JPH06502151A - 薬物配合方法及び医薬組成物 - Google Patents
薬物配合方法及び医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
薬物配合方法及び医薬組成物
本発明は治療上活性の物質を含むベレットの製造方法（溶融顆粒化法）に関する
。つくられるベレットは球形である。本発明は主として高投薬量物質、すなわち
人間に投与する場合的３００〜５００１ｇの投薬量で経口的に摂取される化合物
に適用することができる。
経口的な薬物投与に向けようとするベレット（例えば球体）は通に２．５ｗ＊Ｃ
直径）より小さくそして０．３ｉｓ＋より大きく、そして好ましくは０．３〜２
．θｌの範囲である。
溶融顆粒化法は公知の方法であり、そして例えば４０〜７０℃の融点を持つバイ
ンダーと混合した粒状物質を機械的に処理して顆粒（ベレット）を形成させるこ
とを含む。
製造工程の間に結合剤は溶融し、そして粒状物質の表面に接着し、それと共に首
記粒子は一緒に接着して顆粒形態（ベレット）につくり上げられる。好ましくは
溶融顆粒化の結果低い気孔率のマトリックス型球状ベレットになる。例えばＤｒ
ｕｇ、 Ｄｅｖ、 Ｉｎｄ、 Ｐｈａｒｍ、 １．６ （１９９０）、 １２４
９〜７７ページが参照される。溶融顆粒化法は徐放性ベレットの製造に適用され
、米国特許４．０１３．７８４； ４．１３２，７５３及び４．９３５．２４６
が参照される。
もっとも重要なベレット製造方法は次の通りである。
（１）不活性粒子（プラセポベレット）を活性物質、バインダー及び水を含む溶
液でコーチング。使用する活性物質の量は通常最終ベレットの＜ ／ ＝ ３０
％（Ｗ／Ｗ）である。この方法は主として２０〜３０ｍ９の投薬量で投与する活
性物質で実施するものである。得られるベレットは使用する粒子が球状の場合球
形である。
（２）活性物質と適当な可塑化バインダー（例えばｌ。
〜５０％の微結晶セルロース又はメチルセルロース）とを含む湿潤塊の押し出し
及び引き続く押出物の回転円板上での球形化。この方法でつくられるベレットに
存在する主として伸長した形のベレットをつくる。
（３）適当なポリマーによる活性物質の結晶及び補助物質のコーチング。得られ
るベレットの幾何学的形状は結晶の幾何学的形状により決まる。例えば米国特許
４、９５７．７４６又は対応する欧州特許出願１６８．３６０が参照される。
胃腸管の特定の部位に活性物質の放出が望まれる場合、製造したベレットは保護
層例えば耐胃液性フィルムでコーチング（腸溶コーチング）するか、又は適当な
放出性を持つカプセルの中に入れた。
これらの早くから知られているペレット化方法は、いずれも高い投薬量で投与す
る治療上活性の凝集性物質を用いて使用し、そしてベレットが胃腸管の予定した
位置に達した後投与したベレットから活性物質の速やかな放出が望まれる場合満
足のいくものではなかった。つくられるベレットは通常過度に小さく、及び／又
は著しい凝塊形成の傾向を示した。又早くから知られた方法によりつくられるベ
レットは過度に多孔質のためベレットを錠剤形態に変えることが不可能であり、
もっと緻密なベレットが望まれていた。ベレット特に高投薬量型の水溶性で治療
上活性の物質を含むベレットを製造する新しい方法がめられていた。
本発明は一つのそのような方法を提供するものであり、この方法は他の治療上活
性の物質にも適用することができる。本発明の溶融顆粒化方法（ペレット化）は
高投薬量型の活性物質のための新規な薬物組成物の製造を可能にする。この新規
な組成物は本発明の一つの態様をなすものである。
治療上活性の物質をペレット化するための本発明の方法は、
（ｉ ） （ａ ）凝ＪＩＩ性形態（７）活性物質及ヒ（ｂ）４０℃〜ｌｏｏ℃
、好ましくは４０℃〜７０℃の融点を持つバインダーを含む混合物を、バインダ
ーが溶融し、そして混合物が粒状化して球状ベレットを形成する量のエネルギー
を供給しながら機械的に処理し、この場合活性物質及びバインダーの量比は形成
される長球を過大湿潤させるように選択し：
（ｉｆ） 機械的処理工程の間にバインダーの溶融温度を超えるようにエネルギ
ーを供給しながらさらに凝集性物質を１パツチ又は複数バッチで、場合により中
間のバインダー添加剤を含めて添加し：
（ｆｆｌ） 通常は２，５冒■より小さく、そして好ましくはＩｇｇより小さく
、Ｐｌえば０．８Ｍｗより小さく、しかし常に０，３１１１１より大きく、例え
ば０．４ｗ−より大きい望ましい乾燥ペレット（球体）の平均粒度が達成された
時機械的処理工程、エネルギーの供給並びに凝集性物質及びバインダーの供給を
中断し；そして
（ｔｖ） あらかじめ決めた最大及び最小粒度よりそれぞれ大きいか又は小さい
粒子を除去し、場合により残るベレット（球体）をコーチングしてそれに適当な
放出特性及び安定特性を与え、そして残るベレットを各々が治療上活性の物質の
１投薬量を含む投薬量バッチの群にする
ことを特徴とする。
凝集性物質とは乏しい流動性の粒状物質を意味し、粒子間力は粒子に一緒にひと
塊りになるか又は凝集する傾向を与える。物質の凝集性はしばしばその界面角に
より測定され、大きい静止角を持つ物質は凝集性である。原則として＜３ｈｍ、
例えば〈２０μ諺の平均粒度を持つすべての物質は凝集性である。
上の段階（ｉ）によりバインダーを溶融し、そして撹拌を継続した後、凝集性物
質は通常瞬間的にペレット化して過大湿潤された球体を形成する。球体の連続凝
集体が形成される。過大湿潤は凝集性物質の場合必要である。
形成されたベレットは硬（、そしてその低い気孔率及び凝集性物質の小粒子に起
因する強い粒子間結合のため変形されることがない。
段Ｎ （ｉｆ ）において、さらに凝集性物質が段階（ｉ）で形成された球体の
表面に結合する。これは凝集体の崩壊を可能にする。
形成されたベレット（球体）はマトリックス型、すなわち凝集性物質の粒子はバ
インダーからなるマトリックス中に一緒に密に詰め込まれている。球体の気孔率
（球体の容積に対する気孔容積）は低く、すなわち５％より低い。
本発明によりペレット化することができる治療上活性の物質は通常治療上活性の
化合物からなり、これは水溶性又は水不溶性のいずれであってもよい。水溶性と
は胃腸管内で予定する「流体」に、すなわち唾液及び／又は胃液及び／又は腸液
中で溶解することを意味する。
約３９３’にまでの温度で固体の粒状形態で得ることができる化合物はいずれも
凝集性物質として得ることもできることは通常真実である。大きい粒子又は塊り
は粉砕によりそして場合により物質を球状化及び篩別工程にかけることにより凝
集性にすることができる。その代わりに凍結又は噴霧乾燥工程の媒質によっても
同様の結果を実現することができる。問題の化合物はしばしば塩（＝イオン化合
物）、例えばアゾビスサリチル酸、特に３．３’ −異性体、アセチルサリチル
酸、５−アミノサリチル酸、４−アミノサリチル酸、サリチルアゾスルファピリ
ジン（スルファサラジン）の塩、又はペニシリン塩例えばペニシリンＶのカルシ
ウム塩である。適当であるならこれらの塩のカルボン酸形態も使用することがで
きる。本発明の方法は非イオン化合物に適用することもできる。関連する治療上
活性の化合物は通常＋１２０℃（＋ ／−１５℃）より高い融点を持つ。前述の
ように問題の化合物は主として高投薬量型である。
バインダーは基本的には明白な親木又は親油性を有する。相互に異なる性質を持
つバインダーの混合物も使用することができる。バインダーの融点は好ましくは
４０℃より高く、好ましくは４５℃より高く、そして１００℃より低く、例えば
７０℃より低い。バインダーの粘度及び接触角（Ｄａｎｉｓｈ ｇｒｅｎｓｆｌ
ａｄｅｖｉｎｋｅｌ）も重要であり、そして両方は凝集性物質を均一に混合する
ことができるように低いのが好ましい。使用する工程温度における（例えば７０
℃における）バインダーの粘度は１０００ｃｐｓ以下であるべきである。水に高
度に可溶性であるか又は無制限に可溶性の親水性バインダーは活性物質が速やか
に放出されるペレットの製造にとって特に興味がある。これに関する例は＜ ７
０００ダルトン、例えば１０００〜６０００ダルトンの平均分子量（ロ）、例え
ば２０００．３０００．４０００．５０００又は６０００ダルトンの概略分子量
を持つポリエチレングリコールである。多少なりとも親水性でもある親油性バイ
ンダーは蜜ろう（明らかに親油性）、グリセロモノステアレート、ポリグリコー
ルグリセライド（例えば５０℃の融点と［ＩＬＢ＝１３を持ツｃａｌｕｃｉｒｅ
５０／１３ （Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ） ） 、ポリオキンエチレンステアレ
ート（例えば、ＰＥＧ−４０−ステアレート（Ｃｒｏｄｅｔ ４０）及びＰＥＧ
−１００−ステアレート（Ｃｒｏｄｅｔ １００）があり、いずれも５０℃の融
点及びそれぞれ１６．９及び１８．８のＩＩＩＬＢを持ツ）（製造業者、Ｃｒｏ
ｄａ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）、ソルビタンエステル（例えば５０℃の融点及びＩ
ＩＬＢ＝ ４．７を持つ５ｐａｎ６０）である。
バインダーの選択は圧縮する化合物により、そして得られるペレットの望ましい
放出特性により決定される。
活性化合物が容易に水性媒質例えば胃液（ｐＨ＜６）又は唾液又は腸液（ｐＨ＝
６〜８）に溶解し、そして活性化合物がそのような媒質中で速やかに放出される
ことが望まれる場合は親水性水溶性バインダー例えば前述のポリエチレングリコ
ールが選ばれる。一方、活性化合物がゆっくり放出されることが望まれる場合、
水性媒質中で低い溶解度を持つバインダー、すなわち親油性にすぐれる結合剤が
選ばれる。
使用されるバインダー／凝集性物質の比率は段階（ｆ）で過大湿潤させた、すな
わち飽和の程度が１００％より上のペレットが得られるような比率であるべきで
ある。用語「過大湿潤させた」及び「過大湿潤の程度」は当業者によく知られて
おり、そして段階（＋）で得られる顆粒（球体）の表面が粘着性になるような過
剰なバインダーの添加を意味する。バインダーの濃度はあまり高くするべきでは
な（、なぜならその結果凝塊が形成され、段階（ｉｔ）において個々のペレット
（顆粒、球体）に分離されな（なるからである。バインダー：凝集性物質の最適
の比率は活性化合物（化合物それ自体、粒子の粒度及び比表面積など）、凝集性
、バインダー及び望ましい球体の大きさの如何により変動する。一般的な基準と
して、活性物質は通常、任意の後処理（例えばコーチング）の前においては得ら
れるペレットの６０〜９５％（Ｗ／Ｗ） 、好ましくは７５〜９０％又は８０〜
９５％（Ｗ／Ｗ）である。同様に、使用するバインダーの量は５〜４０％（Ｗ／
Ｗ）、好ましくは１０〜２５％（Ｗ ／ Ｗ ）である。段階（■）においては
、活性物質の量を段階（ｉ）で添加する量に比べて５〜３０％増加させることが
可能である。
系へのエネルギー供給及びその機械的処理は主として撹拌により達成され、この
場合バインダーに顆粒化の目的に適した粘度を与えるに十分な量のエネルギーを
供給することが保証される。機械的処理工程の間、温度は常にバインダーの溶融
温度より上に上げるべきであり、しかしながら概して温度は常に凝集性物質の融
点より低く、適当には前記融点より少なくとも１０℃低く保つべきである。これ
は処理する混合物の温度を通常〈１４０℃例えば〈１３０℃にすることを意味す
る。過剰に高いエネルギー供給は混合物が大きな塊りに焼成されやすくし、これ
は明らかな欠点である。外部加熱法によるエネルギー供給は問題があり、なぜな
ら温度勾配が混合物中で容易に起こり、その結果不均一な顆粒化を生ずるからで
ある。
水溶性の治療上活性の物質の場合、機械的処理工程は原則として水の不存在下で
実行する。ある場合には小量の水が有利なことがあるが、しかしながら水溶液が
生ずる量ではない。この機械的処理工程は、好ましくはいわゆる強力ミキサ−（
＝高剪断ミキサー）、すなわちデンマーク特許出願第３ ０／８９号に記述され
た型のミキサー中で実行される。ＮＩＩ？ＯＡＴＯＩＩＩＺＥＲ＾／Ｓ （Ｓｏ
ｅｂｏｒｇ。
Ｄｅｒｖａｒｋ）からＰＥＬＬＭＩＸの名称で販売されているミキサーがこの点
で特に関心が持たれる。
得られるペレットの大きさは使用する凝集性物質、使用するバインダーの粒度、
適用される機械的処理工程、撹拌速度、使用する混合容器、及び／又は撹拌機の
幾何学的形状、及び表面コーチング、温度などの工程変数により決定される。所
定のバインダー及び所定の凝集性物質を用いて所定のペレットサイズを生ずる工
程のパラメーターは経験的に決定され、この明細書の実験の部に例示する通りで
ある。許容される収量を得るために工程パラメーターは、好ましくは、序文で述
べた範囲のペレットの直径の値付近で、＋ ／ −０，５ｍｇ好ましくは＋／
−０，３■１の範囲にあるペレット（球体）が＜７５％である粒子分布が得られ
るように適合される。
ふるい分は又はスクリーニング（ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ）は既知の方法で実行し、
前述のペレット範囲好ましくは０．３〜】、５ｍｍの大きさを持つ適当な両分を
回収する。
１つの態様においては、本発明は治療上活性の物質の１投薬量を与えるペレット
を含む医薬組成物である。本発明においては、使用するペレットはそれらが球状
で且つマトリックス型のそれであり、そして前述の種類の凝集性物質及びバイン
ダーを前述の量含むことを特徴とする。
本発明のベレット（球体）は既知の方法により活性物質が腸で放出されるように
腸溶コーチングすることができる。球体はカプセル中に置くこともできこれは耐
胃液性であってもよい。
本発明の種々の実施態様は本明細書の説明的な部分の一部分を形作る添付の請求
の範囲により定義される。
実験の部
第１部 ＰｃＶ−Ｋ（フェノキシメチルペニシリンカルシウム、Ｆｅｒｓｅｎｔ
ａ、 Ｓｗｅｄｅｎ）への本発明の適用装置： Ｐｅ１１ｍ１ｘ ５０リツトル
（Ｎｉｒｏ Ａｔｏｍｉｚｅｒ Ａ／Ｓ。
Ｓｏｅｂｏｒｇ、 Ｄｅｔｖａｒｋ）
出発点二次の実験は６リツトル強カミキサーで実行した予備研究に基づいており
、それにより最適組成は２２％のポリエチレングリコール３０００（ＰＥＧ）と
７８％のベニンジンＶのカルシウム塩（＝ ＰｃＶ−Ｋ）との溶融ペレット化及
びその後のＰｃＶ−にの乾燥添加であることを見出した。
実ＩＩＩ １ 、１ ： ８５００９ノＰｃＶ４及ヒ１８７０ ｑ ノＰＥＧ３
０００． 乾燥物質添加（ＰｃＶ−Ｋ） Ｉ Ｘ ２０００９ ＋５００ ｑ。
撹拌速度６００ｒｐｍ０評価、約１５分後（５９℃） ＰＥＧが溶融し、その後
さらに５分後温度を１００℃に上げた。生成物は約１２５℃で過大湿潤されるよ
うになり、そして２０００９の乾燥物質を添加し、次いでさらに５００ｇを数分
以内に添加した。生成物は２〜５ｃｍの大きな塊り、及び適正な大きさのベレッ
ト（球体）からなっていた。篩別分析： １．１゜実験１．２：出発組成及び乾
燥物質（ＰｃＶ−！ｌ）の添加は実験１．１によった。撹拌速度は最初６００ｒ
ｐ■であった。
評価：温度のより少ない上昇を達成するため、ＰＥＧの融点（５９℃）に達した
後撹拌速度を５００ｒｐｍｌこ下げた。最終温度は１１０℃であった。評価：生
成物は「微粉」（微細粒状物質）及び５〜ｌＱｍ＋＋の直径を持つ大型ベレット
を含む広い粒子分布を持っていた。
実験１ 、３ ： ８５００ ｑ ノＰｃＶ−１［及ヒ２０４０ ｑ １７）Ｐ
ＥＧ３０００゜撹拌速度は６００ｒｐ■であった（開始）。評価：工程中比較的
早く起こる過大湿潤の問題があるため、撹拌速度を２０Ｏｒｐｍ ｌこ下げ（１
１６℃）、その結果増加が抑制された。
実験１．４＝出発組成は実験１，１で使用したものと同じであった。乾燥物質添
加（ＰｃＶ−Ｋ）は３Ｘ７００ｇであった。撹拌速度は当初６００ｒｐ■であっ
た。評価：撹拌速度を温度７０℃で３００ｒｐ書に下げた。７０℃から９０℃へ
の温度上昇は１６分を要した。温度が９０℃に達した時乾燥物質を添加した。篩
別分析＝１．４゜
実験１．５＝出発組成は実験１．１で使用したものと同じであった。乾燥物質添
加（ＰｃＶ−Ｋ）は２ Ｘ１０００９ ＋ Ｉ Ｘ３００ｇであった。撹拌速度
は当初６００ｒｐｍであった。評価：撹拌速度を温度７０℃で４００ｒｐｍｌこ
下げた。７０℃から９０℃への温度上昇は約６分を要した。温度が１００℃に達
した時乾燥物質を添加した。篩別分析＝１．５゜実験１．６：８５００ｇのＰｃ
Ｖ−Ｋ及び１７００ ｑのＰＥＧ３０００（２０％） 、 乾ｔｌＡ物’Ｎ添加
（ＰｃＶ−Ｋ）は２ Ｘ１０００９＋ Ｉ Ｘ３００ｇであった。撹拌速度は当
初６ＱＱｒｐｉであった。評価：処理の条件は実験１．１０におけるものと同じ
であった。使用したＰＥＧの量はペレット化する物質（ＰｃＶ４）に対して不十
分であった。全ＰＥＧ濃度（１７，３％ＰＥＧ）は実験１．５における対応する
濃度より低かった。
実験１．７：８５００９のＰｃＶ４及び１７８５９のＰＥＧ３０００（２１％）
。方法条件は実験１．５の処理条件と類似していた。
篩別分析：１．７゜
実験１．８：８５００ｇのＰｃＶ−Ｋ及び１８２８９のＰＥＧ３０００（２１，
５％）。処理条件は実験１，５で使用したそれと類似していた。
実験１．９：この実験は撹拌速度を下げた水準を除いて実験１．８と類似してい
た。評価：撹拌速度を温度７０℃で５ＱＯｒｐ＋＊に下げた。７０℃から９０℃
への温度の上昇は約３分を要した。乾燥物質投入は数分の間隔で約１２５℃の温
度で添加した。篩別分析：１，９゜
実験１．１０：この実験は撹拌速度の下げた値を除いて実験１．８と類似してい
た。評価、撹拌速度を６０℃の温度で４５０ｒｐ−に下げ、そして乾燥物質を添
加した。篩別骨ＰＥＧ ：実験はＰＥＧが出発混合物中に２１〜２２％の濃度で
存在する場合適当な大きさのベレットを得ることが可能であることを示している
。この実験はより低パーセントの添加はペレット化を起こさないこと、そしてよ
り高バーセントの添加は大きな塊りの形成を招くことも示している。温度：撹拌
速度と温度との間に相関が認められるため、約１１０℃（試験系にとっての最高
温度）の妥当な水準に温度を維持することは困難である。実験４はペレット化が
１００℃より下で達成されることを示している。
装置：強力ミキサ−ＰＥＬＬＥ （Ｎｉｒｏ Ａｔｏ＋５ｉｚｅｒ ＾／ＳＳｏ
ｅｂｏｒｇ製）
ＰＥＧ３０００又はグリセロールモノステアレートをバインダーとして用いる３
、３′−ジアゾビスサリチル酸（平均粒度４１１１１）の溶融ペレット化。
実験２．１：８００９のＤＩＰＥＮＴＵＭ及び１６０ ｑのＰＥＧ３０００（２
０％）。撹拌機は、添加ＰＥＧが溶融するまで１２００ｒｐｍの速度、そしてそ
の後９００ｒｐｍで作動させた。乾燥物質添加３×８０ｇのＤＩＰＥＮＴＵＭｏ
ジャケット温度５５℃（外部加熱）。
大画分＜ ０．７ＱＱｇｇ。篩別分析＝２．１゜実験２．２：処理条件はより小
量のＰＥＧ３０００ （１４７ｇ、１８．３％）を使用したことを除いて実験２
．１におけるものと同じであった。長い操作時間の後及びＰＥＧが融点に達した
後ペレットが形成された。
実験２．３＝処理条件はより小量のＰＥＧ３０００ （１５３９，１９，２％）
を使用したことを除いて実験２．１におけるものと同じであった。粒度分布は実
験２．１と類似していた。
篩別分析＝２．３゜
実験２．４＝処理条件は１０％の＾ｖｉｃｅｌ ＰＨ１０（８０ｇ）及び７２０
ｇのＤＩＰＥＮＴＵＩｇを添加したことを除いて実験２．１におけるものと同じ
であった。粒度は実験２．１及び２３で得られたものより大きかった。篩別分析
：２．４゜ □。
実験２．５：８００９のＤＩＰＥＮＴＵＩ＋及び１５２ ｑのグリセロールモノ
ステアレート（１９％）。撹拌速度は系に添加したＰＥＧが溶融するまで１ｌ１
００ｒｐに維持した。その後速度を９００ｒｐｍに下げた。乾燥物質添加２Ｘ８
０９のＤＩＰＥＮＴＵＭ０ジャケット温度５５℃（外部加熱）。過湿側生成物。
実験２．６＝処理条件はより小量のグリセロールモノステアレート１２８９ （
１６％）を使用したことを除いて実験２．５におけるものと同じであった。篩別
分析：２．６゜実験２．７．処理条件は９ｇのラウリル硫酸ナトリウムの添加を
除いて実験２．６におけるものと同じであった。蒸留水中で１００＠ｇのベレッ
トについて、口ＳＰＰＥル１１００ｒｐ （３７℃）作動で実施した溶解試験の
結果は８０分後９０％溶解した。ラウリル硫酸ナトリウムがない場合９０％溶解
は１２０分後に達成された。
実験２．８：処理条件はＰＥＧ３０００及びグリセロールモノステアレート（１
： １）の混合物からなる全量１４０ｇの溶融バインダーを使用することを除い
て実験２．５におけるものと同じであった。実験２．７に類似する溶解試験の結
果は４０分後約９０％の溶解であった。ラウリル硫酸ナトリウムがない場合９０
％の溶解は１２０分後に達−成された。
篩別分析１．９
分析重量、グラム：１２７．３０
５００４０．６ ５１．１
７１０ ３７．９ ８８．９
１０００ ９．４ ９８．４
１４００ １．６ １００．０
平均ｉＩ！径ＤＧｆ ： ７０ｇ、 ３ｊ諺スプレツドＳＧＩ ： １．３６
篩別分析１．１０
分析重量、グラム・１１６．００
！０００ ９．４ ９８．８
１４００ １．２ １００．０
平均直径ＤＧｆ ： ７０３．０１１１スプレツドＳＧｆ ： ｌ、 ３５
篩別分析２．１
分析重量、グラム：９４．４０
３５５ １０．４ １３．８
５００ ２９．１ ４２．９
７１０ ３５．７ ７８．６
１０００ １？、２ ９５．８
１４００ ３．２ ９８．９
２０００ ０．４ ９９．４
２８３０ ０．２ ９９．６
４０００ ０．４ １００．０
平均直径ＤＧＶ ： ７４３．９ｕ
スプレッドＳＧｆ：１．４９
篩別分析２．６
分析重量、グラム：１０７．６
１８０ ０．０ ０．１
５００ ９．０ １２．１
７１０ ３９．１ ５１．２
１０００ ３８．２ ｇ９．４
１４００ ９．３ ９８．７
２０００ ０．７ ９９．４
２８３０ ０．２ ９９．６
４０００ ０．４ １００．０
平均直径ＤＧＷ ： ９７９． ｌａｇスプレッドＳＧＶ ： １．３９
補正書の翻訳文提出書
（特許法第１８４条の８）
平成５年４月１５日
Claims (9)
- １．強力ミキサー中で （ｉ）（ａ）凝集性形態の活性物質及び（ｂ）４０℃〜１００℃、好ましくは４ ０℃〜７０℃の融点を持つバインダーを含む混合物を、バインダーが溶融し、そ して混合物が粒状化して球状ペレットを形成する量のエネルギーを供給しながら 機械的に処理し、この場合活性物質及びバインダーの量比は形成される球体を過 大湿潤させるように選択し； （ｉｉ）機械的処理工程の間にバインダーの溶融温度を超えるようにエネルギー を供給しながらさらに凝集性物質を１バッチ又は複数バッチで、場合により中間 バインダー添加を含めて添加し； （ｉｉｉ）通常は２．５ｍｍより小さく、そして好ましくは１ｍｍより小さく、 例えば０．８ｍｍより小さく、しかし常に０．３ｍｍより大きく、例えば０．４ ｍｍより大きい望ましい乾燥ペレット（球体）の平均粒度が達成された時に機械 的処理工程、エネルギーの供給並びに凝集性物質及びバインダーの供給を中断し ；そして（ｉｖ）あらかじめ決めた最大及び最小粒度よりそれぞれ大きいか又は 小さい粒子を除去し、場合により残るペレット（球体）をコーチングしてそれに 適当な放出特性又は安定特定を与え、そして残るペレットを各々が治療上活性の 物質の１投薬量を含む投薬量バッチの群にする ことを特徴とする高投薬量型の治療上活性の物質を含むペレット（球体）を製造 するための溶融顆粒化方法。
- ２．治療上活性の物質が水溶性化合物であることを特徴とする請求項１記載の方 法。
- ３．バインダーが親水性であることを特徴とする請求項１〜２のいずれか１項記 載の方法。
- ４．得られるペレット（球体）を３００〜５００ｍｇの活性物質の投薬量に分割 することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
- ５．機械的処理工程を撹拌により実行することを特徴とする請求項１〜４のいず れか１項記載の方法。
- ６．温度を機械的処理工程の間１２０℃より低く維持することを特徴とする請求 項１〜５のいずれか１項記載の方法。
- ７．バインダーがポリエチレングリコールであることを特徴とする請求項１〜６ のいずれか１項記載の方法。
- ８．治療上活性の物質が塩、例えばアゾビスサリチル酸、アセチルサリチル酸、 ５−アミノサリチル酸、サリチルアゾスルファピリジンの塩、又はペニシリン塩 、例えばペニシリンＶのカルシウム塩であることを特徴とする請求項１〜６のい ずれか１項記載の方法。
- ９．ペレットが球状でそして３０μｍより小さい例えば２０μｍより小さい平均 粒度を持つ粒子の形態の治療上活性の物質、及び４０〜１００℃の溶融温度を持 つバインダーからなり、この場合活性化合物は使用するペレットの重量の６０〜 ９０％（ｗ／ｗ）及びバインダーは５〜４０％（ｗ／ｗ）を構成することを特徴 とするペレット化した治療上活性の物質の３ＧＯ〜５００ｍｇの投薬量を含む医 薬組成物。
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