las
nanopartículas encapsuladas son separados por centrifugación (1000
RPM; 15 minutos) y redispersados con etanol (etanol absoluto; 15
ml; ROMIL). Este proceso es repetido varias veces, más
concretamente hasta cuatro veces (los ciclos de lavado son
importantes para obtener los sistemas metalorgánicos con la
sustancia encapsulada puros, aunque el número de lavados es
aleatorio, hay sistema que con un ciclo ya sería suficiente y otros
que requerirán de varios ciclos, siendo en todos los casos fácil de
determinar por un experto). Finalmente, los sistemas separados y
limpiados pueden ser conservados en estado sólido o redispersados
en etanol o en solución de tampón de fosfato salino para obtener
finalmente una solución coloidal de dichas partículas
encapsuladas
(Figura 2).
(Figura 2).
Las imágenes obtenidas por microscopia de
transmisión electrónica demuestran que las nanopartículas
magnéticas de Fe_{3}O_{4} (sustancia de interés) se encuentran
encapsuladas en el interior del sistema metalorgánico de la
invención formando formas esféricas casi perfectas de,
aproximadamente, entre 300-500 nm.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
2
Según el método usado (versión i del
procedimiento de la invención), las moléculas orgánicas
fluorescentes encapsuladas en sistemas metalorgánicos se obtienen
por adición, a temperatura ambiente y bajo agitación (10 minutos),
de una solución conteniendo el ión metálico (agua; 5 ml; pureza
milli-Q) de
Zn(NO_{3})_{2}\cdot6H_{2}O (150 mg; 98%
pureza, Sigma-Aldrich) dentro de una solución
(etanol absoluto; 25 ml; ROMIL) que contiene el ligando orgánico
1,4-bis(imidazol-1-ylmethyl)benceno
(Bix; 121 mg; sintetizado mediante el procedimiento descrito Dhal,
(P. K. Dhal, F. H. Arnold, Macromolecules, 1992, 25, 7051) y una
molécula orgánica fluorescente disuelta como fluoresceína (0.4 mg;
Fluka) o Rodamina-B (0.5 mg;
Sigma-Aldrich). Inmediatamente, se observa la
precipitación de un sólido disperso del color de la molécula
fluorescente encapsulada.
Los sistemas metalorgánicos con las moléculas
fluorescentes encapsuladas son separados por centrifugación (1000
RPM; 15 minutos) y redispersados con etanol (etanol absoluto; 15
ml; ROMIL). Este proceso es repetido cuatro veces. Finalmente, los
sistemas separados y limpiados pueden ser conservados en estado
sólido o redispersados en etanol o en solución de tampón de fosfato
salino para obtener finalmente una solución coloidal de dichas
partículas encapsuladas (Figura 3).
Como se puede observar se obtienen sistemas
metalorgánicos de formas esféricas muy bien definidas de un tamaño
entre 0.5-1 micra con un tamaño bastante homogéneo.
Por otro lado, la lectura de los espectros demuestra que las
sustancias encapsuladas no son modificadas o degradadas durante el
proceso de encapsulación por lo que pueden ser identificadas y
seguidas durante su utilización posterior (Figura 3). Los sistemas
metalorgánicos obtenidos en este ejemplo se almacenaron durante 5
meses como solución coloidal en etanol, manteniéndose estables tras
este tiempo y la fluoresceína también.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Según el método usado (versión ii del
procedimiento de la invención), la fluoresceína encapsulada en
sistemas metalorgánicos se obtiene por adición, a temperatura
ambiente y bajo agitación (10 minutos), de una solución (etanol
absoluto; 25 ml; ROMIL) conteniendo el ligando orgánico
1,4-bis(imidazol-1-ylmethyl)benceno
(Bix; 121 mg; sintetizado mediante el procedimiento descrito Dhal,
(P. K. Dhal, F. H. Arnold, Macromolecules, 1992, 25, 7051) dentro
de una solución (agua (5 ml; pureza milli-Q)/etanol
absoluto (5 ml; ROMIL) que contiene el ión metálico
Zn(NO_{3})_{2}\cdot
6H_{2}O (150 mg; 98% pureza, Sigma-Aldrich) y fluoresceína (0.4 mg; Fluka) disuelta (Figura 4). Inmediatamente, se observa la precipitación de un sólido disperso del color de la molécula fluorescente encapsulada.
6H_{2}O (150 mg; 98% pureza, Sigma-Aldrich) y fluoresceína (0.4 mg; Fluka) disuelta (Figura 4). Inmediatamente, se observa la precipitación de un sólido disperso del color de la molécula fluorescente encapsulada.
Los sistemas metalorgánicos con la fluoresceína
encapsulada son separados por centrifugación (1000 RPM; 15 minutos)
y redispersados con etanol (etanol absoluto; 15 ml; ROMIL). Este
proceso es repetido cuatro veces. Finalmente, los sistemas
separados y limpiados pueden ser conservados en estado sólido o
redispersados en etanol o en solución de tampón de fosfato salino
para
\hbox{obtener finalmente una solución coloidal de dichas
partículas encapsuladas (Figura 4).}
Como se puede observar se obtienen sistemas
metalorgánicos de formas esféricas muy bien definidas de un tamaño
entre 0.5-1 micra con un tamaño bastante
homólogo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Según el método usado (versión i del
procedimiento de la invención), la molécula orgánica doxorubicina
(fármaco antitumoral) encapsulada en sistemas metalorgánicos se
obtiene por adición, a temperatura ambiente y bajo agitación (10
minutos), de una solución conteniendo el ión metálico (agua; 5 ml;
pureza milli-Q) de
Zn(NO_{3})_{2}\cdot6H_{2}O (150 mg; 98%
pureza, Sigma-Aldrich) dentro de una solución
(etanol absoluto; 25 ml; ROMIL) que contiene el ligando
1,4-bis(imidazol-1-ylmethyl)benceno
(Bix; 121 mg; sintetizado mediante el procedimiento descrito Dhal,
(P. K. Dhal, F. H. Arnold, Macromolecules, 1992, 25, 7051) y la
doxorubicina (0.5 mg; Fluka) (Figura 1). Inmediatamente, se observa
la precipitación de un sólido disperso del color de la
doxorubicina.
Las sistemas metalorgánicos con la doxorubicina
encapsulada son separados por centrifugación (1000 RPM; 15 minutos)
y redispersados con etanol (etanol absoluto; 15 ml; ROMIL). Este
proceso es repetido cuatro veces. Finalmente, los sistemas
separados y limpiados pueden ser conservados en estado sólido o
redispersados en etanol o en un tampón de fosfato salino para
obtener finalmente una solución coloidal de dichas partículas
encapsuladas (Figura 5).
Como se puede observar se obtienen sistemas
metalorgánicos de formas esféricas muy bien definidas de un tamaño
entre 200-300 nm con un tamaño bastante homólogo.
Por otro lado, la lectura de los espectros demuestra que la
doxorubicina encapsulada no ha sido modificada o degradada durante
el proceso de encapsulación por lo que puede seguir ejerciendo su
actividad biológica durante su utilización posterior (Figura 5).
Por otro lado, y para por ejemplo las
aplicaciones terapéuticas es importante la liberación del fármaco
por parte del sistema metalorgánico de la invención. Así, el proceso
de liberación controlada in vitro se estudió poniendo una
bolsa sellada de diálisis (Mw= 3000; Spectrum Lab) con 3 ml de
dispersión concentrada en solución de tampón de fosfato salino
(Sigma-Aldrich) del sistema metalorgánico con
doxorubicina encapsulada obtenido anteriormente. Esta bolsa se
dializó con 100 ml de solución de tampón de fosfato salino (Sigma
Aldrich) bajo agitación (continuada durante todo el proceso). La
cantidad de doxorubicina liberada fue controlada cada hora
colectando 2 ml de la solución de PBS exterior a la bolsa y
midiendo la evolución de la señal fluorescente. En dicha evolución
se observa una liberación continuada de fármaco durante 8 horas
(Figura 6).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
Partiendo de una solución coloidal de sistemas
metalorgánicos donde previamente se ha encapsulado la fluoresceína
(sintetizados según el Ejemplo 2), la funcionalización de la
superficie externa de dichos sistemas se realiza por adición, a
temperatura ambiente y bajo agitación (10 minutos), de una solución
(etanol absoluto; 1 ml; ROMIL) conteniendo la rodamina (C \sim
10^{-3} M; Sigma-Aldrich) dentro de la solución
(etanol absoluto; 5 ml; ROMIL) coloidal que contiene los sistemas
metalorgánicos encapsuladores de la fluoresceína. Las sistemas
metalorgánicos con la fluoresceína encapsulada y funcionarizada con
la rodamina B son separados por centrifugación (1000 RPM; 10
minutos) y redispersados con etanol (etanol absoluto; 5 ml; ROMIL).
Este proceso es repetido cuatro veces. Finalmente, los sistemas
separados y limpiados pueden ser conservados en estado sólido o
redispersados en etanol (Figura 7).
Como se puede observar se obtienen sistemas
metalorgánicos de formas esféricas, los cuales han conservado su
tamaño de 0.5 - 1 \mum. El estudio de las imágenes de
fluorescencia (Figura 7) indica que ambas moléculas fluorescentes
(fluoresceína encapsulada y rodamina B en la superficie) forman
parte del sistema metalorgánico final funcionalizado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
Según el método usado (versión i del
procedimiento de la invención), las dimensiones de los sistemas
metalorgánicos de la invención donde se ha encapsulado fluoresceína
se modula variando las concentraciones de los componentes de la
reacción. En un procedimiento general, la encapsulación de
fluoresceína en los sistemas metalorgánicos se realiza con la
adición, a temperatura ambiente y bajo agitación (10 minutos), de
una solución conteniendo el ión metálico (agua; pureza
milli-Q) de
Zn(NO_{3})_{2}\cdot6H_{2}O (98% pureza,
Sigma-Aldrich) dentro de una solución (etanol
absoluto; ROMIL) que contiene el ligando orgánico
1,4-bis(imidazol-1-ylmethyl)benceno
(Bix; sintetizado mediante el procedimiento descrito Dhal, (P. K.
Dhal, F. H. Arnold, Macromolecules, 1992, 25, 7051) y la
fluoresceína (0.4 mg; Fluka). Inmediatamente, se observa la
precipitación de un sólido disperso con el color de la molécula
fluorescente encapsulada, y se añade etanol absoluto (100 ml; ROMIL)
para estabilizar los sistemas metalorgánicos formados. Así,
dependiendo de las concentraciones del ión metálico y del ligando
orgánico Bix que se usan en dicho procedimiento general, el tamaño
de los sistemas metalorgánicos varia según la Tabla 1.
Como se puede observar se obtienen sistemas
metalorgánicos de formas esféricas muy bien definidas cuyos tamaños
han sido calculados utilizando la microscopia
\hbox{electrónica de transmisión y medidas de dispersión láser
(Figura 8).}
\global\parskip1.000000\baselineskip
Claims (14)
1. Sistema metalorgánico útil para encapsular
sustancias caracterizado porque comprende:
- a)
- una sal o complejo de un ión metálico de la serie de transición o de la familia de las tierras raras, seleccionado de la lista que comprende zinc, cobre, hierro, cadmio, manganeso, níquel, cobalto, gadolinio, europio, terbio, uranio, aluminio o galio.
- b)
- al menos, un ligando orgánico, y
- c)
- una sustancia de interés a encapsular, seleccionadas del grupo que comprende: una entidad biológica, un fármaco, una vacuna, un agente de contraste de diagnóstico, un marcador, un compuesto orgánico, un compuesto inorgánico, un compuesto metalorgánico o un nanomaterial,
encontrándose esta última englobada
por las dos
primeras.
2. Sistema metalorgánico según la reivindicación
1 caracterizado porque el complejo de un ión metálico es
Zn(NO_{3})_{2}\cdot6H_{2}O.
3. Sistema metalorgánico según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 2 caracterizado porque el ligando
orgánico es un compuesto orgánico con uno o más grupos funcionales,
donde el/los grupo/s funcional/es se seleccionan de la lista que
comprende ácidos carboxílicos, grupos fosfóricos, alcoholes,
tioles, aminas, catecoles y cualquier grupo funcional derivado del
nitrógeno.
4. Sistema metalorgánico según la reivindicación
3 caracterizado porque el ligando orgánico es
1,4-bis(imidazol-1-ylmetil)benzeno
(Bix).
5. Sistema metalorgánico según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a la 4 caracterizado porque la sustancia
de interés a encapsular es una entidad biológica seleccionada de la
lista que comprende una bacteria, un virus, una célula eucariota,
una proteína, un anticuerpo, azúcares, ADN o RNA.
6. Sistema metalorgánico según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a la 4, donde la sustancia de interés a
encapsular es un nanomaterial seleccionado de la lista que comprende
nanopartículas, nanotubos, nanohilos, nanocristales o
nanodispositivos.
7. Sistema metalorgánico según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a la 6 caracterizado porque se encuentra
funcionalizado en su superficie exterior con otra especie o
sustancia.
8. Sistema metalorgánico según la reivindicación
7 caracterizado porque la especie o sustancia se seleccionad
del grupo que comprende un anticuerpo, una bacteria, un virus, una
célula, una proteína, un azúcar, ADN, un fármaco, una droga, un
compuesto orgánico, un compuesto fluorescente, un compuesto
inorgánico, un compuesto metalorgánico o un nanomaterial.
9. Procedimiento de obtención del sistema
metalorgánico según cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8
caracterizado porque las siguientes etapas:
- a)
- adición de los distintos elementos - sal o complejo de un ión metálico, ligando orgánico y sustancia de interés - a una solución de reacción, la cual se encuentra en agitación, de cualquiera de las siguientes formas:
- i)
- la adición de una sal o complejo de un ión metálico a una solución que contiene uno o varios ligandos orgánicos y la sustancia de interés a encapsular o vicerversa;
- ii)
- la adición de uno o varios ligandos orgánicos dentro de la solución que contiene la sal o complejo de un ión metálico y la sustancia de interés a encapsular o vicerversa.
- iii)
- la sustancia de interés se adiciona a una solución que contiene la sal o complejo de un ión metálico y uno o varios ligandos orgánicos o vicerversa; o
- iv)
- La adición de la sal o complejo de un ión metálico, ligando orgánico y sustancia de interés a un disolvente en donde el sistema metalorgánico sea insoluble o viceversa;
- b)
- agitación de la solución de mezcla obtenida en a), y
- c)
- separación de los sistemas metalorgánicos obtenidos en b).
\newpage
10. Procedimiento según reivindicación 9, donde
la agitación del paso b) se realiza mediante ultrasonidos a
temperatura ambiente y/o la separación del paso c) mediante
centrifugación y su redispersión posterior.
11. Uso del sistema metalorgánico según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8 para la liberación y/o
protección y/o almacenamiento y/o variar las propiedades de las
sustancias de interés encapsuladas.
12. Uso del sistema metalorgánico según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8 para la elaboración de
un medicamento o composición farmacéutica diagnóstica o
terapéutica.
13. Composición farmacéutica diagnóstica o
terapéutica caracterizada porque comprende el sistema
metalorgánico según las reivindicaciones 1 a la 8.
14. Uso del sistema metalorgánico según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a la 8 para la elaboración de
catalizadores, de sensores, agentes de contraste, biomarcadores,
semiconductores magnéticos o dispositivos para grabación
magnética.
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200801230A ES2327596B1 (es) | 2008-04-29 | 2008-04-29 | Sistema metalorganico util para el encapsulamento y liberacion de compuestos de interes, procedimiento de obtencion y sus aplicaciones. |
| EP09738266A EP2275426A4 (en) | 2008-04-29 | 2009-04-29 | METALLO-ORGANIC SYSTEM FOR THE PLASTERING AND RELEASE OF CERTAIN COMPOUNDS, METHOD FOR OBTAINING AND USE |
| US12/990,271 US20110064775A1 (en) | 2008-04-29 | 2009-04-29 | Metallo-organic system for the encapsulation and release of compounds of interest, method for obtaining same and uses thereof |
| PCT/ES2009/070128 WO2009133229A1 (es) | 2008-04-29 | 2009-04-29 | Sistema metalorgánico de encapsulamiento y liberación de compuestos de interés, procedimiento de obtención y sus aplicaciones |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200801230A ES2327596B1 (es) | 2008-04-29 | 2008-04-29 | Sistema metalorganico util para el encapsulamento y liberacion de compuestos de interes, procedimiento de obtencion y sus aplicaciones. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2327596A1 ES2327596A1 (es) | 2009-10-30 |
| ES2327596B1 true ES2327596B1 (es) | 2010-08-10 |
Family
ID=41202327
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES200801230A Expired - Fee Related ES2327596B1 (es) | 2008-04-29 | 2008-04-29 | Sistema metalorganico util para el encapsulamento y liberacion de compuestos de interes, procedimiento de obtencion y sus aplicaciones. |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20110064775A1 (es) |
| EP (1) | EP2275426A4 (es) |
| ES (1) | ES2327596B1 (es) |
| WO (1) | WO2009133229A1 (es) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014197940A1 (en) * | 2013-06-12 | 2014-12-18 | The University Of Melbourne | One step assembly of metal-polyphenol complexes for versatile film and particle engineering |
| ES2541501B1 (es) * | 2013-12-19 | 2016-04-26 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | Sistema polimérico metaloorgánico de coordinación a escala micro-/nanométrica, procedimiento de obtención y aplicaciones |
| DE102014004512A1 (de) * | 2014-03-28 | 2015-10-01 | Georg-August-Universität Göttingen Stiftung Öffentlichen Rechts Bereich Universitätsmedizin | Anorganisch-organische Hybridverbindung |
| CN111110846B (zh) * | 2018-10-30 | 2021-07-23 | 国家纳米科学中心 | 一种金属-核酸纳米颗粒及其制备方法和用途 |
| CN112198152A (zh) * | 2020-10-09 | 2021-01-08 | 深圳技术大学 | 快速检测Cr3+和Al3+的配体-纳米金探针及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007053181A2 (en) | 2005-05-31 | 2007-05-10 | Northwestern University | Chemically tailorable nanoparticles realized through metal-metalloligand coordination chemistry |
| MX2008013256A (es) * | 2006-04-18 | 2008-10-29 | Basf Se | Materiales de estructura metalica-organica a base de zirconio. |
| CN100462071C (zh) * | 2006-09-22 | 2009-02-18 | 北京化工大学 | 一种磁性超分子插层结构缓释型布洛芬及其制备方法 |
| FR2921661B1 (fr) * | 2007-10-01 | 2013-05-31 | Centre Nat Rech Scient | Solide hybride organique inorganique a surface modifiee. |
-
2008
- 2008-04-29 ES ES200801230A patent/ES2327596B1/es not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-04-29 US US12/990,271 patent/US20110064775A1/en not_active Abandoned
- 2009-04-29 EP EP09738266A patent/EP2275426A4/en not_active Withdrawn
- 2009-04-29 WO PCT/ES2009/070128 patent/WO2009133229A1/es active Application Filing
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| P. HORCAJADA et al., "{}Metal-organic frameworks as efficient materials for drug delivery"{}, Angew. Chem. Int. Ed., 2006, vol. 45, n$^{o}$ 36, páginas 5974-5978. * |
| W. J. RIETER et al., "{}Surface modification and functionalization of nanoscale metal-organic frameworks for controlled release and luminescence sensing"{}, JACS, 2007, vol. 129, n$^{o}$ 32, páginas 9852-9853. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20110064775A1 (en) | 2011-03-17 |
| WO2009133229A1 (es) | 2009-11-05 |
| EP2275426A4 (en) | 2012-07-11 |
| ES2327596A1 (es) | 2009-10-30 |
| EP2275426A1 (en) | 2011-01-19 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Liang et al. | Core-shell structured upconversion nanocrystal-dendrimer composite as a carrier for mitochondria targeting and catalase enhanced anti-cancer photodynamic therapy | |
| Chen et al. | Fabrication of fluorescent nanoparticles based on AIE luminogens (AIE dots) and their applications in bioimaging | |
| Yang et al. | Functionalized mesoporous silica materials for controlled drug delivery | |
| Beg et al. | Nanoporous metal organic frameworks as hybrid polymer–metal composites for drug delivery and biomedical applications | |
| Corr et al. | Multifunctional magnetic-fluorescent nanocomposites for biomedical applications | |
| Zhang et al. | Polymer-functionalized upconversion nanoparticles for light/imaging-guided drug delivery | |
| Cui et al. | Multi-stimuli responsive smart chitosan-based microcapsules for targeted drug delivery and triggered drug release | |
| Sohrabi et al. | Nanoscale Metal-Organic Frameworks: Recent developments in synthesis, modifications and bioimaging applications | |
| Wang et al. | The synthesis and bio-applications of magnetic and fluorescent bifunctional composite nanoparticles | |
| Thanh et al. | Functionalisation of nanoparticles for biomedical applications | |
| Liberman et al. | Synthesis and surface functionalization of silica nanoparticles for nanomedicine | |
| Wang | Synthetic methods of CuS nanoparticles and their applications for imaging and cancer therapy | |
| Kateb et al. | Nanoplatforms for constructing new approaches to cancer treatment, imaging, and drug delivery: what should be the policy? | |
| Veiseh et al. | Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging | |
| Zhen et al. | Development of manganese-based nanoparticles as contrast probes for magnetic resonance imaging | |
| Fernandes et al. | Multifunctional engineered mesoporous silica/inorganic material hybrid nanoparticles: Theranostic perspectives | |
| CN104840977B (zh) | 一种磁性荧光复合纳米药物载体的制备方法 | |
| Li et al. | Fe3O4-based nanotheranostics for magnetic resonance imaging-synergized multifunctional cancer management | |
| ES2327596B1 (es) | Sistema metalorganico util para el encapsulamento y liberacion de compuestos de interes, procedimiento de obtencion y sus aplicaciones. | |
| KR101592235B1 (ko) | 단백질 케이지의 제조방법 및 소수성 첨가제를 담지한 코어-쉘 구조의 고분자-단백질 입자의 in-situ 제조방법 | |
| Li et al. | Ultrasound activated nanosensitizers for sonodynamic therapy and theranostics | |
| Zhao et al. | Nanoscale metal− organic frameworks and their nanomedicine applications | |
| Baa et al. | Current Trend in Synthesis, Post‐Synthetic Modifications and Biological Applications of Nanometal‐Organic Frameworks (NMOFs) | |
| Aladesuyi et al. | The role of magnetic nanoparticles in cancer management | |
| Jin et al. | Synthesis and cell imaging of a near-infrared fluorescent magnetic “CdHgTe–dextran-magnetic layered double hydroxide–fluorouracil” composite |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20091030 Kind code of ref document: A1 |
|
| FG2A | Definitive protection |
Ref document number: 2327596B1 Country of ref document: ES |
|
| FD2A | Announcement of lapse in spain |
Effective date: 20170216 |