DK159644B - Dannelse og indkapsling af smaa partikler - Google Patents
Dannelse og indkapsling af smaa partikler Download PDFInfo
- Publication number
- DK159644B DK159644B DK059085A DK59085A DK159644B DK 159644 B DK159644 B DK 159644B DK 059085 A DK059085 A DK 059085A DK 59085 A DK59085 A DK 59085A DK 159644 B DK159644 B DK 159644B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- solution
- compound
- encapsulating material
- process according
- sodium sulfate
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims description 28
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 title description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 51
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 49
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 36
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 32
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 32
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 32
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 32
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 28
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 27
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 claims description 11
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 11
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 10
- PAVKBQLPQCDVNI-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethyl-n-(9-methoxy-5,11-dimethyl-6h-pyrido[4,3-b]carbazol-1-yl)propane-1,3-diamine Chemical compound N1C2=CC=C(OC)C=C2C2=C1C(C)=C1C=CN=C(NCCCN(CC)CC)C1=C2C PAVKBQLPQCDVNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 claims description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 8
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 8
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 5
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 4
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 4
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 claims description 3
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 claims description 2
- IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N Dihydrogriseofulvin Natural products COC1CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 IIUZTXTZRGLYTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N Griseoviridin Natural products O=C1OC(C)CC=C(C(NCC=CC=CC(O)CC(O)C2)=O)SCC1NC(=O)C1=COC2=N1 UXWOXTQWVMFRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N Negwer: 6874 Natural products COC1=CC(=O)CC(C)C11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N bacampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OC(C)OC(=O)OCC)=CC=CC=C1 PFOLLRNADZZWEX-FFGRCDKISA-N 0.000 claims description 2
- 229960002699 bacampicillin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 2
- DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N griseofulvin Chemical compound COC1=CC(=O)C[C@@H](C)[C@@]11C(=O)C(C(OC)=CC(OC)=C2Cl)=C2O1 DDUHZTYCFQRHIY-RBHXEPJQSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002867 griseofulvin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 claims description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims 2
- FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N [1-(4-chlorophenyl)-2-methylpropan-2-yl] (2s)-2-aminopropanoate Chemical compound C[C@H](N)C(=O)OC(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 FZSPJBYOKQPKCD-VIFPVBQESA-N 0.000 claims 1
- 229960003225 alaproclate Drugs 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 97
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 43
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 15
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 6
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- QOVUZUCXPAZXDZ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-9-(3,4-dihydroxybutyl)-3h-purin-6-one Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(CCC(O)CO)C=N2 QOVUZUCXPAZXDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- YKUUWMIIIOGDFG-UHFFFAOYSA-N [S].N1=NC=CC=C1 Chemical compound [S].N1=NC=CC=C1 YKUUWMIIIOGDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000004931 aggregating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N chlorzoxazone Chemical compound ClC1=CC=C2OC(O)=NC2=C1 TZFWDZFKRBELIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003633 chlorzoxazone Drugs 0.000 description 1
- 238000004581 coalescence Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229940106051 methylcellulose (400 cps) Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
- A61K9/5057—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
DK 159644 B
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til samtidig dannelse og indkapsling af små partikler ud fra vandige opløsninger af organiske forbindelser hvis opløselighed er større ved en første pH end ved en anden pH.
5 Fremgangsmåden bruges fortrinsvis til fremstilling af en letopløselig indkapslet farmaceutisk aktiv forbindelse. Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det dels i krav 1's kendetegnende del, dels i krav 2's kendetegnende del anførte. Forskellen mellem krav 1 og krav 2 10 beror alene på om den organiske forbindelser der skal ind-kapsles er svagt sur eller svagt basisk.
Fra et farmaceutisk synspunkt gælder det at desto mindre partikelstørrelsen er af et forholdsvis uopløseligt lægemiddel, desto større er dets opløsningshastighed og 15 som regel desto større også dets biotilgængelighed (J.H.
Fincher, J. Pharm. Sci., I57, 1825, 1968). Til dette formål dannes små partikler konventionelt ved mekanisk opdeling af råmaterialet eller ved at aggregering af små molekyler eller ioner (D.J. Shaw, "Introduction to Colloid and Surface 20 Chemistry", 3. udgave, Butterworths, London 1980, kapitel 1) . Fremstilling og anvendelser af mikrokapsler til medicinsk og teknisk brug er genstand for omfattende oversigter (L.A. Luzzi, J. Pharm. Sci., 59_, 1367 (1970); A. Kondo, "Micro-capsule Processing and Technology", Marcel Dekker, New York 25 (1979); J. E. Vandegaer, "Microencapsulation: Processes and
Applications", Plenum Press, New York (1976); J. R. Nixon, "Microencapsulation", Marcel Dekker, New York (1976); J.A. Bakan og J. L. Anderson i "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", anden udgave (Ed. L. Lachman et al.), 30 Lea & Febiger, Philadelphia, 1976, side 420; Μ. H. Gutcho, "Microcapsules and Microencapsulation Techniques", Noyes Data Corp., New Jersey, (1976)).
Der er nu fundet en fremgangsmåde som indebærer dannelse af små kernepartikler af en forbindelse ud fra en 35 opløsning og samtidig indkapsling af kernepartiklerne i
DK 159644 B
2 et coacervat af det indkapslende materiale efterhånden som systemets pH-værdi ændres. Denne indkapslingsproces i en naturlig eller syntetisk polymer beskytter og stabiliserer den aktive kerneforbindelse. Den ny 5 fremgangsmåde til indkapsling af svagt sure eller svagt basiske organiske forbindelser, hvis opløselighed i vand går ned fra en første pH-værdi til en anden pH-værdi, består i at man a) opløser nævnte forbindelse i tilfælde af en svagt 10 sur forbindelse i vand i nærværelse af tilstrækkelig meget base til at hæve pH-værdien til nævnte første pH-værdi og mindst to pH-værdier over forbindelsens pKa; og i tilfælde af en svagt basisk forbindelse opløser forbindelsen i vand i nærværelse af tilstrækkelig meget syre til at nedsætte 15 pH-enheder til nævnte første pH-værdi og mindst to pH-enhe-der under forbindelsens pKa; sammen med et indkapslende materiale og en elektrolyt som er effektiv (men til stede i netop utilstrækkelig mængde) til at bevirke coacervering af det indkapslende materiale uden gensidig 20 påvirkning dermed; og b) omrører og titrerer opløsningen med et surt eller basisk titreringsmiddel som har den virkning at hæve eller nedsætte opløsningens pH-værdi til nævnte anden pH-værdi og dermed bevirker samtidig udfældning af forbindelsen som 25 små partikler og dannelse af en sammenhobning (coacervate) af det indkapslende materiale; samt c) gelerer det indkapslende materiale.
Ved denne proces menes coacerveringen at det indkapslende materiale at være resultat af tilsætning af syre 30 eller base under titreringstrinnet b), hvilket ved kombinering med den elektrolyt som oprindelig er til stede giver tilstrækkelig meget elektrolyt til at bevirke sammenhobning.
Fra tysk offentliggørelsesskrift nr. 3013839 kendes 35 der en fremgangsmåde til fremstilling af et aktiviseret farmaceutisk præparat; den består i at man dispergerer et
DK 159644 B
3 fast, i vand næsten uopløseligt lægemiddel i vand i nærværelse af en vandopløselig højmolekylær substans under dannelse af et disperst system som indeholder lægemidlet i form af fine partikler der i hovedsagen ikke har større 5 diameter end 10 ym, hvorpå dispersionsmediet fjernes fra det disperse system. Ved denne samfældning dannes der et copræcipitat af den organiske forbindelse og lægemiddel-pulveret og et pulver af det højmolekylære materiale. Normalt vil førstnævnte ikke blive indkapslet i sidstnævnte, 10 men indkapsling kan ske under nogle omstændigheder. Skriftets eksempel 3 tyder på at man i så tilfælde bryder indkapslingen, idet eksemplet foreskriver findeling af copræ-cipitatet i en morter.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen har netop til for-15 mål at indkapsle fx lægemiddelpartikler og er dermed væsensforskellig fra den fra DE-skriftet kendte fremgangsmåde.
Ved førstnævnte skal der være en elektrolyt til stede i opløsningen; det er den der inducerer coacerveringen. Det tyske skrift nævner intet om nærværelse af en elektrolyt, 20 og der sker ingen coacervering ved den derfra kendte fremgangsmåde.
I forhold til den fra det tyske skrift kendte fremgangsmåde er væsentlige fordele ved den foreliggende fremgangsmåde: 25 Der opnås mikroindkapslede lægemiddelpartikler, ikke blot samfældede partikler af lægemidlet og det højmolekylære stof.
Muligheden for uden efterfølgende findeling at opnå partikler der alle er under 10 ym store er forbedret.
30 Udbyttet ved den foreliggende fremgangsmåde vil være højere end ved den kendte. Udbyttet af den kendte fremgangsmåde vil blive lavt fordi, når den arbejder med pH-ændring, 50% af lægemidlet stadig vil være i opløsning ved pulve-rets fraskillelse; titreringen sker nemlig kun til neutra-35 litet i de af skriftets eksempler, hvor det kan være relevant. Udbyttet ved den foreliggende fremgangsmåde bliver
DK 159644 B
4 højt fordi den sluttelige pH-værdi er mindst én pH-enhed lavere end pKa-værdien, så mindst 99% af lægemidlet er ude af opløsning.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan der eventuelt 5 bruges et befugtningsmiddel eller overfladeaktivt middel såsom cetyltrimetylammoniumbromid eller natriumlaurylsulfat i trin a) i den foreliggende proces, og pH bør så reguleres til over eller under pKa-værdien i afhængighed af om forbindelsen er svagt sur eller basisk, fortrinsvis mindst 2 pH-1 o enheder under eller over pKa-værdien.
Egnede farmaceutisk aktive forbindelser hvis opløselighed i vand går ned fra en første pH-værdi til en anden pH-værdi er fx bacampicillin, griseofulvin, indometacin, natriumsulfadiazin, erytromycin, teofyllin, salicylsyre, 15 acetylsalicylsyre, klorzoxazon, lidokain og alaproklat.
Egnede indkapslende materialer der kan danne et coacervat er fx gelatine (fortrinsvis af type B; syrebehandlet) , metylcellulose, natriumkarboxymetylcellulose, celluloseacetatftalat og polyvinylpyrrolidon. En egnet elek-20 trolyt som er effektiv til at bevirke sammenhobning af det indkapslende materiale uden at der sker gensidig påvirkning dermed er fx en natriumsulfatopløsning, fortrinsvis en 5-30%s vandig opløsning der også kan indeholde et passende co-opløsningsmiddel, fx en alkohol i en mængde på omkring 25 0-10%. Forbindelsen, det indkapslende materiale, befugtnings- midlet og elektrolytten kan kombineres i trin a) i forhold på omkring (0,1-6): (0,1-4): (0,1-10): (0,4-48).
Hvis forbindelsen er svagt sur kan titreringen i trin b) udføres fx med saltsyre eller eddikesyre til en 30 pH-værdi på omkring 4,3-4,5. Hvis forbindelsen er basisk kan man bruge natrium- eller kaliumhydroxyd til en pH-værdi på omkring 8-10. Om nødvendigt kan temperaturen reguleres under titreringen. Geleringen af det indkapslende materiale kan opnås ved behandling af det indkapslende materiale med 35 kold (5°C) Na2S04-opløsning. Hvis der bruges polyvinylpyrrolidon som indkapslende materiale kan gelering også opnås ved et antal andre metoder, fx:
DK 159644 B
5 1. tilførsel af varme (til 60°C); 2. tilsætning af saltsyre, 0,05N-1,0N (10 ml 0,1M HCl/ml) til den blanding som skal geleres; 3. tilførsel af varme (40-45°C) plus tilsætning af natriumsulfatopløsning; 4. tilførsel af varme plus tilsætning af saltsyre; 5. tilførsel af varme (40-45°C) plus tilsætning af saltsyre og natriumsulfat.
Når mikrokapslerne først er dannet kan de opsamles ved konventionelle midler, fx ved centrifugering. De indkapslede partikler som er dannet ved denne proces er under 100 μπι, fortrinsvis under 10 μπι; og kernepartiklerne er mindre end 25 μπι, fortrinsvis mindre end 1 μπι.
Ifølge en udførelsesform omfatter processen følgende trin der udføres ved en temperatur over 35°C, fortrinsvis ved 40-45°C: a) opløsning af en passende farmaceutisk aktiv forbindelse i en opløsning af natriumsulfat indeholdende ætylalkohol, eller en anden lignende vandblandbar alkohol som fx propanol eller butanol; 20 b) tilsætning af en gelatineopløsning til opløsningen fra trin a); og c) titrering af den i trin b) vundne opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsningen holdes under konstant omrøring, hvilket resulterer i en 25 suspension af indkapslede, farmaceutisk aktive små partikler og coacervering af gelatinen.
Suspensionen udhældes derefter i kold natriumsulfat-opløsning og omrøres ved temperaturen af et isbad. Denne 2Q procedure bevirker "hærdning" af mikrokapslernes flydende gelatineskal. Mikrokapslerne opsamles derefter, fx ved centrifugering. Mængdeforholdet mellem farmaceutisk våxKseTO-iorbin-delse, natriumsulfat og ætylalkohol er fx 1:7:1. Gelatineopløsningen bør fortrinsvis fremstilles ud fra type B (syrebehandlet) gelatine og være af farmaceutisk kvalitet. Gela-35 tinen bør tilsættes som en 2-10%s (vægt) opløsning, fortrinsvis en 5%s (vægt) opløsning.
DK 159644 B
6
Eksempel 1
En vandig opløsning bestående af 0,5 g natriumsulfa- diazin, 0,5 ml ætylalkohol, 13 ml 20%s natriumsulfat og 20 ml 5%s gelatine (type B: syrebehandlet) titreredes un-5 der konstant omrøring med en magnetisk omrører med 18,4 ml 0,IN saltsyreopløsning. Denne behandling resulterede i en hvid suspension af ihdkapslede sulfadiazinpartikler. Suspensionen omrørtes derefter i yderligere 15 minutter hvorefter den udhældtes i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfat- 10 opløsning og omrørtes i 30 minutter ved isbadstemperatur.
Denne behandling bevirkede gelering af mikrokapslernes flydende gelatineskal. Hele processen overvågedes ved iagttagelse af prøver i et optisk mikroskop. Mikrokapslerne var af asymmetrisk udseende og med en størrelse på under 10um.
15
Et skematisk diagram af fremstillingen af mikrokapslerne ifølge eksempel 1 er belyst nedenfor: 20 .
25 30 t 35
DK 159644 B
7 f Ί [ Opløs natriumsulfadiazin (^4%) i 20%s natriumsulfat- [ ' opløsning indeholdende ætylalkohol i i _____ _ ____________ __________________—l 5 i Tilsæt 5%s gelatineopløsning j I________________________________________________________i 10 l i i | Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (samtidig indkaps-j i ling med gelatine) » i________________________________________________________! - ·, 5
Trin over denne linie udrøres ved 40-45°C, hvilket er over gelatinens geleringspunkt (35°C) i i--------------------------------------------------------1 20 [ Geler det indkapslede materiale ved udhældning af sus- * 1 pensionen i kold (5°C) natriumsulfatopløsning i
I________________________________________________________I
25 i Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering ! i_________________________________________________________i 30 35
DK 159644 B
8 X henhold til en anden udførelsesform for fremgangs-gangsmåden ifølge opfindelsen omfatter processen følgende trin som udføres ved 40-45°C: a) blanding af opløsninger af en passende farmaceutisk 5 aktiv forbindelse, cetyltrimetylammoniumbromid og gelatine; b) tilsætning af en natriumsulfatopløsning til den i trin a vundne blanding; og c) titrering af den i trin b vundne opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsnin- 1 g gen holdes under konstant omrøring, hvilket resulterer i suspendering af indkapslede farmaceutisk aktive små partikler og coacervering af gelatine.
Suspensionen fra trin c udhældes derefter i en kold natriumsulfatopløsning og omrøres ved temperaturen for et 15 isbad. Denne behandling bevirker "hærdning" af mikrokaps-lernes flydende gelatineskal. Mikrokapslerne opsamles derefter, fx ved centrifugering.
Mængdeforholdet mellem farmaceutisk aktive forbindelser, cetyltrimetylammoniumbromid og gelatine er omkring 2q 1:0,1:2. Natriumsulfatopløsningen er fortrinsvis en 20%s vandig opløsning af natriumsulfat.
Eksempel 2
En vandig opløsning bestående af 10 ml 0,1N natrium-25 sulfadiazin (27,2 g/1), 1 ml 10%s cetyltrimetylammoniumbromid og 10 ml 10%s gelatine (type B: syrebehandlet) blandedes og holdtes på 40-45°C under konstant omrøring (middel hastighed) med en magnetisk omrører i 3 minutter. Under konstant omrøring tilsattes der 12 ml 20%s natriumsulfat-2Q opløsning og sammenblandingen fortsattes i en yderligere 3 minutters periode. Omrøringshastigheden forøgedes og der tilsattes 10 ml 0,1M HC1 fra en helt åben burette. Den resulterende hvide suspension af mikroindkapslet sulfadiazin omrørtes i yderligere 10 minutter. Mikrokapslerne "hærdnedes" 25 ved at suspensionen udhældtes i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfatopløsning og omrørtes ved middel hastighed i 30 minutter ved isbadstemperatur. Ifølge mikroskopisk in- spektion var mikrokapslerne af en størrelse på under ΙΟμηι.
Denne behandling er yderligere anskuet i nedenstå ende diagram.
DK 159644 B
9 i------------------------------------------------------- 5 ' . i i Bland 0,1 N natriumsulfadiazin-, 10%s cetyltrimetyl- » ! ammoniumbromid- og 10%s gelatineopløsning · '---------------------------------------------------------4 io j " 1
I I
i Tilsæt 20%s natriumsulfatopløsning J ' '__________________________________________________.________ί 15 j ” i Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (samtidig indkaps-i i ling med gelatine) i 20 Trin over denne linie udføres ved 4Q-45°C,_ hvilket er over gelatinens geleringspunkt (35°C) v I--------------------------------------------------------- 25 i Geler det indkapslende materiale ved udhældning af sus-; • pensionen i kold (5°C) natriumsulfatopløsning ; I ___________________________________——____—______—_____j .------- n
1 I
30 , Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering J
i_________________________________________________________J
Ved en tredie udførelsesform omfatter processen følgende trin der udføres ved stuetemperatur: 35 a) blanding af en opløsning af en passende farmaceutisk virksom forbindelse og natriumlaurylsulfat; b) tilsætning af metylcellulose- og natriumkarbometyl-
DK 159644 B
10 cellulose-opløsning til den i trin a) vundne blanding; c) tilsætning af natriumsulfatopløsning til den i trin b) vundne opløsning; og d) titrering af den i c) opnåede opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsningen hol- 5 des under konstant omrøring, hvilket resulterer i en suspension af indkapslede farmaceutisk aktive små partikler og coacervering af gelatinen.
Suspensionen udhældes derefter i en kold natriumsul-fatopløsning og omrøres ved temperaturen af et isbad. Denne behandling bevirker "hærdning" af mikrokapslernes flydende metylcellulose/karboxymetylcelluloseskal. Mikrokapslerne opsamles derefter, fx ved centrifugering.
Mængdeforholdet mellem farmaceutisk aktive forbindel-ser og natriumlaurylsulfat er omkring 1:(0,5-1). i trin b) bruges der fortrinsvis en l%s vandig opløsning af metylcellulose og karboxymetylcellulose og i trin c) fortrinsvis en 20%s vandig opløsning af natriumsulfat.
Eksempel 3 20 -“-
En vandig opløsning bestående af 10 ml 0,1N natrium-sulfadiazin (27,2 g/1) og 0,5 g natriumlaurylsulfat blandedes ved stuetemperatur (25°C) under konstant omrøring ved middel hastighed under anvendelse af en magnetisk omrører ^ indtil opløsningen blev klar. I rækkefølge foretoges der derefter to tilsætninger, der begge efterfulgtes af omrøring: 1) 10 ml l%s metylcellulose (400 cps) og 10 ml l%s natriumkarboxymetylcellulose (middel viskositet) med om- ^ røring i 30 minutter, og 2) 4 ml 20%s natriumsulfat med omrøring i yderligere 3 minutter. Under fortsat omrøring med stor hastighed tilsattes der 10 ml 0,1N saltsyreopløsning fra en helt åben burette.
Den resulterende hvide suspension af mikroindkapsle-de sulfadiazinpartikler omrørtes i yderligere 10 minutter. Mikrokapslerne "hærdnedes" ved udhældning af suspensionen i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfatopløsning og omrørtes
DK 159644 B
11 ved middel hastighed i 30 minutter ved temperaturen af et isbad. Ifølge mikroskopisk inspektion var mikrokapslerne af en størrelse på under 10 μπι. Hele proceduren er vist skematisk i nedenstående diagram: 5 Γ i
f I
j Bland 0,IN natriumsulfatidazinopløsning og 0,5 g natrium-i 1 laurylsulfat |
* I
i____________________________________________ 10 v < (
1 I
[ Tilsæt l%s cellulose- og l%s natriumkarboxymetylcellu- i i lose-opløsning !
I-___________________________________________________________I
15 v i” ~ “ »
, I
I * i Tilsæt 20%s natriumsulfatopløsning \ ! i _______ _ _ — _M — 20 I— — — — — — “4 ! ! j Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (ved samtidig ind-- j ! kapsling med metylcellulose/karboxymetylcellulose) j 25 !_______________________________________________________ j j ” i 3Q ] Geler det indkapslende materiale ved udhældning af sus- ! ' pensionen i kold (5UC) natriumsulfatopløsning ! t____________________________________________________________i
DK 159644 B
12
Ifølge en fjerde udførelsesform omfatter processen følgende trin der udføres ved stuetemperatur : a) blanding af opløsninger af en passende farmaceutisk 5 aktiv forbindelse og af celluloseacetatftalat; b) tilsætning af natriumsulfatopløsning til den i trin a) vundne blanding; og c) titrering af den i trin b) vundne opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens den holdes 10 under konstant omrøring, hvilket resulterer i en suspension af indkapslede farmaceutisk aktive små partikler og coacer-vering af celluloseacetatftalat.
Suspensionen udhældes derefter i kold natriumsulfatopløsning og omrøres ved temperaturen af et isbad. Denne 15 behandling bevirker "hærdning" af mikrokapslernes flydende celluloseacetatftalatskal. Mikrokapslerne opsamles derefter, fx ved centrifugering.
Mængdeforholdet mellem farmaceutisk aktiv forbindelse og celluloseacetatftalat er 3:1. I trin b) bruges der for-20 trinsvis en 20%s vandig opløsning af natriumsulfat.
Eksempel 4
En vandig opløsning bestående af 10 ml 0,1N natrium-sulfadiazin (27,2 g/1) og 10 ml alkalisk (0,1M NaOH) l%s (r) 25 celluloseacetatftalat ("Eastman" ^ 4642) omrørtes ved middel hastighed med en magnetisk omrører indtil den var homogen. Derefter tilsattes der 10 ml 20%s natriumsulfat og opløsningen omrørtes i yderligere 10 minutter. Det sidste trin var hurtig tilsætning af 10 ml 0,1N saltsyre fra en helt 30 åben burette mens opløsningen var under konstant hurtig omrøring med den magnetiske omrører. Den resulterende suspension af mikroindkasplet sulfadiazin omrørtes i yderligere 10 minutter. Mikrokapslerne "hærdnedes" ved udhældning af suspensionen i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfatopløs-35 ning og omrørtes ved middel hastighed i 30 minutter ved temperaturen af et isbad.
Ifølge mikroskopisk inspektion havde mikrokapslerne en størrelse på under 10 pm. Hele proceduren er skematisk
DK 159644 B
13 angivet i nedenstående diagram: I i i . i
j Bland O,IN natriumsulfadiazin- og l%s celluloseacetat- I
i ftalat-opløsning j 5 '-----------------------------------------------------------' ,
I I
i Tilsæt 20%s natriumsulfatopløsning · 10 '----------------------------------------------------------! I i [ Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (samtidig indkaps- | 1 ling med celluloseacetatftalat) ! 15 |__________________________________________________________[ v I i | Geler det indkapslende materiale ved udhældning af sus- [ 20 i pensionen i kold (5°C) natriumsulfatopløsning j i ——1
I I
I i 25 j Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering · I i — a··»·»···»·«····« — —
Ifølge en femte udførelsesform omfatter processen følgende trin der udføres ved 60°C: 30 a) opløsning af natriumsulfat i en vandig opløsning af en passende farmaceutisk aktiv forbindelse; b) tilsætning af en opløsning af polyvinylpyrrolidon til den i trin a) vundne opløsning; c) tilsætning af en opløsning af natriumsulfat til den 35 i trin b) vundne opløsning; og d) titrering af den i trin c) vundne opløsning med et passende syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsningen
DK 159644 B
14 holdes under konstant omrøring, hvilket resulterer i en suspension af indkapslede farmaceutisk virksomme små partikler og coascervering af polyvinylpyrrolidonet.
Suspensionen udhældes derefter i en kold natriumsul-5 fatopløsning og omrøres ved temperaturen af et isbad. Denne behandling bevirker "hærdning" af mikrokapslernes flydende polyvinylpyrrolidonskal. Mikrokapslerne indsamles derefter fx ved centrifugering.
Mængdeforholdet mellem farmaceutisk aktiv forbindel-10 se og natriumsulfat er 1:4.
I trin b) bruges der fortrinsvis en 20%s vandig opløsning af natriumsulfat.
Den natriumsulfatopløsning til hvilken suspensionen af partikler sættes bør have en styrke på ca. 7% og tempe-15 raturen bør være under 15°C, fortrinsvis i temperaturområdet 0-15°C.
Eksempel 5 20 En opløsning bestående af 10 ml 0,1N natriumsulfa- diazin (27,2 g/1) og 1 g natriumsulfat fremstilledes ved opvarmning til 60°C under konstant omrøring ved middel hastighed ved en magnetisk omrører. Derefter holdtes opløsningen på 60°C, der tilsattes 10 ml 2%s polyvinylpyrro-25 lidon (gennemsnitlig molekylvægt 360.000) og opløsningen omrørtes i 3 minutter. Omrøringshastigheden ændredes til hurtig og der tilsattes 10 ml 0,1 N saltsyreopløsning fra en åben burette. Den hvide suspension af mikrokapsler omrørtes i 10 minutter.
30 Mikrokapslerne "hærdnedes" ved udhældning af suspen sionen i 200 ml kold (5°C) 7%s natriumsulfatopløsning og omrørtes ved middel hastighed i 30 minutter ved isbadstemperatur. Ifølge mikroskopisk inspektion havde mikrokapslerne en størrelse på under 10 μιη. Hele fremgangsmåden er ske-35 i nedenstående diagram:
DK 159644 B
15
I I
J Opløs 1 g natriumsulfat i 0,1N natriumsulfadiazinopløs- j i ning ved opvarmning til 60°C !
I__________________________________________________________I
5 v I i i Tilsæt 2%s polyvinylpyrrolidon ! 10 i Tilsæt 20%s natriulsulfatopløsning | 15 v '----------------------------------------------------------, • i j Dan sulfadiazinpartikler ved syrning (samtidig indkaps- j t ling med polyvinylpyrrolidon) ' !----------------------------------------------------------i 20
Trin over denne linie udføres ved 60°C_ 25 v j Geler det indkapslende materiale ved udhældning af sus- 1 i pensionen i kold (5°C) natriumsulfatopløsning i 30
V
i........................ "—: .........i [ Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering [ 35 Ifølge den sjette udførelsesform omfatter processen følgende trin som udføres ved en temperatur over 35°C, fortrinsvis 38°C:
DK 159644 B
16 a) opløsning af gelatine i vand; b) tilsætning af natriumsulfat til opløsningen fra trin a); c) tilsætning af en passende farmaceutisk aktiv forbin-5 delse til opløsningen fra b); d) tilsætning af en natriumhydroxydopløsning eller anden alkalisk opløsning, fx kaliumhydroxyd, eller tilsætning af en saltsyreopløsning eller anden sur opløsning, fx eddikesyre, til opløsning fra c); og 10 e) titrering af den i trin d) opnåede opløsning med en passende mængde syre- eller base-titreringsmiddel mens opløsningen holdes under konstant omrøring, hvilket resulterer i en suspension af indkapslede farmaceutisk aktive små partikler og coacervering af gelatinen; og 15 f) udhældning af suspensionen i kold natriumsulfatopløs- ning og omrøring ved temperaturen af et isbad for at bevirke "gelering" af mikrokapslernes flydende gelatineskal, hvorpå mikrokapslerne opsamles, fx ved centrifugering; eller 20 g) suspensionen i kold natriumsulfatopløsning centrifu geres og vaskes to gange med vand, centrifugeres, disperge-res i vand, der tilsættes formaldehydopløsning under omrøring og suspensionen får lov at henstå ved stuetemperatur. Denne behandling bevirker hærdning af den gelerede mikrokap-25 selskal. Suspensionen centrifugeres, mikrokapslerne vaskes to gange med vand, gendispergeres i vand under omrøring, der tilsættes isopropanol, filtreres, vaskes to gange med isopropanol, filtreres og tørres. Denne behandling bevirker dehydratisering af de hærdnede mikrokapsler. Alternativt 30 gendispergeres mikrokapslerne fra trin 1, opsamlet direkte ved fx centrifugering, i koldt vand (5°C), der tilsættes en opløsning bestående af formaldehyd og isopropanol, suspensionen får lov at henstå ved stuetemperatur og opsamles derefter ved fx centrifugering. Mængdeforholdet mellem far-35 maceutisk aktive forbindelser og natriumsulfat er fx 1:2.
Gelatineopløsningen bør fortrinsvis fremstilles ud fra type B (syrebehandlet) gelatine og være af farmaceutisk kvalitet.
DK 159644 B
17
Gelatinen bør tilsættes som en 2~10%s (vægt) opløsning, fortrinsvis en 5%s (vægt) opløsning. Formaldehydet bør tilsættes som en 5-37%s (vægt) opløsning, fortrinsvis en 37%s (vægt) opløsning. Alkoholen kan være en hvilken som 5 helst vandblandbar alkohol, fortrinsvis isopropanol, og blandingen med vand kan være 5-5OSs (vægt) isopropanol.
Der kan også bruges en formaldehyd-alkohol-blanding som en 1:5-30 (rumfang) blanding (38%s formaldehyd:alkohol), fortrinsvis en 1:19 (rumfang) blanding (38%s formaldehyd: iso-1 q propanol).
Eksempel 6
Der fremstilledes en opløsning bestående af 0,34 g gelatine (type B: syrebehandlet) i 20 ml vand, der til-15 sattes 1,34 g natriumsulfat efterfulgt af 1,0 g 9-(3,4-dihydroxybutyl)-guanin og derefter af 1,0 ml 5,0 N natri-umhydroxydopløsning, og den resulterende opløsning titrere-des under konstant omrøring med en magnetisk omrører med 0,95 ml 5,0 N saltsyreopløsning. Denne procedure resultere-20 de i en hvid suspension af mikroindkapålede 9-(3,4-dihydroxy-butyl)-guaninpartikler. Suspensionen omrørtes derpå ved 38°C i 3 minutter og ved stuetemperatur i yderligere 20 minutter, hvorefter mikrokapslerne opsamledes ved centrifugering. Mikrokapslerne gendispergeredes i 0,5 ml koldt_ 25 vand. Der tilsattes 20 ml af en opløsning bestående af 38%s formaldehydopløsning og isopropanol i forholdet 1:19 (rumfang) under omrøring og suspensionen henstod ved stuetemperatur i 15-20 timer. Suspensionen centrifugeredes og mikrokapslerne opsamledes og tørredes i en lavtryksovn ved 35°C 3Q til dehydratisering af mikrokapslerne. De tørre mikrokaps-ler oplagredes i vel tillukkede beholdere ved stuetemperatur. Hele processen overvågedes ved iagttagelse af prøver i et optisk mikroskop. Mikrokapslerne var af asymmetrisk udseende og af en størrelse under 10 μιη.
35 Et skematisk diagram af hele processen ifølge eksem pel 6 ses nedenfor: 18
DK 159644 B
, j Bland l,7%sgelatineopløsning med 6,7%s natriumsulfat og · [ 5%s 9-(3,4-dihydroxybutyl)-guanin [ 5 Ψ i----------------------------------------------------------1
i I
i Tilsæt 5%s 5N natriumhydroxydopløsning j 10 j Dan 9-(3f4-dihydroxybutyl)-guaninpartikler ved syrning ] i (samtidig indkapsling med gelatine) i
I____ _________________________________________J
15
Trin over denne linie udført ved 38°C,_ hvilket er over gelatines geleringspunkt (35°C) 20 v I-----------------------------------------------------------1 J Hærd det indkapslende materiale og dehydratiser mikro « [ kapslerne ved tilsætning af en opløsning af formalde- , i hyd i isopropanol j 25
V
I-----------------------------------------------------------1
I I
i Opsaml mikrokapslerne ved centrifugering i i____________________________________________________________i 30 35
Claims (10)
1. Fremgangsmåde til indkapsling af en svagt sur organisk forbindelse hvis opløselighed i vand er større ved en første pH-værdi end ved en anden pH-værdi, kendete g-5 net ved at man a) opløser nævnte forbindelse i vand i nærværelse af tilstrækkelig meget base til at hæve pH til nævnte første pH-værdi og mindst 2 pH-enheder over forbindelsens pKa, sam-men med et indkapslende materiale og en elektrolyt som er effektiv til, men til stede i en mængde netop utilstrækkelig til at bevirke coacervering af det indkapslende materiale uden at reagere med det, b) omrører og titrer.ér opløsningen med et titre ringsmiddel som er effektivt til at nedsætte opløsningens pH til nævnte anden pH-værdi for at bevirke samtidig udfældning af forbindelsen som små partikler og dannelse af et coacervat af det indkapslende materiale, og c) gelerer det indkapslende materiale.
2. Fremgangsmåde til indkapsling af en svagt basisk 20 organisk forbindelse hvis opløselighed i vand er større ved en første pH-værdi end ved en anden værdi, kendetegnet ved at man a) opløser nævnte forbindelse i vand i nærværelse af tilstrækkelig meget syre til at nedsætte pH til nævnte første pH-værdi og mindst 2 pH-enheder under forbindelsens pK-a, sammen med et indkapslende materiale og en mængde af en elektrolyt som er effektiv til, men netop utilstrækkelig til at bevirke coacervering af det indkapslende materiale uden at reagere med det, 30 b) omrører og titrerer opløsningen med et titreringsmiddel som er effektivt til at hæve nævnte opløsnings pH til nævnte anden pH-værdi for at bevirke samtidig udfældning af forbindelsen som små partikler og dannelse af et coacervat af det indkapslende materiale, og 35 c) gelerer det indkapslende materiale.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendete g- 20 DK 159644 B net ved at forbindelsen er farmaceutisk aktiv.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 2, kendetegnet ved at forbindelsen er sulfadiazin i natriumsulfatopløs-ning indeholdende ætylalkohol, og at det indkapslende mate- 5 riale er gelatineopløsning.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved at den første. pH-værdi er en sur pH-værdi.
6. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at der bruges et befugtningsmiddel i trin 10 a) .
7. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved at temperaturen om nødvendigt kontrolleres i trin b).
8. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 15 ved at den farmaceutisk aktive forbindelse er udvalgt blandt bacampicillin, griseofulvin, indometacin, natriumsulfadiazin, erytromycin, teofyllin, salicylsyre, acetylsalicylsyre, klorozoxazon, lidokain og alaproklat.
9. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet 20 ve<^ a*- det indkapslende materiale er udvalgt blandt gelatine, metylcellulose, natriumkarboxymetylcellulose, cellulose-acetatftalat og polyvinylpyrrolidon.
10. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved at mængdeforholdet mellem den aktive forbindelse, ind- 25 kapslende materiale, befugtningsmiddel og elektrolyt er omkring (0,1-6): (0,1-^4): (0,1-10): (0,4-48). 30 35
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US50659983A | 1983-06-22 | 1983-06-22 | |
| US50659983 | 1983-06-22 | ||
| US06/621,132 US4608278A (en) | 1983-06-22 | 1984-06-15 | Small particule formation and encapsulation |
| US62113284 | 1984-06-15 | ||
| PCT/US1984/000965 WO1985000105A1 (en) | 1983-06-22 | 1984-06-22 | Small particle formation and encapsulation |
| US8400965 | 1984-06-22 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK59085D0 DK59085D0 (da) | 1985-02-08 |
| DK59085A DK59085A (da) | 1985-02-08 |
| DK159644B true DK159644B (da) | 1990-11-12 |
| DK159644C DK159644C (da) | 1991-04-08 |
Family
ID=27055523
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK059085A DK159644C (da) | 1983-06-22 | 1985-02-08 | Dannelse og indkapsling af smaa partikler |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4608278A (da) |
| JP (1) | JP2550305B2 (da) |
| AU (1) | AU561764B2 (da) |
| DK (1) | DK159644C (da) |
| FI (1) | FI86251C (da) |
| GB (1) | GB2152466B (da) |
| HU (1) | HU197203B (da) |
| NO (1) | NO169636C (da) |
| WO (1) | WO1985000105A1 (da) |
Families Citing this family (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU576363B2 (en) * | 1984-05-25 | 1988-08-25 | Nexstar Pharmaceuticals, Inc. | Stabilization of pharmaceutically applicable micelles and liposomes by suspension in polymeric matrix gel |
| SE458576B (sv) * | 1985-06-20 | 1989-04-17 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en guar-gum produkt |
| USRE35862E (en) * | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
| US6024983A (en) * | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
| US5075109A (en) * | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
| FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
| JPH082781B2 (ja) * | 1988-10-18 | 1996-01-17 | 嘉明 川島 | 中空顆粒状医薬及びその製法 |
| US5132117A (en) * | 1990-01-11 | 1992-07-21 | Temple University | Aqueous core microcapsules and method for their preparation |
| US5279081A (en) | 1990-02-16 | 1994-01-18 | Space Biospheres Ventures | Pressure balancing a closed ecological system |
| JPH06502391A (ja) * | 1990-07-26 | 1994-03-17 | ジー．ディー．サール アンド カンパニー | ポリマー性薬剤送達システム |
| US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
| US6099856A (en) * | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5447728A (en) * | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
| US5693338A (en) * | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
| US5714167A (en) * | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
| US5451410A (en) * | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
| US5443841A (en) * | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US5629020A (en) | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
| US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
| US5541155A (en) * | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
| US6468959B1 (en) * | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
| US5792451A (en) * | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
| US5811127A (en) * | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
| US5401516A (en) * | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
| US5981719A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| US5643957A (en) * | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| JP4361601B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2009-11-11 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 経口薬剤移送組成物およびその方法 |
| US5709861A (en) * | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
| BR9604880A (pt) * | 1995-03-31 | 1998-05-19 | Emisphere Tech Inc | Composto composição forma de unidade de dosagem métodos para administração de um agente biologicamente ativo para preparar uma composição para administração de um agente ativo e para preparar um composto e composição farmacológica |
| US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5650386A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
| US6090958A (en) * | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| WO1997036480A1 (en) | 1996-03-29 | 1997-10-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5989539A (en) * | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5965121A (en) * | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5820881A (en) * | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
| US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
| US5824345A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
| US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
| US6051258A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
| WO1997010197A1 (en) * | 1995-09-11 | 1997-03-20 | Emisphere Technologies, Inc. | METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES |
| US5919489A (en) * | 1995-11-01 | 1999-07-06 | Abbott Laboratories | Process for aqueous granulation of clarithromycin |
| AU3828597A (en) | 1996-06-14 | 1998-01-07 | Emisphere Technologies, Inc. | Microencapsulated fragrances and method for preparation |
| US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
| US5804688A (en) * | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5990166A (en) * | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5876710A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6358504B1 (en) | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US6060513A (en) * | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5879681A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5939381A (en) * | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5863944A (en) * | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
| US5962710A (en) * | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
| GB9909369D0 (en) | 1999-04-26 | 1999-06-16 | Eurand Int | Method for production of microcapsules |
| US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
| US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
| US7037528B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-05-02 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
| US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
| US8067032B2 (en) * | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| CN1558755A (zh) | 2001-09-26 | 2004-12-29 | ���ع��ʹ�˾ | 通过分散和除去溶剂或液相制备亚微米大小的纳米颗粒 |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| EP1628641A2 (en) * | 2003-05-19 | 2006-03-01 | Baxter International Inc. | Solid particles comprising an anticonvulsant or an immunosuppressive coated with one or more surface modifiers |
| BRPI0414970A2 (pt) * | 2003-06-24 | 2012-12-11 | Baxter Int | método para transporte de drogas ao cérebro |
| US8986736B2 (en) * | 2003-06-24 | 2015-03-24 | Baxter International Inc. | Method for delivering particulate drugs to tissues |
| NZ545744A (en) | 2003-09-22 | 2009-12-24 | Baxter Int | High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products |
| RU2006130958A (ru) * | 2004-01-29 | 2008-03-10 | Бакстер Интернэшнл Инк. (Us) | Наносуспензии антиретровирусных агентов для улучшенной доставки в центральную нервную систему |
| US20050196416A1 (en) * | 2004-02-05 | 2005-09-08 | Kipp James E. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| CA2565972A1 (en) * | 2004-06-15 | 2005-12-29 | Baxter International Inc. | Ex-vivo application of solid microparticulate therapeutic agents |
| US8530463B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
| EP2152274A4 (en) * | 2007-05-07 | 2010-07-21 | Questor Pharmaceuticals Inc | NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| WO2009111638A1 (en) | 2008-03-05 | 2009-09-11 | Baxter International Inc. | Compositions and methods for drug delivery |
| ES2586032T3 (es) | 2008-03-28 | 2016-10-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administración de composiciones de benzodiazepinas |
| US20100151037A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-06-17 | Yivan Jiang | Method for the preparation of nanoparticles containing a poorly water-soluble pharmaceutically active compound |
| US10952965B2 (en) * | 2009-05-15 | 2021-03-23 | Baxter International Inc. | Compositions and methods for drug delivery |
| CN103796656A (zh) | 2011-06-14 | 2014-05-14 | 哈尔生物药投资有限责任公司 | 苯二氮卓的投与 |
| TWI462752B (zh) * | 2011-09-21 | 2014-12-01 | Univ Nat Cheng Kung | 包覆疏水性藥物之膠囊粒子製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3043782A (en) * | 1958-12-22 | 1962-07-10 | Upjohn Co | Process for preparing a more impermeable coating by liquid-liquid phase separation |
| US3242051A (en) * | 1958-12-22 | 1966-03-22 | Ncr Co | Coating by phase separation |
| US3574132A (en) * | 1968-01-12 | 1971-04-06 | Benjamin Mosier | Process of encapsulating basic nitrogen compounds with alkali-precursor gelatin |
| JPS5815174A (ja) * | 1981-07-20 | 1983-01-28 | Nec Corp | ソ−ナ−表示装置 |
-
1984
- 1984-06-15 US US06/621,132 patent/US4608278A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-22 GB GB08503456A patent/GB2152466B/en not_active Expired
- 1984-06-22 JP JP59502687A patent/JP2550305B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-22 HU HU843009A patent/HU197203B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 WO PCT/US1984/000965 patent/WO1985000105A1/en not_active Ceased
- 1984-06-22 AU AU31088/84A patent/AU561764B2/en not_active Ceased
-
1985
- 1985-02-08 DK DK059085A patent/DK159644C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-18 NO NO85850635A patent/NO169636C/no unknown
- 1985-02-21 FI FI850713A patent/FI86251C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS60501595A (ja) | 1985-09-26 |
| HUT35516A (en) | 1985-07-29 |
| DK59085D0 (da) | 1985-02-08 |
| US4608278A (en) | 1986-08-26 |
| NO850635L (no) | 1985-02-18 |
| GB2152466B (en) | 1987-09-09 |
| NO169636C (no) | 1992-07-22 |
| FI850713A0 (fi) | 1985-02-21 |
| FI850713L (fi) | 1985-02-21 |
| DK159644C (da) | 1991-04-08 |
| GB2152466A (en) | 1985-08-07 |
| FI86251B (fi) | 1992-04-30 |
| DK59085A (da) | 1985-02-08 |
| GB8503456D0 (en) | 1985-03-13 |
| JP2550305B2 (ja) | 1996-11-06 |
| AU561764B2 (en) | 1987-05-14 |
| HU197203B (en) | 1989-03-28 |
| FI86251C (fi) | 1992-08-10 |
| AU3108884A (en) | 1985-01-25 |
| NO169636B (no) | 1992-04-13 |
| WO1985000105A1 (en) | 1985-01-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK159644B (da) | Dannelse og indkapsling af smaa partikler | |
| AU588275B2 (en) | Encapsulating compound with solvent-dependent solubility | |
| KR910002643B1 (ko) | 미립자의 생성 및 캡슐화 방법 | |
| US6183783B1 (en) | Method for preparing microcapsules comprising active materials coated with a polymer and novel microcapsules in particular obtained according to the method | |
| US3043782A (en) | Process for preparing a more impermeable coating by liquid-liquid phase separation | |
| US4460563A (en) | Process for preparing microcapsules in a liquid vehicle | |
| FI96219B (fi) | Menetelmä veteen liukenemattoman polymeerijauheen valmistamiseksi, joka voidaan dispergoida uudelleen nestefaasiin | |
| US4486471A (en) | Process for preparing ethylcellulose microcapsules | |
| KR20010042547A (ko) | 소수성 폴리머로 코팅된 코어를 갖는 습윤성 마이크로캡슐 | |
| Beyger et al. | Some factors affecting the microencapsulation of pharmaceuticals with cellulose acetate phthalate | |
| EP0768870A1 (en) | Multiple encapsulation of oleophilic substances | |
| Nixon et al. | Gelatin coacervate microcapsules containing sulphamerazine: Their preparation and the in vitro release of the drug | |
| JP2006519779A (ja) | マイクロカプセル封入系およびその適用 | |
| US3328257A (en) | Preparation of microcapsules | |
| Luzzi et al. | Effect of additives and formulation techniques on controlled release of drugs from microcapsules | |
| JP2002542027A (ja) | マイクロカプセルの製造方法 | |
| EP0177000A1 (en) | Process to obtain a sustained release formulation of water soluble components | |
| JPS63287544A (ja) | マイクロカプセルの製造法 | |
| US20130156934A1 (en) | Microcapsules by coacervation containing a pharmaceutical incorporated in the coating polymer | |
| JP3138466B2 (ja) | 多糖よりなる球状ミクロゲルの製造法 | |
| DE4416001C2 (de) | Komposite zur steuerbaren Wirkstoff-Freisetzung | |
| HU184080B (en) | Process for preparing microcapsules |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |