KR100392215B1 - 친유성물질의다중캡슐화방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (a) 친유성 물질을 제 1 중합체-함유 용액에 도입시키고 (b) 제 1 중합체를 혼합 조건하에서 응고시켜 친유성 물질을 (제 1) 중합체내에 캡슐화시키고, 임의로 (c) 이렇게 제조된 제 1 중합체-캡슐화 친유성 물질의 입자를 추가의 (제 2) 중합체와 혼합시켜 제 1 중합체-캡슐화 친유성 물질 입자를 제 2 중합체에 캡슐화시키고, 또한 임의로 (d) 이렇게 생성된 제 1 중합체 및 제 2 중합체-캡슐화 친유성 물질의 입자를 추가의 (제 3) 중합체와 혼합시켜 다시 한번 캡슐화시킴을 포함하는, 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 조성물은 바람직하게는 친유성 물질, 예를 들면 비타민 A, D, E 또는 K, 또는 그의 유도체를 약 30 중량% 내지 약 90 중량%로 함유하고, 조성물을 음식, 동물용 사료 또는 약학적 용도에 사용하기 위해서 자유-유동성 입자 물질로서 정제, 캡슐, 프리믹스, 현탁액, 유화액 등으로 가공시킨다.

Description

친유성 물질의 다중 캡슐화 방법
친유성 물질(지방 및 오일뿐만 아니라 지용성 및 유용성 물질도 포함) 및 특히 지용성 비타민(예를 들면 비타민 A, D, E 및 K)은 오일과 유사한 성질을 갖기 때문에 과거에는 건조 자유-유동성 물질로 제형화시키는 것이 어려웠다. 따라서, 친유성 물질은 거대캡슐화되어 피복된 오일의 단위로서 운송되는 경향이 있었다. 그러나, 유감스럽게도, 이러한 제제의 성질은 친유성 물질의 적합한 용도를 극히 제한한다. 예를 들면 현재의 상업적 방법으로는 비타민 E의 농도가 50 중량% 이하인 비타민 E 제제를 제조할 수 있을 뿐이다.
본 발명은 종래의 캡슐화 기술의 고유한 한계점을 극복하여 자유-유동성 분말 형태의 높은 역가의 비타민 조성물을 제조할 수 있게 한다. 이러한 형태는 종합 비타민 정제 또는 곡물과 같은 식품에 도입시키기에 적합하고 운송에 필요한 정제의 크기 또는 부피를 감소시킨다는 장점을 갖는다. 이러한 측면에서 특히 관심이가는 것은 비타민 E의 함량이 약 50 중량%보다 큰, 건조 분말 또는 비이들렛으로서의 높은 역가의 비타민 E 제제이다.
예를 들면 림(Lim) 등에게 허여된 미국 특허 제 4,389,419 호와 같은 종래 문헌에서는 알칼리 금속 알기네이트의 연속상 수용액 및 친유성 물질의 분산상, 및 임의로 폴리사카라이드 또는 메틸 셀룰로스와 같은 수용성 알콜-불용성 충진제로 이루어진 유화액의 제조를 기술하고 있다. 이렇게 제조된 유화액을 소적으로서 성형시키고, 이를 다가 양이온의 알콜성 용액에 침지시켜 다수의 오일 소적이 봉입되고 바람직하게는 침전된 폴리사카라이드로 충진된 수불용성 형상유지 알기네이트 매트릭스를 제조한다.
림 등의 방법은 친유성 물질을 제 1 중합체-함유 용액에 혼입시키고 이를 혼합 조건하에서 응고시켜 지용성 물질을 캡슐화시킴으로써 적당한 조성물을 제조하는 본 발명의 방법과 상당히 상이하다. 혼합 조건을 사용하여 제 1 입자를 제조함으로써 림 등에 의해 달성된 것보다 보다 더 높은 친유성 물질 농도를 이룰 수 있다. 림 등에 의해 언급된 것처럼, 오일(특히 지용성 또는 유용성 비타민)의 양은 1% 내지 약 30%일 수 있다. 그러나, 이 범위의 상한선보다 높은 농도에서는, 림 등의 수중유적형 유화액의 안정성이 감소되고 림 등의 미소캡슐의 질이 저하된다. 또한, 림 등의 소적을 알콜성 용액으로부터 제거 및 세척해야 하고, 그렇지 않다면 달리 처리하여 임의의 잔여 알콜을 제거해야 하므로 부가의 제조 단계가 필요하다.
티아민과 같은 무기 영양소 또는 비타민을 캡슐화하는데 사용되는 또다른 현저하게 상이한 방법은 홀(Hall) 등에 허여된 미국 특허 제 4,182,778 호에 기술되어 있다. 홀 등은 영양소를 기상 스트림에서 유동화시키고 영양소를 피복 용액의 미세하게 세분화된 소적과 접촉시킴으로써 캡슐화하는 것을 기술한다. 그러나, 홀 등은 친유성 물질에 적용가능한 캡슐화 과정을 제시하지 않았다.
후술하는 바와 같이, 본 발명의 조성물내의 친유성 물질의 농도는 최종 캡슐화 친유성 조성물의 건조 중량을 기준으로 전형적으로 약 10% 내지 약 90%이다. 상기 %는 림 등에 의해 기술된 것보다 훨씬 높은 것이고 비타민 E 함량을 약 50% 정도로만 허용하는 현재 기술의 상태를 넘어서는 획기적인 진전을 이루었다. 따라서, 본 발명은 높은 역가의 캡슐화 친유성 조성물 분야에서 오랫동안 갈망되어 오던 욕구를 충족시킨다.
본 발명은 친유성 물질의 캡슐화 방법 및 상기 방법에 의해 제조된 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명은 다중 미소구화 및/또는 미소캡슐화 방법을 사용하여 높은 역가의 건조 자유-유동성 비타민 분말 또는 비이들렛(beadlet)의 제조에 관한 것이다.
하기의 도면은 본 발명의 조성물을 괄호안에 있는 배율[X=배율(확대)]로 확대한 주사 전자 현미경 사진(SEM)(도 2 내지 도 9)을 나타낸 것이다.
도 1은 본 발명의 한 실시태양예서 제조된 다중 미소캡슐화 구조를 나타내는 분말/비이들렛을 예시한 것이다.
도 2는 비타민 E 분말의 주사 전자 현미경(SEM) 결과(100X)이다.
도 3은 비타민 E 분말의 SEH(200X)이다.
도 4는 절단된 비타민 E 분말의 SEM(100X)이다.
도 5는 절단된 비타민 E 분말의 SEM(500X)이다.
도 6은 비타민 A 팔미테이트의 SEM(50X)이다.
도 7은 비타민 A 팔미테이트의 SEM(200X)이다.
도 8은 절단된 비타민 A 팔미테이트의 SEM(300X)이다.
도 9는 절단된 비타민 A 팔미테이트의 SEM(500X)이다.
본 발명은 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 (a) 친유성 물질을 제 1 중합체-함유 용액에 혼입시키고 (b) 제 1 중합체를 혼합 조건하에서 응고시켜 친유성 물질을 중합체내에 캡슐화시킴으로써 제 1 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조하고, 선택적으로 (c) 이렇게 제조된 제 1 중합체-캡슐화 친유성 물질의 입자를 추가의 제 2 중합체와 혼합시켜 제 1 중합체-캡슐화 친유성 물질 입자를 제 2 중합체내에 캡슐화시킴으로써 제 1 중합체 및 제 2 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조함을 특징으로 한다. 첫번째 캡슐화에서의 혼합 조건 및 두번째 캡슐화에서의 혼합 조건은 다를 수 있다.
따라서 본 발명의 한 태양은 단계(a) 및 (b)를 포함하는 전술된 방법(단계(c)를 포함하지 않음)이며, 또한 추가의 태양은 상기 3단계(a), (b) 및 (c)를 모두 포함하는 방법이다. 단계(a) 및 (b)의 생성물은 일반적으로 입자의 형태이며, 본원에서는 편의상 제 1 입자라고 칭하기로 한다. 또한, 단계(a), (b) 및 (c)의 생성물은 일반적으로 입자의 형태이고, 본원에서는 편의상 제 2 입자라고 칭하기로 한다. 함유된 친유성 물질이 하나 이상의 서로 다른 종류의 물질로 이루어질 수 있기 때문에, 이 경우 제 1 입자는 적당한, 상이한 종류, 즉 제 1 중합체에 의해 캡슐화된 한 종류의 친유성 물질 및 제 1 중합체에 의해 캡슐화된 하나보다 많은(둘이상) 종류의 친유성 물질로 이루어질 수 있다(이하 "다종 제 1 입자"라고 칭함). 단계(c)를 사용하고 단계(a)에서 한 종류 이상의 친유성 물질을 제 1 중합체-함유 용액에 혼입시키는 경우, 다종 제 1 입자가 제 2 중합체에 의해 캡슐화되므로 각 경우에 한 종류 이상의 친유성 물질을 함유하는 제 2 입자를 수득할 수 있다.
본 발명의 단계(c) 이후에, 단계(c)에서 사용된 제 2 중합체와 동일하거나 상이한 종류의 중합체를 사용하는 유사한(또는 동일한) 단계(d)를 수행할 수 있다. 상기 (동일하거나 상이한) 중합체를 이후로부터는 편의상 제 3 중합체라고 칭한다. 단계(d)를 사용함으로써 친유성 물질(한 종류 이상)은 궁극적으로는 3가지 중합체에 의해 캡슐화되는데, 즉 제 1 중합체에 의해 직접 캡슐화되고, 이는 제 2 중합체에 의해 캡슐화되며 최종적으로 3급 중합체에 의해 캡슐화됨으로써 제 1 입자 및 제 2 입자가 각 경우에 개별적으로 또는 둘 이상의 그룹으로서 캡슐화될 수 있다. 상기 단계(d)의 사용은 또한 본 발명의 추가의 태양이다.
본 발명은 또한 전술된 적당한 형태의 조성물, 즉 제 1 입자, 다종 제 1 입자, 한 종류 이상의 친유성 물질을 포함하는 제 2 입자, 및 제 3 중합체에 의해 개별적으로 또는 집단적으로(그룹으로) 캡슐화된 미립자 형태의 제 2 입자로서의 상기 언급된 모든 태양의 방법에 의해 수득될 수 있거나 수득된 생성물을 제공한다. "입자" 또는 "미립자"란 용어는 특히 본원에서는 적당히 분말/가루 또는 비이들렛(들)이라고 이해해야 한다. 바람직하게는 생성물내의 친유성 물질의 농도는 최종 조성물의 건조 중량을 기준으로 약 30% 내지 약 90%의 범위이다.
본 명세서에서, "친유성 물질"이란 지용성 또는 유용성 물질, 지방 또는 오일, 특히 (지용성) 비타민 A, D, E 또는 K 및 비타민 A 아세테이트, 비타민 A 팔미테이트 및 비타민 E 아세테이트와 같은 상기 비타민의 유도체를 칭한다.
제 1 중합체는 바람직하게는 셀룰로스(예를 들면 메틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스)인 반면, 제 2 중합체 및 제 3 중합체는 일반적으로 셀룰로스(예를 들면 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스), 셀룰로스 유도체(특히 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트), 말토덱스트린(예를 들면 약 18의 덱스트로스 당량가(D.E., dextrose equivalent value)를 갖는 말토덱스트린), 알긴산 유도체(알기네이트)(예를 들면 나트륨, 칼륨 또는 프로필렌 글리콜 알기네이트), 칼슘 락테이트, 아카시아 고무, 젤라틴(예를 들면 어(魚) 젤라틴) 또는 개질 전분(예를 들면 하이드록시프로필 전분 또는 전호화 옥수수 전분)이다.
바람직한 셀룰로스에는 메틸셀룰로스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스가 포함되고, 바람직한 셀룰로스 유도체에는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트가 포함된다.
본 발명의 방법에 있어서 첫번째 단계[(a)]는 친유성 물질을 전형적으로는 수용액인 제 1 중합체-함유 용액에 혼입시킴을 포함한다. 상기 "혼입"이라는 말은 유화, 현탁액으로의 분산, 용해 또는 희석을 포괄하는 말이며, 이중 한가지 이상의 기법을 단일 단계(a)에서 사용할 수 있다. 따라서, 예를 들면 단계(a)를 (1) 비타민, 예를 들면 비타민 A, D, E 또는 K, 또는 그의 유도체를 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체와 같은 (제 1) 중합체의 수용액에 유화시키거나 (2) 결정 형태의 비타민을 제 1 중합체의 수용액에 분산시켜 현탁액을 형성시키거나 (3) 지용성 비타민을 오일에 용해 및/또는 희석시킨후 비타민-오일 용액을 제 1 중합체의 수용액에 유화시켜 유화액을 형성시킴으로써 수행할 수 있다.
일반적으로, 친유성 물질을 제 1 중합체-함유 용액에 도입시켜 유화액 또는 현탁액을 형성시킬때의 온도는 중요하지 않다. 상기 단계에서 실제적인 온도 범위는 주로 선택된 중합체의 성질 및 중합체-함유 용액의 농도에 따라 달라지지만, 너무 이른 응고(중합: 중합체 경화)를 야기시킬 만큼 높지는 않다. 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스로 된 유화액을 제조하는 경우, 온도는 바람직하게는 실온 내지 60℃이어야 한다. 당해 분야의 숙련자들은 선택된 성분을 기준으로 허용가능한 온도 범위를 용이하게 결정할 수 있을 것이다.
이어서, 혼입(유화, 분산, 용해 및/또는 희석)후, 유화액 또는 현탁액을 혼합 조건하에서 전형적으로 중합체 경화 온도(전형적으로 50℃보다 높음)로 가열시켜 제 1 입자(예를 들면 미소캡슐 및/또는 미소구)를 생성시키거나, 중합체를 가교결합시킴으로써 단계(b)를 수행한다. 각 경우에 친유성 물질은 공정 시간동안 적어도 한 시점에서 액체로 존재하고, 공정 시간 내내 액체로서 존재하는 것이 전형적이다. 응고를 일반적으로 가열(열경화), 가교결합 또는 코아세르베이팅(coacervating)시켜 수행한다.
단계(b)에서 사용된 "혼합 조건"이라는 용어는 유화액 또는 현탁액을 입자로서 응고시키기에 충분히 격렬한 교반(stirring), 진탕(shaking), 아지테이팅(agitating), 점블링(jumbling) 등과 연관된, 가해진 운동 상태를 말한다. 혼합 조건은 당해 분야의 숙련자가 공지된 기법, 예를 들면 앵커 교반기(anchor stirrer), 균질기(homogenizer), 콜로이드 밀(colloidal mill), 마이크로유동화기(microfluidizer), 음파파쇄기(sonicator) 또는 임펠러(impeller)(기계적 교반)를 사용하여 용이하게 결정할 수 있다. 입자 크기는 가해진 운동량이 변함에 따라 달라질 것이다. 예를 들면, 교반을 천천히 하면 일반적으로 빨리 교반할 경우보다 더 큰 입자가 생성될 것이다. 하기의 실시예는 당해 분야의 숙련자로 하여금 부당한 실험을 하지 않고도 적당한 혼합 조건을 결정할 수 있게 하는 충분한 지침을 제공한다.
제 1 입자를 제조하기 위한 응고 단계(b)는 메카니즘 및 사용된 공정 온도에 따라 물리적으로 결정된다. 예를 들면, 응고를 가교결합에 의해 수행할 경우, 예를 들면 알기네이트 유화액을 다가 양이온, 예를 들면 칼슘, 아연, 알루미늄, 구리 또는 은으로 가교결합시키는 경우, 온도는 중요하지 않기 때문에 공정을 임의의 합당한 온도에서 수행할 수 있다. 그러나, 메틸셀룰로스 또는 그의 유도체, 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 그의 유도체를 제 1 중합체로서 사용하고 가열이응고를 위해 사용된 메카니즘인 경우, 온도는 중요해지고 전공정동안 온도를 약 50℃ 보다 높은 온도에서 유지시켜야 한다(예를 들면 2% 수용액의 경우, 온도 범위가 각각 약 50 내지 55℃ 또는 50 내지 85℃임). 다시 한번, 당해 분야의 숙련자들은 상기 척도들을 용이하게 결정할 수 있다.
친유성 물질을 제 1 중합체로 단일 캡슐화시켜 공정 단계(a) 및 (b)를 수행한후 미소캡슐을 제조하는 반면, 미소구는 구형 또는 구상 매트릭스에 매립된 디-오일 소적의 응집체이다. 전형적으로, 미소구는 중합체의 외층에 매립된 수많은 접촉된 미소캡슐로부터 제조된다. 본원에서 사용된 "제 1 입자"란 용어는 특히 중합체-함유 유화액을 가열(열경화), 가교결합 또는 코아세르베이팅시킴으로써 제조한 미소입자 및/또는 거대입자[상대적인 크기(직경)에 따라 명명한다. 경계선은 예를 틀면 약 0.2㎛이다]를 말한다.
제 1 입자를 제 2 입자로 추가로 캡슐화시키고, 그 후에 임의로(제 1 입자가 미소캡슐인지 미소구인지에 따라) 제 3 중합체층으로 캡슐화하는데, 그 방법은 중합체-함유 용액내의 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 제 1 입자를 응고시켜 재조한 현탁액에 제 2 중합체를 첨가하고 제 2 중합체를 응고시켜 제 2 입자를 제조하고, 임의로 상기 공정을 제 3 중합체를 사용하여 반복하여 제 3 입자를 수득하는 것이다. 본원에서 사용된 "제 2 입자"라는 용어는 추가로 캡슐화되거나 피복된("캡슐화"라는 용어는 또한 "피복된"이라는 용어를 포함한다) 제 1 입자를 말한다. 물론, 개개의 또는 다수의 제 1 입자(둘 이상)를 캡슐화시키거나 피복시켜 단일 제 2 입자를 제조하고, 유사하게 제 3 입자를 제조할 수도 있다. pH를 변화시키거나, 가교결합제를 첨가하거나, 가열시키거나, 분무건조시키거나, 그 자체로 공지된 기타 적합한 방법을 사용함으로써 캡슐화를 수행할 수 있다. 가교결합제의 예에는 당(예를 들면 환원당), 아카시아 고무, 전술된 다가 양이온(염화칼슘으로부터 유도된 칼슘), 및 젤라틴이 포함된다.
추가의(임의의) 캡슐화 단계(c)의 사용은 본 발명의 방법의 바람직한 특징이다.
본 발명의 방법이 단계(b)에서 가열에 의해 제 1 중합체를 응고시키고(제 1 입자를 제조함), 단계(c)에서 제 2 중합체를 피복 또는 화학적으로 가교결합시킴(제 2 입자를 제조함)을 포함하지만, 해당 캡슐화를 수행하는 또다른 방법을 사용할 수 있고 이를 본 발명의 방법에 포함시킬 수 있다. 또한, 상기 방법의 단계(d)에서 기술된 바와 같이 제 2 입자 주위에 피복 또는 중합을 수행하여 제 2 입자를 추가로 캡슐화시킴으로써 제 3 입자를 수득할 수 있다. 제 2 중합체 또는 제 3 중합체를 첨가시킬때의 적합한 온도, pH 범위 및 이온 세기는 사용된 물질의 종류 및 메카니즘에 따라 달라진다. pH를 조정함으로써 중합시키는 경우에는, 예를 들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 카복시메틸셀룰로스를 중합체로 사용할때 pH를 각각 약 5 이하 또는 약 2 내지 3으로 조정할 수 있다. 상기 목적을 위해서 젤라틴을 아카시아 고무로 가교결합시키는 경우에는, 예를 들면 약 5℃로 냉각시키면서 pH를 일반적으로 약 4 내지 4.5로 조정한다. 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 그들의 유도체를 가교결합시키는 것은 예를 들면 탄닌산, 타르타르산 또는 탄닌과 같은 이가 산을 사용하여 수행할 수 있다. 상기 수단 및기타 수단의 선택은 당해 분야의 숙련자의 재량이며, 상기 수단을 제 2 입자 및 제 3 입자에 적용할 뿐 아니라, 사용된 중합체에 따라서 제 1 입자에도 적용시킬 수 있다.
최종 조성물을 분무 건조시키거나 임의의 적합한 건조 기법에 의해 처리함으로써 높은 역가의 친유성 물질, 특히 비타민 A, D, E 또는 K, 또는 그의 유도체를 갖고, 건조하며, 자유-유동성이고, 정제화시키거나 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에 캡슐화시키기에 적당한 분말 또는 비이들렛 형태로 만들 수 있다. 이러한 분말을 또한 식품, 동물용 사료 또는 약학적 용도에 사용할 수 있고, 이 목적을 위해서는 프리믹스(premix), 현탁액 또는 유화액 형태로 가공시킬 수 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 예시할 수 있다.
실시예 1
제 1 중합체로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 제 2 중합체로서 알긴산 나트륨, 및 제 3 중합체로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 사용하는 높은 역가의 비타민 E 아세테이트
1"과잉량(Overage)"이란 최종 생성물이 일정 % 이상으로 함유함을 보장하는 산업상의 표준치이다. 이 목적을 위해서는 2% 과잉량이 첨가되었다.
2메토셀?E15LV는 다우 케미칼 캄파니(Dow Chemical Co.)에 의해 제조된 특등급의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 말한다.
3켈톤 LV는 메르크 앤드 캄파니 인코포레이티드(Merck & Co. Inc.)의 켈코 디비전(Kelco Division)으로부터 공급되는 알긴산 나트륨의 상품명이다.
4HPMC 6 x 10-3N·초/㎡(6cp)란 SHI-ETSU Co.에 의해 제조되는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 2910이다("파마코트(PHAMACOAT) 606"). "N·초/㎡", "cp" 및 "cP"는 점도 단위이고, "cp" 및 "cP"는 "센티포이즈(centipoise)"를 나타낸다.
방법
1. 알긴산 나트륨 수용액(5% w/w)들 2ℓ들이 비이커에서 하기와 같이 제조하였다:
2. 염화칼슘 수용액(5 중량%)을 1ℓ들이 비이커에서 하기와 같이 제조하였다:
3. 수성 HPMC, 6 x 10-3N·초/㎡(6cp) 용액(12 중량%)을 5ℓ들이 비이커에서 하기와 같이 제조하였다:
4. 메토셀?E15LV 수용액(10%)을 단계 3에서 기술된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다. 필수적으로, 메토셀?E15LV를 90℃의 물에 분산시키고, 교반하고, 감온시키면서 물에 균일하게 용해시켰다.
5. 비타민 E 아세테이트(오일)를 상기 배합에 따른 메토셀?용액에 첨가하였고, 가능한한 가장 작은 오일 소적 크기를 갖는 유화액을 얻을 때까지 혼합물을 콜로이드 밀을 사용하여 균질화시켰다. 평균 소적 크기는 변하는 경향이 있지만, 직경이 약 3㎛ 미만인 소적이 대부분 용도에서 만족스럽다. 전형적으로, 평균 소적 범위는 직경 약 0.5 내지 1㎛이지만, 일반적으로 직경이 더 작은 것이 바람직하다(유화 도중에는 냉각 시스템을 사용하여 온도를 약 25℃로 유지하였다).
6. 유화액을 약 80 내지 90℃로 가열시키면서 앵커 교반기로 약 200 rpm에서 서서히 혼합시켰다.
7. 미온(70℃)의 5% 알긴산 나트륨 수용액을 첨가하고, 온도를 70℃보다 높게 유지하면서 혼합물을 앵커 교반기로 약 200 rpm에서 서서히 교반하였다.
8. 혼합물을 약 70℃에서 약 15분동안 유지하였고, 5% 염화칼슘 수용액을 첨가함으로써 가교결합시켰다.
9. 12% HPMC 6 x 10-3N·초/㎡(6cp) 수용액을 실온(RT)에서 소량의 액적으로서 첨가하고, 온도를 70℃보다 높게 유지하였다.
10. 분무 건조시키기 위해서 물을 첨가하여 점도를 약 2N·초/㎡(2,000 cP), 특히 1N·초/㎡(1,000 cP) 미만으로 조정하였다.
11. 용액을 통상적인 조건하에서 분무 건조시켰다.
특정 비타민 E 아세테이트 유화액을 FRYMA 처리 장치(프리마 인코포레이티드(Fryma Inc.)에 의해 제조된 균질기, 상이한 유형의 혼합기, 및 냉각 및 가열 시스템)에서 하기와 같이 제조하였다:
상기 비타민 E 아세테이트 현탁액을 공기와 함께 작동되는 NIRO 분무 건조기(니로 인코포레이티드(Niro Inc.)에 의해 제조됨)를 사용하여 분무 건조시켰다.
실시예 2
제 1 중합체로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 제 2 중합체로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 사용하는 높은 역가의 비타민 E 아세테이트
※ 주석: 각 제제에 비타민 E 아세테이트를 2% 과잉량으로 사용하였다.
*HPMCP(급) HP-55S란 특등급의 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트(HPMCP)를 말한다. HPMCP를 용해시키기 위해서, HPMCP 1g당 4.5㎖의 0.5N NaOH를 사용하였다. 일단 HPMCP가 알칼리성 용액에 완전히 용해되면 물을 첨가하여 15% 고체 함량을 갖도록 용액을 조절하였다.
방법
1. HPMCP HP-55S 수용액(15 중량%)을 100ℓ들이 용기에서 하기와 같이 제조하였다:
2. 메토셀?E15LV 수용액(10%)을 실시예 1과 같이 제조하였다.
3. 비타민 E 아세테이트를 상기 배합에 따른 메토셀?용액에 첨가하고 혼합물을 균질화시켜 실시예 1과 같이 유화액을 생성하였다.
4. 그 결과 수득한 유화액을 80 내지 90℃로 가열하면서 앵커 교반기로 서서히(200rpm) 교반시켰다.
5. 일정량의 미온(70℃)의 15% HPMCP 수용액을 첨가하였다. 첨가량은 상기 나타낸 %표에 언급된 양에 상응하였다.
6. 혼합물의 온도를 약 80℃에서 유지하였고, 0.1N 염산을 첨가하여 가교결합을 수행하면서 혼합시켜 pH를 약 5(약 4.9 내지 5.2)로 변화시켰다.
7. 가교결합된 용액을 약 45분동안 평형을 이루게 하였다.
8. 그 결과 수득된 가교결합된 용액을 하기에 나타낸 조건하에서 분무 건조시켜 분말을 형성하였다:
"고정 압력 타워"란 건조기내의 평형 조건을 위한 고정 압력을 말한다. 대조적으로, "압력 타워"란 분무 건조 동안에 건조기내의 실제 압력을 말한다.
*는 보다 낮은 유입구 온도에서부터 분무 건조를 시작함을 의미한다. 저온에서 분무 건조를 시작한후, 유입구의 온도를 적당한 유출구 온도가 될때까지 서서히 상승시켜 평형 조건을 이루는 것이 표준 방법이다.
실시예 3
제 1 중합체로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 사용하고, 제 2 중합체로서 어젤라틴, 말토덱스트린, 전호화 옥수수 전분, 칼슘 락테이트 또는 하이드록시프로필 전분을 사용한 높은 역가의 비타민 E 아세테이트
실시예 2의 방법을 사용하여(HPMCP를 또다른 제 2 중합체로 대체함), 몇몇상이한 제 2 중합체들을 하기와 같이 제조하였다:
1말토덱스트린의 상표(D.E.=18)
표준 시험 방법을 사용하여 5개의 제 2 중합체를 분석하여 하기의 결과를 수득하였다:
2WI 및 YI는 각각 백화 지수 및 황화 지수이며 미국 재료 시험 협회(ASTM)에 의해 출간된 "거의 백색인 불투명한 물질의 백화 및 황화 지수를 위한 표준 시험 방법"을 기준으로 측정하였고, 표준법을 E313으로 나타내었다.
3자유 오일이란 캡슐화되지 않은 비타민 E 아세테이트의 %를 말하며 하기와 같이 결정하였다:
분말 표면상에서 자유 오일을 측정하는 방법
샘플 용액을 제조하는 방법
1. 0.250g의 분말(비타민 E 아세테이트 75%)을 적합한 용기에 옮긴다.
2. 43.0g의 경 광유(피셔(Fisher)사제)를 첨가한다.
3. 기계적 진탕기로 15분동안 중간 속도에서 진탕시킨다.
4. 0.45㎛의 필터에 통과시킨다.
5. 여액을 285nm에서 자외선 흡광도(abs)를 측정하여 abs(샘플)를 결정한다.
공지된 비타민 E 아세테이트 표준물(std)에 대해서 비교한다.
표준 용액을 제조하는 방법
1. 150mg의 비타민 E 아세테이트 오일 표준물을 칭량하여 적합한 용기에 넣는다.
2. 86.0g의 경 광유를 첨가한다.
3. 기계적 진탕기로 15분동안 중간 속도에서 혼합한다.
4. 수득된 용액에서 0.25g을 취하여 적당한 용기에 옮긴다.
5. 43.0g의 경 광유를 용기내의 용액에 넣고 추가의 15분동안 진탕시킨다.
6. 상기 용액을 285nm에서 자외선 흡광도를 측정하여 abs(표준물)를 결정한다.
계산법:
[수학식 1]
[수학식 2]
[수학식 3]
분말내의 자유 오일%(캡슐화되지 않은 비타민 아세테이트 %)=X/(0.25× 0.75)×100
분말의 정제화 적합성을 평가하는 방법
본 발명의 분말은 항산화 정제를 제조하는데 유용하다. 항산화 정제로서의 상기 분말의 적합성 및 정제화 성능을 평가하기 위해서, 회전 압축기를 이용하여 4,000 lb의 압력에서 정제를 제조하였다.
4scu란 스트롱-코브(Strong-Cobb) 정제 경도 시험기에 의해 측정된 스트롱-코브 단위를 말한다(예를 들면, 문헌["The Theory and Practice of Industrial Pharmacy", Leon Lachman 출간, Herbert A. Lieberman 및 Joseph L. Kanig 저, 3판., Lea & Febiger, Philadelphia 1986, 297 내지 299 페이지] 및 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences", 18판, Mack Publishing Company, Pennsylvania, 1639 페이지]을 참조)
상기 결과를 하기의 항산화 제제를 사용하여 수득하였다:
5만빌 필트레이션 앤드 미네랄스(Manville Filtration & Minerals)에 의해 제조되는 합성 칼슘 실리케이트의 등급
6미국 뉴저지주 지 에이 에프 코포레이션(GAF Co.)에 의해 제조되는 미세 분쇄된 분말 형태(백색)의, N-비닐-2-피롤리돈의 가교결합된 불용성 동종중합체
실시예 4
아카시아 고무를 함유하는 높은 역가의 비타민 E 아세테이트 제제
*추가의 2% 과잉량을 첨가하였다
방법
1. 아카시아 고무 수용액(20 중량%)을 하기와 같이 4ℓ들이 비이커에서 제조하였다:
2. 10% 메토셀?E15LV 수용액을 실시예 1과 같이 제조하였다.
3. 비타민 E 아세테이트를 상기 배합에 따라 제조된 메토셀?용액에 첨가하고 혼합물을 균질화시켜 실시예 1과 마찬가지로 유화액을 제조하였다.
4. 그 결과의 유화액을 80 내지 90℃로 가열하면서 서서히(200rpm) 교반시켰다.
5. 단계 1로부터 수득된 적당량의 20% 아카시아 고무 용액을 첨가하였다.
6. 온도를 70 내지 90℃로 유지하면서 상기에서 수득된 혼합물을 추가의 15분동안 서서히 교반시키면서 혼합시켰다.
7. 하기 조건하에서 비타민 E 아세테이트 현탁액을 분무 건조시켰다:
실시예 5
제 1 중합체로서 하이드록시프로필 메틸셀룰로스를 사용하고, 제 2 중합체로서 알긴산 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 또는 아카시아 고무를 사용한 30% 비타민 A 제제
주석:*는 %과잉량이고, 나머지 모든 수치는 %이다.
방법
배합예 1
조성
일반사항
모든 용액을 질소하에서 배기시킨 탈이온수를 사용하여 제조하였다. 비타민A 팔미테이트를 빛으로부터 차단시켰다.
12% 메토셀 ? E15V 수용액의 제조
물(8ℓ)을 85℃로 가열시켰다. 메토셀?E15LV 분말(2.03kg)을 물에 서서히 가하면서 균일한 현탁액이 얻어질때까지 고속으로 교반시켜 혼합시킨후 완전 분산시켰다. 추가의 냉수(6.89ℓ)를 현탁액에 급히 가하고 온도를 25℃로 낮추었다.
알긴산 나트륨의 5% 수용액의 제조
알긴산 나트륨 분말(0.136kg)을 2.58ℓ의 냉수에 첨가하면서 일정 속도로 교반시키고, 혼합물을 80 내지 90℃로 가열하였다. 수득된 용액을 사용전까지 70℃로 유지하였다.
염화칼슘의 5% 수용액의 제조
염화칼슘(0.068kg)을 1.29ℓ의 물에 용해시켰다. 용액을 사용전까지 실온으로 유지하였다.
파마코트 606의 12% 수용액의 제조
물(0.75ℓ)을 90℃로 가열하였다. 파마코트 606 분말(0.305kg)을 물에 서서히 가하면서 균일한 현탁액이 얻어질때까지 일정 속도로 교반시키면서 혼합하였다. 냉수(1.50ℓ)를 현탁액에 급히 가하고 온도를 25℃로 낮추었다. 용액을 사용전까지 서서히 교반시키면서 실온으로 유지하였다.
유화액/현탁액의 제조
BHA(0.04kg) 및 0.12kg의 BHT를 1.3kg의 비타민 A 팔미테이트에 첨가하고 등명한 용액이 형성될때까지 혼합시켰다. 그 결과 수득된 용액을 메토셀?E15LV 용액에 첨가하고 콜로이드 밀로 30분동안 유화시켰다. 말베른 오토사이저(MALVERN Autosizer) 2C를 사용하여 측정한 오일의 소적 크기는 757nm였다. 유화액을 75℃로 가열시키면서 앵커 교반 막대로 서서히 혼합시켜(200rpm) 현탁액을 형성하였다. 70℃에서 알긴산 나트륨 용액을 현탁액에 가하고, 혼합물을 15분동안 교반하였다. 이어서 염화칼슘 용액을 가하고, 혼합물을 냉각시켰다. 파마코트 용액을 실온에서 가하고, 10분동안 완전히 혼합시켰다. 혼합물을 앵커 교반 막대로 서서히 혼합하면서 65℃로 가열하였다. 현탁액은 11.4N·초/㎡(11,400 cP)/65℃의 점도를 가졌다. 현탁액을 2ℓ의 뜨거운 물로 희석시켜 점도를 2.5N·초/㎡(2,500 cP)/65℃로 조정하였다.
분무 건조
하기를 참조(분부 건조 결과를 이후에 주어진 도 6 내지 9에 나타내었다)한다.
배합예 2
조성
일반사항
모든 용액을 질소하에서 배기시킨 탈이온수를 사용하여 제조하였다. 비타민 A 팔미테이트를 빛으로부터 차단시켰다.
12% 메토셀 ? E15LV 수용액의 제조
물(8ℓ)을 85℃로 가열시켰다. 메토셀?E15LV 분말(2.03kg)을 물에 서서히 가하면서 균일한 현탁액이 얻어질때까지 고속으로 교반시켜 혼합시킨후 완전 분산시켰다. 추가의 냉수(6.89ℓ)를 현탁액에 급히 가하고 온도를 25℃로 낮추었다.
HPMCP의 15% 수용액의 제조
HPMCP 분말(0.95kg)을 4.28ℓ의 0.5N NaOH에 첨가하면서 일정 속도로 교반시키고, 혼합물을 70℃로 가열하였다. 분말이 완전히 용해된 후에 뜨거운 물(70℃, 1.1ℓ)을 첨가하였다. 용액을 사용전까지 70℃로 유지하였다.
유화액/현탁액의 제조
BHA(0.045kg) 및 0.135kg의 BHT를 1.46kg의 비타민 A 팔미테이트에 첨가하고 등명한 용액이 형성될때까끼 혼합시켰다. 그 결과 수득된 용액을 메토셀?E15LV 용액에 첨가하고 콜로이드 밀로 30분동안 유화시켰다. 입자 크기 분석기(말베른 인스트루먼트 인코포레이티드(Malvern Instruments, Inc.)에 의해 제조된 말베른 오토사이저 2C)를 사용하여 측정한 오일의 소적 크기는 888nm였다. 이어서 유화액을 75℃로 가열시키면서 앵커 교반 막대로 서서히 혼합시켜(200rpm) 현탁액을 형성하였다. 70℃에서 HPMCP 용액을 현탁액에 가하고, 혼합물을 앵커 교반기로 계속 교반하였다. 0.5ℓ의 1N NaOH를 사용하여 pH를 5.28에서 6.9로 조정하였다. 그 결과 수득된 현탁액은 0.5N·초/㎡(500 cP)/70℃의 점도를 갖는다.
분무 건조
하기를 참조한다.
배합예 3
조성
일반사항
모든 용액을 질소하에서 배기시킨 탈이온수를 사용하여 제조하였다. 비타민 A 팔미테이트를 빛으로부터 차단시켰다.
10% 메토셀 ? E15LV 수용액의 제조
물(6.2ℓ)을 85℃로 가열시켰다. 메토셀?E15LV 분말(2.29kg)을 물에 서서히 가하면서 균일한 현탁액이 얻어질때까지 고속으로 교반시켜 혼합시켰다. 추가의 냉수(14.41ℓ)를 현탁액에 급히 첨가하고 온도를 25℃로 낮추었다.
아카시아 고무의 20% 수용액의 제조
아카시아 고무 분말(0.58kg)을 2.32ℓ의 냉수에 첨가하고, 용액을 70℃로 가열하고, 용액을 사용전까지 70℃로 유지하였다.
유화액/현탁액의 제조
BHA(0.045kg) 및 0.135kg의 BHT를 1.46kg의 비타민 A 팔미테이트에 첨가하고 등명한 용액이 형성될때까지 혼합시켰다. 그 결과 수득된 용액을 메토셀?E15LV 용액에 첨가하고 콜로이드 밀로 30분동안 유화시켰다. 말베른 오토사이저 2C를 사용하여 측정한 오일의 소적 크기는 854nm였다. 이어서 유화액을 75℃로 가열시키면서 앵커 교반 막대로 혼합시켜 현탁액을 형성하였다. 70℃의 아카시아 고무 용액을 현탁액에 가하고, 혼합물을 앵커 교반기로 계속 교반하였다. 40㎖의 0.5N NaOH를 사용하여 pH를 6.37에서 7.2로 조정하였다. 그 결과 수득된 현탁액은 1.06N·초/㎡(1060 cP)/70℃의 점도를 갖는다.
분무 건조
하기를 참조한다.
2% 실릭산(FK 320 DS)을 매 시행때마다 첨가하였다. 타워내의 압력은 항상 약 -4mbar이었다.

Claims (20)

  1. (a) 친유성 물질을 제 1 중합체-함유 용액에 혼입시키는 단계;
    (b) 혼합 조건하에서 제 1 중합체를 응고시켜 친유성 물질을 제 1 중합체내에 캡슐화시킴으로써 제 1 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조하는 단계; 및
    (c) 이렇게 제조된 제 1 중합체-캡슐화 친유성 물질의 입자를 추가의 제 2 중합체와 혼합시켜 제 1 중합체-캡슐화 친유성 물질 입자를 제 2 중합체내에 캡슐화시킴으로써 제 1 중합체 및 제 2 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조하는 단계
    를 특징으로 하는, 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계(c) 후에, 단계(c)에서 제조된 제 1 중합체 및 제 2 중합체-캡슐화 친유성 물질의 인자를 추가의 제 3 중합체와 혼합시켜 제 1 중합체 및 제 2 중합체-캡슐화 친유성 물질 입자를 제 3 중합체내에 캡슐화시킴으로써 제 1 중합체, 제 2 중합체 및 제 3 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조하는 단계(d)를 수행하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    친유성 물질이 비타민 A, D, E 또는 K, 또는 그의 유도체인 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    유도체가 비타민 A 아세테이트, 비타민 A 팔미테이트 또는 비타민 E 아세테이트인 방법.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제 1 중합체가 셀룰로스인 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    제 2 중합체 및 제 3 중합체가 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 말토덱스트린, 알긴산 유도체, 칼슘 락테이트, 아카시아 고무, 젤라틴 또는 개질 전분인 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계(a)를 (1) 친유성 비타민을 제 1 중합체의 수용액에 유화시키거나, (2) 결정 형태의 친유성 비타민을 제 1 중합체의 수용액에 분산시켜 현탁액을 형성시키거나, 또는 (3) 지용성 비타민을 오일에 용해 또는 희석시킨 후 비타민-오일 용액을 제 1 중합체의 수용액에 유화시켜 유화액을 형성시킴으로써 수행하는 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계(a)로부터 수득된 제 1 중합체-함유 용액중 친유성 물질의 유화액 또는 현탁액을 단계(b)에서 혼합 조건하에서 중합체 경화 온도로 가열시키거나, 또는 가교결합시키는 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    단계(c) 및 단계(d)를 pH를 변화시키거나, 가교결합제를 첨가하거나, 가열시키거나, 또는 분무 건조시킴으로써 수행하는 방법.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    조성물내의 친유성 물질의 농도 범위가 최종 캡슐화 조성물의 건조 중량을 기준으로 30% 내지 90%인 방법.
  11. (a) 친유성 물질을 제 1 중합체-함유 용액에 혼입시키는 단계; 및
    (b) 혼합 조건하에서 제 1 중합체를 응고시켜 친유성 물질을 제 1 중합체내에 캡슐화시킴으로써 제 1 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조하는 단계를 특징으로 하는, 중합체에 의해 캡슐화된 친유성 물질의 조성물을 제조하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서,
    친유성 물질이 비타민 A, D, E 또는 K, 또는 그의 유도체인 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    유도체가 비타민 A 아세테이트, 비타민 A 팔미테이트 또는 비타민 E 아세테이트인 방법.
  14. 제 11 항에 있어서,
    제 1 중합체가 셀룰로스인 방법.
  15. 제 11 항에 있어서,
    단계(a)를 (1) 친유성 비타민을 제 1 중합체의 수용액에 유화시키거나, (2) 결정 형태의 친유성 비타민을 제 1 중합체의 수용액에 분산시켜 현탁액을 형성시키거나, 또는 (3) 지용성 비타민을 오일에 용해 또는 희석시킨 후 비타민-오일 용액을 제 1 중합체의 수용액에 유화시켜 유화액을 형성시킴으로써 수행하는 방법.
  16. 제 11 항에 있어서,
    단게(a)로부터 수득된 제 1 중합체-함유 용액중 친유성 물질의 유화액 또는 현탁액을 단계(b)에서 혼합 조건하에서 중합체 경화 온도로 가열시키거나, 또는 가교결합시키는 방법.
  17. 제 11 항에 있어서,
    조성물내의 친유성 물질의 농도 범위가 최종 캡슐화 조성물의 건조 중량을 기준으로 30% 내지 90%인 방법.
  18. 제 5 항에 있어서,
    셀룰로스가 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 방법.
  19. 제 6 항에 있어서,
    셀룰로스가 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스이고, 셀룰로스 유도체가 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트이고, 말토덱스트린이 약 18의 덱스트로스 당량가(D.E.)를 갖는 말토덱스트린이고, 알긴산 유도체가 나트륨, 칼륨 또는 프로필렌 글리콜 알기네이트이고, 젤라틴이 어(魚) 젤라틴이고, 개질 전분이 하이드록시프로필 전분 또는 전호화 옥수수 전분인 방법.
  20. 제 14 항에 있어서,
    셀룰로스가 메틸 셀룰로스 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스인 방법.
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DK (1) DK0768870T3 (ko)
ES (1) ES2152409T3 (ko)
WO (1) WO1996001103A1 (ko)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9325445D0 (en) 1993-12-13 1994-02-16 Cortecs Ltd Pharmaceutical formulations
US5938990A (en) * 1994-07-01 1999-08-17 Roche Vitamins Inc. Encapsulation of oleophilic substances and compositions produced thereby
TW367247B (en) * 1998-02-03 1999-08-21 Otsuka Pharma Co Ltd Storage container for Vitamin D solution and transfusion container
US6303167B1 (en) * 1998-11-09 2001-10-16 Archer-Daniels-Midland Company Method of producing vitamin powders
US6770572B1 (en) 1999-01-26 2004-08-03 Alliedsignal Inc. Use of multifunctional si-based oligomer/polymer for the surface modification of nanoporous silica films
US6914073B2 (en) * 1999-03-18 2005-07-05 Bristol Myers Squibb Company Vitamin formulation for cardiovascular health
DK1106174T4 (en) * 1999-12-09 2017-01-23 Dsm Ip Assets Bv Compositions containing fat-soluble vitamins
DE60019239T3 (de) 1999-12-09 2017-03-02 Dsm Ip Assets B.V. Fettlösliche Vitamine enthaltende Zusammensetzungen
JP2001219487A (ja) * 2000-02-10 2001-08-14 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 紙製品の製造方法及び製造装置並びに紙接合用糊及び紙接合用糊のマイクロカプセル製造方法
US7892586B2 (en) 2001-02-22 2011-02-22 Suzanne Jaffe Stillman Water containing soluble fiber
US8178150B2 (en) 2000-02-22 2012-05-15 Suzanne Jaffe Stillman Water containing soluble fiber
EP1343581A2 (en) 2000-09-27 2003-09-17 Verion Inc. Instant water dissolvable encapsulate and process
KR100439068B1 (ko) * 2001-09-07 2004-07-05 주식회사 코리아나화장품 레티놀을 3중으로 안정화한 화장료
US7442227B2 (en) * 2001-10-09 2008-10-28 Washington Unniversity Tightly agglomerated non-oxide particles and method for producing the same
ES2355135T5 (es) † 2001-12-20 2015-09-16 Société des Produits Nestlé S.A. Un producto alimenticio que contiene cápsulas o comprimidos de gel
US6974592B2 (en) † 2002-04-11 2005-12-13 Ocean Nutrition Canada Limited Encapsulated agglomeration of microcapsules and method for the preparation thereof
US20040033903A1 (en) * 2002-05-02 2004-02-19 Volker Kuellmer Coated, agglomerated phytochemicals
AU2003254055A1 (en) 2002-07-23 2004-02-09 Wm. Wrigley Jr. Company Encapsulated flavors and chewing gum using same
US20040115226A1 (en) * 2002-12-12 2004-06-17 Wenji Li Free-flowing solid formulations with improved bio-availability of poorly water soluble drugs and process for making the same
US20050214367A1 (en) * 2004-03-22 2005-09-29 Volker Kuellmer Processes for making coated phytochemicals and tocopherols and products formed therefrom
WO2005105040A2 (en) * 2004-04-26 2005-11-10 Micelle Products, Inc. Water-soluble formulations of fat soluble vitamins and pharmaceutical agents and their applications
US8075910B2 (en) * 2004-05-20 2011-12-13 Pbm Pharmaceuticals, Inc. Oral compositions comprising edible oils and vitamins and/or minerals and methods for making oral compositions
DE102004036437A1 (de) * 2004-07-27 2006-03-23 Röhm GmbH & Co. KG Multipartikuläre Arzneiform für wenig lösliche Wirkstoffe, sowie ein Verfahren zur Herstellung der Arzneiform
AU2006318357B2 (en) * 2005-11-28 2009-09-24 U.S. Nutraceuticals Llc Dba Valensa International Algal and algal extract dietary supplement composition
US7282225B1 (en) 2006-09-27 2007-10-16 Occular Technologies, Inc. Composition and methods for improving retinal health
GB201102557D0 (en) * 2011-02-14 2011-03-30 Univ Nottingham Oil bodies
BR112018011476B1 (pt) * 2015-12-10 2022-04-12 Dsm Ip Assets B.V. Tabletes comprimidos compreendendo pelo menos uma partícula sólida de vitamina e seu uso
CN112641121B (zh) * 2020-10-10 2022-04-19 广州玖洲胶囊生物科技有限公司 一种羟丙甲基纤维素和卡拉胶的填充空心胶囊制备方法
CN112753778A (zh) * 2020-12-31 2021-05-07 大连臻鼎科技有限责任公司 一种高稳定性油脂微粒制品及其制备方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS507030B1 (ko) * 1970-04-02 1975-03-20
US4084012A (en) * 1975-11-03 1978-04-11 The Dow Chemical Company Edible oil emulsions
US4182778A (en) * 1978-05-17 1980-01-08 General Foods Corporation Encapsulation of vitamin and mineral nutrients
JPS574916A (en) * 1980-05-28 1982-01-11 Furointo Sangyo Kk Activation of medical preparation
US4389419A (en) * 1980-11-10 1983-06-21 Damon Corporation Vitamin encapsulation
US4415703A (en) * 1981-01-13 1983-11-15 Daicel Chemical Industries, Ltd. Aqueous dispersion of a cellulose derivative
DE3135329A1 (de) * 1981-09-05 1983-03-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur herstellung von trockenpulvern oxidationsempfindlicher substanzen
US5008254A (en) * 1982-09-03 1991-04-16 Weibel Michael K Sugar beet pectins and their use in comestibles
US4537783A (en) * 1983-04-20 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Control of particle size distribution during continuous heat-setting of meat analog
US4670247A (en) * 1983-07-05 1987-06-02 Hoffman-Laroche Inc. Process for preparing fat-soluble vitamin active beadlets
US4716041A (en) * 1984-02-10 1987-12-29 A/S Alfred Benzon Diffusion coated multiple-units dosage form
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
IE58110B1 (en) * 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US4734285A (en) * 1985-10-28 1988-03-29 The Dow Chemical Company Sustained release compositions
IE63321B1 (en) * 1986-02-03 1995-04-05 Elan Corp Plc Drug delivery system
GB2186485B (en) * 1986-02-13 1988-09-07 Ethical Pharma Ltd Slow release formulation
GB8613688D0 (en) * 1986-06-05 1986-07-09 Euro Celtique Sa Pharmaceutical composition
JPS6365945A (ja) * 1986-09-05 1988-03-24 Eisai Co Ltd マイクロカプセルの製造方法
US4861627A (en) * 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US5051261A (en) * 1987-11-24 1991-09-24 Fmc Corporation Method for preparing a solid sustained release form of a functionally active composition
US4898734A (en) * 1988-02-29 1990-02-06 Massachusetts Institute Of Technology Polymer composite for controlled release or membrane formation
US5024842A (en) * 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
FR2663222A1 (fr) * 1990-06-13 1991-12-20 Medgenix Group Sa Microcapsule de liquide huileux.
DK0497177T3 (da) * 1991-01-28 1995-04-10 Hoffmann La Roche Vitaminholdige formuleringer og fremstilling deraf
US5223268A (en) * 1991-05-16 1993-06-29 Sterling Drug, Inc. Low solubility drug-coated bead compositions
EP0595030A3 (en) * 1992-10-01 1995-06-07 Tanabe Seiyaku Co Composition of microspheres with several delayed release nuclei and its preparation process.
ES2068762B1 (es) * 1993-07-21 1995-12-01 Lipotec Sa Un nuevo preparado farmaceutico para mejorar la biodisponibilidad de drogas de dificil absorcion y procedimiento para su obtencion.
US5938990A (en) * 1994-07-01 1999-08-17 Roche Vitamins Inc. Encapsulation of oleophilic substances and compositions produced thereby

Also Published As

Publication number Publication date
CN1141935C (zh) 2004-03-17
US5938990A (en) 1999-08-17
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US5925381A (en) 1999-07-20
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EP0768870B1 (en) 2000-11-08
US6150086A (en) 2000-11-21
DE69519378T2 (de) 2001-07-19
ES2152409T3 (es) 2001-02-01
ATE197397T1 (de) 2000-11-11
JPH10502621A (ja) 1998-03-10

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