CN103894122A

CN103894122A - 可溶型药物负载微胶囊的制备方法

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Publication number: CN103894122A
Application number: CN201410147948.XA
Authority: CN
Inventors: 郭兴忠; 韩达新; 杨辉; 骆仲泱; 王涛
Original assignee: Zhejiang University ZJU
Current assignee: Zhejiang University ZJU
Priority date: 2014-04-14
Filing date: 2014-04-14
Publication date: 2014-07-02
Anticipated expiration: 2034-04-14
Also published as: CN103894122B

Abstract

本发明公开了一种可溶型药物负载微胶囊的制备方法，包括以下步骤：将多孔微球分散在可溶型药剂饱和溶液中，持续搅拌0.5～2小时，得多孔微球于药剂饱和溶液的分散液；将热熔型材料和表面活性剂加入至上述多孔微球于药剂饱和溶液的分散液当中，升温直至热熔型材料充分融化，保温并持续搅拌0.5～2小时，从而形成均一的乳液；将上述乳液于0～10℃水浴条件下淬冷，抽滤，滤饼经洗涤并干燥，得可溶型药物负载微胶囊。该微胶囊对可溶型药剂的负载量较大。

Description

可溶型药物负载微胶囊的制备方法

技术领域

本发明属于化学材料，特别是用于可溶型药物缓释的微胶囊的制备工艺；特别是一种可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法。

背景技术

微胶囊是一种能够具有半透或者封闭型壳结构的“容器”，通常可用于化学、生物药剂的缓释。通过改变壳结构的材料种类和进行壳结构的材料修饰，可以实现微胶囊所负载药剂在不同的条件下进行释放，包括不同的温度、pH环境、剪切力等外部环境的作用力和微胶囊内部随着反应时间的增加而自行缓释。微胶囊的应用领域十分广泛，可以涉及到生物医药中药物在人体特定部位的缓释、食品工程当中的视频改良、化学工程当中的反应控制和油气资源开采过程压裂液用破胶剂在一定的温度与压力下被缓释等，微胶囊在这些领域都有至关重要的作用。

微胶囊的囊芯材料多种多样，可以是单一物质，也可以是多种物质的混合；可以是气体、液滴或者固体颗粒。囊芯的性质在一定程度上决定着包覆工艺和包覆材料的选择。现在已经作为微胶囊囊芯的材料有：胶黏剂、催化剂、增塑剂、稳定剂、油墨、涂料、颜料、溶剂、金属单体等。

目前，已经发展成熟的Werster法、相分离法和锐孔法构成了微胶囊制备技术的基础。上世纪50年代末到60年代，人们开始把高分子聚合物方法用于制备微胶囊，其中以界面聚合法最为引起人们的关注；70年代开始，微胶囊制备技术已经日益成熟，应用范围也逐渐扩大；80年代以来，微胶囊技术得到了迅速的发展，各种新型纳米微胶囊被相继研究出来。传统的微胶囊制备方法有：溶剂凝聚法、蒸发法、喷雾干燥法和界面聚合法等，为了解决传统方法所存在的有机溶剂残留、热敏物质不适用等问题，人们开发出了超临界流体微胶囊化技术。目前的微胶囊制备技术已经解决了许多微胶囊化过程中的问题，但是负载可溶型物质的微胶囊一直是微胶囊制备的难点。原因是：传统方法制备微胶囊的制备过程通常都是在现有的囊核外形成封闭型包衣的过程，而对于制备负载可溶型药物的微胶囊，以非溶液的方法（蒸发法、喷雾干燥法等）很难控制微胶囊的尺寸，而溶剂法（溶剂凝聚法等）制备却由于没有包覆对象很难实现。该难点在本发明中得以解决。

目前现有的溶剂凝聚法，很难制备负载具有较大溶解度的药物的微胶囊。非溶液的方法（蒸发法、喷雾干燥法等）很难控制微胶囊的尺寸，该方法能获得的胶囊的尺寸处于0.64～1.27mm（20～40目）。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种可溶型药物负载微胶囊（为微小尺寸微胶囊，一般为30～60μm）的制备方法。

为了解决上述技术问题，本发明提供一种可溶型药物负载微胶囊的制备方法，包括以下步骤：

1）、配方：

热熔型材料 0.25-10%（较佳为0.25～1.8%）；

表面活性剂 0.25-10%（较佳为0.745～3%）；

可溶型药剂饱和溶液 15-25%（较佳为16.5～19%）；

所述可溶型药剂饱和溶液为可溶型药剂溶解在去离子水中形成的饱和溶液；

多孔微球 0.25-10%（较佳为0.25～1.8%）；

所述多孔微球为：通过溶胶凝胶的方法制备获得的孔隙率≥65%且粒径分布为1～100μm的金属氧化物微球、乙基纤维素微球或无机有机杂合气凝胶微球（最佳为孔隙率为65%、粒径为1～20μm的乙基纤维素微球，较佳为孔隙率为65%、粒径为5～30μm的TiO2微球）；

余量为去离子水；

上述%为质量%；

2）、负载可溶型药剂：

将多孔微球分散在可溶型药剂饱和溶液中，持续搅拌0.5～2小时，从而使得可溶型药剂饱和溶液在多孔微球中充分分布；得多孔微球于药剂饱和溶液的分散液；

3）、封闭型壳结构的形成：

将热熔型材料和表面活性剂加入至步骤2）所得的多孔微球于药剂饱和溶液的分散液当中，升温直至热熔型材料充分融化（升温直至熔点最高的热熔型材料的熔点以上），保温并持续搅拌0.5～2小时，从而形成均一的乳液；

将上述乳液于0～10℃水浴条件下淬冷，抽滤，滤饼经洗涤（去离子水洗涤重复三次以上）并干燥，得可溶型药物负载微胶囊。

备注说明：可溶型药剂为常规的各种可溶型药剂，例如为柠檬酸钠等。

作为本发明的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法的改进：所述步骤3）中的干燥为：将洗涤后所得的滤饼于35～45℃干燥12～24小时；得可溶型药物负载微胶囊。

作为本发明的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法的进一步改进：

所述热熔型材料为：动物蜡、植物蜡、矿物蜡、石油蜡、合成蜡中的至少一种。

备注说明：上述热熔型材料熔点为40-100℃。

植物蜡例如为棕榈蜡；

矿物蜡例如为石蜡；

动物蜡例如为蜂蜡。

所述表面活性剂为阴离子型表面活性剂、阳离子型表面活性剂、非离子型表面活性剂、双子型表面活性剂。

所述阴离子型表面活性剂为十二烷基磺酸钠（SDS）；

所述阳离子型表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵（CTAB）；

所述非离子型表面活性剂为OP-10，即Emulsifier(OP-10)，即，辛基酚聚氧乙烯(10)醚。

所述乙基纤维素微球的制备方法包括以下步骤：

①、将0.8g的乙基纤维素溶解在9～11g的乙酸乙酯中，均匀搅拌（一般，使用磁力搅拌仪以800～1200rpm充分搅拌1h），作为油相前驱体；

②、将2g的十二烷基磺酸钠（SDS）溶解在95～105g的乙酸乙酯饱和水溶液中，均匀搅拌（一般，使用磁力搅拌仪以800～1200rpm充分搅拌1h），作为水相反应体系；

③、将步骤①所得的油相前驱体于1-3分钟内缓慢加入至步骤②所得的水相反应体系中，持续搅拌0.5～1.5h（较佳为1h），得到乳液；

备注说明：通过乙基纤维素与乙酸乙酯饱和水溶液中的水反应，乙基纤维素球外壳形成，即油相前驱体形成的乳滴外层中溶解在乙酸乙酯中的乙基纤维素与水作用而析出，从而形成固化的乳滴表面；

④、先将1g的十二烷基磺酸钠（SDS）溶解在280～320g的去离子水中形成水溶液；然后加入步骤③所得的乳液；均匀搅拌（一般，使用磁力搅拌仪持续800～1200rpm搅拌1h）；

备注说明：水溶液扩散到上述乳滴当中，形成共连续的孔隙结构，即形成了具有孔隙结构的微球；

⑤、将步骤④的所得物进行抽滤洗涤（洗涤重复三次以上）并干燥，得乙基纤维素微球。

作为本发明的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法的进一步改进：所述步骤⑤中的干燥为：将洗涤后所得的滤饼于35～45℃干燥12-24小时；得乙基纤维素微球。

作为本发明的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法的另一种改进：

所述金属氧化物微球为TiO₂微球，TiO₂微球的制备方法为包括以下步骤：

①、将4.0g十二烷基磺酸钠（SDS）、8.0g中性表面活性剂OP-10加入到280～320g去离子水中，均匀搅拌（一般，以800～1200rpm的转速搅拌1h），得到水相反应体系；

②、将2.377g乙酰乙酸乙酯（EAA）、0.571g span80和6.217g钛酸四丁酯（TBT）加入至10.45g的1-正辛醇（1-octanol）中，均匀搅拌（一般，以800～1200rpm的转速充分搅拌60分钟）后；再于1～3分钟内逐步加入0.571g聚乙烯吡咯烷酮（PVP），持续搅拌1小时（一般，以800～1200rpm的转速充分搅拌，从而使溶液体系充分分散均匀），得到油相前驱体；

③、在1500～2000rpm的搅拌条件下，将上述步骤②所得的油相前驱体（快速）加入步骤①所得的水相反应体系中，持续搅拌24小时；

④、将步骤③的反应物抽滤，所得滤饼洗涤后（用去离子水洗涤，一般洗涤3次）干燥，得到TiO₂微球（为多孔结构中空TiO2微球）。

作为本发明的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法的改进：

所述步骤④中的将洗涤后所得的滤饼于35～45℃干燥20-28小时（例如为40℃干燥24小时）；得TiO₂微球。

在本发明中，没有明确告知转速的搅拌均为500～1000rpm。

本发明从相分离的思想出发，利用粒径在

范围的具有丰富的共连续孔隙结构（孔隙率≥65%）的多孔微球结构，对可溶型化学药剂进行负载后，采用湿化学方法包覆封闭型胶囊壳材料，通过熔融冷却实现包衣材料从乳液中分离出来，在其中携带表面活性剂具有的电负性官能团的作用下，吸附在囊核表面，形成均匀的包覆层，制备出能够均匀分散在溶液中的核壳结构微胶囊。当包衣材料为热熔型材料时，这个工艺过程的温度取决于包覆材料（热即，熔型材料）的熔点。本发明所提出的制备工艺通常在常压条件下就可以实现整个过程操作，工艺简单，设备要求低，且对于可溶型药剂的负载量较大。

采用本发明的方法制备而得的微胶囊，具有如下特点：

1）、最终制备出微胶囊的粒径在10～100μm；

2）、微胶囊的囊芯采用具有共连续空隙结构的多孔微球结构负载可溶型药物；

3）、包覆材料为热熔型材料；

4）、可以通过调节包覆材料的量来控制包覆层的厚度。一般而言，当需要0.5～2μm的厚度时，热熔型材料（以棕榈蜡为例）在配方中的与微球（以乙基纤维素微球为例）的质量比为0.88～1.25:1；当需要2～4μm的厚度时，热熔型材料（以棕榈蜡为例）在配方中的与微球（以乙基纤维素微球为例）的质量比为1.25～1.8:1。

5）、通过对负载得到的微胶囊中可溶型药物（柠檬酸钠为例）进行KMnO₄方法的氧化还原滴定，计算得单位质量微胶囊负载的可溶性药物质量百分比，得到可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的药物负载率在60%以上。

6）、本发明制备过程简单，重复性好，无污染，耗能低。

7）、本发明克服了传统溶剂聚合法制备微胶囊的方法很难制备负载可溶性药物微胶囊的问题，同时还为微胶囊的尺寸控制提供了可行的解决方案。

附图说明

下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细说明。

图1为本发明所制备的微胶囊的SEM表征图。

具体实施方式

下述%均为质量%。

实施例1、一种可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法（有机微球），依次进行以下步骤：

1）、制备多孔微球---乙基纤维素微球，依次进行以下步骤：

①、将0.8g的乙基纤维素溶解在10g的乙酸乙酯中，使用磁力搅拌仪以1000rpm充分搅拌1h，作为油相前驱体；

②、将2g的十二烷基磺酸钠（SDS）溶解在100g的乙酸乙酯饱和水溶液中，使用磁力搅拌仪以1000rpm充分搅拌1h，作为水相反应体系；

③、将步骤①所得的油相前驱体缓慢加入（约1～3分钟加入完毕）至步骤②所得的水相反应体系中，持续搅拌1h，得到乳液；

备注说明：通过乙基纤维素与乙酸乙酯饱和水溶液中的水反应，乙基纤维素球外壳形成，即乙酸乙酯饱和水溶液中的水与溶解了乙基纤维素的乙酸乙酯形成的液滴表面接触，乙基纤维素析出，在液滴的外层固化，形成球壳；

④、先将1g的SDS溶解在300g的去离子水中形成水溶液；然后加入步骤③所得的乳液；使用磁力搅拌仪持续1000rpm搅拌1h；

备注说明：上述水溶液扩散到有固化球壳的液滴中，产生孔隙结构的同时生成微球。即，水溶液扩散到上述乳滴当中，形成共连续的孔隙结构，从而形成了具有孔隙结构的微球。

⑤、将步骤④的所得物抽滤后用去离子水洗涤（洗涤重复三次以上）干燥（将洗涤后所得的滤饼于40℃干燥24小时），得乙基纤维素微球。

经压汞法检测，其孔隙率为65%，粒径为1～20μm。

2）、配方：

可溶型药剂饱和溶液18.89%，所述可溶型药剂饱和溶液为可溶型药剂溶解在去离子水中形成的饱和溶液；

乙基纤维素微球 0.33%；

热熔型材料（棕榈蜡） 0.34%；

表面活性剂：包括CTAB（十六烷基三甲基溴化铵）0.16%，SDS（十二烷基磺酸钠）0.585%；

余量为水。

3）、负载可溶型药剂（即，制备多孔微球在药剂饱和溶液的分散液）：

将乙基纤维素微球分散在可溶型药剂饱和溶液中，持续搅拌0.5～2小时，从而使得可溶型药剂饱和溶液在多孔微球（乙基纤维素微球）中充分分布；得多孔微球于药剂饱和溶液的分散液；

4）、封闭型壳结构的形成：

将热熔型材料和表面活性剂加入步骤3）所得的多孔微球于药剂饱和溶液的分散液当中，升温直至热熔型材料充分融化（即，升温至热熔型材料的熔点以上，以棕榈蜡为例，为80.5℃），然后保温搅拌1小时，得到均一的乳液；

将乳液于0～10℃淬冷，抽滤后用去离子水洗涤（洗涤重复三次以上）干燥（将洗涤后所得的滤饼于40℃干燥24小时），得可溶型药物负载微小尺寸微胶囊；为一种全封闭的微胶囊。

将上述全封闭的微胶囊通过扫描电子显微镜表征，如图1所示。从图1可以看出，所制成的微胶囊分散性非常好，没有粘连在一起的现象。

备注说明：上述可溶型药剂具体为柠檬酸钠。将实施例1所得的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊进行如下实验：

取一定质量（1g）的微胶囊粉体，在常温下均匀分散于去离子水（100ml）当中，得检测体系；通过氧化还原滴定的方法确定该检测体系中柠檬酸钠含量很低，再将该检测体系置于85℃的恒温水浴当中持续封闭搅拌1h后，通过氧化还原滴定的方法确定溶液中的柠檬酸钠含量，将测得的结果换算可得单位质量微胶囊的柠檬酸钠负载率达到≥62%，柠檬酸钠含量并没有随着升温水浴的情况发生了显著提高，这可以说明囊衣可以完整地将囊芯包裹起来。

实验1、实施例1所得的全封闭的微胶囊，可溶型药剂选用柠檬酸钠；

按照水性溶液分散的方法进行关于“均匀分散在溶液中”的检测，具体方法是将制得的微胶囊1g加入至去离子水100ml当中，采用磁力搅拌的方法以1000rmp的转速进行持续搅拌，观察能否得到均一稳定的分散液，所得结果为：可以均匀地分散在去离子水当中，并持续24h以上。

按照KMnO₄滴定的方法进行可溶性药物负载性能性能检测，所得结果为：单位质量的微胶囊对于柠檬酸钠作为可溶性药物的负载率可以达到64.5%。

实施例2、一种可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法：

将步骤2）的配方改成：

可溶型药剂饱和溶液 16.89%，

乙基纤维素微球 0.35%；

热熔型材料（具体为棕榈蜡0.26%+石蜡0.10%） 0.36%，

表面活性剂：包括CTAB0.16%；SDS 0.725%；

余量为水。

其余内容等同于实施例1。

实施例3、一种可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法：

将步骤2）的配方改成：

可溶型药剂饱和溶液 16.89%，

乙基纤维素微球 0.35%；

热熔型材料（具体为棕榈蜡0.20%+蜂蜡0.14%） 0.34%，

表面活性剂：包括CTAB0.16%；SDS 0.725%；

余量为水。

其余内容等同于实施例1。

实施例4、一种可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法（金属氧化物微球），依次进行以下步骤：

1）、制备多孔微球（TiO₂微球），依次进行如下步骤：

①、将4.0g十二烷基磺酸钠（SDS）、8.0g中性表面活性剂OP-10加入到300g去离子水中，以1000rpm的转速搅拌1h，得到水相反应体系；

②、将2.377g乙酰乙酸乙酯（EAA）、0.571g span80和6.217g钛酸四丁酯（TBT）加入至10.45g的1-正辛醇（1-octanol）中，以1000rpm的转速充分充分搅拌60分钟后，再将0.571g聚乙烯吡咯烷酮（PVP）逐步加入（即，加入时间为1～3分钟），持续搅拌1h（以800～1200rpm的转速充分搅拌），从而使溶液体系充分分散均匀，得到油相前驱体。

③、用高速搅拌仪在1500-2000rpm的转速条件下进行搅拌，将步骤②所得的油相前驱体快速加入至步骤①所得的水相反应体系中，持续搅拌24小时；

④、将步骤③的反应物抽滤，所得滤饼（用去离子水洗涤，一般洗涤3次），之后再在40℃烘箱中干燥24小时，得到多孔结构中空TiO2微球（简称TiO₂微球）。

经压汞法检测，该TiO2微球的孔隙率为65%，粒径为5～30μm。

2）、配方：

可溶型药剂饱和溶液 18.31%，

TiO₂微球 1.66%；

热熔型材料（具体为棕榈蜡） 1.69%，

表面活性剂：包括OP-10 1.93%，SDS 0.963%；

余量为水。

后续步骤等同于实施例1。

实施例5、一种可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法；

将步骤2）的配方改成：

可溶型药剂饱和溶液 18.89%，

乙基纤维素微球 0.34%；

热熔型材料（具体为棕榈蜡） 0.51%

表面活性剂：包括CTAB（十六烷基三甲基溴化铵）0.16%，SDS（十二烷基磺酸钠）0.585%，

其余为水。

其余内容等同于实施例1。

实施例6、一种可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法（调节包覆层厚度）

将步骤2）的配方改成：

可溶型药剂饱和溶液 18.89%，

乙基纤维素微球 0.25%；

热熔型材料（具体为棕榈蜡） 0.272%

表面活性剂包括CTAB（十六烷基三甲基溴化铵）0.16%，SDS（十二烷基磺酸钠）0.585%；

其余为水。

其余内容等同于实施例1。

上述实施例1～实施例6所得的可溶型药物负载微胶囊的粒径均为30～60μm。

将上述所有的实施例按照实验1的方法进行检测，所得结果如下表1所示。

表1

实施例	负载率（%）	水性溶液分散情况	稳定持续时长
				1	64.5	均一稳定	24h
2	65.6	均一稳定	24h
				3	67.4	均一稳定	24h
4	55.2	均一稳定	12h
				5	63.5	均一稳定	24h
6	65.1	均一稳定	24h

对比例1、相对于实施例1而言，作如下更改：

取消步骤1）中的乙基纤维素微球的制备；

将配方中的“乙基纤维素微球0.33%”改成“0.33%乙基纤维素”；

其余同实施例1。

这个对比例无法得到负载大量柠檬酸钠的微胶囊的结构，而是棕榈蜡包裹的乙基纤维素粉体，仅有粉体表面残留有少量的柠檬酸钠。

将该对比例1按照实验1的方法进行检测，所得结果为：负载率5%，稳定持续时长仅为0.5h。

最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims

1.可溶型药物负载微胶囊的制备方法，其特征是包括以下步骤：

1）、配方：

热熔型材料 0.25-10%；

表面活性剂 0.25-10%；

可溶型药剂饱和溶液 15-25%；

多孔微球 0.25-10%；

所述多孔微球为：通过溶胶凝胶的方法制备获得的孔隙率≥65%且粒径分布为1～100μm的金属氧化物微球、乙基纤维素微球或无机有机杂合气凝胶微球；

余量为去离子水；

上述%为质量%；

2）、负载可溶型药剂：

3）、封闭型壳结构的形成：

将热熔型材料和表面活性剂加入至步骤2）所得的多孔微球于药剂饱和溶液的分散液当中，升温直至热熔型材料充分融化，保温并持续搅拌0.5～2小时，从而形成均一的乳液；

将上述乳液于0～10℃水浴条件下淬冷，抽滤，滤饼经洗涤并干燥，得可溶型药物负载微胶囊。

2.根据权利要求1所述的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法，其特征是：所述步骤3）中的干燥为：将洗涤后所得的滤饼于35～45℃干燥12～24小时；得可溶型药物负载微胶囊。

3.根据权利要求1或2所述的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法，其特征是：

4.根据权利要求3所述的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法，其特征是：

5.根据权利要求4所述的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法，其特征是：

所述阴离子型表面活性剂为十二烷基磺酸钠；

所述阳离子型表面活性剂为十六烷基三甲基溴化铵；

所述非离子型表面活性剂为OP-10。

6.根据权利要求1～5任一所述的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法，其特征是：

所述乙基纤维素微球的制备方法包括以下步骤：

①、将0.8g的乙基纤维素溶解在9～11g的乙酸乙酯中，均匀搅拌，作为油相前驱体；

②、将2g的十二烷基磺酸钠溶解在95～105g的乙酸乙酯饱和水溶液中，均匀搅拌，作为水相反应体系；

③、将步骤①所得的油相前驱体于1-3分钟内缓慢加入至步骤②所得的水相反应体系中，持续搅拌0.5～1.5h，得到乳液；

④、先将1g的十二烷基磺酸钠溶解在280～320g的去离子水中形成水溶液；然后加入步骤③所得的乳液；均匀搅拌；

⑤、将步骤④的所得物进行抽滤洗涤并干燥，得乙基纤维素微球。

7.根据权利要求6所述的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法，其特征是：所述步骤⑤中的干燥为：将洗涤后所得的滤饼于35～45℃干燥12-24小时；得乙基纤维素微球。

8.根据权利要求1～5任一所述的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法，其特征是：

①、将4.0g十二烷基磺酸钠、8.0g中性表面活性剂OP-10加入到280～320g去离子水中，均匀搅拌，得到水相反应体系；

②、将2.377g乙酰乙酸乙酯、0.571g span80和6.217g钛酸四丁酯加入至10.45g的1-正辛醇中，均匀搅拌后；再于1～3分钟内逐步加入0.571g聚乙烯吡咯烷酮，持续搅拌1小时，得到油相前驱体；

③、在1500～2000rpm的搅拌条件下，将上述步骤②所得的油相前驱体加入步骤①所得的水相反应体系中，持续搅拌24小时；

④、将步骤③的反应物抽滤，所得滤饼洗涤后干燥，得到TiO₂微球。

9.根据权利要求8所述的可溶型药物负载微小尺寸微胶囊的制备方法，其特征是：

所述步骤④中的将洗涤后所得的滤饼于35～45℃干燥20-28小时；得TiO₂微球。