FI86251C - Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening. - Google Patents
Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening. Download PDFInfo
- Publication number
- FI86251C FI86251C FI850713A FI850713A FI86251C FI 86251 C FI86251 C FI 86251C FI 850713 A FI850713 A FI 850713A FI 850713 A FI850713 A FI 850713A FI 86251 C FI86251 C FI 86251C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- solution
- compound
- encapsulating material
- sodium
- microcapsules
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
- A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
- A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5005—Wall or coating material
- A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
- A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
- A61K9/5057—Gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5089—Processes
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
- B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
- B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
- B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Dental Preparations (AREA)
Description
1 86251
Menetelmä heikosti happaman tai heikosti emäksisen orgaanisen yhdisteen kapseloimiseksi Tämä keksintö kohdistuu pienten osasten samanaikaiseen muodostukseen ja kapselointiin sellaisten yhdisteiden vesiliuoksista, joiden liukoisuus on suurempi ensimmäisessä pll-arvossa kuin toisessa pll-arvossa. Menetelmää käytetään edullisesti helposti liukenevan kapseloidun farmasouLMsos I i nkt i i v i .sen yhdisteen valmistukseen.
Farmaseuttisesta näkökulmasta katsottuna suhteeliisen liukenemattoman lääkeaineen 1iukenemisnopeus on sitä suurempi mitä pienempi osaskoko ja yleisesti ottaen sen biologinen hyödynnettävyys on sitä suurempi /J.H. Fincher, J. Pharm. Sei., 57, 1825 (1968]_7. Tätä tarkoitusta varten pieniä osasia muodostetaan tavallisesti hajottamalla mekaanisesti pulkkia ihotta tai aggrego tinalla pieniä molekyylejä ioneista (D.J. Shaw, "Introduction to Colloid and Surface Chemistry", 3. painos, Butterworths, l.ontoo 1980, luku 1). Mikrokapsoloiden valmistamista ja sovellutuksia lääketieteelliseen ja tekniseen käyt- :*·*; töön on laajasti selostettu/(L.A. Luzzi, J. Pharm. Sei., 59, • · 1367 (1979); A. Rondo, "Microcapsule Processing and Teehnolo- • •m gy", Marcel Dekker, New York (1979); J.E. Vandegaer, "Hieroen- • * * capsulation: Processes and Applications", Plenum Press, ·.* ..**.· New York (1976); J.R. Nixon, "Microencapsulation", Marcel
Dekker, New York (1976); J.A. Bakan ja J.L. Anderson, "The V‘7. Theory and Practice of Industrial Pharmacy", toinen painos., :***; (Julk. L. Lachman, ym.), I.ea & Febiger, Philadelphia, 1976, s. 420; M.II. Gutclio, "Microcapsules and Microencapsulation pj·: Techniques", Noyes Data Corp. , New Jersey, (1976)7.
**· t • · · ·· · • · · • · ’*.1. Nyt on löydetty menetelmä, jossa muodostet aan l iuoksesta ple- niä ydinosasia yhdisteestä ja kapseloidaan samalla ydinosaset • M — kapselointiaineen koaservaattiin, kun systeemin pll-arvoa muu-tetaan. Tämä kapselointimenetelmä luonnolliseen tai synteet-:***: tiseen polymeeriin suojaa ja stabiloi aktiivista ydinyhdis- tettä. Uusi menetelmä heikosti happamien tai heikosti emäk-sisten orgaanisten yhdisteiden kapseloimiseksi, joiden liu- 2 86251 koisuus veteen alenee ensimmäisestä pH-arvosta toiseen pH-arvoon, käsittää: f (a) yhdisteen liuottamisen heikosti happaman yhdisteen ollessa kysymyksessä veteen emäksen läsnäollessa, joka riittää nostamaan pH-arvon ensimmäiseen pH-arvoon ja ainakin 2 pH-yk-sikköä yhdisteen pKa-arvon yläpuolelle, ja heikosti emäksisen yhdisteen ollessa kysymyksessä yhdiste liuotetaan veteen sellaisen hapon läsnäollessa, joka riittää alentamaan pH-arvon ensimmäisestä pH-arvosta vähintään 2 pH-yksikköä yhdisteen pKa-arvon alapuolelle, yhdessä kapselointiaineen ja elektrolyytin kanssa, joka aikaansaisi (ellei sitä olisi läsnä juuri liian vähän) kapselointiaineen koaservoinnin olematta vuorovaikutuksessa sen kanssa, ja (b) liuoksen sekoittamisai ja titrauksen happaman tai emäksisen titrausaineen kanssa, joka nostaa tai alentaa liuoksen pH-arvon mainittuun toiseen pH-arvoon yhdisteen samanaikaiseksi saosta-miseksi pieninä osasina ja kapselointiaineen koaservaatin muodostamiseksi, ja (c) kapselointiaineen geeliyttämisen.
Tässä menetelmässä oletetaan, että kapselointiaineen koaser- * vointi johtuu hapon tai emäksen lisäyksestä titrausvaiheessa *:**: (b) t mistä tulee riittävästi lisäelektrolyyttiä, joka yhdessä alunperin läsnä olevan elektrolyytin kanssa aiheuttaa koaser-.***. voinnin.
3 86251 happo, asetyylisalisyylihappo, klooritsoksatsoni, lidokaiini ja alaproklaatti.
Sopiva kapselointiaine, joka muodostaa koaservaatin on esimerkiksi gelatiini, (edullisesti tyyppi B; happokäsitelty), me-tyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti ja polyvinyylipyrrolidoni. Sopiva elektrolyytti, joka aiheuttaa kapselointiaineen koaservoinnin olematta vuorovaikutuksessa sen kanssa on, esimerkiksi natriumsulfaatti-liuos, edullisesti 5-30 %:nen vesiliuos, joka myös voi sisältää sopivaa yleisliuotintä, esimerkiksi alkoholia noin 0-10 %. Yhdistettä, kapselointiainetta, kostutusainetta ja elektrolyyttiä voidaan yhdistää vaiheessa (a) suhteessa noin (0,1-6): (0,1-0,4):(0,1-10):(0,4-48).
Mikäli yhdiste on heikosti hapan, voidaan titraus vaiheessa (b) suorittaa esimerkiksi suolahapolla tai etikkahapolla pH-arvoon noin 4,3-4,5. Mikäli yhdiste on emäksinen, voidaan käyttää natrium- tai kaliumhydroksidia pH-arvoon n. 8-10. Tarpeen vaatiessa voidaan lämpötilaa säätää titrauksen aikana. Kapselointiaineen geeliyttäminen voidaan aikaansaada käsittelemällä kapselointiainetta kylmällä (5°C:lla) Na2SO^-liuoksella. Mikäli polyvinyylipyrrolidonia käytetään kapselointiaineena, voi-"*: daan geeliyttäminen myös suorittaa lukuisilla muilla menetel millä, esim: 1. lämmittämällä (60°C:een); 2. lisäämällä suolahappoa, 0,05N-1,0N (10 ml 0,IM HCl/ml) geeliytettävään seokseen; 3. kuumentamalla (40-45°C) sekä lisäämällä natriumsulfaatti- . . liuosta; 4. kuumentamalla sekä lisäämällä suolahappoa; " 5. kuumentamalla (40-45°C) sekä lisäämällä suolahappoa ja natriumsulfaattia.
Muodostuttuaan voidaan mikrokapselit ottaa talteen tavanomai-·’ silla menetelmillä, esim. sentrifugoimalla. Tällä menetelmällä muodostuneet kapseloituneet osaset ovat alle 100 ^um, edulli-’ sesti alle 10 ^um; ja ydinosaset ovat alle 25 ^um, edullisesti ' alle 1 /Um.
4 86251
Erään suoritusmuodon mukaan menetelmä käsittää seuraavat vaiheet, jotka suoritetaan yli 35°C:ssa, edullisesti 40-45°C:ssa.
(a) Sopiva farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen liuottamisen natriumsulfaattiliuokseen, joka sisältää etyylialkoholia, tai johonkin samantapaiseen veteen sekoittuvaan korkeampaan alkoholiin, esimerkiksi propanoliin tai butanoliin; (b) gelatoivan liuoksen lisäyksen vaiheen (a) liuokseen ; ja (c) vaiheesta (b) saadun liuoksen titrauksen sopivalla happa-malla tai emäksisellä titrausaineella samalla kun liuosta pidetään jatkuvasti sekoitettuna, mikä johtaa kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensioon ja gelatiinin koaservointiin.
Suspensio kaadetaan sen jälkeen kylmään natriumsulfaattiliuokseen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa. Tämä menettelytapa aiheuttaa mikrokapseleiden nestemäisen gelatiinikuoren "kovettumisen". Mikrokapselit otetaan sen jälkeen talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla. Farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja natriumsulfaatin ja etyylialkoholin suhde on esimerkiksi 1:7:1. Gelatoivaa liuosta tulee edullisesti valmistaa tyypin B (hapolla käsitelty) gelatiinista ja farmaseuttisesta laadusta. Gelatiinia tulee lisätä 2-10 %:sena (paino/paino) liuoksena, edullisesti 5 %:sena (paino/paino) liuoksena.
Esimerkki 1
Vesiliuosta, jossa oli 0,5 g natriumsulfadiatsiinia, 0,5 ml etyylialkoholia, 13 ml 20 %:sta natriumsulfaattia ja 20 ml 5 %:sta gelatiinia (tyyppi B: happokäsitelty) titrattiin, samalla jatkuvasti sekoittaen magneettisekoittimella, 18,4 ml:11a 0,1N suolahappoliuosta. Tämän toimenpiteen tuloksena syntyi mikrokapseloituneiden sulfadiatsiiniosasten valkoinen suspensio. Suspensiota sekoitettiin vielä 15 min, minkä jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan kylmää (5°C:sta) 7 %:sta natriumsul-faattiliuosta ja sekoitettiin 30 min jäähaudelämpötilassa.
Tämä toimenpide aiheutti mikrokapseleiden nestemäisen gelatiinikuoren geeliytymisen. Koko prosessia seurattiin tarkkailemalla näytteitä optisessa mikroskoopissa. Mikrokapselit näyttivät assymmetrisiltä ja niiden koko oli alle 10 ^um.
Mikrokapseleiden valmistuskaavio esimerkin 1 mukaan on kaavamaisesti esitetty alla: 5 86251 -- ' ' . I — ' - III... —I “ * ' -.- —- “ .►
Liuota natriumsulfadiatsiinia (^4 %) 20 %:seen nat-riumsulfaattiliuokseen, joka sisältää etyylialkoholia Φ
Lisää 5 %:sta gelatiiniliuosta Φ
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samalla kapseloimalla gelatiinia) .. . Tämän viivan yläpuoliset toimenpiteet tehdään 4 0-4 5°C:ssa, mikä on gelatiinin geeliytymispisteen (35°) yläpuolella.
Φ ~~ 1
Kapseloitunut aine geeliytetään kaatamalla suspensio kylmään (5°C:seen) natriumsulfaattiliuokseen.
Φ
Kokoa mikrokapselit sentrifugoimalla.
Keksinnön toisen suoritusmuodon mukaan prosessi käsittää seu- raavat vaiheet, jotka suoritetaan 40-45°C:ssa.
< 6 862S1 (a) Sopivan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen, setyyli-trimetyyliammoniumbromidin ja gelatiinin liuokset sekoitetaan; (b) natriumsulfaattiliuosta lisätään vaiheessa a saatuun seokseen; ja (c) vaiheesta b saatu liuos titrataan sopivalla happamalla tai emäksisellä titrausaineella samalla kun liuosta jatkuvasti sekoitetaan, mikä johtaa farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten kapseloituneeseen suspensioon ja gelatiinin koaser-vointiin.
Suspensio vaiheesta c kaadetaan sen jälkeen kylmään natrium-sulfaattiliuokseen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa.
Tämä aiheuttaa mikrokapseleiden nestemäisen gelatiinikuoren "kovettumisen". Mikrokapselit otetaan sen jälkeen talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla.
Farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden ja setyylitrimetyyli-aitmoniumbromidin sekä gelatiinin suhde on noin 1:0,1:2. Nat-riumsulfaattiliuos on edullisesti natriumsulfaatin 20 %:nen vesiliuos.
• « · • · ·
Esimerkki 2 • ’·· Vesiliuos, jossa 10 ml 0,1N natriumsulfadiatsiinia (27,2 g/1), : : 1 ml 10 %:sta setyylitrimetyyliammoniumbromidia ja 10 ml : 10 %:sta gelatiinia (tyyppi B: hapolla käsitelty) sekoitettiin :V: ja pidettiin 40-45°C:ssa jatkuvasti sekoittaen (kohtalainen no peus) magneettisekoittimella 3 min. Jatkuvasti sekoittaen lisät-: tiin 12 ml 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoitusta jat- ·./ kettiin vielä 3 min. Sekoitusnopeutta lisättiin ja 10 ml 0,1M HC1 lisättiin täysin avoimesta pyretistä. Mikrokapseloituneen ; *.· sulfadiatsiinin saatua valkoista suspensiota sekoitettiin vielä 10 min. Mikrokapselit "kovetettiin" kaatamalla suspensio 200 ml:aan kylmää (5°C) 7 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoitta-maila kohtalaisella nopeudella 30 min jäähauteen lämpötilassa. Mikroskooppitutkimuksen mukaan oli mikrokapseleiden koko alle 10 yum.
Prosessia kuvataan vielä alla olevassa kaaviossa: 7 86251
Sekoita 0,1N natriumsulfadiatsiini-, 10 %:sta setyy-litrimetyyliammoniumbromidi- ja 10 % gelatiiniliuosta Ψ
Lisää 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta J
V
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samalla kapseloimalla gelatiinilla).
Tämän viivan yläpuoliset vaiheet suoritetaan 40-45°C:ssa, mikä on gelatiinin geeliytymispisteen (35°C) yläpuolella.
; V v
Geeliytä kapseloitunut aine kaatamalla suspensio kyl-"... mään (5°C) natriumsulfaattiliuokseen ' . .
v ‘ Kokoa mikrokapselit sentrifugoimalla ♦ · _ 8 86251
Keksinnön kolmannen suoritusmuodon mukaan prosessi käsittää seuraavat vaiheet, jotka suoritetaan huoneen lämpötilassa.
(a) Sekoitetaan sopivan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja natriumlauryylisulfaatin liuosta; (b) lisätään metyyliselluloosa- ja natriumkarbometyylisellu-loosaliuosta vaiheesta a saatuun seokseen; (c) lisätän natriumsulfaattiliuosta vaiheesta b saatuun liuokseen; ja (d) titrataan vaiheessa c saatua liuosta sopivalla happamalla tai emäksisellä titrausaineella samalla pitäen liuosta jatkuvasti sekoitettuna, mikä johtaa kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensioon ja gelatiiniko-aservointiin.
Suspensio kaadetaan sen jälkeen kylmään natriumsulfaattiliuok-seen ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa jäähauteessa. Tämä toimenpide aikaansaa mikrokapseleiden nestemäisen metyylisellu-loosa/karboksimetyyliselluloosakuoren "kovettumisen”. Mikrokap-selit otetaan sen jälkeen talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla.
Farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden suhde natriumlauryy-lisulfaattiin on noin 1:(0,5-1). Vaiheessa b käytetään edulli- * sesti metyyliselluloosan ja karboksimetyyliselluloosan 1 %:sta vesiliuosta ja vaiheessa c edullisesti natriumsulfaatin 20 %:sta | '·· vesiliuosta.
' Esimerkki 3
Vesiliuos, jossa oli 10 ml 0,1N natriumsulfadiatsiinia (27,2 g/1) ja 0,5 g natriumlauryylisulfaattia sekoitettiin huoneen lämpö-- · tilassa (25°C) sekoittaen jatkuvasti kohtalaisella nopeudella käyttäen magneettisekoitinta, kunnes liuos kirkastui. Kaksi peräkkäistä lisäystä suoritettiin sen jälkeen, joita kumpaakin | ' seurasi sekoitus: - (1) 10 ml sekä 1 %:sta metyyliselluloosaa (400 eps) että 1 %:sta natriumkarboksimetyyliselluloosaa (kohtalainen visko-‘ *. siteetti) sekoittaen 3 min ja (2) 4 ml 20 %:sta natriumsulfaattia sekoittaen vielä 3 min.
Sekoittaen jatkuvasti suurella nopeudella lisättiin 10 ml 9 86251 O,IN suolahappoliuosta täysin avatusta kyvetistä.
Mikrokapseloituneiden sulfadiatsiiniosasten saatua valkeaa suspensiota sekoitettiin vielä 10 min. Mikrokapselit "kovetettiin" kaatamalla suspensiot 200 ml:aan kylmää (5°C) 7 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoittamalla kohtalaisella nopeudella 30 min jäähauteen lämpötilassa. Mikroskooppitutkimuksen mukaan oli mikrokapseleiden koko alle 10 ^um. Koko toimenpide on kuvattu alla olevassa kaaviossa: • · · • 1 • · • · · • · • « · • · • · · · 10 86251
Sekoita 0,1N natriumsulfadiatsiiniliuosta ja 0,5 g natriumlauryylisulfaattia
V
Lisää 1 %:sta metyyliselluloosa- ja 1 %:sta nat-riumkarboksimetyyliselluloosaliuosta
Lisää 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samalla kapseloimalla metyyliselluloosa/karboksimetyyli-selluloosalla) O J'
Geeliytä kapselointiaine kaatamalla suspensio kylmään (5°C:seen) natriumsulfaattiliuokseen »« *
Kokoa mikrokapselit sentrifugoimalla.
t * » 11 86251
Keksinnön neljännen suoritusmuodon mukaan prosessi käsittää seuraavat vaiheet, jotka suoritetaan huoneen lämpötilassa.
(a) Sekoita sopivan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja selluloosa-asetaattiftalaatin liuoksia; (b) lisää natriumsulfaattiliuosta vaiheesta a saatuun seokseen; ja (c) titraa vaiheesta b saatua liuosta sopivalla happamalla tai emäksisellä titrausaineella jatkuvasti sekoittaen, jolloin saadaan kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensio ja selluloosa-asetaattiftalaatin koaservointi.
Suspensio kaadetaan sen jälkeen kylmään natriumsulfaattiliuok-seen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa. Tämä toimenpide aikaansaa mikrokapselien nestemäisen selluloosa-asetaattifta-laattikuoren "kovettumisen". Mikrokapselit otetaan sen jälkeen talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla.
Farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja selluloosa-asetaatti-ftalaatin suhde on 3:1. Vaiheessa b käytetään edullisesti nat-riumsulfaatin 20 %:sta vesiliuosta.
Esimerkki 4
Vesiliuos, jossa oli 10 ml 0,1N natriumsulfadiatsiinia .. (27,2 g/1) ja 10 ml emäksistä (0,1M NaOH) 1 %:sta selluloosa- • · · asetaattiftalaattia (Eastman 4642) sekoitettiin kohtalaisella nopeudella magneettisekoittimella kunnes se oli homogeeninen.
- Sen jälkeen lisättiin 10 ml 20 %:sta natriumsulfaattia ja liuos-ta sekoitettiin vielä 10 min. Viimeisenä vaiheena oli 10 ml:n 0,1N suolahapon nopea lisäys täysin avatusta byretistä samalla kun liuosta jatkuvasti sekoitettiin nopealla sekoituksella magneettisekoittimella. Mikrotepseloituneen sulfadiatsiinin saa-tua suspensiota sekoitettiin vielä 10 min. Mikrokapselit "ko-
• f I
vetettiin" kaatamalla suspensiot 200 ml:aan kylmää (5°C:sta) 7 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoittamalla kohtalaisella : : nopeudella 30 min jäähauteen lämpötilassa.
Mikroskooppitutkimuksen mukaan oli mikrokapseleiden koko alle 10 ^um. Koko toimenpide on kuvattu alla olevassa kaaviossa: i2 86251
Sekoita 0,1N natriumsulfadiatsiini- ja 1 %:sta selluloosa-asetaattiftalaattiliuosta.
Lisää 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samanaikaisesti kapseloimalla selluloosa-asetaattifta-laatilla).
: Geeliytä kapselointiaine kaatamalla suspensio "... kylmään (5°C:seen) natriumsulfaattiliuokseen.
.-. : V
.*!*, —___ __—_t.
Kokoa mikrokapselit sentrifugoimalla 86251
Esillä olevan keksinnön viidennen suoritusmuodon mukaan suoritetaan seuraavat vaiheet 60°C:ssa.
(a) Natriumsulfaattia liuotetaan sopivan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen vesiliuokseen; (b) polyvinyylipyrrolidoniliuosta lisätään vaiheesta a saatuun liuokseen; (c) natriumsulfaattiliuosta lisätään vaiheesta b saatuun liuokseen; ja (d) vaiheesta c saatua liuosta titrataan sopivalla happamalla tai emäksisellä titrausaineella samalla kun liuosta jatkuvasti sekoitetaan, jolloin saadaan kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensio ja polyvinyylipyrrolido-nin koaservointi.
Suspensio kaadetaan sen jälkeen kylmään natriumsulfaattiliuok-seen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa. Tämä toimenpide "kovettaa" mikrokapseleiden nestemäisen polyvinyylipyrrolidoni-kuoren. Mikrokapselit otetaan sen jälkeen talteen esimerkiksi sentrifugoimalla.
Farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja natriumsulfaatin suhde ... on 1:4.
Vaiheessa b käytetään edullisesti natriumsulfaatin 20 %:sta vesiliuosta.
Natriumsulfaattiliuoksen, johon osassuspensio lisätään, väke-: : : vyyden tulee olla noin 7 % ja sen lämpötilan alle 15°C, edulli sesti alueella 0-15°C.
Esimerkki 5 _· Liuosta, jossa oli 10 ml 0,1N natriumsulfadiatsiinia (27,2 g/1) : ·' ja 1 g natriumsulfaattia käsiteltiin kuumentamalla 60°C:ssa samalla jatkuvasti sekoittaen kohtalaisella nopeudella magneet-tisekoittimella. Liuosta pidettiin sen jälkeen 60°C:ssa, 10 ml 2 %:sta polyvinyylipyrrolidonia (keskimääräinen molekyylipaino 360 000) lisättiin, liuosta sekoitettiin 3 min. Sekoitusnopeus muutettTin nopeaksi ja 10 ml 0,IN suolahappoliuosta lisättiin * ‘t 14 86251 avoimesta byretistä. Mikrokapseleiden valkoista suspensiota sekoitettiin 10 min.
Mikrokapselit "kovetettiin" kaatamalla suspensio 200 ml:aan kylmää (5°C:seen) 7 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoittamalla kohtuullisella nopeudella 30 min jäähauteen lämpötilassa. Mikroskooppitutkimuksen mukaan oli mikrokapseleiden koko alle 10 ^,um. Koko toimenpide on kuvattu alla olevassa kaaviossa: 15 86251
Liuota 1 g natriumsulfaattia 0,1N natriumsulfadiat-siiniliuokseen kuumentamalla 60°C:ssa.
V
Lisää 2 %:sta polyvinyylipyrrolidonia.
Lisää 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta.
V
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samalla kapseloimalla polyvinyylipyrrolidonilla).
Tämän viivan yläpuolella olevat vaiheet suoritettu 60°C:ssa
Geeliytä kapselointiaine kaatamalla suspensio kylmään (5°C:seen) natriumsulfaattiliuokseen.
____: Ota mikrokapselit talteen sentrifugoimalla ie 86251
Kuudennen suoritusmuodon mukaan prosessi käsittää seuraavat vaiheet, jotka suoritetaan yli 35°C:ssa edullisesti 38°C:ssa.
(a) Gelatiini liuotetaan veteen; (b) natriumsulfaattia lisätään vaiheesta a olevaan liuokseen; (c) sopivaa farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä lisätään liuokseen vaiheesta b; (d) natriumhydroksidiliuosta tai muuta alkalista iiuosta, esimerkiksi kaliumhydroksidia, tai suolahappoliuosta tai muuta hapanta liuosta, esimerkiksi etikkahappoa, lisätään vaiheesta c olevaan liuokseen; ja (e) titrataan vaiheesta d saatu liuos sopivalla määrällä hapanta tai emäksistä titrausainetta samalla kun liuosta jatkuvasti sekoitetaan, mikä johtaa kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensioon ja gelatiinin koaservointiin; ja (f) kaadetaan sen jälkeen suspensio kylmään natriumsulfaatti-liuokseen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa mikrokapse-leiden nestemäisen gelatiinikuoren "geeliyttämiseksi” ja mikro-kapselit otetaan talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla; tai (g) kylmän natriumsulfaattiliuoksen suspensiota sentrifugoi-daan ja pestään kahdesti vedellä, sentrifugoidaan ja dispergoi-daan veteen. Lisätään formaldehydiliuosta sekoittaen ja suspen- . .· sion annetaan seistä huoneen lämpötilassa. Tämä johtaa goeliy- ***': tyneen mikrokapselikuoren kovettumiseen. Suspensio sentrifu- : ·.. goidaan, mikrokapselit pestään kahdesti vedellä, dispergoidaan uudestaan veteen sekoittaen, lisätään isopropanolia, suodate-I taan, pestään kahdesti isopropanolilla, suodatetaan ja kuva- taan. Tämä toimenpide aikaansaa kovettuneiden mikrokapselien dehydratoitumisen. Vaihtoehtoisesti dispergoidaan vaiheesta f suoraan esimerkiksi sentrifugoimalla talteenotetut mikrokapselit kylmään veteen (5°C) , formaldehydiä ja isopropanolia sisältävä liuos lisätään, suspension annetaan seistä huoneen lämpötilassa : ja otetaan sen jälkeen talteen esimerkiksi sentrifugoimalla.
• Farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen suhde natriumsulfaattiin - - on esimerkiksi 1:2. Gelatiiniliuos valmistetaan edullisesti tyypin B (happokäsitelty) gelatiinista, joka on farmaseuttista laatua. Gelatiini tulee lisätä 2-10 %:sena (paino/paino) liuoksena, edullisesti 5 %:sena (paino/paino) liuoksena. Formaldehydi tulee lisätä Γ>-37 l:scnn (pa ino/pn Luo) liuokueiin.
i7 86251 edullisesti 37 %:sena (paino/paino) liuoksena. Alkoholi voi olla mikä tahansa veteen sekoittuva alkoholi, edullisesti iso- t propanoli, ja seos veden kanssa voi olla 5-50 %:nen (paino/paino) •x isopropanoli. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää formaldehydi-alkoholiseosta 1:5-30 (tilavuus/tilavuus) seoksena (formaldehydi, 38 %:alkoholi), edullisesti 1:19 (tilavuus/tilavuus) seoksena (formaldehydi, 38 %:isopropanoli).
Esimerkki 6
Valmistettiin liuos, jossa oli 0,34 g gelatiinia (tyyppi B:hap-pokäsitelty) 20 ml:ssa vettä, 1,34 g natriumsulfaattia lisättiin, minkä jälkeen lisättiin 1,0 g 9-(3,4-dihydroksibutyyli)-guaniinia ja sen jälkeen 1,0 ml 5,0 N natriumhydroksidiliuosta ja saatua liuosta titrattiin samalla jatkuvasti sekoittaen mag-neettisekoittimella, 0,95 ml:11a 5,0 N suolahappoliuosta.
Tämän toimenpiteen tuloksena saatiin mikrokapseloituneiden 9-(3,4-dihydroksibutyyli)-guaniiniosasten valkoinen suspensio. Suspensiota sekoitettiin sen jälkeen 38°C:ssa 3 min ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa vielä 20 min, minkä jälkeen mikrokap-selit otettiin talteen sentrifugoimalla. Mikrokapselit disper-goitiin uudestaan 0,5 ml:aan kylmää vettä, 20 ml liuosta, jossa oli formaldehydiliuosta 38 % ja isopropanolia suhteessa 1:19 (tilavuus/tilavuus) lisättiin sekoittaen ja suspension annettiin seistä huoneen lämpötilassa 15-20 h. Suspensio sentrifugoitiin : " ja mikrokapselit otettiin talteen ja kuivattiin matalapaine- uunissa 35°C:ssa mikrokapselien dehydratoimiseksi. Kuivat mik-rokapselit varastoitiin hyvin suljetuissa säiliössä huoneen lämpötilassa. Koko prosessia seurattiin tarkkailemalla näytteitä optisessa mikroskoopissa. Mikrokapselit näyttivät assymmetri-siltä ja niiden koko oli alle 10 ^um.
Kaaviomainen diagramma koko esimerkin 6 mukaisesta on esitetty alla: ie 86251
Sekoita 1,7 %:sta gelatiiniliuosta 6,7 %:n kanssa nat-riumsulfaattia ja 5 %:n kanssa 9-(3,4-dihydroksibutyyli)-cruaniinia.___———-...........
Lisää 5 %:sta 5N natriumhydroksidiliuosta.
Muodosta 9-(3,4-dihydroksibutyyli)-guaniiniosasia hapottamalla (samanaikaisesti kapseloimalla gelatiinilla) .
Tämän viivan yläpuoliset vaiheet on suoritettu 38°C:ssa, mikä on korkeampi kuin gelatiinin geeliytymispiste (35°C) ψ· : ·· Koveta kapselointianne ja dehydratoi mikrokapselit lisäämällä formaldehydin isopropanoliliuosta.
_V_ . Ota mikrokapselit talteen sentrifugoimalla .
Claims (10)
1. Menetelmä heikosti happaman orgaanisen yhdisteen kapse-loimiseksi, jonka liukoisuus veteen on suurempi ensimmäisessä pH-arvossa kuin toisessa pH-arvossa, tunnettu siitä, että (a) liuotetaan yhdiste veteen, kun läsnä on riittävästi emästä pHsn nostamiseksi mainittuun ensimmäiseen pH-arvoon ja vähintään 2 pH-yksikköä yhdisteen pKa-arvon yläpuolella, yhdessä kapselointiaineen ja elektrolyytin kanssa, joka aiheuttaisi, ellei sitä olisi juuri riittämättömästi läsnä, kapselointiaineen koaservoinnin olematta vuorovaikutuksessa sen kanssa; (b) sekoitetaan ja titrataan liuosta titrausaineella, joka alentaa liuoksen pH-arvon mainittuun toiseen pH-arvoon yhdisteen saostamiseksi pieninä osasina ja kapselointiaineen koaservaatin samanaikaiseksi muodostamiseksi; ja (c) geeliytetään kapselointianne.
2. Menetelmä heikosti emäksisen orgaanisen yhdisteen kap-seloimiseksi, jonka liukoisuus veteen on suurempi ensimmäisessä pH-arvossa kuin toisessa pH-arvossa, tunnettu siitä, että: (a) liuotetaan yhdiste veteen, kun läsnä on riittävästi happoa pH:n alentamiseksi mainittuun ensimmäiseen pH-arvoon ja vähintään 2 pH-yksikköä yhdisteen pKa-arvon alapuolella, yhdessä kapselointiaineen ja elektrolyytin kanssa, joka aiheuttaisi, ellei sitä olisi juuri riittämättömästi läsnä, kapselointiaineen koaservoinnin olematta vuorovaikutuksessa sen kanssa; (b) sekoitetaan ja titrataan liuosta titrausaineella, joka nostaa liuoksen pH-arvon mainittuun toiseen pH-arvoon yhdisteen saostamiseksi pieninä osasina ja kapselointiaineen koaservaatin samanaikaiseksi muodostamiseksi; ja (c) geeliytetään kapselointiaine.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste on farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste . 2o 86251
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste on sulfadiatsiini etyylialkoholia sisältävässä natriumsulfaattiliuoksessa ja kapselointiaine on gela-tiiniliuos.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäinen pH on hapan pH.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kostutusainetta käytetään vaiheessa (a).
7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tarpeen vaatiessa säädetään lämpötilaa vaiheessa (b).
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on bakampisil-liini, griseofulviini, indometasiini, natriumsulfadiatsiini, erytromysiini, teofylliini, salisyylihappo, asetyylisalisyylihappo, klooritsoksatsoni, lidokaiini tai alaproklaatti.
- · 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- tä, että kapselointiaine on gelatiini, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaatti-• . ftalaatti tai polyvinyylipyrrolidoni.
10. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suhde yhdisteen, kapselointiaineen, kostutusaineen ja elektrolyytin välillä on noin (0,1-6):(0,1-4):(0,1-10): (0,4-48). 2i 86251
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US50659983A | 1983-06-22 | 1983-06-22 | |
US50659983 | 1983-06-22 | ||
US62113284 | 1984-06-15 | ||
US06/621,132 US4608278A (en) | 1983-06-22 | 1984-06-15 | Small particule formation and encapsulation |
PCT/US1984/000965 WO1985000105A1 (en) | 1983-06-22 | 1984-06-22 | Small particle formation and encapsulation |
US8400965 | 1984-06-22 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI850713A0 FI850713A0 (fi) | 1985-02-21 |
FI850713L FI850713L (fi) | 1985-02-21 |
FI86251B FI86251B (fi) | 1992-04-30 |
FI86251C true FI86251C (fi) | 1992-08-10 |
Family
ID=27055523
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI850713A FI86251C (fi) | 1983-06-22 | 1985-02-21 | Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening. |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4608278A (fi) |
JP (1) | JP2550305B2 (fi) |
AU (1) | AU561764B2 (fi) |
DK (1) | DK159644C (fi) |
FI (1) | FI86251C (fi) |
GB (1) | GB2152466B (fi) |
HU (1) | HU197203B (fi) |
NO (1) | NO169636C (fi) |
WO (1) | WO1985000105A1 (fi) |
Families Citing this family (89)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0162724B1 (en) * | 1984-05-25 | 1993-08-25 | Vestar, Inc. | Vesicle stabilization |
SE458576B (sv) * | 1985-06-20 | 1989-04-17 | Lejus Medical Ab | Foerfarande foer framstaellning av en guar-gum produkt |
USRE35862E (en) * | 1986-08-18 | 1998-07-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids |
US6024983A (en) * | 1986-10-24 | 2000-02-15 | Southern Research Institute | Composition for delivering bioactive agents for immune response and its preparation |
US5075109A (en) * | 1986-10-24 | 1991-12-24 | Southern Research Institute | Method of potentiating an immune response |
FR2608942B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules |
JPH082781B2 (ja) * | 1988-10-18 | 1996-01-17 | 嘉明 川島 | 中空顆粒状医薬及びその製法 |
US5132117A (en) * | 1990-01-11 | 1992-07-21 | Temple University | Aqueous core microcapsules and method for their preparation |
DK0540670T3 (da) * | 1990-07-26 | 1996-04-29 | Monsanto Co | Fremgangsmåde til fremstilling af tværbundne polyaminer |
US5693338A (en) * | 1994-09-29 | 1997-12-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Diketopiperazine-based delivery systems |
US5447728A (en) * | 1992-06-15 | 1995-09-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5578323A (en) | 1992-06-15 | 1996-11-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof |
US6221367B1 (en) | 1992-06-15 | 2001-04-24 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US5443841A (en) * | 1992-06-15 | 1995-08-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof |
US6344213B1 (en) | 1996-03-29 | 2002-02-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5541155A (en) * | 1994-04-22 | 1996-07-30 | Emisphere Technologies, Inc. | Acids and acid salts and their use in delivery systems |
US5451410A (en) * | 1993-04-22 | 1995-09-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for encapsulating active agents |
US5714167A (en) * | 1992-06-15 | 1998-02-03 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6099856A (en) * | 1992-06-15 | 2000-08-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Active agent transport systems |
US6331318B1 (en) | 1994-09-30 | 2001-12-18 | Emisphere Technologies Inc. | Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems |
US5629020A (en) * | 1994-04-22 | 1997-05-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified amino acids for drug delivery |
US6468959B1 (en) * | 1991-12-05 | 2002-10-22 | Alfatec-Pharm Gmbh | Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin |
US5811127A (en) * | 1992-06-15 | 1998-09-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Desferrioxamine oral delivery system |
US5792451A (en) * | 1994-03-02 | 1998-08-11 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral drug delivery compositions and methods |
US5401516A (en) * | 1992-12-21 | 1995-03-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof |
US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5981719A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
US5958457A (en) * | 1993-04-22 | 1999-09-28 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
US5643957A (en) * | 1993-04-22 | 1997-07-01 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5709861A (en) * | 1993-04-22 | 1998-01-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for the delivery of antigens |
JP4361601B2 (ja) * | 1993-04-22 | 2009-11-11 | エミスフェアー・テクノロジーズ・インク | 経口薬剤移送組成物およびその方法 |
CN1151836C (zh) * | 1995-03-31 | 2004-06-02 | 艾米斯菲尔技术有限公司 | 用作传送活性剂的化合物和组合物 |
US5965121A (en) * | 1995-03-31 | 1999-10-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5866536A (en) * | 1995-03-31 | 1999-02-02 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5650386A (en) * | 1995-03-31 | 1997-07-22 | Emisphere Technologies, Inc. | Compositions for oral delivery of active agents |
US5989539A (en) * | 1995-03-31 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6090958A (en) * | 1995-03-31 | 2000-07-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6001347A (en) | 1995-03-31 | 1999-12-14 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5820881A (en) * | 1995-04-28 | 1998-10-13 | Emisphere Technologies, Inc. | Microspheres of diamide-dicarboxylic acids |
US5667806A (en) * | 1995-06-07 | 1997-09-16 | Emisphere Technologies, Inc. | Spray drying method and apparatus |
US5824345A (en) * | 1995-06-07 | 1998-10-20 | Emisphere Technologies, Inc. | Fragrances and flavorants |
US6051258A (en) * | 1995-06-07 | 2000-04-18 | Emisphere Technologies, Inc. | Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof |
US5750147A (en) | 1995-06-07 | 1998-05-12 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of solubilizing and encapsulating itraconazole |
US6084112A (en) * | 1995-09-11 | 2000-07-04 | Emisphere Technologies, Inc. | Method for preparing ω-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones |
US5919489A (en) * | 1995-11-01 | 1999-07-06 | Abbott Laboratories | Process for aqueous granulation of clarithromycin |
JP2000512671A (ja) | 1996-06-14 | 2000-09-26 | エミスフェアー テクノロジーズ インク | マイクロカプセル化香料及び調製方法 |
US6358504B1 (en) | 1997-02-07 | 2002-03-19 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5879681A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-09 | Emisphere Technolgies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6313088B1 (en) | 1997-02-07 | 2001-11-06 | Emisphere Technologies, Inc. | 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents |
US5990166A (en) * | 1997-02-07 | 1999-11-23 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5804688A (en) * | 1997-02-07 | 1998-09-08 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US6060513A (en) * | 1997-02-07 | 2000-05-09 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5939381A (en) * | 1997-02-07 | 1999-08-17 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5876710A (en) * | 1997-02-07 | 1999-03-02 | Emisphere Technologies Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5863944A (en) * | 1997-04-30 | 1999-01-26 | Emisphere Technologies, Inc. | Compounds and compositions for delivering active agents |
US5962710A (en) * | 1997-05-09 | 1999-10-05 | Emisphere Technologies, Inc. | Method of preparing salicyloylamino acids |
GB9909369D0 (en) | 1999-04-26 | 1999-06-16 | Eurand Int | Method for production of microcapsules |
US6607784B2 (en) * | 2000-12-22 | 2003-08-19 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
US8067032B2 (en) * | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
US20050048126A1 (en) | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
US20040022862A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-02-05 | Kipp James E. | Method for preparing small particles |
US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
US20030072807A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-04-17 | Wong Joseph Chung-Tak | Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use |
US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
EP1429749A2 (en) | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
WO2004103348A2 (en) * | 2003-05-19 | 2004-12-02 | Baxter International Inc. | Solid particles comprising an anticonvulsant or an immunosuppressive coated with one or more surface modifiers |
US8986736B2 (en) * | 2003-06-24 | 2015-03-24 | Baxter International Inc. | Method for delivering particulate drugs to tissues |
BRPI0414970A2 (pt) * | 2003-06-24 | 2012-12-11 | Baxter Int | método para transporte de drogas ao cérebro |
SG135189A1 (en) | 2003-09-22 | 2007-09-28 | Baxter Int | High-pressure sterilization to terminally sterilize pharmaceutical preparations and medical products |
AU2005209243A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-11 | Baxter Healthcare S.A. | Nanosuspensions of anti-retroviral agents for increased central nervous system delivery |
WO2005077337A2 (en) * | 2004-02-05 | 2005-08-25 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
CN101310011A (zh) * | 2004-06-15 | 2008-11-19 | 巴克斯特国际公司 | 固相微颗粒治疗剂的离体应用 |
EP2152274A4 (en) * | 2007-05-07 | 2010-07-21 | Questor Pharmaceuticals Inc | NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES |
US8530463B2 (en) * | 2007-05-07 | 2013-09-10 | Hale Biopharma Ventures Llc | Multimodal particulate formulations |
US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
EP2259798B1 (en) | 2008-03-05 | 2013-12-11 | Baxter International Inc. | Surface-modified particles and methods for targeted drug delivery |
EP2271347B1 (en) * | 2008-03-28 | 2016-05-11 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
US20100151037A1 (en) * | 2008-08-07 | 2010-06-17 | Yivan Jiang | Method for the preparation of nanoparticles containing a poorly water-soluble pharmaceutically active compound |
US10952965B2 (en) * | 2009-05-15 | 2021-03-23 | Baxter International Inc. | Compositions and methods for drug delivery |
EP2720699B1 (en) | 2011-06-14 | 2018-05-16 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine |
TWI462752B (zh) * | 2011-09-21 | 2014-12-01 | Univ Nat Cheng Kung | 包覆疏水性藥物之膠囊粒子製造方法 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3242051A (en) * | 1958-12-22 | 1966-03-22 | Ncr Co | Coating by phase separation |
US3043782A (en) * | 1958-12-22 | 1962-07-10 | Upjohn Co | Process for preparing a more impermeable coating by liquid-liquid phase separation |
US3574132A (en) * | 1968-01-12 | 1971-04-06 | Benjamin Mosier | Process of encapsulating basic nitrogen compounds with alkali-precursor gelatin |
JPS5815174A (ja) * | 1981-07-20 | 1983-01-28 | Nec Corp | ソ−ナ−表示装置 |
-
1984
- 1984-06-15 US US06/621,132 patent/US4608278A/en not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-22 AU AU31088/84A patent/AU561764B2/en not_active Ceased
- 1984-06-22 HU HU843009A patent/HU197203B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-22 WO PCT/US1984/000965 patent/WO1985000105A1/en active IP Right Grant
- 1984-06-22 JP JP59502687A patent/JP2550305B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-22 GB GB08503456A patent/GB2152466B/en not_active Expired
-
1985
- 1985-02-08 DK DK059085A patent/DK159644C/da not_active IP Right Cessation
- 1985-02-18 NO NO85850635A patent/NO169636C/no unknown
- 1985-02-21 FI FI850713A patent/FI86251C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB2152466A (en) | 1985-08-07 |
DK159644C (da) | 1991-04-08 |
DK59085A (da) | 1985-02-08 |
AU3108884A (en) | 1985-01-25 |
HUT35516A (en) | 1985-07-29 |
GB8503456D0 (en) | 1985-03-13 |
WO1985000105A1 (en) | 1985-01-17 |
FI850713A0 (fi) | 1985-02-21 |
DK59085D0 (da) | 1985-02-08 |
DK159644B (da) | 1990-11-12 |
NO169636B (no) | 1992-04-13 |
NO850635L (no) | 1985-02-18 |
US4608278A (en) | 1986-08-26 |
FI86251B (fi) | 1992-04-30 |
FI850713L (fi) | 1985-02-21 |
AU561764B2 (en) | 1987-05-14 |
HU197203B (en) | 1989-03-28 |
JPS60501595A (ja) | 1985-09-26 |
GB2152466B (en) | 1987-09-09 |
NO169636C (no) | 1992-07-22 |
JP2550305B2 (ja) | 1996-11-06 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI86251C (fi) | Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening. | |
US4606940A (en) | Small particle formation and encapsulation | |
EP0130162B1 (en) | Small particle formation and encapsulation | |
FI96219B (fi) | Menetelmä veteen liukenemattoman polymeerijauheen valmistamiseksi, joka voidaan dispergoida uudelleen nestefaasiin | |
US4460563A (en) | Process for preparing microcapsules in a liquid vehicle | |
CN105534952B (zh) | 一种核壳结构复合多孔微球的制备方法 | |
FI111441B (fi) | Menetelmä valmistaa nanokapseleita sisältävää farmaseuttista seosta | |
Yu et al. | Sustained release of antineoplastic drugs from chitosan-reinforced alginate microparticle drug delivery systems | |
Beyger et al. | Some factors affecting the microencapsulation of pharmaceuticals with cellulose acetate phthalate | |
US3869406A (en) | Process for preparing microscopic capsules | |
Merkle et al. | Preparation and in vitro evaluation of cellulose acetate phthalate coacervate microcapsules | |
JP2001504452A (ja) | 活性物質をポリマーで被覆したマイクロカプセルの製法と特にこの方法で得られる新規マイクロカプセル | |
DE3306259A1 (de) | Mikrokapseln und verfahren zu ihrer herstellung | |
Bindschaedler et al. | Polyanhydride microsphere formulation by solvent extraction | |
JP2006519779A (ja) | マイクロカプセル封入系およびその適用 | |
Lorenzo-Lamosam et al. | Development of a microencapsulated form of cefuroxime axetil using pH-sensitive acrylic polymers | |
Singh et al. | Controlled release captopril microcapsules: effect of non-ionic surfactants on release from ethyl cellulose microcapsules | |
JP2002542027A (ja) | マイクロカプセルの製造方法 | |
Sanghvi et al. | Phase diagram studies for microencapsulation of pharmaceuticals using cellulose acetate trimellitate | |
EP0177000A1 (en) | Process to obtain a sustained release formulation of water soluble components | |
Schmidt et al. | Capsules with prolonged action. II. Capsule filling by a gelation process | |
EP1119348A2 (en) | Enteric coated pharmaceutical formulation | |
HU184080B (en) | Process for preparing microcapsules | |
HU181211B (hu) | Eljárás mikrokapszulák előállítására |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: OHIO STATE UNIVERSITY RESEARCH |