DK159644B

DK159644B - Dannelse og indkapsling af smaa partikler

Info

Publication number: DK159644B
Application number: DK059085A
Authority: DK
Inventors: Sylvan Gerald Frank; Arne Folke Brodin; Chih-Ming James Chen; Siriporn Panthuvanich
Original assignee: Univ Ohio State Res Found
Priority date: 1983-06-22
Filing date: 1985-02-08
Publication date: 1990-11-12
Also published as: FI86251C; GB2152466B; NO169636C; AU561764B2; WO1985000105A1; GB2152466A; JP2550305B2; DK159644C; NO850635L; US4608278A; HU197203B; GB8503456D0; FI850713A0; DK59085D0; FI850713L; HUT35516A; DK59085A; FI86251B; JPS60501595A; NO169636B

Description

DK 159644 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til samtidig dannelse og indkapsling af små partikler ud fra vandige opløsninger af organiske forbindelser hvis opløselighed er større ved en første pH end ved en anden pH.

5 Fremgangsmåden bruges fortrinsvis til fremstilling af en letopløselig indkapslet farmaceutisk aktiv forbindelse. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det dels i krav 1's kendetegnende del, dels i krav 2's kendetegnende del anførte. Forskellen mellem krav 1 og krav 2 10 beror alene på om den organiske forbindelser der skal ind-kapsles er svagt sur eller svagt basisk.

Fra et farmaceutisk synspunkt gælder det at desto mindre partikelstørrelsen er af et forholdsvis uopløseligt lægemiddel, desto større er dets opløsningshastighed og 15 som regel desto større også dets biotilgængelighed (J.H.

Fincher, J. Pharm. Sci., I57, 1825, 1968). Til dette formål dannes små partikler konventionelt ved mekanisk opdeling af råmaterialet eller ved at aggregering af små molekyler eller ioner (D.J. Shaw, "Introduction to Colloid and Surface 20 Chemistry", 3. udgave, Butterworths, London 1980, kapitel 1) . Fremstilling og anvendelser af mikrokapsler til medicinsk og teknisk brug er genstand for omfattende oversigter (L.A. Luzzi, J. Pharm. Sci., 59_, 1367 (1970); A. Kondo, "Micro-capsule Processing and Technology", Marcel Dekker, New York 25 (1979); J. E. Vandegaer, "Microencapsulation: Processes and

Applications", Plenum Press, New York (1976); J. R. Nixon, "Microencapsulation", Marcel Dekker, New York (1976); J.A. Bakan og J. L. Anderson i "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", anden udgave (Ed. L. Lachman et al.), 30 Lea & Febiger, Philadelphia, 1976, side 420; Μ. H. Gutcho, "Microcapsules and Microencapsulation Techniques", Noyes Data Corp., New Jersey, (1976)).

Der er nu fundet en fremgangsmåde som indebærer dannelse af små kernepartikler af en forbindelse ud fra en 35 opløsning og samtidig indkapsling af kernepartiklerne i

DK 159644 B

2 et coacervat af det indkapslende materiale efterhånden som systemets pH-værdi ændres. Denne indkapslingsproces i en naturlig eller syntetisk polymer beskytter og stabiliserer den aktive kerneforbindelse. Den ny 5 fremgangsmåde til indkapsling af svagt sure eller svagt basiske organiske forbindelser, hvis opløselighed i vand går ned fra en første pH-værdi til en anden pH-værdi, består i at man a) opløser nævnte forbindelse i tilfælde af en svagt 10 sur forbindelse i vand i nærværelse af tilstrækkelig meget base til at hæve pH-værdien til nævnte første pH-værdi og mindst to pH-værdier over forbindelsens pKa; og i tilfælde af en svagt basisk forbindelse opløser forbindelsen i vand i nærværelse af tilstrækkelig meget syre til at nedsætte 15 pH-enheder til nævnte første pH-værdi og mindst to pH-enhe-der under forbindelsens pKa; sammen med et indkapslende materiale og en elektrolyt som er effektiv (men til stede i netop utilstrækkelig mængde) til at bevirke coacervering af det indkapslende materiale uden gensidig 20 påvirkning dermed; og b) omrører og titrerer opløsningen med et surt eller basisk titreringsmiddel som har den virkning at hæve eller nedsætte opløsningens pH-værdi til nævnte anden pH-værdi og dermed bevirker samtidig udfældning af forbindelsen som 25 små partikler og dannelse af en sammenhobning (coacervate) af det indkapslende materiale; samt c) gelerer det indkapslende materiale.

Ved denne proces menes coacerveringen at det indkapslende materiale at være resultat af tilsætning af syre 30 eller base under titreringstrinnet b), hvilket ved kombinering med den elektrolyt som oprindelig er til stede giver tilstrækkelig meget elektrolyt til at bevirke sammenhobning.

Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 3013839 kendes 35 der en fremgangsmåde til fremstilling af et aktiviseret farmaceutisk præparat; den består i at man dispergerer et

DK 159644 B

3 fast, i vand næsten uopløseligt lægemiddel i vand i nærværelse af en vandopløselig højmolekylær substans under dannelse af et disperst system som indeholder lægemidlet i form af fine partikler der i hovedsagen ikke har større 5 diameter end 10 ym, hvorpå dispersionsmediet fjernes fra det disperse system. Ved denne samfældning dannes der et copræcipitat af den organiske forbindelse og lægemiddel-pulveret og et pulver af det højmolekylære materiale. Normalt vil førstnævnte ikke blive indkapslet i sidstnævnte, 10 men indkapsling kan ske under nogle omstændigheder. Skriftets eksempel 3 tyder på at man i så tilfælde bryder indkapslingen, idet eksemplet foreskriver findeling af copræ-cipitatet i en morter.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har netop til for-15 mål at indkapsle fx lægemiddelpartikler og er dermed væsensforskellig fra den fra DE-skriftet kendte fremgangsmåde.

Ved førstnævnte skal der være en elektrolyt til stede i opløsningen; det er den der inducerer coacerveringen. Det tyske skrift nævner intet om nærværelse af en elektrolyt, 20 og der sker ingen coacervering ved den derfra kendte fremgangsmåde.

I forhold til den fra det tyske skrift kendte fremgangsmåde er væsentlige fordele ved den foreliggende fremgangsmåde: 25 Der opnås mikroindkapslede lægemiddelpartikler, ikke blot samfældede partikler af lægemidlet og det højmolekylære stof.

Muligheden for uden efterfølgende findeling at opnå partikler der alle er under 10 ym store er forbedret.

30 Udbyttet ved den foreliggende fremgangsmåde vil være højere end ved den kendte. Udbyttet af den kendte fremgangsmåde vil blive lavt fordi, når den arbejder med pH-ændring, 50% af lægemidlet stadig vil være i opløsning ved pulve-rets fraskillelse; titreringen sker nemlig kun til neutra-35 litet i de af skriftets eksempler, hvor det kan være relevant. Udbyttet ved den foreliggende fremgangsmåde bliver

DK 159644 B

4 højt fordi den sluttelige pH-værdi er mindst én pH-enhed lavere end pKa-værdien, så mindst 99% af lægemidlet er ude af opløsning.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der eventuelt 5 bruges et befugtningsmiddel eller overfladeaktivt middel såsom cetyltrimetylammoniumbromid eller natriumlaurylsulfat i trin a) i den foreliggende proces, og pH bør så reguleres til over eller under pKa-værdien i afhængighed af om forbindelsen er svagt sur eller basisk, fortrinsvis mindst 2 pH-1 o enheder under eller over pKa-værdien.

Egnede farmaceutisk aktive forbindelser hvis opløselighed i vand går ned fra en første pH-værdi til en anden pH-værdi er fx bacampicillin, griseofulvin, indometacin, natriumsulfadiazin, erytromycin, teofyllin, salicylsyre, 15 acetylsalicylsyre, klorzoxazon, lidokain og alaproklat.

Egnede indkapslende materialer der kan danne et coacervat er fx gelatine (fortrinsvis af type B; syrebehandlet) , metylcellulose, natriumkarboxymetylcellulose, celluloseacetatftalat og polyvinylpyrrolidon. En egnet elek-20 trolyt som er effektiv til at bevirke sammenhobning af det indkapslende materiale uden at der sker gensidig påvirkning dermed er fx en natriumsulfatopløsning, fortrinsvis en 5-30%s vandig opløsning der også kan indeholde et passende co-opløsningsmiddel, fx en alkohol i en mængde på omkring 25 0-10%. Forbindelsen, det indkapslende materiale, befugtnings- midlet og elektrolytten kan kombineres i trin a) i forhold på omkring (0,1-6): (0,1-4): (0,1-10): (0,4-48).

Hvis forbindelsen er svagt sur kan titreringen i trin b) udføres fx med saltsyre eller eddikesyre til en 30 pH-værdi på omkring 4,3-4,5. Hvis forbindelsen er basisk kan man bruge natrium- eller kaliumhydroxyd til en pH-værdi på omkring 8-10. Om nødvendigt kan temperaturen reguleres under titreringen. Geleringen af det indkapslende materiale kan opnås ved behandling af det indkapslende materiale med 35 kold (5°C) Na2S04-opløsning. Hvis der bruges polyvinylpyrrolidon som indkapslende materiale kan gelering også opnås ved et antal andre metoder, fx:

DK 159644 B

5 1. tilførsel af varme (til 60°C); 2. tilsætning af saltsyre, 0,05N-1,0N (10 ml 0,1M HCl/ml) til den blanding som skal geleres; 3. tilførsel af varme (40-45°C) plus tilsætning af natriumsulfatopløsning; 4. tilførsel af varme plus tilsætning af saltsyre; 5. tilførsel af varme (40-45°C) plus tilsætning af saltsyre og natriumsulfat.

Når mikrokapslerne først er dannet kan de opsamles ved konventionelle midler, fx ved centrifugering. De indkapslede partikler som er dannet ved denne proces er under 100 μπι, fortrinsvis under 10 μπι; og kernepartiklerne er mindre end 25 μπι, fortrinsvis mindre end 1 μπι.

Ifølge en udførelsesform omfatter processen følgende trin der udføres ved en temperatur over 35°C, fortrinsvis ved 40-45°C: a) opløsning af en passende farmaceutisk aktiv forbindelse i en opløsning af natriumsulfat indeholdende ætylalkohol, eller en anden lignende vandblandbar alkohol som fx propanol eller butanol; 20 b) tilsætning af en gelatineopløsning til opløsningen fra trin a); og c) titrering af den i trin b) vundne opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsningen holdes under konstant omrøring, hvilket resulterer i en 25 suspension af indkapslede, farmaceutisk aktive små partikler og coacervering af gelatinen.

Suspensionen udhældes derefter i kold natriumsulfat-opløsning og omrøres ved temperaturen af et isbad. Denne 2Q procedure bevirker "hærdning" af mikrokapslernes flydende gelatineskal. Mikrokapslerne opsamles derefter, fx ved centrifugering. Mængdeforholdet mellem farmaceutisk våxKseTO-iorbin-delse, natriumsulfat og ætylalkohol er fx 1:7:1. Gelatineopløsningen bør fortrinsvis fremstilles ud fra type B (syrebehandlet) gelatine og være af farmaceutisk kvalitet. Gela-35 tinen bør tilsættes som en 2-10%s (vægt) opløsning, fortrinsvis en 5%s (vægt) opløsning.

DK 159644 B

6

Eksempel 1

En vandig opløsning bestående af 0,5 g natriumsulfa- diazin, 0,5 ml ætylalkohol, 13 ml 20%s natriumsulfat og 20 ml 5%s gelatine (type B: syrebehandlet) titreredes un-5 der konstant omrøring med en magnetisk omrører med 18,4 ml 0,IN saltsyreopløsning. Denne behandling resulterede i en hvid suspension af ihdkapslede sulfadiazinpartikler. Suspensionen omrørtes derefter i yderligere 15 minutter hvorefter den udhældtes i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfat- 10 opløsning og omrørtes i 30 minutter ved isbadstemperatur.

Denne behandling bevirkede gelering af mikrokapslernes flydende gelatineskal. Hele processen overvågedes ved iagttagelse af prøver i et optisk mikroskop. Mikrokapslerne var af asymmetrisk udseende og med en størrelse på under 10um.

15

Et skematisk diagram af fremstillingen af mikrokapslerne ifølge eksempel 1 er belyst nedenfor: 20 .

25 30 t 35

DK 159644 B

7 f Ί [ Opløs natriumsulfadiazin (^4%) i 20%s natriumsulfat- [ ' opløsning indeholdende ætylalkohol i i _____ _ ____________ __________________—l 5 i Tilsæt 5%s gelatineopløsning j I________________________________________________________i 10 l i i | Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (samtidig indkaps-j i ling med gelatine) » i________________________________________________________! - ·, 5

Trin over denne linie udrøres ved 40-45°C, hvilket er over gelatinens geleringspunkt (35°C) i i--------------------------------------------------------1 20 [ Geler det indkapslede materiale ved udhældning af sus- * 1 pensionen i kold (5°C) natriumsulfatopløsning i

I________________________________________________________I

25 i Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering ! i_________________________________________________________i 30 35

DK 159644 B

8 X henhold til en anden udførelsesform for fremgangs-gangsmåden ifølge opfindelsen omfatter processen følgende trin som udføres ved 40-45°C: a) blanding af opløsninger af en passende farmaceutisk 5 aktiv forbindelse, cetyltrimetylammoniumbromid og gelatine; b) tilsætning af en natriumsulfatopløsning til den i trin a vundne blanding; og c) titrering af den i trin b vundne opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsnin- 1 g gen holdes under konstant omrøring, hvilket resulterer i suspendering af indkapslede farmaceutisk aktive små partikler og coacervering af gelatine.

Suspensionen fra trin c udhældes derefter i en kold natriumsulfatopløsning og omrøres ved temperaturen for et 15 isbad. Denne behandling bevirker "hærdning" af mikrokaps-lernes flydende gelatineskal. Mikrokapslerne opsamles derefter, fx ved centrifugering.

Mængdeforholdet mellem farmaceutisk aktive forbindelser, cetyltrimetylammoniumbromid og gelatine er omkring 2q 1:0,1:2. Natriumsulfatopløsningen er fortrinsvis en 20%s vandig opløsning af natriumsulfat.

Eksempel 2

En vandig opløsning bestående af 10 ml 0,1N natrium-25 sulfadiazin (27,2 g/1), 1 ml 10%s cetyltrimetylammoniumbromid og 10 ml 10%s gelatine (type B: syrebehandlet) blandedes og holdtes på 40-45°C under konstant omrøring (middel hastighed) med en magnetisk omrører i 3 minutter. Under konstant omrøring tilsattes der 12 ml 20%s natriumsulfat-2Q opløsning og sammenblandingen fortsattes i en yderligere 3 minutters periode. Omrøringshastigheden forøgedes og der tilsattes 10 ml 0,1M HC1 fra en helt åben burette. Den resulterende hvide suspension af mikroindkapslet sulfadiazin omrørtes i yderligere 10 minutter. Mikrokapslerne "hærdnedes" 25 ved at suspensionen udhældtes i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfatopløsning og omrørtes ved middel hastighed i 30 minutter ved isbadstemperatur. Ifølge mikroskopisk in- spektion var mikrokapslerne af en størrelse på under ΙΟμηι.

Denne behandling er yderligere anskuet i nedenstå ende diagram.

DK 159644 B

9 i------------------------------------------------------- 5 ' . i i Bland 0,1 N natriumsulfadiazin-, 10%s cetyltrimetyl- » ! ammoniumbromid- og 10%s gelatineopløsning · '---------------------------------------------------------4 io j " 1

I I

i Tilsæt 20%s natriumsulfatopløsning J ' '__________________________________________________.________ί 15 j ” i Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (samtidig indkaps-i i ling med gelatine) i 20 Trin over denne linie udføres ved 4Q-45°C,_ hvilket er over gelatinens geleringspunkt (35°C) v I--------------------------------------------------------- 25 i Geler det indkapslende materiale ved udhældning af sus-; • pensionen i kold (5°C) natriumsulfatopløsning ; I ___________________________________——____—______—_____j .------- n

1 I

30 , Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering J

i_________________________________________________________J

Ved en tredie udførelsesform omfatter processen følgende trin der udføres ved stuetemperatur: 35 a) blanding af en opløsning af en passende farmaceutisk virksom forbindelse og natriumlaurylsulfat; b) tilsætning af metylcellulose- og natriumkarbometyl-

DK 159644 B

10 cellulose-opløsning til den i trin a) vundne blanding; c) tilsætning af natriumsulfatopløsning til den i trin b) vundne opløsning; og d) titrering af den i c) opnåede opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsningen hol- 5 des under konstant omrøring, hvilket resulterer i en suspension af indkapslede farmaceutisk aktive små partikler og coacervering af gelatinen.

Suspensionen udhældes derefter i en kold natriumsul-fatopløsning og omrøres ved temperaturen af et isbad. Denne behandling bevirker "hærdning" af mikrokapslernes flydende metylcellulose/karboxymetylcelluloseskal. Mikrokapslerne opsamles derefter, fx ved centrifugering.

Mængdeforholdet mellem farmaceutisk aktive forbindel-ser og natriumlaurylsulfat er omkring 1:(0,5-1). i trin b) bruges der fortrinsvis en l%s vandig opløsning af metylcellulose og karboxymetylcellulose og i trin c) fortrinsvis en 20%s vandig opløsning af natriumsulfat.

Eksempel 3 20 -“-

En vandig opløsning bestående af 10 ml 0,1N natrium-sulfadiazin (27,2 g/1) og 0,5 g natriumlaurylsulfat blandedes ved stuetemperatur (25°C) under konstant omrøring ved middel hastighed under anvendelse af en magnetisk omrører ^ indtil opløsningen blev klar. I rækkefølge foretoges der derefter to tilsætninger, der begge efterfulgtes af omrøring: 1) 10 ml l%s metylcellulose (400 cps) og 10 ml l%s natriumkarboxymetylcellulose (middel viskositet) med om- ^ røring i 30 minutter, og 2) 4 ml 20%s natriumsulfat med omrøring i yderligere 3 minutter. Under fortsat omrøring med stor hastighed tilsattes der 10 ml 0,1N saltsyreopløsning fra en helt åben burette.

Den resulterende hvide suspension af mikroindkapsle-de sulfadiazinpartikler omrørtes i yderligere 10 minutter. Mikrokapslerne "hærdnedes" ved udhældning af suspensionen i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfatopløsning og omrørtes

DK 159644 B

11 ved middel hastighed i 30 minutter ved temperaturen af et isbad. Ifølge mikroskopisk inspektion var mikrokapslerne af en størrelse på under 10 μπι. Hele proceduren er vist skematisk i nedenstående diagram: 5 Γ i

f I

j Bland 0,IN natriumsulfatidazinopløsning og 0,5 g natrium-i 1 laurylsulfat |

* I

i____________________________________________ 10 v < (

1 I

[ Tilsæt l%s cellulose- og l%s natriumkarboxymetylcellu- i i lose-opløsning !

I-___________________________________________________________I

15 v i” ~ “ »

, I

I * i Tilsæt 20%s natriumsulfatopløsning \ ! i _______ _ _ — _M — 20 I— — — — — — “4 ! ! j Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (ved samtidig ind-- j ! kapsling med metylcellulose/karboxymetylcellulose) j 25 !_______________________________________________________ j j ” i 3Q ] Geler det indkapslende materiale ved udhældning af sus- ! ' pensionen i kold (5UC) natriumsulfatopløsning ! t____________________________________________________________i

DK 159644 B

12

Ifølge en fjerde udførelsesform omfatter processen følgende trin der udføres ved stuetemperatur : a) blanding af opløsninger af en passende farmaceutisk 5 aktiv forbindelse og af celluloseacetatftalat; b) tilsætning af natriumsulfatopløsning til den i trin a) vundne blanding; og c) titrering af den i trin b) vundne opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens den holdes 10 under konstant omrøring, hvilket resulterer i en suspension af indkapslede farmaceutisk aktive små partikler og coacer-vering af celluloseacetatftalat.

Suspensionen udhældes derefter i kold natriumsulfatopløsning og omrøres ved temperaturen af et isbad. Denne 15 behandling bevirker "hærdning" af mikrokapslernes flydende celluloseacetatftalatskal. Mikrokapslerne opsamles derefter, fx ved centrifugering.

Mængdeforholdet mellem farmaceutisk aktiv forbindelse og celluloseacetatftalat er 3:1. I trin b) bruges der for-20 trinsvis en 20%s vandig opløsning af natriumsulfat.

Eksempel 4

En vandig opløsning bestående af 10 ml 0,1N natrium-sulfadiazin (27,2 g/1) og 10 ml alkalisk (0,1M NaOH) l%s (r) 25 celluloseacetatftalat ("Eastman" ^ 4642) omrørtes ved middel hastighed med en magnetisk omrører indtil den var homogen. Derefter tilsattes der 10 ml 20%s natriumsulfat og opløsningen omrørtes i yderligere 10 minutter. Det sidste trin var hurtig tilsætning af 10 ml 0,1N saltsyre fra en helt 30 åben burette mens opløsningen var under konstant hurtig omrøring med den magnetiske omrører. Den resulterende suspension af mikroindkasplet sulfadiazin omrørtes i yderligere 10 minutter. Mikrokapslerne "hærdnedes" ved udhældning af suspensionen i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfatopløs-35 ning og omrørtes ved middel hastighed i 30 minutter ved temperaturen af et isbad.

Ifølge mikroskopisk inspektion havde mikrokapslerne en størrelse på under 10 pm. Hele proceduren er skematisk

DK 159644 B

13 angivet i nedenstående diagram: I i i . i

j Bland O,IN natriumsulfadiazin- og l%s celluloseacetat- I

i ftalat-opløsning j 5 '-----------------------------------------------------------' ,

I I

i Tilsæt 20%s natriumsulfatopløsning · 10 '----------------------------------------------------------! I i [ Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (samtidig indkaps- | 1 ling med celluloseacetatftalat) ! 15 |__________________________________________________________[ v I i | Geler det indkapslende materiale ved udhældning af sus- [ 20 i pensionen i kold (5°C) natriumsulfatopløsning j i ——1

I I

I i 25 j Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering · I i — a··»·»···»·«····« — —

Ifølge en femte udførelsesform omfatter processen følgende trin der udføres ved 60°C: 30 a) opløsning af natriumsulfat i en vandig opløsning af en passende farmaceutisk aktiv forbindelse; b) tilsætning af en opløsning af polyvinylpyrrolidon til den i trin a) vundne opløsning; c) tilsætning af en opløsning af natriumsulfat til den 35 i trin b) vundne opløsning; og d) titrering af den i trin c) vundne opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsningen

DK 159644 B

14 holdes under konstant omrøring, hvilket resulterer i en suspension af indkapslede farmaceutisk virksomme små partikler og coascervering af polyvinylpyrrolidonet.

Suspensionen udhældes derefter i en kold natriumsul-5 fatopløsning og omrøres ved temperaturen af et isbad. Denne behandling bevirker "hærdning" af mikrokapslernes flydende polyvinylpyrrolidonskal. Mikrokapslerne indsamles derefter fx ved centrifugering.

Mængdeforholdet mellem farmaceutisk aktiv forbindel-10 se og natriumsulfat er 1:4.

I trin b) bruges der fortrinsvis en 20%s vandig opløsning af natriumsulfat.

Den natriumsulfatopløsning til hvilken suspensionen af partikler sættes bør have en styrke på ca. 7% og tempe-15 raturen bør være under 15°C, fortrinsvis i temperaturområdet 0-15°C.

Eksempel 5 20 En opløsning bestående af 10 ml 0,1N natriumsulfa- diazin (27,2 g/1) og 1 g natriumsulfat fremstilledes ved opvarmning til 60°C under konstant omrøring ved middel hastighed ved en magnetisk omrører. Derefter holdtes opløsningen på 60°C, der tilsattes 10 ml 2%s polyvinylpyrro-25 lidon (gennemsnitlig molekylvægt 360.000) og opløsningen omrørtes i 3 minutter. Omrøringshastigheden ændredes til hurtig og der tilsattes 10 ml 0,1 N saltsyreopløsning fra en åben burette. Den hvide suspension af mikrokapsler omrørtes i 10 minutter.

30 Mikrokapslerne "hærdnedes" ved udhældning af suspen sionen i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfatopløsning og omrørtes ved middel hastighed i 30 minutter ved isbadstemperatur. Ifølge mikroskopisk inspektion havde mikrokapslerne en størrelse på under 10 μιη. Hele fremgangsmåden er ske-35 i nedenstående diagram:

DK 159644 B

15

I I

J Opløs 1 g natriumsulfat i 0,1N natriumsulfadiazinopløs- j i ning ved opvarmning til 60°C !

I__________________________________________________________I

5 v I i i Tilsæt 2%s polyvinylpyrrolidon ! 10 i Tilsæt 20%s natriulsulfatopløsning | 15 v '----------------------------------------------------------, • i j Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (samtidig indkaps- j t ling med polyvinylpyrrolidon) ' !----------------------------------------------------------i 20

Trin over denne linie udføres ved 60°C_ 25 v j Geler det indkapslende materiale ved udhældning af sus- 1 i pensionen i kold (5°C) natriumsulfatopløsning i 30

V

i........................ "—: .........i [ Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering [ 35 Ifølge den sjette udførelsesform omfatter processen følgende trin som udføres ved en temperatur over 35°C, fortrinsvis 38°C:

DK 159644 B

16 a) opløsning af gelatine i vand; b) tilsætning af natriumsulfat til opløsningen fra trin a); c) tilsætning af en passende farmaceutisk aktiv forbin-5 delse til opløsningen fra b); d) tilsætning af en natriumhydroxydopløsning eller anden alkalisk opløsning, fx kaliumhydroxyd, eller tilsætning af en saltsyreopløsning eller anden sur opløsning, fx eddikesyre, til opløsning fra c); og 10 e) titrering af den i trin d) opnåede opløsning med en passende mængde syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsningen holdes under konstant omrøring, hvilket resulterer i en suspension af indkapslede farmaceutisk aktive små partikler og coacervering af gelatinen; og 15 f) udhældning af suspensionen i kold natriumsulfatopløs- ning og omrøring ved temperaturen af et isbad for at bevirke "gelering" af mikrokapslernes flydende gelatineskal, hvorpå mikrokapslerne opsamles, fx ved centrifugering; eller 20 g) suspensionen i kold natriumsulfatopløsning centrifu geres og vaskes to gange med vand, centrifugeres, disperge-res i vand, der tilsættes formaldehydopløsning under omrøring og suspensionen får lov at henstå ved stuetemperatur. Denne behandling bevirker hærdning af den gelerede mikrokap-25 selskal. Suspensionen centrifugeres, mikrokapslerne vaskes to gange med vand, gendispergeres i vand under omrøring, der tilsættes isopropanol, filtreres, vaskes to gange med isopropanol, filtreres og tørres. Denne behandling bevirker dehydratisering af de hærdnede mikrokapsler. Alternativt 30 gendispergeres mikrokapslerne fra trin 1, opsamlet direkte ved fx centrifugering, i koldt vand (5°C), der tilsættes en opløsning bestående af formaldehyd og isopropanol, suspensionen får lov at henstå ved stuetemperatur og opsamles derefter ved fx centrifugering. Mængdeforholdet mellem far-35 maceutisk aktive forbindelser og natriumsulfat er fx 1:2.

Gelatineopløsningen bør fortrinsvis fremstilles ud fra type B (syrebehandlet) gelatine og være af farmaceutisk kvalitet.

DK 159644 B

17

Gelatinen bør tilsættes som en 2~10%s (vægt) opløsning, fortrinsvis en 5%s (vægt) opløsning. Formaldehydet bør tilsættes som en 5-37%s (vægt) opløsning, fortrinsvis en 37%s (vægt) opløsning. Alkoholen kan være en hvilken som 5 helst vandblandbar alkohol, fortrinsvis isopropanol, og blandingen med vand kan være 5-5OSs (vægt) isopropanol.

Der kan også bruges en formaldehyd-alkohol-blanding som en 1:5-30 (rumfang) blanding (38%s formaldehyd:alkohol), fortrinsvis en 1:19 (rumfang) blanding (38%s formaldehyd: iso-1 q propanol).

Eksempel 6

Der fremstilledes en opløsning bestående af 0,34 g gelatine (type B: syrebehandlet) i 20 ml vand, der til-15 sattes 1,34 g natriumsulfat efterfulgt af 1,0 g 9-(3,4-dihydroxybutyl)-guanin og derefter af 1,0 ml 5,0 N natri-umhydroxydopløsning, og den resulterende opløsning titrere-des under konstant omrøring med en magnetisk omrører med 0,95 ml 5,0 N saltsyreopløsning. Denne procedure resultere-20 de i en hvid suspension af mikroindkapålede 9-(3,4-dihydroxy-butyl)-guaninpartikler. Suspensionen omrørtes derpå ved 38°C i 3 minutter og ved stuetemperatur i yderligere 20 minutter, hvorefter mikrokapslerne opsamledes ved centrifugering. Mikrokapslerne gendispergeredes i 0,5 ml koldt_ 25 vand. Der tilsattes 20 ml af en opløsning bestående af 38%s formaldehydopløsning og isopropanol i forholdet 1:19 (rumfang) under omrøring og suspensionen henstod ved stuetemperatur i 15-20 timer. Suspensionen centrifugeredes og mikrokapslerne opsamledes og tørredes i en lavtryksovn ved 35°C 3Q til dehydratisering af mikrokapslerne. De tørre mikrokaps-ler oplagredes i vel tillukkede beholdere ved stuetemperatur. Hele processen overvågedes ved iagttagelse af prøver i et optisk mikroskop. Mikrokapslerne var af asymmetrisk udseende og af en størrelse under 10 μιη.

35 Et skematisk diagram af hele processen ifølge eksem pel 6 ses nedenfor: 18

DK 159644 B

, j Bland l,7%sgelatineopløsning med 6,7%s natriumsulfat og · [ 5%s 9-(3,4-dihydroxybutyl)-guanin [ 5 Ψ i----------------------------------------------------------1

i I

i Tilsæt 5%s 5N natriumhydroxydopløsning j 10 j Dan 9-(3f4-dihydroxybutyl)-guaninpartikler ved syrning ] i (samtidig indkapsling med gelatine) i

I____ _________________________________________J

15

Trin over denne linie udført ved 38°C,_ hvilket er over gelatines geleringspunkt (35°C) 20 v I-----------------------------------------------------------1 J Hærd det indkapslende materiale og dehydratiser mikro « [ kapslerne ved tilsætning af en opløsning af formalde- , i hyd i isopropanol j 25

V

I-----------------------------------------------------------1

I I

i Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering i i____________________________________________________________i 30 35

Claims

1. Fremgangsmåde til indkapsling af en svagt sur organisk forbindelse hvis opløselighed i vand er større ved en første pH-værdi end ved en anden pH-værdi, kendete g-5 net ved at man a) opløser nævnte forbindelse i vand i nærværelse af tilstrækkelig meget base til at hæve pH til nævnte første pH-værdi og mindst 2 pH-enheder over forbindelsens pKa, sam-men med et indkapslende materiale og en elektrolyt som er effektiv til, men til stede i en mængde netop utilstrækkelig til at bevirke coacervering af det indkapslende materiale uden at reagere med det, b) omrører og titrer.ér opløsningen med et titre ringsmiddel som er effektivt til at nedsætte opløsningens pH til nævnte anden pH-værdi for at bevirke samtidig udfældning af forbindelsen som små partikler og dannelse af et coacervat af det indkapslende materiale, og c) gelerer det indkapslende materiale.

2. Fremgangsmåde til indkapsling af en svagt basisk 20 organisk forbindelse hvis opløselighed i vand er større ved en første pH-værdi end ved en anden værdi, kendetegnet ved at man a) opløser nævnte forbindelse i vand i nærværelse af tilstrækkelig meget syre til at nedsætte pH til nævnte første pH-værdi og mindst 2 pH-enheder under forbindelsens pK-a, sammen med et indkapslende materiale og en mængde af en elektrolyt som er effektiv til, men netop utilstrækkelig til at bevirke coacervering af det indkapslende materiale uden at reagere med det, 30 b) omrører og titrerer opløsningen med et titreringsmiddel som er effektivt til at hæve nævnte opløsnings pH til nævnte anden pH-værdi for at bevirke samtidig udfældning af forbindelsen som små partikler og dannelse af et coacervat af det indkapslende materiale, og 35 c) gelerer det indkapslende materiale.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g- 20 DK 159644 B net ved at forbindelsen er farmaceutisk aktiv.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at forbindelsen er sulfadiazin i natriumsulfatopløs-ning indeholdende ætylalkohol, og at det indkapslende mate- 5 riale er gelatineopløsning.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved at den første. pH-værdi er en sur pH-værdi.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at der bruges et befugtningsmiddel i trin 10 a) .

7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at temperaturen om nødvendigt kontrolleres i trin b).

8. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 15 ved at den farmaceutisk aktive forbindelse er udvalgt blandt bacampicillin, griseofulvin, indometacin, natriumsulfadiazin, erytromycin, teofyllin, salicylsyre, acetylsalicylsyre, klorozoxazon, lidokain og alaproklat.

9. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 20 ve<^ a*- det indkapslende materiale er udvalgt blandt gelatine, metylcellulose, natriumkarboxymetylcellulose, cellulose-acetatftalat og polyvinylpyrrolidon.

10. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at mængdeforholdet mellem den aktive forbindelse, ind- 25 kapslende materiale, befugtningsmiddel og elektrolyt er omkring (0,1-6): (0,1-^4): (0,1-10): (0,4-48). 30 35