JP2001504452A - 活性物質をポリマーで被覆したマイクロカプセルの製法と特にこの方法で得られる新規マイクロカプセル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、下記工程を含むことを特徴とする、活性物質が実質的に極性のポリマーの層で被覆されているマイクロカプセルの製造方法に関する：実質的に極性のポリマーの有機溶剤溶液中に不溶性の活性物質を懸濁させる工程、この実質的に極性のポリマーは、液体CO₂または超臨界状態のCO₂に不溶性であり、該有機溶剤は液体CO₂または超臨界CO₂に可溶性である；得られた懸濁液を、実質的に極性のポリマーから制御された方式で溶媒を抽出し、ポリマーのコアセルベーションを確保するように、液体または超臨界CO₂と接触させる工程，超臨界状態のCO₂により溶剤を実質的に抽出し、CO₂／溶剤混合物を排出する工程；マイクロカプセルを乾燥粉末形態で回収する工程。本発明はまた、多糖類、セルロース誘導体、アクリルもしくはメタクリルポリマー、ビニルエステルから誘導されたポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、およびポリホスファゼンよりなる群から選ばれた実質的に極性のポリマーの層により活性物質が被覆されているマイクロカプセルであって、該ポリマー層が低い表面エネルギーを示し、有機溶剤を含まないこと、およびマイクロカプセルが上記方法により得ることができることを特徴とするマイクロカプセルにも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質をポリマーで被覆したマイクロカプセルの製法と 特にこの方法で得られる新規マイクロカプセル 本発明は活性物質のマイクロカプセル化の分野に関する。本発明は、いわゆる 超臨界流体技術を利用して、活性物質をポリマーの層で被覆してなる種類のマイ クロカプセルを製造する方法に関する。 本発明はまた、特に医薬用もしくは化粧用物質または加工食品を被覆した新規 なマイクロカプセルにも関する。 このようなマイクロカプセルの製造原理および製造方法は非常に多くの文献に 記載されており、例えば、J.A．Bakan「コアセルベーション−相分離によるマイ クロカプセル化」(National Industrial Research Conference，Land O'lakes， WI，1996年６月)がある。その他の刊行物は、J.P．Benoitらによる論文「マイク ロカプセル化法および工業的用途」(Marcel Dekker，Inc．1996，35-72頁)に引 用されている。 得られたマイクロカプセルの大きさは0.5〜200μｍ程度（時にはそれ以上）で ある。マイクロカプセルは活性材料の核を被覆剤で被覆したものからなる。 被覆剤は広範囲の各種化合物（ヒドロコロイド、疎水性ポリマー、ワックス、 脂肪または腸溶剤等）の中から、下記の各種要因に応じて選択される： −マイクロカプセル化が目指す目標：例えば、経口用の活性成分（有効成分） の味やにおいを遮蔽するため、ある種の液体の揮発性を低下させるため、活性成 分の物理化学的安定性を向上させるため、エマルジョン中の小滴の合体を防ぐた め、活性成分の圧縮を変化または改善するため、医薬の作用を遅延または延長さ せるため、腸溶性被覆された製薬剤形にするため等、 −活性成分の望ましい放出方法（溶解、拡散など）、 −核の物理化学的性質（大きさ、相溶性など）、 −マイクロカプセル化方法（流動化、タービン、噴霧による乾燥、界面重合、 コアセルベーションなど）。 マイクロカプセルの製造は、次に簡単に説明する、いわゆるコアセルベーショ ン法により行うのが普通である： ある溶剤中のポリマー溶液に活性物質を懸濁させてなる媒体を、化学的または 物理化学的に変化させると、ポリマーのコアセルベーション（または凝集）を生 ずる。 こうして形成されたコアセルベートの液滴が、活性物質の粒子表面に吸着され て連続被膜を形成する。 次いで、この媒体を完全な溶剤除去(desolvation)処理に付し、場合によりポ リマー鎖を架橋させると、マイクロカプセルの生成が起こる。 このような上記方法はすべて、毒性と汚染性のある有機溶剤を必要とすること が非常に多く、工業的コストも比較的高くなる。 このため、本出願人は、有機溶剤を使わないか、または少なくとも塩素化溶剤 （ジクロロメタン、クロロホルム等）を使わずに、マイクロカプセルを製造する ことができる別の方法について数年にわたり探求してきた。 その結果、本出願人は最近、溶剤として超臨界(SC)状態のCO₂の特性を用いる ことを、欧州特許出願EP-A-706,821によって提示した。 CO₂は、温度が31℃より高く、その圧力が73.8×10⁵Paより高いと、超臨界状態 （SC CO₂）になると言われている。 これは、このようなCO₂が、高い拡散能といった気体の性質を維持すると同時 に、相対密度（超臨界点で0.7kg/cm³である）といった液体の性質も獲得するた めである。この状態のCO₂は顕著な溶媒和力（溶解能）を有する。それはヘプタ ンに似ていると言われる。 従って、SC CO₂の利点は以下の通りである： −かなり低い温度条件（30℃）で溶媒和力が高い、これは熱に不安定な活性成 分を用いた場合には有利である； −少ない圧力変化でこの高い溶媒和力が大きく変化する； −毒性がない； −単に圧力降下するだけで溶剤−溶質混合物を簡単に分離できる； −現在の有機溶剤に比べて低コストである。 上記欧州特許出願に係る方法は、オートクレーブ内で、超臨界CO₂に不溶性の 活性物質を懸濁させ、次いでこのオートクレーブに被覆剤を導入することを含み 、この被覆剤は、超臨界CO₂に溶解した溶質状態とする。次いで、圧力および／ または温度を、CO₂中の被覆剤の溶解度が減少するように変化させる。活性物質 の表面に対する被覆剤の親和性が高まり、このため活性物質の粒子の周囲への被 覆剤の吸着が起こる。この付着が達成されれば、オートクレーブの圧力を開放し 、形成されたマイクロカプセルを回収する。この方法は、CO₂中で良好な溶解度 を示す被覆剤、即ち、顕著な親油性と小さいモル質量を有する被覆剤、例えば、 脂肪質物質（ワックス、脂肪アルコールトリグリセリド、脂肪酸）および他の多 くの化合物、については優れた結果を与える。 しかし、脂肪質物質より極性が実質的に大きく、かつモル質量も大きいポリマ ー（アクリルポリマー、ビニルポリマー、多糖類）では、この方法はあまり満足 のいくものではない。 これは、これらのポリマーが超臨界CO₂に可溶性ではないことによる。この可 溶性は、欧州特許出願EP-A-706,821に開示された方法による被覆剤となるために は必須の条件である。実は、この特許出願では、超臨界相におけるポリマーの溶 解度を増大させるため、CO₂との混合物として少量（＜５％）の同伴剤(entraini n gagent)、例えばケトン類、アルコール類、エステル類および塩素化溶剤、の 使用が考えられた。しかし、このような変更形態でも、多くの場合、実質的に極 性を示すポリマーの溶解性の程度は低いままであり、しかも超臨界状態の著しい 変化、または超臨界相が消失して代わりに２相系となるという結果を生ずる。 また、米国特許第5,424,076号明細書にも触れると、これは超臨界流体の存在 下でのアトマイズまたは噴霧乾燥技術に基づく方法を開示している。 まず、この特許文献は活性物質が分散形態であると述べているが、実施例はす べてこれらの活性物質の溶液に関するものである。さらに、この方法の生成物は 、マイクロカプセルではなく、マイクロスフィア（微小球）である。マイクロス フィアとマイクロカプセルは根本的に違うものであることを想起されたい。マイ クロスフィアはマトリックス系であって、その中に活性物質が均一に分散してい る。マイクロカプセルは、１つの活性物質の核がポリマーの層で被覆されたもの である。 欧州特許出願EP-A-542,314は、超臨界状態の抗溶剤(anti-solvent)を用いた析 出により、ポリマー被覆を持たない活性物質の粒子を製造する方法に関する。 よって、本発明の目的は、まず、実質的な極性を有するポリマーからなる被覆 剤を用いてマイクロカプセルを得ることを可能にする、超臨界流体を利用した新 規な方法を提供することである。 本発明の別の目的は、特に、その物理的性質および被覆層中の残留溶剤がない 点で、上述した従来のマイクロカプセルから区別される、新規なマイクロカプセ ルを提供することである。 従って、本発明はまず、下記工程を含むことを特徴とする、活性物質が実質的 に極性のポリマーの層で被覆されているマイクロカプセルの製造方法に関する： −活性物質を、実質的に極性のポリマーの有機溶剤溶液に懸濁させる工程、 ただし、この活性物質は該有機溶剤に不溶性であり、 該実質的に極性のポリマーは、液体CO₂または超臨界状態のCO₂に不溶性であり 、 該有機溶剤は液体CO₂または超臨界CO₂に可溶性である、 −得られた懸濁液を、実質的に極性のポリマーから制御された方式で溶剤除去し てポリマーのコアセルベーションを与えるように、液体CO₂または超臨界CO₂と接 触させる工程、 −超臨界状態のCO₂により溶剤を実質的に抽出し、CO₂／溶剤混合物を排出する 工程、この工程は、必要に応じて、CO₂の導入とその後のポンプ排出を数回反復 することにより行う、 −オートクレーブ中のマイクロカプセルを乾燥粉末形態で回収する工程。 「制御された方式で」とは、この系が常に平衡に近い条件下にあり、圧力の突然 の変化（圧力降下）を受けないことを意味するものである。 本発明の方法は、ポリマーがどの時点でも液体または超臨界状態の流体に溶け た溶液状態とはならないので、欧州特許出願第706,821号に開示された方法とは 根本的に異なる。 さらに、本発明の方法は、一般に長時間を要し、困難な乾燥工程(10Paの動的 減圧下で10〜15日間かかる)がなくなるため、従来の方法（エマルジョン−溶剤 蒸発）に比べて著しく簡便である。超臨界流体 本発明の主題は、より具体的には流体としてCO₂を利用した方法であるが、本 発明の方法は、CO₂と類似の挙動を示すことが知られている他の流体、例えば、 前掲のJ.P．Benoitらに説明されている流体、にも広げることができる。但し、 以下ではCO₂の場合について本発明の方法をより具体的に説明する。被覆剤 本発明に関係する、実質的な極性を有するポリマーは、より具体的には下記の ものから選択される： １）多糖類およびその誘導体、例えば、 −デンプンもしくは変性デンプン（例、カルボキシメチルデンプン）、またはデ ンプンもしくはその誘導体の物理的、化学的もしくは酵素的方法による解重合で 得られる多糖類、 −セルロースもしくは変性セルロース（例、カルボキシメチルセルロース、エチ ルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒ ドロキシプロピルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、もしくはメ チルヒドロキシプロピルセルロース）、またはセルロースもしくはその誘導体の 物理的、化学的もしくは酵素的方法による解重合で得られる多糖類、 −褐藻類から抽出されたアルギン酸塩、 −紅藻類から抽出されたラムダ（λ）、イオタ（ι）、もしくはカッパー（κ） 型のカラギーナン、 −レモン、リンゴもしくはビートの根から抽出されたペクチン、 −ペクチンの脱メチル化により得られるペクチン酸塩(pectinate)、 −カルボキシメチルグアーなどのグアーもしくは変性グアー、 −キサンタン、 −キトサン。 ２）アクリルもしくはメタクリル型の合成ポリマー、例えば、アクリル酸もしく はメタクリル酸、またはアクリル酸もしくはメタクリル酸エステルのホモポリマ ーもしくはコポリマー、ポリアクリルアミド、ポリシアノアクリレート、ならび に、一般にアクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導された全ての周知合成ポリ マー、ビニルエステルから誘導されたビニルポリマーおよびコポリマー（例、ポ リ酢酸ビニル）、またはエチレンと酢酸ビニルとのコポリマー。 これらのポリマーは、液体もしくは超臨界状態の流体、特にCO₂には不溶であ る。 る商品名で市販されている種類のポリマーを特に挙げることができ、これには、 水性分散液の脱水により得られる中性のアクリル酸もしくはメタクリル酸エステ ルの共重合体（オイドラギット^RT NE 30DおよびNE 40D)、第四級アンモニウム基 を有するアクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの共重合体（オイドラギット^RT RL 100およびRS 100)、アミン官能基を有するアクリル酸もしくはメタクリル 酸エステルの共重合体（オイドラギット^RT E 100)、または最後に、カルボキシ ル基を有するアクリル酸もしくはメタクリル酸エステルの共重合体(オイドラギ ット^RT L 100およびS 100)などがある。 ３）生分解性である、α−ヒドロキシカルボン酸のポリマーおよびコポリマー、 特に乳酸およびグリコール酸のホモポリマーおよびコポリマー。 ４）ポリ（ε−カプロラクトン）およびその誘導体、ポリ（β−ヒドロキシブチ レート）、ポリ（ヒドロキシバレレート）および（β−ヒドロキシブチレート− ヒドロキシバレレート）共重合体、もしくはポリ（リンゴ酸）。 ５）ポリ（乳酸）−ポリ（エチレンオキシド）型の両親媒性ブロックポリマー。 ６）重縮合物、例えば、ポリアミドおよびポリエステル（例、ポリエチレンテレ フタレート）、および重付加により得られるポリマー（例、ポリジメチルシロキ サン）。 ７）ポリ無水物、ポリオルトエステル、およびポリホスファゼン(polyphosphaze nes)。 効果的な被覆剤となるように選択されるこれらのポリマーは、モル質量が10³g /molより大、好ましくは２×10³g/molより大、より具体的には２×10³〜２×10⁵ g/molのものである。活性物質 活性物質（有効成分）は、有機溶剤に不溶性でなければならない。被覆されう る多数の物質の中で、特に下記のものを挙げることができるが、これらに限定さ れるものではない： ★医薬品： −鎮痛薬（特にパラセタモール）、 −解熱薬、 −アスピリンおよび誘導体、 −抗生物質、 −抗炎症薬、 一抗潰瘍薬、 −降圧薬、 −神経弛緩薬、 −抗うつ薬、 −オリゴヌクレオチド、 −ペプチド、 −タンパク質、 ★化粧品： −日焼け用(self-tanning)、紫外線防止用(anti-UV)、 ★加工食品： −ビタミン類。 これらの活性物質は、典型的には数μｍ程度、より一般的には約0.1〜800μｍ の、小粒径の粉末形態で使用される。 本発明の方法の注目すべき特徴は、非常に規則的な形状と、反対に非常に不規 則な形状の両方を含んだ、非常に変化のある形状の活性物質の粒子から出発して 本発明を実施できることである。本発明の方法を用いて、完全な球形粒子、球形 ではないが高度に規則的な形状を示す結晶もしくは微結晶、または非常に不規則 な形状の粒子をカプセル化することができる。これは、例えば、晶析、沈殿、熱 分解、溶液の蒸発もしくは噴霧−乾燥により得られる粉末だけでなく、粉砕、造 粒、押出法もしくは任意の機械的細分化法で得られる粉末であってもよい。多孔 性の固体粒子もまた本発明方法によりカプセル化することができる。この場合、 この被覆の特徴の一つは、表面の細孔やクラックの中へも粒子の表面に忠実に沿 った被覆ができることである。これは、ポリマーからの溶剤の除去（抽出）と、 その粒子表面でのポリマーの析出もしくは縮合が、CO₂の導入量および導入条件 （圧力、温度）により十分に制御されるからである。そのため、最終的に形成さ れたマイクロカプセルは、活性物質を外部環境に曝しうる表面細孔を持たないと いう特徴を持つようになる。ポリマー用の溶剤 本発明方法で使用するのに適した溶剤もしくは溶剤混合物の選択は、溶解され るポリマーの性質による。 アクリルポリマーの場合、ケトン（例、シクロヘキサン）、アルコール（例、 メタノール、エタノール、ブタノール、イソプロパノール、プロピレングリコー ル）、水／アルコールもしくはアセトン／アルコール混合物、P.G.A.［ポリ（プ ロピレングリコール）アセテート］、またはエステル（例、酢酸エチル）が挙げ られる。 溶剤は一般に、極性のプロトン性もしくは非プロトン性のものでよく、ポリマ ーをCO₂中に同伴する剤とはならない、即ち、超臨界CO₂中でのポリマーの溶解度 を著しく増大させないものである。本発明方法の原理 実施時に、本発明の方法は、密閉反応器、特にオートクレーブ中で攪拌しなが ら行うことが好ましい。ポリマー溶液中に分散させた活性成分の懸濁液とのCO₂ の接触は、予め懸濁液を入れた密閉反応器、特にオートクレーブ内にCO₂を導入 するか、あるいは予めCO₂を入れたオートクレーブ内に懸濁液を注入することに より、制御された方式で行われる。 このCO₂と懸濁液との間の緊密な接触は、液体／気体形態のCO₂(液体は懸濁液 と混合され、活性物質の粒子をぬらす)で行われるか、または超臨界状態のCO₂に より直接行われる。 別のある態様によると、懸濁液を液体CO₂と接触させた後、CO₂を超臨界状態 にするように圧力および／または温度を高めて、溶剤の抽出を生じさせる。液体 CO₂の温度は好ましくは20〜50℃であり、圧力は好ましくは50〜150×10⁵Paであ る。超臨界CO₂の温度は好ましくは35〜45℃であり、圧力は好ましくは100〜140 ×10⁵Paである。 密閉反応器、特にオートクレーブ中に導入する、ポリマー用の溶剤の量は、ポ リマーからの溶剤除去（溶剤の抽出除去）を行うのに用いる超臨界流体もしくは 液体流体の重量の少なくとも３％であり、好ましくは該流体の重量の3.5％〜25 ％である。 相分離は、活性物質の粒子の周りでのポリマーのコアセルベーション（沈殿） と、CO₂相への溶剤の移動（抽出）を伴って起こる。 本発明はまた、活性物質が実質的に極性のポリマーの層で被覆されている新規 マイクロカプセルにも関し、このポリマー層が低い表面エネルギーを示し、マイ クロカプセルが本発明の方法により得られることを特徴とする。 その他の特徴によれば、ポリマー層は、内部気孔の中までも含めて活性物質の 粒子の表面に沿って形成されており、マイクロカプセルは、活性物質粒子を外部 環境に曝す気孔を持たない表面を示す。 このようなマイクロカプセルは、実際に次の２つの理由によりそれ自体新規な ものである。第一に、被覆層は、いくつかの点でこれまでとは異なる形態を示す 。これは、活性物質を外部環境に曝しうる表面細孔を持たず、マイクロカプセル の表面に極性単位が実質的に存在しないという特徴を有する。そのため、本発明 のマイクロカプセルは、この明細書で上に説明した従来のコアセルベーション法 で得られるものとは異なる。この異なる形態の出発点は、うまく選択した圧力お よび温度条件下で適当な量のCO₂を導入することにより、溶剤除去を制御された 方式で実施すること、およびCO₂がほんのわずかな極性を示し、この極性がポリ マーの最小極性の基が粒子表面の方に配向するのを誘起させることに関係する。 本発明に係るマイクロカプセルの別の顕著な側面は、被覆層が実質的に溶剤を 含まないことである。どの場合でも、マイクロカプセル中の溶剤の含有量は500p pm未満、好ましくは300ppm未満である。 さらに、その低い表面エネルギーのために、本発明の新規なマイクロカプセル はより大きなバリア効果を示し、そのため、この効果により、被覆層の劣化や、 生理的流体、水性製剤などといった極性外部環境への活性物質の拡散が遅くなる 。本発明のマイクロカプセルの大きさは、10nm〜１nmの範囲でよく、好ましくは 20nm〜500μｍの範囲である。 マイクロカプセル中の活性物質の濃度は、有利には20〜95重量％であり、好ま しくは60〜90重量％である。 本発明はまた、これらのマイクロカプセルを、化粧品もしくは医薬品、または 加工食品の製造に応用することにも関する。 以下に本発明を実施例により記載するが、実施例は本発明を限定するものでは ない。実施例１ レーム社からオイドラギットL 100^TMなる商品名で市販されている、メタクリ ル酸／アルキルアクリレート／アルキルメタクリレート共重合体40mgを、無水エ タノール54mlに溶解させる。こうして得た溶液に、シグマ社製のウシヘモグロビ ン(BH)200mgを懸濁させ、この懸濁液を容量1.51のオートクレーブの中に入れる 。 第１段として、25℃の一定温度に保ちながら液体CO₂を導入することにより、 圧力を80×10⁵Paに上げる。この条件ではCO₂は液体状態のままである。 液体CO₂を上記懸濁液と混合して、ヘモグロビンが適当にぬれることができる ようにする。液体CO₂は、ポリマーが徐々に沈殿するのを確実にする。次に、圧 力を125×10⁵Paに高めると同時に、温度を40℃に上げて、CO₂を超臨界状態にす る（これは、約0.72kg/dm³のCO₂相対密度に対応する）と、エタノールの抽出（ ポリマーからの溶剤除去）が可能となる。このような状態を15分間維持する。CO₂ ／エタノール混合物を75×10⁵Paに圧力降下させる（超臨界相状態になおとどま るように）ことにより分離器内に排出し、この分離器内でエタノールを回収し、 CO₂はタンクに戻す。25mlのエタノールが回収される。エタノールが完全に除去 されてしまうまで、液体CO₂の導入、超臨界状態への昇温・昇圧、およびCO₂／エ タノール混合物の排出のサイクルを順に数回繰り返す。残留するエタノール中で ポリマーが再濃縮しないように、圧力降下は必ず気相を介して行う。 圧力降下工程の後、125×10⁵Paの圧力と40℃の温度を回復するようにCO₂を再 導入することにより、上記操作を数回反復することができる。 その後、CO₂／溶媒混合物を圧力開放して外部環境に排出してから、溶剤を完 全に抽出するために、新たなCO₂を導入し、これを超臨界状態にすることができ る。この場合の温度は一般に35〜45℃の範囲であり、圧力は100〜140×10⁵Paの 範囲である。 別の態様によれば、懸濁液を上に示した条件下で超臨界CO₂と直接接触させる こともできる。 平均粒度(mean size)が200〜300μｍで、ヘモグロビンを83.3重量％含有する マイクロカプセル230mgが回収され、オートクレーブ内にはエタノールは残留し ていない。このマイクロカプセルは耐水性である。実際、肉眼観察でも、被覆さ れたヘモグロビンは水滴に溶解しないのに対し、未被覆のヘモグロビンサンプル は水滴をすぐに赤色に着色させることが明らかに認められる。実施例２〜８ 別の試験を、ウシヘモグロビン(BH)の量と溶剤の量を変更した以外は同じ条件 下で行ったところ、次の結果が得られた： eth＝エタノール BH＝ウシヘモグロビン Eudr＝オイドラギットL-100^TM 被覆の品質の証明 pH＝７のリン酸緩衝液中におけるマイクロカプセル化ヘモグロビンの溶解の動 力学（溶解速度）(37℃で１時間)を、マイクロカプセル化していないヘモグロビ ン（対照サンプルＣ）に対して比較する。攪拌機を取り付けた容器口から一定時 間ごとにサンプリングを行う。攪拌機の回転軸に、試験すべき試料を入れた紙袋 を取付け、液中の試料濃度を可視分光光度法（405nm＝ヘモグロビンのλmax）に より測定する。オイドラギットL-100はこの波長の光を吸収しないことに留意さ れたい。 溶解の経時変化を未処理ヘモグロビンでの結果と比べる。１時間の溶解後の結 果を次の表に示す。 上の表から、被覆により放出の顕著な遅れが認められる。 このような動力学（溶解速度）の測定結果を、添付図面（ヘモグロビン濃度／ 時間）に示す。溶解が遅れることがはっきり見られる。実施例９ ー−インゲルハイム社より市販）４ｇをジクロロメタン130mlに溶解させる。こ うして得た溶液に、ウシ血清アルブミン(BSA)粉末（シグマ社製）８ｇを懸濁さ せる。 温度は25℃に保持しておいて、液体CO₂の導入により圧力を80×10⁵Paに上げる 。この条件ではCO₂は液体状態に保持される。 液体CO₂を懸濁液と混合して、ポリマーを徐々に沈殿させる。温度を40℃に上 げると同時に圧力を90×10⁵Paに高めてCO₂を超臨界状態にすると、ジクロロメタ ンの抽出が可能となる。 このような条件を30分間保持する。その後、CO₂／ジクロロメタン混合物を分 離器に排出し、この分離器内でジクロロメタンを回収し、再循環CO₂はタンクに 戻す。順にCO₂の導入、超臨界状態の保持、およびCO₂／ジクロロメタン混合物の 排出からなるサイクルを、ジクロロメタンが完全に除去されてしまうまで数回繰 り返す。 オートクレーブ内には平均粒度約50μｍの乾燥粉末の形態のマイクロカプセル 11.2ｇが回収される。ガスクロマトグラフィーによるジクロロメタンの定量分析 を、内部標準としてのイソプロピルクロライドの存在下での塩基性加水分解(1N NaOH)後に行うと、マイクロカプセル中の残留ジクロロメタンの濃度が300ppm以 下（ポリマーに対して）であることを示す。 これらのマイクロカプセル中に存在するBSAの濃度を、得られたマイクロカプ セルをジクロロメタンに再溶解させることにより測定すると、この濃度は68重量 ％（マイクロカプセルの全重量に対して）であることが認められる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記工程を含むことを特徴とする、活性物質が実質的に極性のポリマーの層 で被覆されているマイクロカプセルの製造方法： −活性物質を、実質的に極性のポリマーの有機溶剤溶液に懸濁させる工程、 ただし、この活性物質は該有機溶剤に不溶性であり、 該実質的に極性のポリマーは、液体CO₂または超臨界状態のCO₂に不溶性であり 、 該有機溶剤は液体CO₂または超臨界CO₂に可溶性である、 −得られた懸濁液を、実質的に極性のポリマーから制御された方式で溶剤除去し てポリマーのコアセルベーションを与えるように、液体CO₂または超臨界CO₂と接 触させる工程、 −超臨界状態のCO₂により溶剤を実質的に抽出し、CO₂／溶剤混合物を排出する 工程、 −マイクロカプセルを回収する工程。 ２．ポリマーが、多糖類、セルロース誘導体、アクリル酸もしくはメタクリル酸 から誘導されたポリマー、ポリ（α−ヒドロキシ酸）型の生分解性ポリマー、ビ ニルエステルから誘導されたポリマー、ポリエステル、ポリアミド、ポリ酸無水 物、ポリオルトエステル、ポリシアノアクリレート、およびポリホスファゼンよ りなる群から選ばれることを特徴とする、請求の範囲第１項記載のマイクロカプ セルの製造方法。 ３．ポリマーのモル質量が２×103〜２×105g/molの範囲であることを特徴とす る、請求の範囲第２項記載のマイクロカプセルの製造方法。 ４．溶媒がケトン、アルコールおよびエステルよりなる群から選ばれることを特 徴とする、請求の範囲第１項記載のマイクロカプセルの製造方法。 ５．該懸濁液を液体CO₂と接触させた後、CO₂を超臨界状態にするように圧力およ び／または温度を高めて溶剤を抽出することを特徴とする、請求の範囲第１項な いし第４項のいずれか１項に記載のマイクロカプセルの製造方法。 ６．液体CO₂の温度が20〜50℃の範囲であり、圧力が50〜150×10⁵Paの範囲で あることを特徴とする、請求の範囲第１項または第５項記載のマイクロカプセル の製造方法。 ７．超臨界CO₂の温度が35〜45℃の範囲であり、圧力が100〜140×10⁵Paの範囲で あることを特徴とする、請求の範囲第１項または第５項記載のマイクロカプセル の製造方法。 ８．超臨界CO₂／溶剤混合物を気相を介して排出することを特徴とする、請求の 範囲第１項または第５項または第７項記載のマイクロカプセルの製造方法。 ９．ポリマー用の溶剤の量が、ポリマーの溶剤除去を行うのに用いる超臨界流体 もしくは液体流体の重量の少なくとも３％であり、有利には該流体の重量の3.5 〜25％であることを特徴とする、請求の範囲第１項または第４項記載のマイクロ カプセルの製造方法。 10．活性物質の粒度が10nmないし１mm、有利には20nmないし500μｍであること を特徴とする、請求の範囲第１項記載のマイクロカプセルの製造方法。 11．活性物質が、鎮痛薬、特にパラセタモール、抗潰瘍薬、降圧薬、神経弛緩薬 、抗うつ薬、オリゴヌクレオチド、解熱薬、アスピリンおよびその誘導体、抗炎 症薬、抗生物質、ペプチド、およびビタミンよりなる群から選ばれることを特徴 とする、請求の範囲第10項記載のマイクロカプセルの製造方法。 12．該方法を密閉容器、特にオートクレーブ内で行うことを特徴とする、請求の 範囲第１項ないし第11項のいずれか１項に記載のマイクロカプセルの製造方法。 13．多糖類、セルロース誘導体、アクリル酸もしくはメタクリル酸から誘導され たポリマー、ポリシアノアクリレート、ポリ（α−ヒドロキシ酸）型の生分解性 ポリマー、ビニルエステルから誘導されたポリマー、ポリエステル、ポリアミド 、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、およびポリホスファゼンよりなる群から 選ばれた実質的に極性のポリマーの層により活性物質が被覆されているマイクロ カプセルであって、該ポリマー層が低い表面エネルギーを示し、マイクロカプセ ルが請求の範囲第１項ないし第12項のいずれか１項に記載の方法により得ること ができることを特徴とするマイクロカプセル。 14．マイクロカプセル当たりの活性物質の量が25〜95重量％、有利には60〜90重 量％であることを特徴とする、請求の範囲第13項記載のマイクロカプセル。 15．平均直径が10nmないし１mmの範囲であることを特徴とする、請求の範囲第13 項または第14項記載のマイクロカプセル。 16．極性ポリマー層の溶剤含有量が500ppm以下であることを特徴とする、請求の 範囲第13項ないし第15項のいずれか１項に記載のマイクロカプセル。 17．化粧品もしくは医薬品または加工食品の製造における請求の範囲第13項ない し第16項のいずれか１項に記載のマイクロカプセルの適用。