FI86251C - Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening. - Google Patents

Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening. Download PDF

Info

Publication number
FI86251C
FI86251C FI850713A FI850713A FI86251C FI 86251 C FI86251 C FI 86251C FI 850713 A FI850713 A FI 850713A FI 850713 A FI850713 A FI 850713A FI 86251 C FI86251 C FI 86251C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
compound
encapsulating material
sodium
microcapsules
Prior art date
Application number
FI850713A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI850713A0 (fi
FI850713L (fi
FI86251B (fi
Inventor
Sylvan Gerald Frank
Arne Folke Brodin
Chih-Ming James Chen
Siriporn Panthuvanich
Original Assignee
Univ Ohio State Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Ohio State Res Found filed Critical Univ Ohio State Res Found
Publication of FI850713A0 publication Critical patent/FI850713A0/fi
Publication of FI850713L publication Critical patent/FI850713L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI86251B publication Critical patent/FI86251B/fi
Publication of FI86251C publication Critical patent/FI86251C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A61K9/5057—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)

Description

1 86251
Menetelmä heikosti happaman tai heikosti emäksisen orgaanisen yhdisteen kapseloimiseksi Tämä keksintö kohdistuu pienten osasten samanaikaiseen muodostukseen ja kapselointiin sellaisten yhdisteiden vesiliuoksista, joiden liukoisuus on suurempi ensimmäisessä pll-arvossa kuin toisessa pll-arvossa. Menetelmää käytetään edullisesti helposti liukenevan kapseloidun farmasouLMsos I i nkt i i v i .sen yhdisteen valmistukseen.
Farmaseuttisesta näkökulmasta katsottuna suhteeliisen liukenemattoman lääkeaineen 1iukenemisnopeus on sitä suurempi mitä pienempi osaskoko ja yleisesti ottaen sen biologinen hyödynnettävyys on sitä suurempi /J.H. Fincher, J. Pharm. Sei., 57, 1825 (1968]_7. Tätä tarkoitusta varten pieniä osasia muodostetaan tavallisesti hajottamalla mekaanisesti pulkkia ihotta tai aggrego tinalla pieniä molekyylejä ioneista (D.J. Shaw, "Introduction to Colloid and Surface Chemistry", 3. painos, Butterworths, l.ontoo 1980, luku 1). Mikrokapsoloiden valmistamista ja sovellutuksia lääketieteelliseen ja tekniseen käyt- :*·*; töön on laajasti selostettu/(L.A. Luzzi, J. Pharm. Sei., 59, • · 1367 (1979); A. Rondo, "Microcapsule Processing and Teehnolo- • •m gy", Marcel Dekker, New York (1979); J.E. Vandegaer, "Hieroen- • * * capsulation: Processes and Applications", Plenum Press, ·.* ..**.· New York (1976); J.R. Nixon, "Microencapsulation", Marcel
Dekker, New York (1976); J.A. Bakan ja J.L. Anderson, "The V‘7. Theory and Practice of Industrial Pharmacy", toinen painos., :***; (Julk. L. Lachman, ym.), I.ea & Febiger, Philadelphia, 1976, s. 420; M.II. Gutclio, "Microcapsules and Microencapsulation pj·: Techniques", Noyes Data Corp. , New Jersey, (1976)7.
**· t • · · ·· · • · · • · ’*.1. Nyt on löydetty menetelmä, jossa muodostet aan l iuoksesta ple- niä ydinosasia yhdisteestä ja kapseloidaan samalla ydinosaset • M — kapselointiaineen koaservaattiin, kun systeemin pll-arvoa muu-tetaan. Tämä kapselointimenetelmä luonnolliseen tai synteet-:***: tiseen polymeeriin suojaa ja stabiloi aktiivista ydinyhdis- tettä. Uusi menetelmä heikosti happamien tai heikosti emäk-sisten orgaanisten yhdisteiden kapseloimiseksi, joiden liu- 2 86251 koisuus veteen alenee ensimmäisestä pH-arvosta toiseen pH-arvoon, käsittää: f (a) yhdisteen liuottamisen heikosti happaman yhdisteen ollessa kysymyksessä veteen emäksen läsnäollessa, joka riittää nostamaan pH-arvon ensimmäiseen pH-arvoon ja ainakin 2 pH-yk-sikköä yhdisteen pKa-arvon yläpuolelle, ja heikosti emäksisen yhdisteen ollessa kysymyksessä yhdiste liuotetaan veteen sellaisen hapon läsnäollessa, joka riittää alentamaan pH-arvon ensimmäisestä pH-arvosta vähintään 2 pH-yksikköä yhdisteen pKa-arvon alapuolelle, yhdessä kapselointiaineen ja elektrolyytin kanssa, joka aikaansaisi (ellei sitä olisi läsnä juuri liian vähän) kapselointiaineen koaservoinnin olematta vuorovaikutuksessa sen kanssa, ja (b) liuoksen sekoittamisai ja titrauksen happaman tai emäksisen titrausaineen kanssa, joka nostaa tai alentaa liuoksen pH-arvon mainittuun toiseen pH-arvoon yhdisteen samanaikaiseksi saosta-miseksi pieninä osasina ja kapselointiaineen koaservaatin muodostamiseksi, ja (c) kapselointiaineen geeliyttämisen.
Tässä menetelmässä oletetaan, että kapselointiaineen koaser- * vointi johtuu hapon tai emäksen lisäyksestä titrausvaiheessa *:**: (b) t mistä tulee riittävästi lisäelektrolyyttiä, joka yhdessä alunperin läsnä olevan elektrolyytin kanssa aiheuttaa koaser-.***. voinnin.
3 86251 happo, asetyylisalisyylihappo, klooritsoksatsoni, lidokaiini ja alaproklaatti.
Sopiva kapselointiaine, joka muodostaa koaservaatin on esimerkiksi gelatiini, (edullisesti tyyppi B; happokäsitelty), me-tyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaattiftalaatti ja polyvinyylipyrrolidoni. Sopiva elektrolyytti, joka aiheuttaa kapselointiaineen koaservoinnin olematta vuorovaikutuksessa sen kanssa on, esimerkiksi natriumsulfaatti-liuos, edullisesti 5-30 %:nen vesiliuos, joka myös voi sisältää sopivaa yleisliuotintä, esimerkiksi alkoholia noin 0-10 %. Yhdistettä, kapselointiainetta, kostutusainetta ja elektrolyyttiä voidaan yhdistää vaiheessa (a) suhteessa noin (0,1-6): (0,1-0,4):(0,1-10):(0,4-48).
Mikäli yhdiste on heikosti hapan, voidaan titraus vaiheessa (b) suorittaa esimerkiksi suolahapolla tai etikkahapolla pH-arvoon noin 4,3-4,5. Mikäli yhdiste on emäksinen, voidaan käyttää natrium- tai kaliumhydroksidia pH-arvoon n. 8-10. Tarpeen vaatiessa voidaan lämpötilaa säätää titrauksen aikana. Kapselointiaineen geeliyttäminen voidaan aikaansaada käsittelemällä kapselointiainetta kylmällä (5°C:lla) Na2SO^-liuoksella. Mikäli polyvinyylipyrrolidonia käytetään kapselointiaineena, voi-"*: daan geeliyttäminen myös suorittaa lukuisilla muilla menetel millä, esim: 1. lämmittämällä (60°C:een); 2. lisäämällä suolahappoa, 0,05N-1,0N (10 ml 0,IM HCl/ml) geeliytettävään seokseen; 3. kuumentamalla (40-45°C) sekä lisäämällä natriumsulfaatti- . . liuosta; 4. kuumentamalla sekä lisäämällä suolahappoa; " 5. kuumentamalla (40-45°C) sekä lisäämällä suolahappoa ja natriumsulfaattia.
Muodostuttuaan voidaan mikrokapselit ottaa talteen tavanomai-·’ silla menetelmillä, esim. sentrifugoimalla. Tällä menetelmällä muodostuneet kapseloituneet osaset ovat alle 100 ^um, edulli-’ sesti alle 10 ^um; ja ydinosaset ovat alle 25 ^um, edullisesti ' alle 1 /Um.
4 86251
Erään suoritusmuodon mukaan menetelmä käsittää seuraavat vaiheet, jotka suoritetaan yli 35°C:ssa, edullisesti 40-45°C:ssa.
(a) Sopiva farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen liuottamisen natriumsulfaattiliuokseen, joka sisältää etyylialkoholia, tai johonkin samantapaiseen veteen sekoittuvaan korkeampaan alkoholiin, esimerkiksi propanoliin tai butanoliin; (b) gelatoivan liuoksen lisäyksen vaiheen (a) liuokseen ; ja (c) vaiheesta (b) saadun liuoksen titrauksen sopivalla happa-malla tai emäksisellä titrausaineella samalla kun liuosta pidetään jatkuvasti sekoitettuna, mikä johtaa kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensioon ja gelatiinin koaservointiin.
Suspensio kaadetaan sen jälkeen kylmään natriumsulfaattiliuokseen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa. Tämä menettelytapa aiheuttaa mikrokapseleiden nestemäisen gelatiinikuoren "kovettumisen". Mikrokapselit otetaan sen jälkeen talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla. Farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja natriumsulfaatin ja etyylialkoholin suhde on esimerkiksi 1:7:1. Gelatoivaa liuosta tulee edullisesti valmistaa tyypin B (hapolla käsitelty) gelatiinista ja farmaseuttisesta laadusta. Gelatiinia tulee lisätä 2-10 %:sena (paino/paino) liuoksena, edullisesti 5 %:sena (paino/paino) liuoksena.
Esimerkki 1
Vesiliuosta, jossa oli 0,5 g natriumsulfadiatsiinia, 0,5 ml etyylialkoholia, 13 ml 20 %:sta natriumsulfaattia ja 20 ml 5 %:sta gelatiinia (tyyppi B: happokäsitelty) titrattiin, samalla jatkuvasti sekoittaen magneettisekoittimella, 18,4 ml:11a 0,1N suolahappoliuosta. Tämän toimenpiteen tuloksena syntyi mikrokapseloituneiden sulfadiatsiiniosasten valkoinen suspensio. Suspensiota sekoitettiin vielä 15 min, minkä jälkeen se kaadettiin 200 ml:aan kylmää (5°C:sta) 7 %:sta natriumsul-faattiliuosta ja sekoitettiin 30 min jäähaudelämpötilassa.
Tämä toimenpide aiheutti mikrokapseleiden nestemäisen gelatiinikuoren geeliytymisen. Koko prosessia seurattiin tarkkailemalla näytteitä optisessa mikroskoopissa. Mikrokapselit näyttivät assymmetrisiltä ja niiden koko oli alle 10 ^um.
Mikrokapseleiden valmistuskaavio esimerkin 1 mukaan on kaavamaisesti esitetty alla: 5 86251 -- ' ' . I — ' - III... —I “ * ' -.- —- “ .►
Liuota natriumsulfadiatsiinia (^4 %) 20 %:seen nat-riumsulfaattiliuokseen, joka sisältää etyylialkoholia Φ
Lisää 5 %:sta gelatiiniliuosta Φ
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samalla kapseloimalla gelatiinia) .. . Tämän viivan yläpuoliset toimenpiteet tehdään 4 0-4 5°C:ssa, mikä on gelatiinin geeliytymispisteen (35°) yläpuolella.
Φ ~~ 1
Kapseloitunut aine geeliytetään kaatamalla suspensio kylmään (5°C:seen) natriumsulfaattiliuokseen.
Φ
Kokoa mikrokapselit sentrifugoimalla.
Keksinnön toisen suoritusmuodon mukaan prosessi käsittää seu- raavat vaiheet, jotka suoritetaan 40-45°C:ssa.
< 6 862S1 (a) Sopivan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen, setyyli-trimetyyliammoniumbromidin ja gelatiinin liuokset sekoitetaan; (b) natriumsulfaattiliuosta lisätään vaiheessa a saatuun seokseen; ja (c) vaiheesta b saatu liuos titrataan sopivalla happamalla tai emäksisellä titrausaineella samalla kun liuosta jatkuvasti sekoitetaan, mikä johtaa farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten kapseloituneeseen suspensioon ja gelatiinin koaser-vointiin.
Suspensio vaiheesta c kaadetaan sen jälkeen kylmään natrium-sulfaattiliuokseen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa.
Tämä aiheuttaa mikrokapseleiden nestemäisen gelatiinikuoren "kovettumisen". Mikrokapselit otetaan sen jälkeen talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla.
Farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden ja setyylitrimetyyli-aitmoniumbromidin sekä gelatiinin suhde on noin 1:0,1:2. Nat-riumsulfaattiliuos on edullisesti natriumsulfaatin 20 %:nen vesiliuos.
• « · • · ·
Esimerkki 2 • ’·· Vesiliuos, jossa 10 ml 0,1N natriumsulfadiatsiinia (27,2 g/1), : : 1 ml 10 %:sta setyylitrimetyyliammoniumbromidia ja 10 ml : 10 %:sta gelatiinia (tyyppi B: hapolla käsitelty) sekoitettiin :V: ja pidettiin 40-45°C:ssa jatkuvasti sekoittaen (kohtalainen no peus) magneettisekoittimella 3 min. Jatkuvasti sekoittaen lisät-: tiin 12 ml 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoitusta jat- ·./ kettiin vielä 3 min. Sekoitusnopeutta lisättiin ja 10 ml 0,1M HC1 lisättiin täysin avoimesta pyretistä. Mikrokapseloituneen ; *.· sulfadiatsiinin saatua valkoista suspensiota sekoitettiin vielä 10 min. Mikrokapselit "kovetettiin" kaatamalla suspensio 200 ml:aan kylmää (5°C) 7 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoitta-maila kohtalaisella nopeudella 30 min jäähauteen lämpötilassa. Mikroskooppitutkimuksen mukaan oli mikrokapseleiden koko alle 10 yum.
Prosessia kuvataan vielä alla olevassa kaaviossa: 7 86251
Sekoita 0,1N natriumsulfadiatsiini-, 10 %:sta setyy-litrimetyyliammoniumbromidi- ja 10 % gelatiiniliuosta Ψ
Lisää 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta J
V
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samalla kapseloimalla gelatiinilla).
Tämän viivan yläpuoliset vaiheet suoritetaan 40-45°C:ssa, mikä on gelatiinin geeliytymispisteen (35°C) yläpuolella.
; V v
Geeliytä kapseloitunut aine kaatamalla suspensio kyl-"... mään (5°C) natriumsulfaattiliuokseen ' . .
v ‘ Kokoa mikrokapselit sentrifugoimalla ♦ · _ 8 86251
Keksinnön kolmannen suoritusmuodon mukaan prosessi käsittää seuraavat vaiheet, jotka suoritetaan huoneen lämpötilassa.
(a) Sekoitetaan sopivan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja natriumlauryylisulfaatin liuosta; (b) lisätään metyyliselluloosa- ja natriumkarbometyylisellu-loosaliuosta vaiheesta a saatuun seokseen; (c) lisätän natriumsulfaattiliuosta vaiheesta b saatuun liuokseen; ja (d) titrataan vaiheessa c saatua liuosta sopivalla happamalla tai emäksisellä titrausaineella samalla pitäen liuosta jatkuvasti sekoitettuna, mikä johtaa kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensioon ja gelatiiniko-aservointiin.
Suspensio kaadetaan sen jälkeen kylmään natriumsulfaattiliuok-seen ja sekoitetaan huoneen lämpötilassa jäähauteessa. Tämä toimenpide aikaansaa mikrokapseleiden nestemäisen metyylisellu-loosa/karboksimetyyliselluloosakuoren "kovettumisen”. Mikrokap-selit otetaan sen jälkeen talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla.
Farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden suhde natriumlauryy-lisulfaattiin on noin 1:(0,5-1). Vaiheessa b käytetään edulli- * sesti metyyliselluloosan ja karboksimetyyliselluloosan 1 %:sta vesiliuosta ja vaiheessa c edullisesti natriumsulfaatin 20 %:sta | '·· vesiliuosta.
' Esimerkki 3
Vesiliuos, jossa oli 10 ml 0,1N natriumsulfadiatsiinia (27,2 g/1) ja 0,5 g natriumlauryylisulfaattia sekoitettiin huoneen lämpö-- · tilassa (25°C) sekoittaen jatkuvasti kohtalaisella nopeudella käyttäen magneettisekoitinta, kunnes liuos kirkastui. Kaksi peräkkäistä lisäystä suoritettiin sen jälkeen, joita kumpaakin | ' seurasi sekoitus: - (1) 10 ml sekä 1 %:sta metyyliselluloosaa (400 eps) että 1 %:sta natriumkarboksimetyyliselluloosaa (kohtalainen visko-‘ *. siteetti) sekoittaen 3 min ja (2) 4 ml 20 %:sta natriumsulfaattia sekoittaen vielä 3 min.
Sekoittaen jatkuvasti suurella nopeudella lisättiin 10 ml 9 86251 O,IN suolahappoliuosta täysin avatusta kyvetistä.
Mikrokapseloituneiden sulfadiatsiiniosasten saatua valkeaa suspensiota sekoitettiin vielä 10 min. Mikrokapselit "kovetettiin" kaatamalla suspensiot 200 ml:aan kylmää (5°C) 7 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoittamalla kohtalaisella nopeudella 30 min jäähauteen lämpötilassa. Mikroskooppitutkimuksen mukaan oli mikrokapseleiden koko alle 10 ^um. Koko toimenpide on kuvattu alla olevassa kaaviossa: • · · • 1 • · • · · • · • « · • · • · · · 10 86251
Sekoita 0,1N natriumsulfadiatsiiniliuosta ja 0,5 g natriumlauryylisulfaattia
V
Lisää 1 %:sta metyyliselluloosa- ja 1 %:sta nat-riumkarboksimetyyliselluloosaliuosta
Lisää 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samalla kapseloimalla metyyliselluloosa/karboksimetyyli-selluloosalla) O J'
Geeliytä kapselointiaine kaatamalla suspensio kylmään (5°C:seen) natriumsulfaattiliuokseen »« *
Kokoa mikrokapselit sentrifugoimalla.
t * » 11 86251
Keksinnön neljännen suoritusmuodon mukaan prosessi käsittää seuraavat vaiheet, jotka suoritetaan huoneen lämpötilassa.
(a) Sekoita sopivan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja selluloosa-asetaattiftalaatin liuoksia; (b) lisää natriumsulfaattiliuosta vaiheesta a saatuun seokseen; ja (c) titraa vaiheesta b saatua liuosta sopivalla happamalla tai emäksisellä titrausaineella jatkuvasti sekoittaen, jolloin saadaan kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensio ja selluloosa-asetaattiftalaatin koaservointi.
Suspensio kaadetaan sen jälkeen kylmään natriumsulfaattiliuok-seen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa. Tämä toimenpide aikaansaa mikrokapselien nestemäisen selluloosa-asetaattifta-laattikuoren "kovettumisen". Mikrokapselit otetaan sen jälkeen talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla.
Farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja selluloosa-asetaatti-ftalaatin suhde on 3:1. Vaiheessa b käytetään edullisesti nat-riumsulfaatin 20 %:sta vesiliuosta.
Esimerkki 4
Vesiliuos, jossa oli 10 ml 0,1N natriumsulfadiatsiinia .. (27,2 g/1) ja 10 ml emäksistä (0,1M NaOH) 1 %:sta selluloosa- • · · asetaattiftalaattia (Eastman 4642) sekoitettiin kohtalaisella nopeudella magneettisekoittimella kunnes se oli homogeeninen.
- Sen jälkeen lisättiin 10 ml 20 %:sta natriumsulfaattia ja liuos-ta sekoitettiin vielä 10 min. Viimeisenä vaiheena oli 10 ml:n 0,1N suolahapon nopea lisäys täysin avatusta byretistä samalla kun liuosta jatkuvasti sekoitettiin nopealla sekoituksella magneettisekoittimella. Mikrotepseloituneen sulfadiatsiinin saa-tua suspensiota sekoitettiin vielä 10 min. Mikrokapselit "ko-
• f I
vetettiin" kaatamalla suspensiot 200 ml:aan kylmää (5°C:sta) 7 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoittamalla kohtalaisella : : nopeudella 30 min jäähauteen lämpötilassa.
Mikroskooppitutkimuksen mukaan oli mikrokapseleiden koko alle 10 ^um. Koko toimenpide on kuvattu alla olevassa kaaviossa: i2 86251
Sekoita 0,1N natriumsulfadiatsiini- ja 1 %:sta selluloosa-asetaattiftalaattiliuosta.
Lisää 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samanaikaisesti kapseloimalla selluloosa-asetaattifta-laatilla).
: Geeliytä kapselointiaine kaatamalla suspensio "... kylmään (5°C:seen) natriumsulfaattiliuokseen.
.-. : V
.*!*, —___ __—_t.
Kokoa mikrokapselit sentrifugoimalla 86251
Esillä olevan keksinnön viidennen suoritusmuodon mukaan suoritetaan seuraavat vaiheet 60°C:ssa.
(a) Natriumsulfaattia liuotetaan sopivan farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen vesiliuokseen; (b) polyvinyylipyrrolidoniliuosta lisätään vaiheesta a saatuun liuokseen; (c) natriumsulfaattiliuosta lisätään vaiheesta b saatuun liuokseen; ja (d) vaiheesta c saatua liuosta titrataan sopivalla happamalla tai emäksisellä titrausaineella samalla kun liuosta jatkuvasti sekoitetaan, jolloin saadaan kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensio ja polyvinyylipyrrolido-nin koaservointi.
Suspensio kaadetaan sen jälkeen kylmään natriumsulfaattiliuok-seen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa. Tämä toimenpide "kovettaa" mikrokapseleiden nestemäisen polyvinyylipyrrolidoni-kuoren. Mikrokapselit otetaan sen jälkeen talteen esimerkiksi sentrifugoimalla.
Farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen ja natriumsulfaatin suhde ... on 1:4.
Vaiheessa b käytetään edullisesti natriumsulfaatin 20 %:sta vesiliuosta.
Natriumsulfaattiliuoksen, johon osassuspensio lisätään, väke-: : : vyyden tulee olla noin 7 % ja sen lämpötilan alle 15°C, edulli sesti alueella 0-15°C.
Esimerkki 5 _· Liuosta, jossa oli 10 ml 0,1N natriumsulfadiatsiinia (27,2 g/1) : ·' ja 1 g natriumsulfaattia käsiteltiin kuumentamalla 60°C:ssa samalla jatkuvasti sekoittaen kohtalaisella nopeudella magneet-tisekoittimella. Liuosta pidettiin sen jälkeen 60°C:ssa, 10 ml 2 %:sta polyvinyylipyrrolidonia (keskimääräinen molekyylipaino 360 000) lisättiin, liuosta sekoitettiin 3 min. Sekoitusnopeus muutettTin nopeaksi ja 10 ml 0,IN suolahappoliuosta lisättiin * ‘t 14 86251 avoimesta byretistä. Mikrokapseleiden valkoista suspensiota sekoitettiin 10 min.
Mikrokapselit "kovetettiin" kaatamalla suspensio 200 ml:aan kylmää (5°C:seen) 7 %:sta natriumsulfaattiliuosta ja sekoittamalla kohtuullisella nopeudella 30 min jäähauteen lämpötilassa. Mikroskooppitutkimuksen mukaan oli mikrokapseleiden koko alle 10 ^,um. Koko toimenpide on kuvattu alla olevassa kaaviossa: 15 86251
Liuota 1 g natriumsulfaattia 0,1N natriumsulfadiat-siiniliuokseen kuumentamalla 60°C:ssa.
V
Lisää 2 %:sta polyvinyylipyrrolidonia.
Lisää 20 %:sta natriumsulfaattiliuosta.
V
Muodosta sulfadiatsiiniosasia hapottamalla (samalla kapseloimalla polyvinyylipyrrolidonilla).
Tämän viivan yläpuolella olevat vaiheet suoritettu 60°C:ssa
Geeliytä kapselointiaine kaatamalla suspensio kylmään (5°C:seen) natriumsulfaattiliuokseen.
____: Ota mikrokapselit talteen sentrifugoimalla ie 86251
Kuudennen suoritusmuodon mukaan prosessi käsittää seuraavat vaiheet, jotka suoritetaan yli 35°C:ssa edullisesti 38°C:ssa.
(a) Gelatiini liuotetaan veteen; (b) natriumsulfaattia lisätään vaiheesta a olevaan liuokseen; (c) sopivaa farmaseuttisesti aktiivista yhdistettä lisätään liuokseen vaiheesta b; (d) natriumhydroksidiliuosta tai muuta alkalista iiuosta, esimerkiksi kaliumhydroksidia, tai suolahappoliuosta tai muuta hapanta liuosta, esimerkiksi etikkahappoa, lisätään vaiheesta c olevaan liuokseen; ja (e) titrataan vaiheesta d saatu liuos sopivalla määrällä hapanta tai emäksistä titrausainetta samalla kun liuosta jatkuvasti sekoitetaan, mikä johtaa kapseloituneiden farmaseuttisesti aktiivisten pienten osasten suspensioon ja gelatiinin koaservointiin; ja (f) kaadetaan sen jälkeen suspensio kylmään natriumsulfaatti-liuokseen ja sekoitetaan jäähauteen lämpötilassa mikrokapse-leiden nestemäisen gelatiinikuoren "geeliyttämiseksi” ja mikro-kapselit otetaan talteen, esimerkiksi sentrifugoimalla; tai (g) kylmän natriumsulfaattiliuoksen suspensiota sentrifugoi-daan ja pestään kahdesti vedellä, sentrifugoidaan ja dispergoi-daan veteen. Lisätään formaldehydiliuosta sekoittaen ja suspen- . .· sion annetaan seistä huoneen lämpötilassa. Tämä johtaa goeliy- ***': tyneen mikrokapselikuoren kovettumiseen. Suspensio sentrifu- : ·.. goidaan, mikrokapselit pestään kahdesti vedellä, dispergoidaan uudestaan veteen sekoittaen, lisätään isopropanolia, suodate-I taan, pestään kahdesti isopropanolilla, suodatetaan ja kuva- taan. Tämä toimenpide aikaansaa kovettuneiden mikrokapselien dehydratoitumisen. Vaihtoehtoisesti dispergoidaan vaiheesta f suoraan esimerkiksi sentrifugoimalla talteenotetut mikrokapselit kylmään veteen (5°C) , formaldehydiä ja isopropanolia sisältävä liuos lisätään, suspension annetaan seistä huoneen lämpötilassa : ja otetaan sen jälkeen talteen esimerkiksi sentrifugoimalla.
• Farmaseuttisesti aktiivisen yhdisteen suhde natriumsulfaattiin - - on esimerkiksi 1:2. Gelatiiniliuos valmistetaan edullisesti tyypin B (happokäsitelty) gelatiinista, joka on farmaseuttista laatua. Gelatiini tulee lisätä 2-10 %:sena (paino/paino) liuoksena, edullisesti 5 %:sena (paino/paino) liuoksena. Formaldehydi tulee lisätä Γ>-37 l:scnn (pa ino/pn Luo) liuokueiin.
i7 86251 edullisesti 37 %:sena (paino/paino) liuoksena. Alkoholi voi olla mikä tahansa veteen sekoittuva alkoholi, edullisesti iso- t propanoli, ja seos veden kanssa voi olla 5-50 %:nen (paino/paino) •x isopropanoli. Vaihtoehtoisesti voidaan käyttää formaldehydi-alkoholiseosta 1:5-30 (tilavuus/tilavuus) seoksena (formaldehydi, 38 %:alkoholi), edullisesti 1:19 (tilavuus/tilavuus) seoksena (formaldehydi, 38 %:isopropanoli).
Esimerkki 6
Valmistettiin liuos, jossa oli 0,34 g gelatiinia (tyyppi B:hap-pokäsitelty) 20 ml:ssa vettä, 1,34 g natriumsulfaattia lisättiin, minkä jälkeen lisättiin 1,0 g 9-(3,4-dihydroksibutyyli)-guaniinia ja sen jälkeen 1,0 ml 5,0 N natriumhydroksidiliuosta ja saatua liuosta titrattiin samalla jatkuvasti sekoittaen mag-neettisekoittimella, 0,95 ml:11a 5,0 N suolahappoliuosta.
Tämän toimenpiteen tuloksena saatiin mikrokapseloituneiden 9-(3,4-dihydroksibutyyli)-guaniiniosasten valkoinen suspensio. Suspensiota sekoitettiin sen jälkeen 38°C:ssa 3 min ja sen jälkeen huoneen lämpötilassa vielä 20 min, minkä jälkeen mikrokap-selit otettiin talteen sentrifugoimalla. Mikrokapselit disper-goitiin uudestaan 0,5 ml:aan kylmää vettä, 20 ml liuosta, jossa oli formaldehydiliuosta 38 % ja isopropanolia suhteessa 1:19 (tilavuus/tilavuus) lisättiin sekoittaen ja suspension annettiin seistä huoneen lämpötilassa 15-20 h. Suspensio sentrifugoitiin : " ja mikrokapselit otettiin talteen ja kuivattiin matalapaine- uunissa 35°C:ssa mikrokapselien dehydratoimiseksi. Kuivat mik-rokapselit varastoitiin hyvin suljetuissa säiliössä huoneen lämpötilassa. Koko prosessia seurattiin tarkkailemalla näytteitä optisessa mikroskoopissa. Mikrokapselit näyttivät assymmetri-siltä ja niiden koko oli alle 10 ^um.
Kaaviomainen diagramma koko esimerkin 6 mukaisesta on esitetty alla: ie 86251
Sekoita 1,7 %:sta gelatiiniliuosta 6,7 %:n kanssa nat-riumsulfaattia ja 5 %:n kanssa 9-(3,4-dihydroksibutyyli)-cruaniinia.___———-...........
Lisää 5 %:sta 5N natriumhydroksidiliuosta.
Muodosta 9-(3,4-dihydroksibutyyli)-guaniiniosasia hapottamalla (samanaikaisesti kapseloimalla gelatiinilla) .
Tämän viivan yläpuoliset vaiheet on suoritettu 38°C:ssa, mikä on korkeampi kuin gelatiinin geeliytymispiste (35°C) ψ· : ·· Koveta kapselointianne ja dehydratoi mikrokapselit lisäämällä formaldehydin isopropanoliliuosta.
_V_ . Ota mikrokapselit talteen sentrifugoimalla .

Claims (10)

1. Menetelmä heikosti happaman orgaanisen yhdisteen kapse-loimiseksi, jonka liukoisuus veteen on suurempi ensimmäisessä pH-arvossa kuin toisessa pH-arvossa, tunnettu siitä, että (a) liuotetaan yhdiste veteen, kun läsnä on riittävästi emästä pHsn nostamiseksi mainittuun ensimmäiseen pH-arvoon ja vähintään 2 pH-yksikköä yhdisteen pKa-arvon yläpuolella, yhdessä kapselointiaineen ja elektrolyytin kanssa, joka aiheuttaisi, ellei sitä olisi juuri riittämättömästi läsnä, kapselointiaineen koaservoinnin olematta vuorovaikutuksessa sen kanssa; (b) sekoitetaan ja titrataan liuosta titrausaineella, joka alentaa liuoksen pH-arvon mainittuun toiseen pH-arvoon yhdisteen saostamiseksi pieninä osasina ja kapselointiaineen koaservaatin samanaikaiseksi muodostamiseksi; ja (c) geeliytetään kapselointianne.
2. Menetelmä heikosti emäksisen orgaanisen yhdisteen kap-seloimiseksi, jonka liukoisuus veteen on suurempi ensimmäisessä pH-arvossa kuin toisessa pH-arvossa, tunnettu siitä, että: (a) liuotetaan yhdiste veteen, kun läsnä on riittävästi happoa pH:n alentamiseksi mainittuun ensimmäiseen pH-arvoon ja vähintään 2 pH-yksikköä yhdisteen pKa-arvon alapuolella, yhdessä kapselointiaineen ja elektrolyytin kanssa, joka aiheuttaisi, ellei sitä olisi juuri riittämättömästi läsnä, kapselointiaineen koaservoinnin olematta vuorovaikutuksessa sen kanssa; (b) sekoitetaan ja titrataan liuosta titrausaineella, joka nostaa liuoksen pH-arvon mainittuun toiseen pH-arvoon yhdisteen saostamiseksi pieninä osasina ja kapselointiaineen koaservaatin samanaikaiseksi muodostamiseksi; ja (c) geeliytetään kapselointiaine.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste on farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste . 2o 86251
4. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yhdiste on sulfadiatsiini etyylialkoholia sisältävässä natriumsulfaattiliuoksessa ja kapselointiaine on gela-tiiniliuos.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että ensimmäinen pH on hapan pH.
6. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kostutusainetta käytetään vaiheessa (a).
7. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tarpeen vaatiessa säädetään lämpötilaa vaiheessa (b).
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että farmaseuttisesti aktiivinen yhdiste on bakampisil-liini, griseofulviini, indometasiini, natriumsulfadiatsiini, erytromysiini, teofylliini, salisyylihappo, asetyylisalisyylihappo, klooritsoksatsoni, lidokaiini tai alaproklaatti.
- · 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu sii- tä, että kapselointiaine on gelatiini, metyyliselluloosa, natriumkarboksimetyyliselluloosa, selluloosa-asetaatti-• . ftalaatti tai polyvinyylipyrrolidoni.
10. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että suhde yhdisteen, kapselointiaineen, kostutusaineen ja elektrolyytin välillä on noin (0,1-6):(0,1-4):(0,1-10): (0,4-48). 2i 86251
FI850713A 1983-06-22 1985-02-21 Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening. FI86251C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50659983A 1983-06-22 1983-06-22
US50659983 1983-06-22
US62113284 1984-06-15
US06/621,132 US4608278A (en) 1983-06-22 1984-06-15 Small particule formation and encapsulation
PCT/US1984/000965 WO1985000105A1 (en) 1983-06-22 1984-06-22 Small particle formation and encapsulation
US8400965 1984-06-22

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI850713A0 FI850713A0 (fi) 1985-02-21
FI850713L FI850713L (fi) 1985-02-21
FI86251B FI86251B (fi) 1992-04-30
FI86251C true FI86251C (fi) 1992-08-10

Family

ID=27055523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI850713A FI86251C (fi) 1983-06-22 1985-02-21 Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening.

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4608278A (fi)
JP (1) JP2550305B2 (fi)
AU (1) AU561764B2 (fi)
DK (1) DK159644C (fi)
FI (1) FI86251C (fi)
GB (1) GB2152466B (fi)
HU (1) HU197203B (fi)
NO (1) NO169636C (fi)
WO (1) WO1985000105A1 (fi)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU200698B (en) * 1984-05-25 1990-08-28 Vestar Inc Process for stabilizing micellar particles
SE458576B (sv) * 1985-06-20 1989-04-17 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en guar-gum produkt
USRE35862E (en) * 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US5811128A (en) * 1986-10-24 1998-09-22 Southern Research Institute Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
FR2608942B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
JPH082781B2 (ja) * 1988-10-18 1996-01-17 嘉明 川島 中空顆粒状医薬及びその製法
US5132117A (en) * 1990-01-11 1992-07-21 Temple University Aqueous core microcapsules and method for their preparation
EP0540670B1 (en) * 1990-07-26 1996-03-20 Monsanto Company Method for preparation of crosslinked polyamines
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5714167A (en) * 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5578323A (en) * 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5443841A (en) * 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US6468959B1 (en) * 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5811127A (en) * 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5401516A (en) * 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) * 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5709861A (en) * 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5958457A (en) * 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
EP1025840B1 (en) * 1993-04-22 2005-06-29 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug compositions
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
CN1151836C (zh) * 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5820881A (en) * 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5750147A (en) * 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5824345A (en) * 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US6051258A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
GB2320248B (en) * 1995-09-11 1999-04-14 Emisphere Tech Inc Method for preparing omega-aminoalkanoic acid derivatives from cycloalkanones
US5919489A (en) * 1995-11-01 1999-07-06 Abbott Laboratories Process for aqueous granulation of clarithromycin
AU2595697A (en) 1996-03-29 1997-10-22 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
WO1997047288A1 (en) 1996-06-14 1997-12-18 Emisphere Technologies, Inc. Microencapsulated fragrances and method for preparation
US5879681A (en) * 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5804688A (en) * 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) * 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) * 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5876710A (en) * 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) * 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
GB9909369D0 (en) 1999-04-26 1999-06-16 Eurand Int Method for production of microcapsules
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
BR0212833A (pt) 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20050244503A1 (en) * 2003-05-19 2005-11-03 Rabinow Barrett E Small-particle pharmaceutical formulations of antiseizure and antidementia agents and immunosuppressive agents
EP1663158A2 (en) * 2003-06-24 2006-06-07 Baxter International Inc. Specific delivery of drugs to the brain
US8986736B2 (en) * 2003-06-24 2015-03-24 Baxter International Inc. Method for delivering particulate drugs to tissues
RU2392004C2 (ru) 2003-09-22 2010-06-20 Бакстер Интернэшнл Инк. Стерилизация под высоким давлением для заключительной стерилизации фармацевтических препаратов и медицинских изделий
BRPI0507308A (pt) * 2004-01-29 2007-06-26 Baxter Int nanossuspensões de agentes anti-retrovirais para entrega ao sistema nervoso central aumentada
EP1711163A2 (en) * 2004-02-05 2006-10-18 Baxter International Inc. Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents
BRPI0510271A (pt) * 2004-06-15 2007-10-30 Baxter Int aplicações ex-vivo agentes terapêuticos microparticulados
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
EP2152274A4 (en) * 2007-05-07 2010-07-21 Questor Pharmaceuticals Inc NASAL ADMINISTRATION OF BENZODIAZEPINES
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US9364443B2 (en) 2008-03-05 2016-06-14 Baxter International, Inc. Compositions and methods for drug delivery
US20090258865A1 (en) * 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US20100151037A1 (en) * 2008-08-07 2010-06-17 Yivan Jiang Method for the preparation of nanoparticles containing a poorly water-soluble pharmaceutically active compound
US10952965B2 (en) * 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
PL3415139T3 (pl) 2011-06-14 2022-07-11 Neurelis, Inc. Podawanie benzodiazepiny
TWI462752B (zh) * 2011-09-21 2014-12-01 Univ Nat Cheng Kung 包覆疏水性藥物之膠囊粒子製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3242051A (en) * 1958-12-22 1966-03-22 Ncr Co Coating by phase separation
US3043782A (en) * 1958-12-22 1962-07-10 Upjohn Co Process for preparing a more impermeable coating by liquid-liquid phase separation
US3574132A (en) * 1968-01-12 1971-04-06 Benjamin Mosier Process of encapsulating basic nitrogen compounds with alkali-precursor gelatin
JPS5815174A (ja) * 1981-07-20 1983-01-28 Nec Corp ソ−ナ−表示装置

Also Published As

Publication number Publication date
GB2152466B (en) 1987-09-09
NO169636C (no) 1992-07-22
AU561764B2 (en) 1987-05-14
WO1985000105A1 (en) 1985-01-17
GB2152466A (en) 1985-08-07
JP2550305B2 (ja) 1996-11-06
DK159644C (da) 1991-04-08
NO850635L (no) 1985-02-18
US4608278A (en) 1986-08-26
HU197203B (en) 1989-03-28
GB8503456D0 (en) 1985-03-13
FI850713A0 (fi) 1985-02-21
DK59085D0 (da) 1985-02-08
FI850713L (fi) 1985-02-21
DK159644B (da) 1990-11-12
HUT35516A (en) 1985-07-29
DK59085A (da) 1985-02-08
FI86251B (fi) 1992-04-30
JPS60501595A (ja) 1985-09-26
NO169636B (no) 1992-04-13
AU3108884A (en) 1985-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI86251C (fi) Foerfarande foer inkapsling av en svagt sur eller svagt basisk organisk foerening.
US4606940A (en) Small particle formation and encapsulation
EP0130162B1 (en) Small particle formation and encapsulation
FI96219B (fi) Menetelmä veteen liukenemattoman polymeerijauheen valmistamiseksi, joka voidaan dispergoida uudelleen nestefaasiin
US4460563A (en) Process for preparing microcapsules in a liquid vehicle
CN105534952B (zh) 一种核壳结构复合多孔微球的制备方法
FI111441B (fi) Menetelmä valmistaa nanokapseleita sisältävää farmaseuttista seosta
Yu et al. Sustained release of antineoplastic drugs from chitosan-reinforced alginate microparticle drug delivery systems
Beyger et al. Some factors affecting the microencapsulation of pharmaceuticals with cellulose acetate phthalate
US3869406A (en) Process for preparing microscopic capsules
Merkle et al. Preparation and in vitro evaluation of cellulose acetate phthalate coacervate microcapsules
JP2001504452A (ja) 活性物質をポリマーで被覆したマイクロカプセルの製法と特にこの方法で得られる新規マイクロカプセル
DE3218059A1 (de) Eine pharmazeutisch aktive substanz enthaltende mikrokapsel und verfahren zu deren herstellung
Bindschaedler et al. Polyanhydride microsphere formulation by solvent extraction
Ghorab et al. Preparation of controlled release anticancer agents I: 5-fluorouracil-ethyl cellulose microspheres
Sanghvi et al. Phase diagram studies for microencapsulation of pharmaceuticals using cellulose acetate trimellitate
JP2003070881A (ja) マイクロカプセル及びその製造方法
EP0177000A1 (en) Process to obtain a sustained release formulation of water soluble components
Schmidt et al. Capsules with prolonged action. II. Capsule filling by a gelation process
Paradissis Microencapsulation of Pharmaceuticals
WO2000001363A2 (en) Enteric coated pharmaceutical formulation
HU184080B (en) Process for preparing microcapsules
HU181211B (hu) Eljárás mikrokapszulák előállítására

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: OHIO STATE UNIVERSITY RESEARCH