HU197203B - Process for forming small particles of pharmaceutical active ingredients and for micro encapsulating them - Google Patents

Process for forming small particles of pharmaceutical active ingredients and for micro encapsulating them Download PDF

Info

Publication number
HU197203B
HU197203B HU843009A HU300984A HU197203B HU 197203 B HU197203 B HU 197203B HU 843009 A HU843009 A HU 843009A HU 300984 A HU300984 A HU 300984A HU 197203 B HU197203 B HU 197203B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
solution
encapsulating material
sodium
sodium sulfate
gelatin
Prior art date
Application number
HU843009A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT35516A (en
Inventor
Sylvan G Frank
Arne F Brodin
Chen-Chin-Ming
Siriporn Panthuvanics
Original Assignee
Univ Ohio State Res Found
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ Ohio State Res Found filed Critical Univ Ohio State Res Found
Publication of HUT35516A publication Critical patent/HUT35516A/hu
Publication of HU197203B publication Critical patent/HU197203B/hu

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A61K9/5057—Gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5089—Processes
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J13/00—Colloid chemistry, e.g. the production of colloidal materials or their solutions, not otherwise provided for; Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/02—Making microcapsules or microballoons
    • B01J13/06—Making microcapsules or microballoons by phase separation
    • B01J13/10—Complex coacervation, i.e. interaction of oppositely charged particles

Description

A jelen találmány tárgya eljárás kis részecskék képzésére és egyidejű kapszulázáeára olyan vegyületek vizes oldataiból, amelyek oldhatósága egyik pH-η nagyobb, mint egy második pH-η. Az eljárást előnyösen valamilyen könnyen oldódó, kapszulázott, gyógyszerészetileg hatásos vegyület előállítására használjuk.
Gyógyszerészeti szempontból nézve, minél kisebb valamely viszonylag oldhatatlan hatóanyag részecskemérete, annál nagyobb az oldódási sebessége, és általában annál nagyobb a biológiai alkalmazhatósága (J.H. Fincher, J. Pharm. Sci., 57, 1825 /1968/). Ilyen célból kis részecskéket szokásosan ömlesztett anyag mechanikai felapritásával vagy kis molekulák vagy ionok aggregálásával képeznek. (D.J. Shaw, .Introduction to Colloid and Surface Chemistry', 3. kiadás, Butterworths, London, 1980, 1. fejezet). A gyógyászati és technikai felhasználásra szolgáló mikrokapszulák előállítását és alkalmazásait kiterjedten tárgyalják (L.A. Luzzi, J. Pharm. Sci., 59, 1367 /1970/; A. Kondo, .Microcapsule Processing and Technology', Marcel Dekker, New York /1979/; J.E. Vandegaer, .Microencapsulation: Processes and Applications, Plenum Press, New York /1976/; J.R. Nixon, .Microencapsulation, Marcel Dekker, New York /1976/; J.A. Bakan and J.L. Anderson, .The Theory and Practice of Industrial Pharmacy-ban, 2. kiadás, /L. Lachman et al. kiadás/; Lea í Febiger, Philadelphia, 1976, 420. old.; M.H. Gutcho, .Microcapsules and Microencapsulation Techniques’, Noyes Data Corp., New Jersey, /1976/).
Felfedeztünk egy módszert, amely magába foglalja egy vegyület kis magrészecskéinek a képzését oldatból és a magrészecskék egyidejű kapszulázását a kapszulázó anyag koacervátumába, ahogy a rendszer pH-ja változik. Ez a valamilyen természetes vagy szintetikus polimerbe való kapszulázási eljárás védi és stabilizálja a hatásos magvegyületet. Az új módszer gyengén savas vagy gyengén bázikus olyan szerves vegyületek kapszulázására, amelyek vízben való oldhatósága egy első pH-tól egy második pH felé haladva csökken, a következőkből áll:
a) az illető vegyület oldása vízben gyengén savas vegyület esetében az említett első pH, mégpedig legalább 2 pH-egységgel a vegyület pKa-értéke feletti pH elérésére megfelelő mennyiségű bázis jelenlétében; és gyengén bázisos vegyület esetében a legalább 2 pH-egységgel a vegyület pKa-értéke alatti említett első pH elérésére megfelelő mennyiségű sav jelenlétében, valamilyen kapszulázó anyaggal és olyan elektrolittal együtt, amely (kivéve, ha éppen nem elegendő mennyiségben van jelen) képes a kapszulázandó anyaggal koacervátumot képezni anélkül, hogy kölcsönhatásba lépne vele; és
b) az oldat keverése és titrálása valamilyen savas vagy bázisos titrálószerrel, amely megfelelő az illető oldat pH-jának az említett második pH-ra való csökkentésére vagy emelésére és ezzel egyidejűleg a vegyület kis részecskékként való kicsapására és a kapszulázó anyag koacervátumának képzésére; és
c) a kapszulázó anyag gélesítése.
A jelen eljárásban a kapszulázó anyag koacervátumképzését a b) titrálási lépés alatti sav vagy bázis adagolása eredményének tulajdonítjuk, amely az eredetileg jelenlévő elektrolittal együtt adva megfelelő további elektrolitot jelent ahhoz, hogy koacervátumképződést okozzon.
Egy másik megvalósításban valamilyen alkalmas nedvesítőszert vagy felületaktív anyagot, például (cetil-trimetil-ammónium)- bromidot vagy nátrium-lauril-szulfátot is használhatunk az eljárás a) lépésében, és a pH-t, attól függően, hogy a vegyület gyengén savas vagy bázisos-e, a pK» fölé vagy alá állítjuk előnyösen legalább 2 pH-egységgel a pKa alá vagy fölé.
Alkalmas olyan gyógyszerészetileg hatásos vegyületek, amelyek oldhatósága vízben egy első pH-tól egy második pH felé haladva csökken, például a következők; bacampicillin, grizeofulvin, indometacin, nátrium-szulfadiazin, eritromicin, teofillin, szalicilsav, acetil-szalicilsav, klőrzoxazon, lidokain és alaproclat.
Olyan alkalmas kapszulázó anyag, amely koacervátumot képez, például zselatin (előnyösen B-típusú, savval kezelt), metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát és polivinilpirrolidon. Olyan alkalmas elektrolit, amely hatásos ahhoz, hogy a kapszulázó anyag koacervátum képzését okozza, anélkül hogy kölcsönhatásba lépne vele, például nátrium-szulfát oldat, előnyösen
5-30%-os vizes oldat, amely valamilyen alkalmas társoldószert is tartalmazhat, például körülbelül 0-10 % valamilyen alkoholt. A vegyületet, a kapszulázó anyagot, nedvesítőszert és elektrolitot az a) lépésben körülbelül (0,1-6):(0,1-4):(0,1-10):(0,4-48) arányban kombináljuk.
Ha a vegyület gyengén savas, akkor a titrálást a b) lépésben például sósavval vagy ecetsavval végezzük körülbelül 4,3-4,5 pH-ig. Ha a vegyület bázikus, akkor nátrium- vagy kálium-hidroxid használható körülbelül 8-10 pH-ig. Szükség esetén a titrálás alatt a hőmérséklet beállítható. A kapszulázó anyag gélesedése a kapszulázó anyag hideg (5 C°-os) nátrium-szulfát oldattal való kezelésével érhető el. Ha polivinilpirrolidont használunk kapszulázó anyagként, akkor a gélesités számos más módszerrel is végezhető, például:
1. melegítéssel (60 C°-ra);
2. a gélesítendő elegyhez 0,05-1,0 n sósavoldat (10 ml 0,1 mólos sósavoldat (ml) hozzáadásával;
3. melegítéssel (40-45 C“) és nátrium-szulfát oldat hozzáadásával;
4. melegítéssel és sósavoldat hozzáadásával;
5. melegítéssel (40-45 C°) és sósavoldat és nátrium-szulfát oldat hozzáadásával.
Amint képződnek, a mikrokapszulák szokásos módon, például centrifugálássaí gyűjthetők össze. Ezen eljárással keletkezett kapszulázott részecskék kisebbek 100 μπι-nél, előnyösen 10 pm-nél; és a magrészecskék kisebbek 25 pm-nél, előnyösen kisebbek 1 pm-nél.
Egy megvalósítás szerint az eljárás a kővetkező műveletekből áll, amelyeket 35 C° feletti hőmérsékleten, előnyösen 40-45 C“-on hajtunk végre.
a, Egy alkalmas gyógyszerészetileg hatásos vegyület oldása etanolt vagy valamilyen hasonló vízzel elegyedő hosszabb szénláncú alkoholt, például propanolt vagy butanolt tartalmazó nátrium-szulfát oldatban.
b) Zselatinoldat hozzáadása az a) pontban készített oldathoz.
c) A b) pontban kapott oldat titrálása valamilyen alkalmas savas vagy bázisos titrálószerrel az oldat állandó keverése közben, ami a kapszulázott gyógyszerészetileg hatásos kis részecskék és a zselatin koacervátumának szuszpenzióját eredményezi.
A szuszpenziót utána hideg nátrium-szulfét oldatba öntjük, és jeges fürdő hőmérsékletén keverjük. Ez a művelet a mikrokapszulák folyékony zselatin héjának .keményedését' okozza. A mikrokapszulákat utána például centrifugálássaí gyűjtjük össze. A gyógyszerészetileg hatásos vegyület aránya a nátrium-szulfáthoz és etanolhoz például 1:7:1. A zselatinoldatot előnyösen B-tipusú (savval kezelt) és gyógyszerészeti minőségű zselatinból készítjük. A zselatin 2-10 tömeg%-os oldatként, előnyösen 5 tömeg%-os oldatként használandó.
1. példa:
0,5 g nátrium-szufadiazin, 0,5 ml etanol, 13 ml 20 %-os vizes nátrium-szulfát oldat és 20 ml 5%-os zselatinoldat (B-típusú; savval kezelt) elegyítésével kapott vizes oldatot mágneses keverővei való állandó keverés közben 18,4 ml 0,1 n sósavoldattal titrálunk. Ez a művelet mikrokapszulázott szulfadiazin részecskék fehér szuszpenzióját eredményezi. A szuszpenziót utána még további 15 percig keverjük, majd ezt kővetően 200 ml hideg (5 C°-os) 7 %-os nátrium-szulfát oldatba öntjük, és 30 percig jeges fürdőben keverjük. Ez a művelet a mikrokapszulák folyékony zselatin burkának gélesedését okozza. Az egész eljárást a minták optikai mikroszkópon végzett megfigyelésével követjük nyomon. A mikrokapszulák aszimmetrikus kinézésúek, és 10 pm-nél kisebb méretűek.
A mikrokapszulák 1. példa szerinti előállításának műveleti vázlatát a következőkkel szemléltetjük.
Nátrium-szulfadiazint (~4 %) oldunk etanolt tartalmazó 20 %-os nátrium-szulfát oldatban.
Hozzáadunk 5 %-os zselatinoldatot.
Ψ
Savanyítással szulfadiazin-részecskéket képzőnk (egyidejűleg zselatinnal kapszulázzuk).
Ezen vonal feletti műveleteket 40-45 C°-on végezzük, ami a zselatin gélesedési pontja (35 C°) felett van. ,
A kapszulázó anyagot a szuszpenzió hideg (5 C°) nátrium-szulfát oldatba öntésével gélesítjük.
A mikrokapszulákat centrifugálássaí gyűjtjük. össze-
A találmány egy másik megvalósítása szerint az eljárás a kővetkező műveletekből áll, amelyeket 40-45 C°-on hajtjuk végre.
a) Valamilyen alkalmas gyógyszerészetileg hatásos vegyület, (cetil-trimetil-ammónium)-bromid és zselatin oldatainak összekeverése.
b) Az a) műveletben kapott elegyhez nátrium-szulfát oldat hozzáadása.
c) A b) műveletben kapott oldat titrálása valamilyen alkalmas savas vagy bázisos titrálószerrel állandó keverés közben, ami a kapszulázott gyógyszerészetileg hatásos kis részecskék és a zselatin koacervétumának szuszpenzióját eredményezi.
A c) műveletben kapott szuszpenziót utána hideg nátrium-szulfát oldatba öntjük, és jeges fürdőben keverjük. Ez a művelet a mikrokapszulák folyékony zselatin burkának .keményedését' okozza. A mikrokapszulákat ezután például centrifugálássaí gyűjtjük öszsze.
A gyógyszerészetileg hatásos vegyületek, a (cetil-trimetil-ammónium)-bromid és zselatin uránya körülbelül 1:0,1:2. A nátrium-36
-szulfát oldat előnyösen 20 %-os vizes nátrium-szulfát oldat.
2. példa:
Elegyítünk 10 ml 0,1 n (27,2 g/liter) vizes nátrium-szulfadiazin oldatot, 1 ml 10 %-os vizes (cetil-trimetil-ammónium)-bromid oldatot és 10 ml 10 %-os (B-tipusú, savval ke- 10 zelt) zselatinoldatot, és 40-45 C°-on mágneses keverövel (közepes sebesség) 3 percig keverjük. Állandó keverés közben 12 ml 20 %-os nátrium-szulfát oldatot adunk hozzá, és további 3 percig keverjük az elegyet. A keverés sebességét fokozzuk, és teljesen nyitott bürettából 10 ml 0,1 mólos sósavoldatot adunk hozzá. A mikrokapszulázott szulfadiazin kapott fehér szuszpenzióját további 10 percig keverjük. A mikrokapszulákat a szuszpenzió 200 ml hideg (5 C°-os) 7 %-os nátrium-szulfát oldatba öntésével és közepes sebességen 30 percig jeges fürdőben való keverésével .keményítjük·. Mikroszkópos vizsgálat szerint a mikrokapszulák 10 nm-nél 25 kisebb méretűek.
Az eljárást a következő vázlattal szemléltetjük.
Elegyítünk 0,1 n nátrium-szulfadiazin oldatot, 10 %-os (cetil-trimetil-ammónium)-bromid oldatot és 10 %-os zselatin oldatot.
Ψ
Hozzáadunk 20 %-os nátrium-szulfát oldatot.
Savanyítással szulfadiazin részecskéket képzünk (zselatinnal való egyidejű kapszulázással).
Ezen vonal feletti műveleteket 40-45 C“-on végezzük, ami a zselatin gélesedési pontja (35 C°) felett van. ,
I
A kapszulázó anyagot a szuszpenzió hideg (5 C°) nátrium-szulfát oldatba öntésével gélesitjük.
A mikrokapszulák összegyűjtése centrifugálással. 65
197203 7
A találmány egy harmadik megvalósítása szerint az eljárás a következő műveletből áll, amelyeket szobahőmérsékleten hajtunk végre.
a) Valamilyen alkalmas győgyszerészeti5 lég hatásos vegyület és nátrium-lauril-szulfát oldatának elegyítése.
b) Metil-cellulóz oldat és nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz oldat hozzáadása az a) műveletben kapott elegyhez.
c) Nátrium-szulfát oldat hozzáadása a b) műveletben kapott oldathoz.
d) A c) műveletben kapott oldat titrélása valamilyen alkalmas savas vagy bázisos titrálószerrel az oldat állandó keverése közlő ben, ami kapszulázott gyógyszerészetileg hatásos kis részecskék és a zselatin koacervátumának szuszpenzióját eredményezi.
A szuszpenziót utána hideg nátrium-szulfát oldatba önt jük, és jeges fürdő hő20 mérsékletén i verjük. Ez a művelet a mikrokapszulák folyékony metil-cellulóz/karboxi-nietil-cellulóz burkának .keményedését’ okozza. A mikrokapszulákat utána például centrifugálással gyűjtjük össze.
A gyógyszerészetileg hatásos vegyületek aránya a nátriura-lauril-szulfáthoz körülbelül 1:(0,5-1). A b) műveletben előnyösen 1 %-os vizes metil-cellulóz és (karboxi-metil)-cellulóz oldatot és a c) műveletben előnyösen 20 %-os 30 vizes nátrium-szulfát oldatot használunk.
3. példa:
Szobahőmérsékleten közepes sebességű mágneses keverővei addig keverjük 10 ml vizes 0,1 n (27,2 g/liter) nátrium-szulfadiazin oldat és 0,5 g nátrium-lauril-szulfát elegyét, amíg átlátszó oldatot kapunk. Keverés közben egymást követően a következő két adagolási műveletet végezzük:
1. 10 ml 1 %-os metil-cellulóz oldat (430 cP) és 10 ml 1 %-os nátrium-(kar boxi-metilj-cellulóz oldat (közepes viszkozitású) hozzáadása 3 perc keveréssel.
2. 4 ml 20 %-os nátrium-szulfát oldat hozzáadása további 3 perc keveréssel. A keverést nagyobb sebességgel folytatva teljesen nyitott bürettából 10 ml 0,1 n sósavolda50 tót adunk hozzá.
A mikrokapszulázott szulfadiazin részecskék kapott fehér szuszpenzióját további 10 percig keverjük. A mikrokapszulákat a szuszpenzió 200 ml hideg (5 C“-os) 7 %-os 55 nátrium-szulfát oldatba való öntésével és jeges fürdőben közepes sebességgel további 30 percig való keverésével keményítjük. Mikroszkópos vizsgálat szerint a mikrokapszulák 10 ym-nél kisebb méretűek. A teljes eljárást 60 a következő vázlaton szemléltetjük:
Összekeverünk 0,1 n nátrium-szulfadiazin oldatot és 0,5 g nátrium-lauril-szulfátot.
Hozzáadunk 1 %-os metil-cellulóz oldatot és 1 %-os nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz oldatot.
0/
Hozzáadunk 20 %-os nátrium-szulfát oldatot.
Savanyítással szulfadiazin részecskéket képzőnk (egyidejűleg metil-cellulózzal és karboxi-metil-cellulózzal kapszulázunk.)
Ψ
A kapszulázó anyagot a szuszpenzió hideg (5 C“-os) nátrium-szulfát oldatba öntésével gélesitjük.
_
A mikrokapszulákat centrifugálással gyűjtjük össze.
A találmány egy negyedik megvalósítása szerint az eljárás a következő műveletekből áll, amelyeket szobahőmérsékleten hajtunk végre.
a) Valamilyen alkalmas gyógyszerészeti.leg hatásos vegyület és cellulóz-acetát-ftalát oldatait elegyítjük.
b) Az a) műveletben kapott elegyhez nátrium-szulfát oldatot adunk.
c) A b) műveletben kapott oldatot valamilyen alkalmas savas vagy bázisos titrálószerrel titráljuk állandó keverés közben, ami a kapszulázott gyógyszerészetiieg hatásos kis részecskék és a cellulóz-acetát-ftalát koacervátumának szuszpenzióját eredményezi.
A szuszpenziót utána hideg nátrium-szulfát oldatba öntjük, és a jeges fürdő hőmérsékletén keverjük. Ez a művelet a mikrokapszulák folyékony cellulóz-acetát-ftalát burkának .keményedését' eredményezi. A mikrokapszulákat ezután például centrifugálással gyűjtjük össze.
A gyógyszerészetiieg hatásos vegyület és a cellulóz-acetát-ftalát aránya 3:1. A b) műveletben előnyösen 20 %-os vizes nátrium-szulfát oldatot használunk.
4. példa:
ml vizes 0,1 n (27,2 g/liter) nátrium-szulfadiazin oldat és 10 ml lúgos (0,1 mólos nátrium-hidroxidos) 1 %-os cellulóz-acetát-ftalát (Eastman 4642) oldat elegyét mágneses 6 keverővei közepes sebességgel addig keverjük, amig homogén lesz. Utána hozzáadunk 10 ml 20 %-os nátrium-szulfát oldatot, ás az elegyet további 10 percig keverjük. Az utol5 só műveletet 10 ml 0,1 n sósavoldat hozzáadása teljesen nyitott bürettából mágneses keverővei végzett állandó gyors keverés közben. A mikrokapszulázott szulfadiazin kapott szuszpenziöját további 10 percig kever10 jük. A mikrokapszulákat a szuszpenzió 200 ml hideg (5 O^-os) 7 %-os nátrium-szulfát oldatba való öntésével és jeges fürdőben közepes sebességgel 30 percig tartó keverésével .keményítjük’.
Mikroszkópos megfigyelés szerint a mikrokapszulák 10 μιη-nál kisebb méretűek. Az egész eljárást a következő vázlat szemlélteti:
Elegyítünk ,1 n nátrium-szulfadiazin és 1 %-os cellulu.-acetát-ftalát oldatokat
A
Hozzáadunk 20 %-os nátrium-szulfát oldatot.
Ϊ 30 Savanyítással szulfadiazin részecskéket képzünk (céllulóz-acetát-ftaláttal való egyidejű kapszulázással).
35 Ψ
A kapszulázó anyagot a szuszpenzió hideg (5 C°-os) nátrium-szulfát oldatba öntésével gélesitjük.
V
A mikrokapszulákat centrifugálással összegyűjtjük.
A találmány ötödik megvalósítása szerint 50 az eljárás a következő műveletekből áll, amelyeket 60 C°-on hajtunk végre.
a) Nátrium-szulfát feloldása valamilyen alkalmas gyógyszerészetiieg hatásos vegyület vizes oldatában.
b) Polivinilpirrolidon oldat hozzáadása az a) műveletben kapott oldathoz.
c) Nátrium-szulfát oldat hozzáadása a b) lépésben kapott oldathoz.
d) A c) lépésben kapott oldat titrálása 60 valamilyen alkalmas savas vagy bázisos titrálószerrel az oldat állandó keverése közben, ami kapszulázott gyógyszerészetiieg hatásos kis részecskék és a polivinilpirrolidon koaeervátumának szuszpenzióját eredményezi.
A szuszpenziót után a hideg nátrium-510
-szulfát oldatba öntjük, és jeges fürdőben keverjük. A művelet a mikrokapszulák folyékony polivinilpirrolidon burkának .keményedését* okozza. A mikrokapszulákat azután például centrifugálással gyűjtjük össze.
A gyógyszerészetileg hatásos vegyület és a nátrium-szulfát aránya 1:4.
A b) műveletben előnyösen 20 %-os vizes nátrium-szulfát oldatot haszálunk.
A nátrium-szulfát oldat, amelyhez a ré» szecskék szuszpenzióját adjuk, körülbelül %-os, és hőmérséklete 15 C° alatti, előnyösen a 0-15 C° hőmérséklettartományba esik.
5. példa:
ml 0,1 n (27,2 g/liter) nátrium-szulfadiazin oldatban oldunk 1 g nátrium-szulfátot 60 C“-on melegítés közben mágneses keverővei közepes sebességgel keverve. Az oldatot utána 60 C°-on tartjuk, hozzáadunk 10 ml 2 %-os polivinilpirrolidon oldatot (átlagos molekulasúly 360 000), majd az elegyet 3 percig keverjük. A keverést gyorsítjuk, és nyitott bürettából 10 ml 0,1 n sósavoldatot adunk hozzá. A mikrokapszulák fehér szuszpenzióját 10 percig keverjük.
A mikrokapszulákat a szuszpenzió 200 ml hideg (5 C°) 7 %-os nátrium-szulfát oldatba öntésével és jeges fürdő hőmérsékletén közepes sebességgel 30 percig tartó keverésével .keményítjük’. Mikroszkópos vizsgálat szerint a mikrokapszulák 10 pm-nél kisebb méretűek. A teljes eljárást a következő vázlaton szemléltetjük.
g nátrium-szulfátot oldunk 0,1 n nátrium-szulfadiazin oldatban 60 C“-ra melegítve.
V
Hozzáadunk 2 %-os polivinilpirrolidon oldatot.
Hozzáadunk 20 %-os nátrium-szulfát oldatot.
Savanyítással szulfadiazin részecskéket képzünk (polivinilpirrolidonnal egyidejűleg kapszulázva).
L
Ezen vonal feletti műveleteket 60 C“-on végezzük.
A kapszulázó anyagot a szuszpenzió hideg (5 C°) nátrium-szulfát oldatba öntésével gé® lesitjük.
A mikrokapszulákat centrifugálással összegyűjtjük.
Az eljárás hatodik megvalósítása szerint a következő műveletekből áll, amelyeket 35 C° feletti hőmérsékleten, előnyösen 38 C°-on hajtjuk végre.
a) Zselatin oldása vízben.
b) Nátrium-szulfát hozzáadása az a) raűveletben kapott oldathoz.
c) Valamilyen alkalmas, gyógyszerészetileg hatásos vegyület hozzáadása a b) műveletben kapott oldathoz.
d) Nátrium-hidroxid oldat vagy más lúg25 oldat, például kálium-hidroxid oldat vagy sósavoldat vagy más savoldat, például ecetsav hozzáadása a c) műveletben kapott oldathoz.
e) A d) műveletben kapott oldat titrálása az oldat állandó keverése közben megfeleOQ lő mennyiségű savas vagy bázisos titrálószerrel, ami a kapszulázott gyógyszerészetileg hatásos kis részecskék és a zselatin koacervátumának szuszpenzióját eredményezi.
f) A szuszpenziót utána hideg nátrium2® -szulfát oldatba öntjük, és jeges fürdő hőmérsékletén keverjük, ami a mikrokapszulák folyékony zselatin burkának .gélesedését* okozza, és a mikrokapszulákat például centrifugálással összegyűjtjük.
g) A hideg nátrium-szulfát oldatos szuszpenziót centrifugáljuk, és vízzel kétszer mossuk, centrifugáljuk, vízben diszpergáljuk, keverés közben formaldehid oldatot adunk hozzá, és a szuszpenziót szobahőmér4$ sékleten állni hagyjuk. Ez a művelet a gélesedett mikrokapszula héj keményedését okozza. A szuszpenziót cetrifugáljuk, a mikrokapszulákat vízzel kétszer mossuk, keverés közben vízben újból diszpergáljuk, izopropanolt
5° adunk hozzá, szűrjük, kétszer mossuk izopropanollal, szűrjük és szárítjuk. Ez a művelet a megkeményedett mikrokapszulák dehidratálódását okozza. Más módszer szerint az f) műveletben kapott mikrokapszulákat közvetlenül összegyűjtjük, például centrifu' gálással, hideg (5 C°-os) vízben újból diezpergáljuk, formaldehidet tartalmazó oldatot és izopropanolt adunk hozzá, a szuszpenziót szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és utána
5° például centrifugálással összegyűjtjük. A gyógyszerészetileg hatásos vegyület aránya a nátrium-szulfáthoz például 1:2. A zselatinoldatot előnyösen B-tipusú (savval kezelt) gyógyszerészeti minőségű zselatinból állítjuk θ5 elő. A zselatint 2-10 súly%-os oldatként, elő7
-612 nyösen 5 súly%-os oldatként adjuk az elegyhez. A formaldehidet 5-37 súly%-os oldatként, előnyösen 37 súly%-os oldatként adagoljuk. Az alkohol lehet bármely vízzel elegyedő alkohol, előnyösen izopropanol, és a vizes elegy lehet 5-50 süly%-os izopropanol. Más módszer szerint használható formaldehid és alkohol elegye 38 %-os formaldehid oldat és valamilyen alkohol 1:5-30 térfogatarányú elegyként, előnyösen 38 %-os formaldehid oldat és izopropanol 1:19 térfogatarányú elegye.
Ψ
Ezen vonal feletti műveleteket 38 C“-on végezzük,
--1 ami a zselatin gélesedési pontja (35 C°) felett van.
it
A kapszulázó anyagot keményítjük, ée a mikrokapszulákat dehidratáljuk izopropanolos ·* formaldehid oldat hozzáadásával.
6. példa:
0,34 g zselatin (B-tipusú, savval kezelt) 20 ml vízzel készített oldatához 1,34 g nátrium-szulfátot adunk, majd 1,0 g 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guanint és ezután 1,0 ml 5,0 n nátrium-hidroxid oldatot, majd a kapott oldatot mágneses keverővei való állandó keverés közben 0,95 ml 5,0 n sósavoldattal titráljuk. Ez a művelet mikrokapszulázott 9—(3,4—di— hidroxi-butil)-guanin részecskék fehér szuszpenzióját eredményezi. A szuszpenziót utána 38 C°-on 3 percig keverjük, majd szobahőmérsékleten további 20 percig, végül ezt követően a mikrokapszulákat centrifugálással összegyűjtjük. A mikrokapszulákat 0,5 ml hideg vízben újra diszpergáljuk, keverés közben hozzáadunk 20 ml 1:19 térfogatarányú 38 %-os formaldehid oldat/izopropanol elegyet, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 15-20 óra hosszat állni hagyjuk. A szuszpenziót centrifugáljuk, és a mikrokapszulákat összegyűjtjük, és csökkentett nyomáson 35 C“-on szárítószekrényben szárítva dehidratáljuk. A száraz mikrokapszulákat jól záró tárolóedényekben szobahőmérsékleten tároljuk. Az egész eljárást a minták optikai mikroszkópon való megfigyelésével követjük nyomon. A mikrokapszulák aszimmetrikus kinézésúek, és 10 μπι-nél kisebb méretűek.
A 6. példa szerinti teljes eljárás műveleti vázlatát a következőkkel szemléltetjük:
1,7 %-os zselatinoldatot 6,7 % nátrium-szulfáttal és 5 % 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guaninnal elegyítünk.
_
Hozzáadunk 5 % 5 n nátrium-hidroxid oldatot.
Γ......-.....Savanyítással 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guanin részecskéket képzünk (egyidejűleg zselatinnal kapszulázva).
V,
A mikrokapszulákat centrifugálással összegyűjtjük.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás olyan gyengén savas gyógyászati hatóanyag, amelynek oldhatósága vizben egy első pH-η nagyobb, mint egy második pH-η, előnyösen 6-(<x-amino-oc-fenil-acetamido)-penicillánsav-l-(etoxi-karboniloxí)-etilészter, grizeofulvin, l-(4-klór-benzoil)-6-metoxi-2-metil-indol-3-ecetsav, szalicilsav, acetil-szalicilsav, 5-klór-2(3H)-benzoxazolon, 9-(3,4-dihidroxi-butil)-guanin mikrokapszulázására azzal jellemezve, hogy a gyógyászati hatóanyagot vizben oldjuk, miközben a pH-t bázissal a hatóanyag pKa-értékét legalább 2 egységgel meghaladó pH-értékre állítjuk és az oldatot zselatin, metil-cellulóz, nátrium(karboxi-metil )-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát vagy polivinilpirrolidon kapszulázó anyaggal és a koacervátum-képződést éppen megakadályozó mennyiségű elektrolittal - adott esetben nedvesítőszer jelenlétében - elegyitjük, majd az elegy pH-ját savval a hatóanyag pKa-értéke alá állítjuk be, és a hatóanyagot tartalmazó, kivált koacervátumokat ismert módon gélesítjük.
  2. 2. Eljárás olyan gyengén bázisos gyógyászati hatóanyag, amelynek oldhatósága vízben egy első pH-η nagyobb, mint egy második pH-η, előnyösen 4-amino-N-2-pirimidinil-benzol-szulfonamid-nátriumsó, 2-(dietil-amino) - N- (2,6- dime til- fe nil)- acetamid, teofülin, eritromicin mikrokapszulázására azzal jellemezve, hogy a gyógyászati hatóanyagot vízben oldjuk, miközben a pH-t savval a hatóanyag pKa-értékét legalább 2 egységgel kisebb pH-értékre állítjuk és az oldatot zselatin, metil-cellulóz, nátrium-(karboxi-metil)-cellulóz, cellulóz-acetát-ftalát vagy polivinilpirrolidon kapszulázó anyaggal és a koacervátum-képződést éppen megakadályozó menynyiségű elektrolittal - adott esetben nedvesitőszer jelenlétében - elegyítjük, majd az elegy pH-ját bázissal a hatóanyag pKa-értéke
    -714 fölé állítjuk be, és a hatóanyagot tartalmazó kivált koacervátumokat ismert módon gélesitjük.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás 4-amino-N-2-pirÍmidinil-benzolszulfonamid-nótriumsó mikrokapszulázására azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot etanolt tartalmazó nátrium-szulfát oldatban zselatinnal mikrokapszulázzuk.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az első pH-érték beállítást és a második pH-érték beállítást eltérő hőmérsékleten végezzük.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az első pH-érték beállítást a kapszulázó anyag gélesedési hőmérséklete feletti hőmérsékleten végezzük.
  6. 6. Az 1. vagy 2. igénypont ezerinti eljárás azzal jellemezve, hogy hideg nátrium-szulfát oldatba öntéssel gélesitünk.
  7. 7. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot, a kapszulázó anyagot, a nedvesítószert és az elektrolitot (0,1-6):(0,1-4):(0,1-10):(0,4-48) tömegarányban alkalmazzuk.
HU843009A 1983-06-22 1984-06-22 Process for forming small particles of pharmaceutical active ingredients and for micro encapsulating them HU197203B (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US50659983A 1983-06-22 1983-06-22
US06/621,132 US4608278A (en) 1983-06-22 1984-06-15 Small particule formation and encapsulation
PCT/US1984/000965 WO1985000105A1 (en) 1983-06-22 1984-06-22 Small particle formation and encapsulation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35516A HUT35516A (en) 1985-07-29
HU197203B true HU197203B (en) 1989-03-28

Family

ID=27055523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU843009A HU197203B (en) 1983-06-22 1984-06-22 Process for forming small particles of pharmaceutical active ingredients and for micro encapsulating them

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4608278A (hu)
JP (1) JP2550305B2 (hu)
AU (1) AU561764B2 (hu)
DK (1) DK159644C (hu)
FI (1) FI86251C (hu)
GB (1) GB2152466B (hu)
HU (1) HU197203B (hu)
NO (1) NO169636C (hu)
WO (1) WO1985000105A1 (hu)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1263311A (en) * 1984-05-25 1989-11-28 George Wing-Yiu Tin Vesicle stabilization
SE458576B (sv) * 1985-06-20 1989-04-17 Lejus Medical Ab Foerfarande foer framstaellning av en guar-gum produkt
USRE35862E (en) * 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
US5811128A (en) * 1986-10-24 1998-09-22 Southern Research Institute Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor
US5075109A (en) * 1986-10-24 1991-12-24 Southern Research Institute Method of potentiating an immune response
FR2608942B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
JPH082781B2 (ja) * 1988-10-18 1996-01-17 嘉明 川島 中空顆粒状医薬及びその製法
US5132117A (en) * 1990-01-11 1992-07-21 Temple University Aqueous core microcapsules and method for their preparation
JP2611073B2 (ja) * 1990-07-26 1997-05-21 モンサント カンパニー 新規ポリアミンの製造方法
US5451410A (en) * 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5629020A (en) * 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
US5447728A (en) * 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US6099856A (en) * 1992-06-15 2000-08-08 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5443841A (en) * 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US6221367B1 (en) 1992-06-15 2001-04-24 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5541155A (en) * 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US6331318B1 (en) 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US6468959B1 (en) * 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5792451A (en) * 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5811127A (en) * 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5401516A (en) * 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US5981719A (en) * 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) * 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5958457A (en) * 1993-04-22 1999-09-28 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5709861A (en) * 1993-04-22 1998-01-20 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for the delivery of antigens
US5643957A (en) * 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
AU6819294A (en) * 1993-04-22 1994-11-08 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5650386A (en) * 1995-03-31 1997-07-22 Emisphere Technologies, Inc. Compositions for oral delivery of active agents
US6090958A (en) * 1995-03-31 2000-07-18 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5989539A (en) * 1995-03-31 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5965121A (en) * 1995-03-31 1999-10-12 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5866536A (en) * 1995-03-31 1999-02-02 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6001347A (en) 1995-03-31 1999-12-14 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
CN1151836C (zh) * 1995-03-31 2004-06-02 艾米斯菲尔技术有限公司 用作传送活性剂的化合物和组合物
US5820881A (en) * 1995-04-28 1998-10-13 Emisphere Technologies, Inc. Microspheres of diamide-dicarboxylic acids
US5750147A (en) 1995-06-07 1998-05-12 Emisphere Technologies, Inc. Method of solubilizing and encapsulating itraconazole
US5667806A (en) * 1995-06-07 1997-09-16 Emisphere Technologies, Inc. Spray drying method and apparatus
US5824345A (en) * 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US6051258A (en) * 1995-06-07 2000-04-18 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid emulsions and methods for preparation and use thereof
WO1997010197A1 (en) * 1995-09-11 1997-03-20 Emisphere Technologies, Inc. METHOD FOR PREPARING φ-AMINOALKANOIC ACID DERIVATIVES FROM CYCLOALKANONES
US5919489A (en) * 1995-11-01 1999-07-06 Abbott Laboratories Process for aqueous granulation of clarithromycin
SI9720025A (sl) 1996-03-29 1999-08-31 Emishphere Technologies, Inc. Spojine in sestavki za prenos aktivne snovi
EP0904065A4 (en) 1996-06-14 2000-06-14 Emisphere Tech Inc MICRO-ENCLOSED FRAGRANCES AND PRODUCTION METHOD
US5876710A (en) * 1997-02-07 1999-03-02 Emisphere Technologies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5804688A (en) * 1997-02-07 1998-09-08 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5939381A (en) * 1997-02-07 1999-08-17 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6060513A (en) * 1997-02-07 2000-05-09 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5990166A (en) * 1997-02-07 1999-11-23 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6358504B1 (en) 1997-02-07 2002-03-19 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5879681A (en) * 1997-02-07 1999-03-09 Emisphere Technolgies Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US6313088B1 (en) 1997-02-07 2001-11-06 Emisphere Technologies, Inc. 8-[(2-hydroxy-4-methoxy benzoyl) amino]-octanoic acid compositions for delivering active agents
US5863944A (en) * 1997-04-30 1999-01-26 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5962710A (en) * 1997-05-09 1999-10-05 Emisphere Technologies, Inc. Method of preparing salicyloylamino acids
GB9909369D0 (en) 1999-04-26 1999-06-16 Eurand Int Method for production of microcapsules
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6607784B2 (en) * 2000-12-22 2003-08-19 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20050048126A1 (en) 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
AU2002337692B2 (en) 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
EP1628641A2 (en) * 2003-05-19 2006-03-01 Baxter International Inc. Solid particles comprising an anticonvulsant or an immunosuppressive coated with one or more surface modifiers
BRPI0414970A2 (pt) * 2003-06-24 2012-12-11 Baxter Int método para transporte de drogas ao cérebro
US8986736B2 (en) * 2003-06-24 2015-03-24 Baxter International Inc. Method for delivering particulate drugs to tissues
BRPI0414321B8 (pt) 2003-09-22 2021-06-22 Baxter Healthcare Sa esterilização à alta pressão para esterilização final de preparações farmacêuticas e produtos médicos
CA2554246A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-11 Baxter International Inc. Nanosuspensions of anti-retroviral agents for increased central nervous system delivery
JP2007520555A (ja) * 2004-02-05 2007-07-26 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 自己安定化剤の使用により調製された分散剤
AU2005255039A1 (en) * 2004-06-15 2005-12-29 Baxter Healthcare S.A. Ex-vivo application of solid microparticulate therapeutic agents
US8530463B2 (en) * 2007-05-07 2013-09-10 Hale Biopharma Ventures Llc Multimodal particulate formulations
CA2723470C (en) * 2007-05-07 2013-12-03 Hale Biopharma Ventures, Llc Nasal administration of benzodiazepines
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
WO2009111638A1 (en) 2008-03-05 2009-09-11 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
JP5613657B2 (ja) 2008-03-28 2014-10-29 ヘイル バイオファーマ ベンチャーズ，エルエルシー ベンゾジアゼピン組成物の投与
US20100151037A1 (en) * 2008-08-07 2010-06-17 Yivan Jiang Method for the preparation of nanoparticles containing a poorly water-soluble pharmaceutically active compound
US10952965B2 (en) * 2009-05-15 2021-03-23 Baxter International Inc. Compositions and methods for drug delivery
CN107737100A (zh) 2011-06-14 2018-02-27 哈尔生物药投资有限责任公司 苯二氮卓组合物的投与
TWI462752B (zh) * 2011-09-21 2014-12-01 Univ Nat Cheng Kung 包覆疏水性藥物之膠囊粒子製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3242051A (en) * 1958-12-22 1966-03-22 Ncr Co Coating by phase separation
US3043782A (en) * 1958-12-22 1962-07-10 Upjohn Co Process for preparing a more impermeable coating by liquid-liquid phase separation
US3574132A (en) * 1968-01-12 1971-04-06 Benjamin Mosier Process of encapsulating basic nitrogen compounds with alkali-precursor gelatin
JPS5815174A (ja) * 1981-07-20 1983-01-28 Nec Corp ソ−ナ−表示装置

Also Published As

Publication number Publication date
US4608278A (en) 1986-08-26
HUT35516A (en) 1985-07-29
JPS60501595A (ja) 1985-09-26
JP2550305B2 (ja) 1996-11-06
NO169636B (no) 1992-04-13
DK59085D0 (da) 1985-02-08
FI850713A0 (fi) 1985-02-21
NO169636C (no) 1992-07-22
AU561764B2 (en) 1987-05-14
DK159644C (da) 1991-04-08
DK159644B (da) 1990-11-12
WO1985000105A1 (en) 1985-01-17
FI86251B (fi) 1992-04-30
FI850713L (fi) 1985-02-21
FI86251C (fi) 1992-08-10
GB8503456D0 (en) 1985-03-13
GB2152466A (en) 1985-08-07
NO850635L (no) 1985-02-18
AU3108884A (en) 1985-01-25
DK59085A (da) 1985-02-08
GB2152466B (en) 1987-09-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU197203B (en) Process for forming small particles of pharmaceutical active ingredients and for micro encapsulating them
EP0207134B1 (en) Small particle formation and encapsulation
EP0130162B1 (en) Small particle formation and encapsulation
US5814332A (en) Procedure for encapsulating ibuprofen
CA1317883C (en) Liquid dosage form for oral administration of a pharmaceutically active substance
FI96219B (fi) Menetelmä veteen liukenemattoman polymeerijauheen valmistamiseksi, joka voidaan dispergoida uudelleen nestefaasiin
JP3509105B2 (ja) 活性物質をポリマーで被覆したマイクロカプセルの製法と特にこの方法で得られる新規マイクロカプセル
WO2000025760A1 (fr) Procede de fabrication d&#39;une capsule dure
Beyger et al. Some factors affecting the microencapsulation of pharmaceuticals with cellulose acetate phthalate
JP4982178B2 (ja) マイクロカプセル封入系およびその適用
US20020076444A1 (en) Novel method for obtaining microspheres and resulting products
GB2075458A (en) Encapsulation of indomethacin
JPH03118335A (ja) 風味マスキングされたマイクロカプセル化非ステロイド系抗炎症水不溶性薬剤
JP4978917B2 (ja) マイクロカプセルの製造方法
EP0177000A1 (en) Process to obtain a sustained release formulation of water soluble components
EP1185250A2 (en) Enteric coated pharmaceutical formulation
WO2000001363A2 (en) Enteric coated pharmaceutical formulation
HU184080B (en) Process for preparing microcapsules

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee