DE69835275T2

DE69835275T2 - Absorbens zum reinigen von körperflüssigkeiten

Info

Publication number: DE69835275T2
Application number: DE1998635275
Authority: DE
Inventors: Kouji Ibaraki-shi FUJITA; Tsutomu Kobe-shi OKUYAMA; Kouichiro Settsu-shi TANAKA; Satoshi Takasago-shi Takata
Original assignee: Kaneka Corp
Current assignee: Kaneka Corp
Priority date: 1997-01-07
Filing date: 1998-01-07
Publication date: 2007-07-19
Anticipated expiration: 2018-01-08
Also published as: EP0955332A4; US6599620B2; EP1693402A3; US20030186041A1; EP0955332A1; DE69835275D1; EP1693402A2; US20080070027A1; US7763348B2; WO1998030620A1; US20030012941A1; EP0955332B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Absorbens für die Reinigung von Körperflüssigkeiten, das bei der Therapie von Hyperlipämie, Autoimmunkrankheiten und von der Immunität verursachten Krankheiten und dergleichen zur Entfernung einer Zielsubstanz mit hoher Geschwindigkeit in der Lage ist.
HINTERGRUNDWISSEN
Ein Celluloseteilchen-Trägerkörper und ein Trägerkörper vom sphärischen Typ, der vernetzte Polymerteilchen umfaßt, finden auf einer Vielzahl von Gebieten breite Anwendung, zum Beispiel als Träger für die Immobilisierung von mikrobiellen Zellen oder Enzymen, als absorbierende Matrix für Parfüme und Pharmazeutika, als ein Absorbens für die Reinigung von Körperflüssigkeiten, als kosmetischer Zusatzstoff, als ein stationäres Phasenmaterial bei der Chromatographie usw., oder für die vollständige Einführung einer funktionellen Gruppe, sogar als verschiedene Ionenaustauscher.
In die Celluloseteilchen-Trägerkörper wurde viel Forschung investiert.
Die Japanische Kokai-Offenlegungsschrift Sho-63-90501 offenbart eine Technologie, die das Mischen einer anionischen wasserlöslichen Verbindung mit einem Gemisch von Viskose und einer wasserlöslichen makromolekularen Verbindung umfaßt, um eine Dispersion von mikrofeinen Teilchen herzustellen, die Koagulation der Dispersion unter Erhitzen oder mit der Hilfe eines Koagulationsmittels, die Regeneration mit einer Säure und die Entfernung der wasserlöslichen makromolekularen Verbindung durch eine Serie von Koagulation, Regeneration und Waschen mit Wasser, um einen porösen mikrofeinen Celluloseteilchen-Trägerkörper mit einem mittleren Teilchendurchmesser von nicht mehr als 3 × 10^–4 m und einem maximalen Porenvolumen in einem Porenvolumenbereich von 2 × 10^–8 bis 8 × 10^–7 m bereitzustellen, wobei das gesamte Porenvolumen aller Poren in dem besagten Bereich nicht weniger ist als 2,5 × 10^–5 m³/kg. Der mit der vorstehenden Technologie bereitgestellte Teilchenträgerkörper ist so, daß der Celluloseteilchenträger als solcher feine Poren hat.
Die Japanische Kokai-Offenlegungsschrift Sho-63-92602 offenbart eine Technologie, die umfasst: das Mischen von Viskose, Calciumcarbonat und eine wasserlösliche anionische makromolekulare Verbindung, um eine Dispersion von fein verteilten Teilchen von Calciumcarbonat enthaltender Viskose herzustellen, die Koagulation und Neutralisation der Dispersion und die Zersetzung des Calciumcarbonats mit einer Säure, um einen porösen Celluloseteilchenträger bereitzustellen.
Mit diesen Technologien ist der erhaltene Celluloseteilchen-Trägerkörper jedoch relativ klein im Durchmesser, so daß es bei gewissen Anwendungen wie als Füllmittel, als ein Absorbens usw. schwierig ist, eine Behandlung in großem Maßstab bei einer hohen Flußrate durchzuführen und wenn eine Behandlung bei hoher Geschwindigkeit versucht wird, tendiert der Celluloseteilchen-Trägerkörper dazu, zerstört zu werden. Darüber hinaus tendiert ein solcher Celluloseteilchen-Trägerkörper, wenn er für die Behandlung von Körperflüssigkeiten verwendet wird, dazu, daß eine Verstopfung mit Blutkörperchen eintritt.
Dementsprechend gab es einen Bedarf für die Entwicklung eines Celluloseteilchen-Trägerkörper, der eine ausreichend hohe mechanische Stärke aufweist, der kompatibel ist mit der Behandlung bei hohen Flußraten, der die Porenstruktur des Celluloseteilchen-Trägerkörpers, die eine große Oberfläche bereitstellt, ausnutzt und der frei ist von dem Problem der Verstopfung bei der Behandlung von Körperflüssigkeiten.
JP-A-99083 offenbart poröse vernetzte Celluloseteilchen, die durch die Bildung von verfestigten feinen Viskoseteilchen, die als ein porenbildendes Mittel Cellulosexanthat und ein wasserlösliches Polymer enthalten, die Neutralisation mit einer Säure, die Vernetzung mit Epichlorhydrin in der Gegenwart eines Alkalihydroxids und die Einführung von Ionenaustauschergruppen erhalten werden.
Die erhaltenen Materialien werden für den Ionenaustausch verwendet und zeigen in einer hochkonzentrierten Salzlösung sehr geringes Schrumpfen oder Schwellen.
JP-A-6-157772 offenbart ein poröses Celluloseteilchen, das durch Cellulosescheidewände verbundene Löcher, und konkave Teile, die nicht durch die Scheidewände treten, aufweist.
JP-A-8-208846 offenbart das Einfrieren von mit Wasser aufgequollenen porösen Celluloseteilchen, und das Entfernen von Feuchtigkeit aus dem gefrorenen Zustand z.B. unter Verwendung von heißer Luft.
JP-A-1-278541 offenbart ein Verfahren für die Produktion von porösen homogenen Polymerteilchen, welches das Versprühen einer Polymerlösung durch eine Öffnung in eine Gasphase mit einer vorgeschriebenen Flußgeschwindigkeit umfaßt, wobei elektrisch mit derselben Polarität geladen wird, und das Abkühlen auf eine Temperatur unterhalb des Kondensationspunkts, gefolgt von der Einbringung in eine Koagulationslösung, die eine Oberflächespannung zum Anfeuchten der Tröpfchen hat, und der Koagulation.
JP-A-6-136175 offenbart ein Verfahren für die Produktion von sphärischen Cellulosediacetatteilchen, welches umfaßt A) eine Cellulosediacetatlösung (in einem Gemisch aus chloriertem Kohlenwasserstoff)/Alkohol), B) ein alkoholisches (oder Alkohol/Ester) Verdünnungsmittel, und C) ein wäßriges Medium. A) und B) werden gemischt und in C) suspendiert, um Flüssigkeitströpfchen zu bilden, und der chlorierte Kohlenwasserstoff in den Tröpfchen wird durch Verdampfen entfernt.
JP-A-3-259934 offenbart ein poröses sphärisches Celluloseteilchen, das Kügelchen von nicht weniger als 0,5 mm bildet, wenn sie mit Wasser aufquellen. Das Teilchen umfaßt 1) interne Hohlräume und Scheidewände, 2) wobei die Hohlraumgröße und -struktur zwischen dem Zentrum und der Oberfläche unterschiedlich ist, 3) die Oberflächenhohlräume von Innen zur Oberfläche radial verteilt sind, 4) die Oberfläche eine zufällige Verteilung kleinerer und größerer Hohlräume hat, 5) alle Hohlräume unabhängig oder partiell verbunden sind, 6) die Größen der Hohlräume so sind, daß in einem Querschnitt durch das Zentrum entlang dem kürzeren Durchmesser des Teilchens die meisten Oberflächenhohlräume eine Öffnung von 30 μm oder mehr haben, und die zentralen Hohlräume eine Öffnung von 100 μm oder mehr haben, 7) die Formen der Hohlräume zylindrisch oder konisch sind. Das Teilchen als Ganzes ist porös mit einer partiell verbundenen Porenstruktur.
JP-A-1-275601 offenbart ein Celluloseteilchen, bei dem der mittlere Teilchendurchmesser 300 bis 600 μm ist und 95% oder mehr der Teilchen im Bereich von ± 10% des mittleren Teilchendurchmessers sind und der Teilchenkoeffizient 0,3 oder mehr für die Teilchen ist, die ein Molekulargewicht von 10.000 oder weniger haben, und 0,005 oder weniger für die Teilchen ist, die ein Molekulargewicht von 100.000 oder mehr haben. Die Teilchen werden durch Auflösen eines Cellulosematerials in einem Lösungsmittel, Versprühen in eine Gasphase, die Produktion von Tröpfchen, die über eine Entfernung transportiert werden, so daß sie nahezu sphärisch werden, und dann Inkontaktbringen mit einem Koagulationsmittel erhalten.
Mittlerweile wird auf dem Gebiet der Behandlung von Körperflüssigkeiten ein Reinigungsverfahren für Körperflüssigkeiten als therapeutische Technik praktiziert, welches die Entfernung einer spezifischen Substanz/spezifischer Substanzen aus einer Körperflüssigkeit umfaßt, indem die Körperflüssigkeit eine Adsorptionsvorrichtung durchläuft, die mit einem Adsorptionsmittel gepackt ist, bei dem eine Substanz auf einem Träger immobilisiert ist, die eine Affinität zu einer Zielsubstanz hat, wodurch die besagte Substanz adsorbiert und entfernt wird. Das Verfahren, das ursprünglich für diesen Zweck entwickelt wurde, umfaßt den Durchgang von Gesamtblut über Aktivkohle, insbesondere ein beschichtetes Kohleteilchen, um die Zielsubstanz zu entfernen. Mit den Fortschritten bei Plasmaperfusionsmembranen wurden verschiedene Adsorptionsvorrichtungen für die Entfernung von Zielsubstanzen aus abgetrenntem Plasma entwickelt.
Vom Standpunkt der Lebensqualität des Patienten aus, ist bei der Therapie der Reinigung von Körperflüssigkeiten, generell gesprochen, die Behandlungszeit vorzugsweise so kurz wie möglich. Bei logischer Betrachtung können zur Reduktion der Behandlungszeit unter dem Aspekt der Betriebsbedingungen bei unverändertem Adsorptionsmaterial mehrere Wege in Betracht gezogen werden.
Zunächst kann man die Erhöhung der Flußrate der Körperflüssigkeit in dem extrakorporalen Kreislauf in Betracht ziehen, um das Volumen der Körperflüssigkeit zu erhöhen, das pro Zeiteinheit mit einem Absorbens in Kontakt kommt. Es wird jedoch die Lebensqualität des Patienten negativ beeinträchtigen, wenn man die Flußrate der Körperflüssigkeit, die man dem Körper des Patienten entnimmt und extrakorporal zirkuliert, exzessiv erhöht. Die herkömmliche Flußrate für eine Körperflüssigkeit bei extrakorporaler Zirkulation ist 0,833 × 10^–6 bis 3,33 × 10^–6 m³/sek. (50 bis 200 ml/min.). Somit gibt es ein Limit der Flußrate der Körperflüssigkeit, die extrakorporal zirkuliert werden kann.
Man kann auch die Erhöhung der Kapazität der Adsorptionsapparatur in Betracht ziehen und damit die Zeit des Kontakts zwischen der Körperflüssigkeit und dem Absorbens verlängern. Wenn jedoch die Kapazität der Vorrichtung erhöht wird, wird das Volumen an Körperflüssigkeit erhöht, das während der Behandlung außerhalb des Körpers existiert und dadurch wird die Lebensqualität des Patienten negativ beeinträchtigt mit dem Ergebnis, daß die Kapazität der Vorrichtung nicht über ein gewisses Limit erhöht werden kann. Die Kapazität der herkömmlichen Adsorptionsapparatur für die Reinigung einer Körperflüssigkeit ist 50 × 10^–6 bis höchstens 500 × 10^–6 m³ (50 bis 500 ml).
Dann kann man auch die Reduktion der Behandlungszeit durch die Erhöhung der statischen Adsorptivität der Adsorptionsapparatur in Betracht ziehen. Die statische Adsorptivität bedeutet die Sättigungsmenge an Adsorption. Als ein Mittel zur Erhöhung der statischen Adsorptivität kann man die Erhöhung der statischen Adsorptivität durch Erhöhung der Menge an Adsorption pro Einheit Absorbens in Betracht ziehen. Die Faktoren, die die Adsorptionsgleichgewichtsrelation beeinflussen, sind die Substanz, die eine Affinität für die Zielsubstanz hat und die Kontaktfläche, die bei der Adsorption der Zielsubstanz wirksam ist. Die besagte Substanz, die eine Affinität für die Zielsubstanz hat, ist jedoch auf eine Substanz beschränkt, die eine spezifische Affinität für die spezielle Zielsubstanz hat. Darüber hinaus ist sie auf eine Substanz beschränkt, die im Wesentlichen keinen Einfluß auf die Physiologie des Patienten hat, denn das Ziel ist die Behandlung einer Körperflüssigkeit. Man kann auch die Erhöhung der wirksamen Kontaktfläche in Betracht ziehen, aber als Minimalanforderung muß diese Kontaktfläche Poren haben, die die Zielsubstanz aufnehmen. Somit ist die maximale Kontaktfläche des porösen Trägerkörpers, der solche Poren hat, durch den Durchmesser und die Zahl an Poren beschränkt. Somit existiert ein Limit bei der Erhöhung der statischen Adsorptivität durch Verbesserung der vorstehend erwähnten Adsorptionsgleichgewichtsrelation.
Wie vorstehend erwähnt hat es sich wegen der Beschränkungen im Zusammenhang mit der Reinigungstechnologie für Körperflüssigkeiten als schwierig herausgestellt, die Behandlungszeit bei Beibehaltung der Adsorptionsmenge durch Verbesserung der Kapazität der Vorrichtung, der Flußrate einer Körperflüssigkeit und der besagten statischen Adsorptivität zu reduzieren.
Letztlich kann man Reduktion der Behandlungszeit durch eine Verbesserung der dynamischen Adsorptivität der Adsorptionsapparatur in Betracht ziehen. Die dynamischen Adsorptivität bedeutet die Größe der Adsorptionsrate. Als Mittel zur Verbesserung der dynamischen Adsorptivität kann man zum Beispiel die Verbesserung der dynamischen Adsorptivität durch die Optimierung des Teilchendurchmessers des Absorbens und des Diffusionskoeffizienten der Zielsubstanz zwischen den Teilchen in Betracht ziehen.
Bezüglich des ersten Weges, d.h. des Verfahrens der Reduktion des Teilchendurchmessers des Absorbens und somit der besagten Diffusionsdistanz, um damit die dynamische Adsorptivität zu verbessern, resultiert die Reduktion des Teilchendurchmessers des Absorbens in einem reduzierten Durchmesser der Durchgänge für das Durchfließen der Flüssigkeit und einem vermehrten Druckverlust, so daß sich das Risiko des Verstopfens erhöht. Somit kann in Anbetracht der Sicherheit der Therapie der Teilchendurchmessers nicht zu sehr reduziert werden. Gegenwärtig ist der Teilchendurchmessers des herkömmlichen Absorbens für die Plasmaperfusion 50 × 10^–6 m bis zu weniger als 1000 × 10^–6 m und derjenige für die direkte Blutperfusion 100 × 10^–6 m bis weniger als 4000 × 10^–6 m.
Bezüglich des zweiten Weges, das heißt das Verfahren, welches die Erhöhung des Diffusionskoeffizienten der Zielsubstanz in dem Absorbens für die Sicherstellung eines schnellen Transfers der Zielsubstanz in dem Absorbens umfaßt, um hiermit die dynamische Adsorptivität zu verbessern, ist auch dieses Verfahren den folgenden Beschränkungen unterworfen. Nachdem die Zielsubstanz festgelegt wurde, hat im Falle des herkömmlichen Absorbens für die Reinigung einer Körperflüssigkeit, die von einer ratenbestimmenden Diffusion abhängt, ihr Diffusionskoeffizient einen konstanten Wert gemäß der Struktur des Absorbens, so daß es erforderlich ist, Überlegungen bezüglich der Struktur des Absorbens anzustellen. Selbst wenn die Struktur optimiert wird, erhöht sich der Diffusionskoeffizient der Zielsubstanz in dem Absorbens jedoch nicht über den Diffusionskoeffizienten in der Körperflüssigkeit, wo keine sterischen Behinderungen exisitieren und somit ist auch das Verfahren eingeschränkt.
Insofern ein herkömmliches Absorbens für die Reinigung einer Körperflüssigkeit betroffen ist, besteht ein Limit für die Verbesserung der dynamischen Adsorptivität durch die Erhöhung des Teilchendurchmessers des Absorbens und des Diffusionskoeffizienten der Zielsubstanz zwischen den Teilchen, mit dem Ergebnis, daß die Behandlungszeit nur schwer reduziert werden kann.
Während es schwierig ist, sie bei der Reinigung einer Körperflüssigkeit einzusetzen, existieren andererseits einige Adsorptionsmaterialien, von denen man, wenn sie als chromatographische Träger für die Immobilisierung einer Substanz verwendet werden, die eine Affinität für die Zielsubstanz haben, erwarten kann, daß sie eine verbesserte dynamische Adsorptivität erreichen.
Es werden nun zunächst die Prinzipien erläutert, die die dynamische Adsorptivität betreffen. Als Indikator für die dynamische Adsorptivität ist es allgemeine Praxis, eine Durchbruchkurve zu verwenden, die den Zeitverlauf der Veränderung bei der Konzentration der Zielsubstanz am Ausgang der Adsorptionsapparatur darstellt, wenn eine Lösung, die die Zielsubstanz mit einer vorgegebenen Konzentration enthält, mit einer konstanten Flußrate durchläuft. Bei der Abschätzung der dynamischen Adsorptivität einer Adsorptionsapparatur unter Betriebsbedingungen ist es bevorzugt, die lineare Geschwindigkeit des Flusses innerhalb der Adsorptionsapparatur konstant zu halten, sozusagen ein konstanter Fließzustand um das Absorbens. Es sollte festgehalten werden, daß der Ausdruck "lineare Geschwindigkeit innerhalb der Adsorptionsapparatur" in dieser Beschreibung so verwendet wird, daß er die Geschwindigkeit des Transports (m/s) der mobilen Phase in der Adsorptionsapparatur bedeutet.
Andererseits wird die Zahl an theoretischen Böden im allgemeinen als ein Indikator für der Leistungsfähigkeit einer Säule verwendet, die mit einem Absorbens beladen ist, das kein Adsorbat auf sich trägt (eine gepackte Säule). Die Zahl an theoretischen Böden bedeutet das minimale Vielfache der Höhe der Säule, das erforderlich wäre, damit eine Zielsubstanz ein Adsorptions-Desorptionsgleichgewicht erreicht, wenn eine Lösung, die sie enthält, durch die gepackte Säule läuft.
Gemäß Kato et al. [Shigeo Kato et al., Journal of Fermentation and Bioengineering, 78, 246 (1994)] kann die vorstehend erwähnte Durchbruchkurve, die die dynamische Adsorptivität einer Adsorptionsapparatur darstellt, mit der vorstehend erwähnten Zahl an theoretischen Böden als Indikator für der Leistungsfähigkeit einer gepackten Säule durch die folgenden drei Ausdrücke korreliert werden.
wobei t für die Zeit (in Sekunden) steht, C steht für die Konzentration [kg/m³] der Zielsubstanz am Ausgang einer Adsorptionsapparatur, was eine zeitabhängige Variable ist; C₀ steht für die Konzentration [kg/m³] der Zielsubstanz beim Eintritt in die Adsorptionsapparatur, was eine Konstante ist; V steht für das Volumen der Adsorptionsapparatur oder das Volumen der gepackten Säule [m³], was eine Konstante ist; q₀ steht für die Menge an Adsorption im Gleichgewicht [kg/m³] bei C₀, d.h. die Menge an Adsorption, die sich nicht weiter erhöht, wenn eine Lösung mit der Konzentration Co durch die Adsorptionsapparatur läuft, was eine Konstante ist; F steht für die Flußrate [m³/Sek.] der Lösung, die so ausgewählt wurde, daß sie gleich der linearen Geschwindigkeit innerhalb der Adsorptionsapparatur unter Betriebsbedingungen ist, was eine Konstante ist; N steht für die Zahl an theoretischen Böden, wie sie für die Zielsubstanz gefunden wurde, wenn eine Lösung, die sie enthält, mit der gleichen Flußrate F durch die gepackte Säule läuft wie diejenige, die gefunden wurde, wenn dieselbe Lösung durch die Adsorptionsapparatur läuft, was eine Konstante ist; t^– steht für mittlere Verweilzeit [Sekunden] der Zielsubstanz in der Säule; θ steht für den Prozentsatz von t im Vergleich mit t^–; und α ist ein Parameter, der die Adsorptionseffizienz eines Absorbens darstellt.
Um den Einfluß der Zahl der theoretischen Böden auf die Durchbruchkurve zu zeigen, wurden für die Berechnung geeignete Werte in die vorstehenden Ausdrücke eingesetzt. Das Resultat wird in 1 gezeigt. Bezüglich 1 stellt die Fläche oberhalb der Durchbruchkurve die Menge an Adsorption pro Einheitsvolumen q [kg/m³] der Adsorptionsapparatur bis zu jedem Zeitpunkt t/t^– dar, das ist der Wert, der durch Integration von {1 – (C/C₀)} bis zu diesem Zeitpunkt und Division des Resultats durch das Volumen der Adsorptionsapparatur gefunden werden kann. 2 zeigt den Zeitverlauf der Adsorptionsmenge q bezüglich q₀, wie es mittels besagter Integration berechnet wurde. Von 2 kann man verstehen, daß je höher die Zahl der theoretischen Böden der gepackten Säule ist, desto höher ist die Adsorptionsmenge, die in einer vorgegebenen Zeit adsorbiert werden kann und desto kürzer ist die Zeit, die für die Adsorption einer vorgegebenen Menge an Substanz erforderlich ist, was anzeigt, daß die dynamische Adsorptivität der Adsorptionsapparatur verbessert wird. Es ist daher klar, daß die dynamische Adsorptivität einer Adsorptionsapparatur durch die Erhöhung der Zahl der theoretischen Böden einer gepackten Säule verbessert werden kann.
Darüber hinaus hängt die Zahl der theoretischen Böden einer gepackten Säule ab von der minimalen Säulenhöhe, die für das Einstellen eines Adsorptions-Desorptionsgleichgewichts (die Höhe, die einem theoretischen Boden entspricht) erforderlich ist und der Höhe der gepackten Säule und kann durch die folgende Gleichung ausgedrückt werden.
wobei L [m] für die Höhe der gepackten Säule steht und HETP [m] der Höhe entspricht, die äquivalent einem theoretischen Boden ist. Da die Höhe der Säule fixiert ist kann eine Erhöhung der Zahl der theoretischen Böden einer gepackten Säule durch eine Reduktion der Höhe erreicht werden, die äquivalent einem theoretischen Boden ist, was charakteristisch für den gepackten Träger ist, und mit diesem Verfahren kann die dynamische Adsorptivität einer Adsorptionsapparatur verbessert werden. Während die Zahl der theoretischen Böden von der Geometrie des Gehäuses und anderen Faktoren abhängig ist, ist die Höhe, die einem theoretischen Boden äquivalent ist, eine Eigenschaft, die nur von den Eigenschaften des Absorbens oder der festen Phase abhängt. Anders ausgedrückt ist es bei der Diskussion der Höhe, die einem theoretischen Boden äquivalent ist, zulässig, eine gepackte Säule zu verwenden, die geometrisch unterschiedlich ist zu der Adsorptionsapparatur, die für die Konstruktion der Durchbruchkurve verwendet wird, obwohl die lineare Flußgeschwindigkeit in der gepackten Säule gleich der in der Adsorptionsapparatur sein sollte.
Mittlerweile ist es bekannt, daß wenn ein Gehäuse als stationäres Phasenmaterial für die Chromatographie, als stationäres Phasenmaterial für die Aftinitätschromatographie oder als Träger für die Immobilisierung eines Enzyms, mit Teilchen gepackt wird, die Durchflußporen haben, die sich durch jedes Teilchen erstrecken, und Subporen, die mit den besagten Poren in Verbindung stehen und die im Durchmesser kleiner sind als die Durchflußporen, und eine Lösung mit einer geeigneten Flußrate durch die Packung geschickt wird, die Wanderung einer gelösten Substanz innerhalb der Packung schnell ist (Perfusionseffekt) im Vergleich zum herkömmlichen Teilchen-Absorbens, das keine Durchflußporen hat, so daß der beabsichtigte Vorgang mit einer hohen Geschwindigkeit durchgeführt werden kann [Japanische Kohyo Offenlegungsschrift Hei-4-500726, Japanische Kohyo Offenlegungsschrift Hei-6-507313, N. B. Affean et al.: Journal of Chromatography, 519, 1 (1990), Shigeo Kato et al.: Journal of Fermentation and Bioengineering, 78, 246 (1994)]. In dieser Beschreibung wird ein Träger, der eine solche Struktur hat, daß ein Durchfluß durch die Teilchen eintritt, wenn es einen Fluß um die besagten Trägerteilchen gibt und daß, wenn es einen Fluß einer Flüssigkeit, wie einer Körperflüssigkeit, um die Trägerteilchen gibt, ein Teil des Flusses wegen des resultierenden Druckgradienten durch die Trägerteilchen geht, als Träger vom Perfusionstyp bezeichnet wird. Der vorstehend erwähnte Träger, der Durchflußporen und Subporen hat, ist ein Träger vom Perfusionstyp.
Der Träger vom Perfusionstyp ist bekannt als eine stationäre Phase mit einer kleineren Höhe, die einem theoretischen Boden äquivalent ist. In anderen Worten ist wegen des Auftretens eines Flusses, der durch die Trägerteilchen geht, die gemessene Höhe, die einem theoretischen Boden äquivalent ist, eines solchen Trägers vom Perfusionstyp kleiner als diejenige des herkömmlichen Trägers, bei dem die Übertragung der Masse der Zielsubstanz einzig von der Diffusion abhängt. Daher zeigt eine Adsorptionsapparatur, die mit einem Absorbens gepackt ist, das eine Substanz umfaßt, die eine Affinität zu der Zielsubstanz hat und die auf dem Träger vom Perfusionstyp immobilisiert ist, eine verbesserte dynamische Adsorptivität.
Als typischer Träger vom Perfusionstyp ist POROS (Handelsname) bekannt, chromatographische Träger, die bei Perceptive Biosystems verfügbar sind (Teilchendurchmesser 10 × 10^–6 m, 20 × 10^–6 m, 50 × 10^–6 m) (Japanische Kohyo Offenlegungsschrift Hei-4-500726). Da diese Träger jedoch für die Verwendung bei der Chromatographie gedacht sind, sind sie angesichts der einfachen Packung und des Flusses nur in Bereichen mit kleinen Teilchendurchmessern verfügbar. Wenn deshalb ein Behälter mit dieser Art von Träger gepackt wird und eine Flüssigkeit von einem Fermentationstank, eine Aufschlämmung, Blut oder dergleichen durchläuft, tritt wegen der kleinen Teilchendurchmessern üblicherweise Verstopfen ein. Darüber hinaus muß zum Erreichen der Perfusionswirkung eine Lösung mit einer hohen linearen Geschwindigkeit von nicht weniger als 2,8 × 10^–3 m/Sek. durchgehen.
Bisher unbekannt ist ein Träger vom Perfusionstyp, der einen großen Teilchendurchmesser hat und der sogar beim Durchgang einer Lösung mit einer niedrigen Geschwindigkeit einen Perfusionseffekt bereitstellt. Bis heute ebenfalls unbekannt ist ein Celluloseträger vom Perfusionstyp. Zum Beispiel ist das vorstehend erwähnte POROS (Handelsname) ein Träger, der Konglomerate von feinen Teilchen eines Styrol-Divinylbenzol-Copolymeren umfaßt.
Andererseits haben poröse Teilchen von verknüpften Polymeren große spezifische Oberflächen und fanden zum Packen von chromatographischen Säulen oder als Adsorptionsmittel verwendet und darüber hinaus wurden solche Teilchen aktiv entwickelt. Solche Konglomerate von vernetzter Polymerteilchen können winzige Hohlräume zwischen den sie bildenden verknüpften Polymerteilchen des Konglomerats haben und daher eine Vielzahl von Funktionen tragen, die mit einzelnen verknüpften Polymerteilchen nicht erhalten werden können. Die folgende Technologie ist für die Konstruktion von Trägerkörpern vom sphärischen Typ verfügbar oder von Konglomeraten, die zwischen den benachbarten sie bildenden verknüpften Polymerteilchen Poren haben.
Die Japanische Kokai Offenlegungsschrift Hei-9-25303 offenbart zum Beispiel ein Verfahren für die Verbindung von Teilchen mittels Polymerisation, welches die Polymerisation eines Monomeren auf der Oberfläche von vernetzten Polymerteilchen umfaßt. Genauer umfaßt dieses Verfahren die Dispersion von vernetzten Polymerteilchen in einem Dispersionsmittel, das ein Monomeres enthält, Polyvinylalkohol, usw., um das Monomere in die vernetzten Polymerteilchen eindringen zu lassen und dann die Polymerisation des Monomeren, um dabei die vernetzten Polymerteilchen zu verbinden.
Weil jedoch die vernetzten Polymerteilchen durch die Polymerisation aneinander gebunden sind, erfordert dieses Verfahren ein kompliziertes Polymerisationsverfahren und ist darüber hinaus beschränkt bezüglich des Durchmessers der vernetzten Polymerteilchen, die aneinander gebunden werden können (höchstens 100 × 10^–6 m). Da außerdem das so polymerisierte Monomere die gesamte Oberfläche der vernetzten Polymerteilchen bedeckt sind die inhärenten Funktionen der Teilchen gestört. Ein anderer Nachteil ist, daß nach der Verwendung die vernetzten Polymerteilchen nicht wiederverwendet werden können.
Die vorliegende Erfindung hat als Ziel die Bereitstellung eines Trägers oder Absorbens, welches die vorstehend erwähnten Nachteile überwindet.
Insbesondere ist angesichts des vorstehend erwähnten Stands der Technik ein Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einen Celluloseteilchen-Trägerkörpers, der für die Verwendung bei Behandlungen mit hohen Flußraten geeignet ist und eine exzellente mechanische Stärke und eine große Oberfläche hat, und ein Verfahren für die Herstellung des besagten Trägerkörpers.
Angesichts des vorstehend erwähnten Stands der Technik ist ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung einen Celluloseteilchen-Trägerkörpers, der in einen relativ großen Teilchendurchmesserbereich bereitgestellt werden kann und der einen Pertusionseffekt produziert, selbst wenn eine Lösung mit einer relativ niedrigen linearen Geschwindigkeit durchläuft, und ein Verfahren für die Produktion des besagten Trägerkörpers.
Noch ein anderes Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines Absorbens für die Reinigung von Körperflüssigkeiten, das in der Lage ist, die Zielsubstanz mit einer hohen Geschwindigkeit zu entfernen, so daß sich die Behandlungszeit reduziert, wobei die Menge an Adsorption auf einem hohen Niveau bleibt.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Absorbens für die Reinigung einer Körperflüssigkeit, welches einen Teilchen enthaltenden Träger vom Perfusionstyp umfaßt und darauf immobilisiert eine Substanz, die eine Affinität für eine Zielsubstanz in der Körperflüssigkeit hat, entsprechend den beigefügten Ansprüchen.
Vorzugsweise ist die mittlere Teilchengröße des Absorbens nicht weniger als 100 × 10^–6 m.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin eine Adsorptionsapparatur für die Reinigung von Körperflüssigkeiten, welche ein Gehäuse umfaßt, das mit einem Absorbens gemäß Anspruch 1 gepackt ist.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
1 ist ein Diagramm, das die Wirkung der Zahl der theoretischen Böden auf die Durchbruchkurve zeigt.
2 ist ein Diagramm, das den Zeitverlauf bei der Veränderung der Menge an Adsorption relativ zu q₀ zeigt.
3 ist eine Fotografie (x100), die die Oberfläche des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 1 zeigt.
4 ist eine Fotografie (x100), die den Querschnitt des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 1 zeigt.
5 ist eine Fotografie (x1000), die den Querschnitt des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 1 zeigt.
6 ist eine Fotografie (x5000), die den Querschnitt des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 1 zeigt.
7 ist eine Fotografie (x100), die die Oberfläche und den Querschnitt des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 3 zeigt.
8 ist eine Fotografie (x200), die die Oberfläche und den Querschnitt des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 3 zeigt.
9 ist eine Fotografie (x1000), die die Oberfläche des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 3 zeigt.
10 ist eine Fotografie (x5000), die den Querschnitt des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 3 zeigt.
11 ist eine Fotografie (x40), die die Oberfläche des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 6 zeigt.
12 ist eine Fotografie (x40), die den Querschnitt des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 6 zeigt.
13 ist eine Fotografie (x500), die den Querschnitt des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 6 zeigt.
14 ist eine Fotografie (x5000), die den Querschnitt des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 6 zeigt.
15 ist eine Fotografie (x200), die die Oberfläche des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 7 zeigt.
16 ist eine Fotografie (x1000), die die Oberfläche des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 7 zeigt.
17 ist eine Fotografie (x5000), die die Oberfläche des Celluloseteilchen-Trägerkörpers gemäß Beispiel 7 zeigt.
18 ist eine Elutionskurve des Lipoproteins mit niedriger Dichte von Vergleichsbeispiel 5.
19 ist eine Elutionskurve des Lipoproteins mit niedriger Dichte von Beispiel 8.
20 ist eine Fotografie (x12), die die Oberfläche des Trägerkörpers vom sphärischen Typ gemäß Referenzbeispiel 9 zeigt.
21 ist eine Fotografie (x200), die die Oberfläche des Trägerkörpers vom sphärischen Typ gemäß Referenzbeispiel 9 zeigt.
22 ist eine Fotografie (x200), die die Oberfläche des Trägers gemäß Beispiel 10 zeigt.
23 ist eine Fotografie (x5000), die die Oberfläche des Trägers gemäß Beispiel 10 zeigt.
24 ist eine Fotografie (x200), die den Querschnitt des Trägers gemäß Beispiel 10 zeigt.
25 ist eine Fotografie (x5000), die den Querschnitt des Trägers gemäß Beispiel 10 zeigt.
26 ist eine Elutionskurve des Lipoproteins mit niedriger Dichte von Referenzbeispiel 2.
27 ist eine Elutionskurve des Lipoproteins mit niedriger Dichte vom Vergleichs-Referenzbeispiel 3.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorstehend erwähnten kleinen Celluloseteilchen sind Teilchen einer Cellulosesubstanz, die zum Beispiel ausgewählt sind aus Cellulose, einem Cellulosederivat und regenerierter Cellulose.
Die vorstehend erwähnte Cellulose ist nicht besonders eingeschränkt, umfaßt aber unter anderem entfettete Baumwollfaser, Hanfbrei, Holzbrei und die aus dem Brei verfügbaren gereinigten Cellulosen.
Das vorstehend erwähnte Cellulosederivat ist nicht besonders eingeschränkt, umfaßt aber unter anderem eine Verbindung, die partiell veresterte Hydroxylgruppen enthält (Esterderivat); eine Verbindung, die veretherte Hydroxylgruppen enthält (Etherderivat).
Das Esterderivat von Cellulose ist nicht besonders eingeschränkt, umfaßt aber unter anderem Celluloseacetat, Cellulosepropionat, Nitrocellulose, Cellulosephosphat, Celluloseacetatbutyrat, Cellulosenitrat, Dithiocarboxylester von Cellulose (z.B. Viskosekunstseide).
Das vorstehend erwähnten Etherderivat von Cellulose ist nicht besonders eingeschränkt, umfaßt aber unter anderem Methylcellulose, Ethylcellulose, Benzylcellulose, Tritylcellulose, Cyanoethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Carboxyethylcellulose, Aminoethylcellulose und Oxyethylcellulose.
Die vorstehend erwähnte regenerierte Cellulose ist ein Cellulosematerial, das durch die Umwandlung von Cellulose in ein leicht formbares Derivat und dann nach der Formung die Rückumwandlung in Cellulose erhalten werden kann und umfaßt spezifisch, ist aber nicht darauf beschränkt, die verschiedenen Cellulosematerialien, die durch die Hydrolyse von Esterderivaten von Cellulose verfügbar werden, wie Celluloseacetat und Cellulosepropionat.
Die vorstehend erwähnten kleinen Celluloseteilchen sind porös. Wenn die kleinen Celluloseteilchen porös sind, werden die Teilchen mit einer relativ größeren Oberfläche pro Volumeneinheit vorhanden sein.
Als die vorstehend erwähnten kleinen Celluloseteilchen können diejenigen Teilchen verwendet werden, die üblicherweise bei Anwendungen wie der stationären Phase bei der Gelfiltration, Ionenaustauscher-Cellulosematerialien, stationäre Phasenmaterialien für die Affinitätschromatographie, polymere Flockungsmittel, Adsorptionsmittel für die Reinigung von Körperflüssigkeiten, kosmetische Zusatzstoffe, und so weiter.
Die kleinen Celluloseteilchen können mittels herkömmlicher Technologie produziert werden. Zum Beispiel können die besagten porösen kleinen Celluloseteilchen mit den Verfahren hergestellt werden, die in den Japanischen Kokai Offenlegungsschriften Sho-63-90501, Sho-63-92602 und so weiter beschrieben sind. Spezieller können zum Beispiel die folgenden Verfahren verwendet werden.

(1) Eine basische wäßrige Polymerlösung, die Cellulosexanthat und ein wasserlösliches Polymer enthält wird gemischt mit einem wasserlöslichen anionischen Polymer gemischt, um eine Teilchendispersion von basischer wäßriger Polymerlösung herzustellen, die dann erhitzt oder mit einem Cellulosexanthatkoagulationsmittel behandelt wird, um zu erreichen, daß das in der Dispersion enthaltene Cellulosexanthat als feine Teilchen koaguliert. Da diese Cellulosexanthatteilchen das besagte wasserlösliche Polymer enthalten, wird das Polymer dann entfernt. Dann werden die Cellulosexanthatteilchen für die Regeneration der Cellulose mit einer Säure neutralisiert, um die betreffenden kleinen Celluloseteilchen bereitzustellen.

Als eine Alternative kann die Koagulation von Cellulosexanthat durch die Zugabe einer Säure zu besagter Dispersion erreicht werden. In diesem Fall wird die zugegebene Säure nach der Entfernung des besagten wasserlöslichen Polymeren für die Regeneration der Cellulose neutralisiert, um die betreffenden kleinen Celluloseteilchen bereitzustellen.

(2) Eine Viskose, Calciumcarbonat und ein wasserlösliches anionisches Polymer werden gemischt, um eine Dispersion von feinen Viskoseteilchen herzustellen, die Calciumcarbonat enthalten, die dann erhitzt oder mit einem Koagulationsmittel behandelt wird, um zu erreichen, daß die Viskose in der besagten Dispersion koaguliert. Die Dispersion wird dann mit einer Säure neutralisiert, um feine Teilchen von Cellulose zu ergeben. Die Celluloseteilchen werden von der Dispersion abgetrennt und nach der Entfernung des Calciumcarbonats durch Säurebehandlung getrocknet, um die betreffenden kleinen Celluloseteilchen bereitzustellen.

Der mittlere Durchmesser der besagten kleinen Celluloseteilchen ist im Bereich von 1 × 10^–6 bis 500 × 10^–6 m. Wenn er weniger als 1 × 10^–6 m ist, wird es schwierig werden, ausreichend Hohlräume zwischen den kleinen Celluloseteilchen bereitzustellen, die den Celluloseteilchen-Trägerkörper darstellen. Wenn andererseits die Obergrenze von 500 × 10^–6 m überschritten wird, kann die hohe Beladung von jedem kleinen Celluloseteilchen verhindern, dass der Produktteilchenkörper der durch die kleinen Celluloseteilchen gebildet wird im intakten Agglomeratzustand erhalten wird. Mehr bevorzugt ist der Bereich von 5 × 10^–6 bis 100 × 10^–6 m.
Der Celluloseteilchen-Trägerkörper der Erfindung umfaßt ein Konglomerat der besagten kleinen Celluloseteilchen, die so miteinander verbunden sind, daß sie Hohlräume zwischen den kleinen Celluloseteilchen haben.
Die vorstehend erwähnten Hohlräume bilden sich innerhalb des Celluloseteilchen-Trägerkörpers und deshalb wird der Celluloseteilchen-Trägerkörper der Erfindung mit einer Vielzahl von winzigen Poren bereitgestellt, von denen einige auf der Oberfläche exponiert sind, während andere innerhalb des Teilchenkörpers verteilt sind.
Vorzugsweise ist der Celluloseteilchen-Trägerkörper der Erfindung ein Konglomerat von kleinen Celluloseteilchen, die in Gegenwart eines Bindemittels verbunden werden. Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben gefunden, daß das Zwischenschaltung eines Bindemittels zwischen den einzelnen kleinen Celluloseteilchen zu einer deutlichen Erhöhung der Stärke des Celluloseteilchen-Trägerkörpers im Vergleich mit dem entsprechenden Teilchenkörper führt, der ohne ein Bindemittel zusammengesetzt wurde. Die Verwendung eines Bindemittels stellt den zusätzlichen Vorteil bereit, daß die Stärke des Teilchenkörpers durch die Anpassung der Menge an Bindemittel kontrolliert werden kann.
Das vorstehend erwähnte Bindemittel ist nicht besonders eingeschränkt und kann zum Beispiel eine organische Verbindung, eine anorganische Verbindung, eine synthetische organische niedermolekulare Verbindung, eine synthetische anorganische niedermolekulare Verbindung, eine natürlich vorkommende organische niedermolekulare Verbindung, eine natürlich vorkommende anorganische niedermolekulare Verbindung, eine synthetische organische hochmolekulare Verbindung, eine synthetische anorganische hochmolekulare Verbindung, eine natürlich vorkommende organische hochmolekulare Verbindung oder eine natürlich vorkommende anorganische hochmolekulare Verbindung sein.
Die vorstehend erwähnte anorganische Verbindung ist nicht besonders eingeschränkt und kann zum Beispiel eine Verbindung sein, die bei Kontakt mit einer koagulierenden Lösung eine dreidimensionale Netzwerkstruktur bildet. Als ein Beispiel einer solchen anorganischen Verbindung kann Wasserglas erwähnt werden. Wasserglas bedeutet im allgemeinen eine konzentrierte wäßrige Lösung von entweder Natriumoxid oder Kaliumoxid und Siliziumdioxid. Diese Lösung reagiert mit verschiedenen Metallsalzen, um das Wachstum eines Niederschlags in der Lösung zu erlauben. Wenn kleine Celluloseteilchen und Wasserglas (das als Bindemittel fungieren soll) in einem alkalischen Medium dispergiert werden und die resultierende Suspension mit einer wäßrigen Lösung eines Metallsalzes (das als koagulierende Lösung fungieren soll) in Kontakt gebracht wird, bildet sich ein Niederschlag, der einen Celluloseteilchen-Trägerkörper ergibt, der miteinander verbundene kleine Celluloseteilchen umfaßt.
Die synthetische anorganische hochmolekulare Verbindung ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt anorganische polymere Flockungsmittel wie Poly(alumuniumchlorid), Poly(alumuniumsulfat), Poly(eisenchlorid), Poly(eisensulfat) und so weiter.
Die vorstehend erwähnte synthetische organische hochmolekulare Verbindung ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt unter anderem verschiedene organische polymere Flockungsmittel wie Polyacrylnitril, Polyacrylamid, Poly(natriumacrylat) und Acrylsäure-Acrylamid-Copolymere.
Die vorstehend erwähnte natürlich vorkommende organische hochmolekulare Verbindung ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt zum Beispiel Cellulosesubstanzen, Stärke und Stärkederivate und lösliche Salze von Alginsäure.
Als vorstehend erwähnte Bindemittel sind unter diesen Substanzen bevorzugt, die funktionelle Gruppen haben, die in der Lage sind, mit den Hydroxylgruppen des Cellulosemoleküls oder Cellulosederivatmoleküls Wasserstoffbindungen einzugehen. Noch mehr bevorzugt sind Substanzen, die strukturell Cellulose ähnlich sind. Insbesondere können unter anderem Cellulosesubstanzen, Stärke und Stärkederivate und lösliche Salze von Alginsäure erwähnt werden. Diese Substanzen haben eine der Cellulose ähnliche Struktur, mit Glucosestrukturen, bei denen Hydroxylgruppen anwesend sind, so daß sie mit den Hydroxylgruppen des Cellulosemoleküls oder Cellulosederivatmoleküls Wasserstoffbrückenbindungen eingehen können. Diese Bindemittel werden nun im Detail beschrieben.
Die vorstehend erwähnte Cellulosesubstanz kann entweder dieselbe Substanz sein wie das Cellulosemolekül oder unterschiedlich sein, wie das welches die besagten kleinen Celluloseteilchen bildet, wie Cellulose, ein Cellulosederivat, ein regeneriertes Cellulosemolekül und dergleichen.
Die gerade vorstehend erwähnte Cellulose ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt die hier vorstehend erwähnten Arten.
Das vorstehend erwähnte Cellulosederivat ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt die hier vorstehend erwähnten Arten.
Die vorstehend erwähnte regenerierte Cellulose ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt die hier vorstehend erwähnten Arten.
Die vorstehend erwähnte Stärke und Stärkederivate sind nicht besonders eingeschränkt und umfassen verschiedene Stärkeester, z.B. Acetatester, Succinatester, Nitratester, Phosphatester, Xanthatester, usw.; verschiedene Stärkeether, z.B. Allylether, Methylether, Carboxymethylether, Carboxyethylether, Hydroxyethylether, Hydroxypropylether, usw.; und Abbauprodukte von nativer Stärke wie Pyrodextrin, Stärkeoxid, usw.
Das vorstehend erwähnte Pyrodextrin ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt weißes Dextrin, gelbes Dextrin und Britisches Gummi.
Das vorstehend erwähnte Stärkeoxid ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt unter anderem mit unterchloriger Säure oxidierte Stärke und Dialdehyd-Stärke.
Das vorstehend erwähnte lösliche Salze von Alginsäure ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt zum Beispiel Natriumalginat.
Es ist bekannt, daß eine wäßrige Lösung des besagten löslichen Salzes von Alginsäure ein unlösliches Salz bildet, wenn es mit einer wäßrigen Lösung eines zweiwertigen oder höherwertigen Metallsalzes in Kontakt gebracht wird, außer Magnesium- und Quecksilberionen. Da dieses Unlöslichwerden sofort eintritt, resultiert das Zutropfen einer wäßrigen Lösung eines löslichen Salzes von Alginsäure zu einer wäßrigen Lösung eines zweiwertigen Metallsalzes wie Calciumchlorid in der leichten Bildung eines unlöslichen Salzes. Wenn zum Beispiel kleine Celluloseteilchen und das besagte lösliche Salz von Alginsäure (das als Bindemittel fungieren soll) in einem alkalischen Medium dispergiert werden und die resultierende Suspension mit einer wäßrigen Lösung eines zweiwertigen oder höherwertigen Metallsalzes in Kontakt gebracht wird, mit der Ausnahme von Magnesium- und Quecksilberionen (die als die besagte koagulierende Lösung fungieren soll), bildet sich das unlösliche Salz, wodurch der Celluloseteilchen-Trägerkörper, der miteinander verbundene kleine Celluloseteilchen umfasst, bereitgestellt wird.
Die vorstehend erwähnten Bindemittel, einschließlich der besagten Cellulosesubstanzen, Stärke und Stärkederivaten, können jeweils unabhängig voneinander oder in einer Kombination von zwei oder mehr Arten verwendet werden.
Es ist auch möglich, ein Bindemittel zu verwenden, das ein Konjugat von zwei oder mehr Molekülen ist, die ein Bindemittel bilden. Insbesondere kann das Copolymere der besagten synthetischen organischen hochmolekularen Verbindung mit der besagten natürlich vorkommenden organischen hochmolekularen Verbindung, zum Beispiel ein Acrylamid-Carboxymethylcellulose-Pfropfpolymer, beispielsweise erwähnt werden.
Bezüglich des besagten Celluloseteilchen-Trägerkörpers muß die Art der Verbindung zwischen den einzelnen kleinen Celluloseteilchen nicht notwendigerweise eine kovalente Bindung sein, sondern kann jede Art der Bindung sein, durch die das resultierende Konglomerat von kleinen Celluloseteilchen im Wesentlichen seine integrale Form beibehält. Somit umfaßt zusätzlich zu der besagten kovalenten Bindung, die Art der Verbindung zwischen den kleinen Celluloseteilchen ein Verdrillen von Cellulose oder Cellulosederivatmolekülen, Wasserstoffbrückenbindungen und andere Arten der chemischer Bindung.
Zum Beispiel besteht Cellulose aus D-Glucopyranose-Einheiten, die durch β 1→4 glycosidische Bindungen verbunden sind, und sie hat drei Hydroxylgruppen pro Glucoseeinheit des Grundgerüsts. Von diesen Hydroxylgruppen nimmt man an, daß sie zwischen Molekülketten oder intramolekular Wasserstoffbrückenbindungen bilden und Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Acetsauerstoffatomen. Auch bei den besagten Cellulosederivaten scheinen unsubstituierte Hydroxylgruppen dieselbe Rolle zu spielen.
Wenn der Celluloseteilchen-Trägerkörper ein Konglomerat von kleinen Celluloseteilchen umfaßt, die in der Gegenwart eines Bindemittels miteinander verbunden werden, sind auch die Verbindung durch molekulares Verdrillen zwischen den kleinen Celluloseteilchen und dem Bindemittel, die Verbindung durch chemische Bindung wie der Wasserstoffbrückenbindung zwischen den kleinen Celluloseteilchen und dem Bindemittel und so weiter eingeschlossen.
Das Beobachten des Zustands der untereinander verbundenen Teilchen in dem Celluloseteilchen-Trägerkörper offenbart die folgenden drei möglichen Fälle.

(1) Die benachbarten Teilchen sind durch Punktkontakt ihrer Oberflächen verbunden.
(2) Die benachbarten Teilchen haften aneinander und sind durch planaren Kontakt ihrer Oberflächen verbunden.
(3) Im Erscheinungsbild sind die Oberflächen benachbarten Teilchen voneinander getrennt, sind aber durch filamentöse oder andere Strukturen überbrückt.

Wenn der Celluloseteilchen-Trägerkörper ein Konglomerat von kleinen Celluloseteilchen umfaßt, die in der Gegenwart eines Bindemittels verbunden sind, kann der vorstehende Zustand (3) eingeschlossen sein und das Bindemittel wird in diesem Fall als filamentöse oder andere Strukturen verwendet.
Die Räume, die sich bei jedem der vorstehenden drei Fälle zwischen den Teilchen bilden, sind die Hohlräume zwischen den kleinen Celluloseteilchen in dem Celluloseteilchen-Trägerkörper gemäß dieser Erfindung.
Der bevorzugte mittlere Teilchendurchmesser des Celluloseteilchen-Trägerkörpers der Erfindung ist 10 × 10^–6 bis 5000 × 10^–6 m und kann gemäß der geplanten Anwendung logisch ausgewählt werden.
Wenn der mittlere Teilchendurchmesser der besagten kleinen Celluloseteilchen nicht weniger als 1 × 10^–6 m ist, kann der Celluloseteilchen-Trägerkörper, der solche miteinander verbundenen kleinen Celluloseteilchen umfaßt, ein stabiler Trägerkörper in dem Falle einen Durchmesser von nicht weniger als 10 × 10^–6 m haben. Wenn der mittlere Teilchendurchmesser des Celluloseteilchen-Trägerkörper weniger als 10 × 10^–6 m ist, kann der resultierende Celluloseteilchen-Trägerkörper nicht stabil genug sein, weil er wenig Verbindungspunkte hat und zur Zerstörung neigt.
Die spezifische Oberfläche des besagten Celluloseteilchen-Trägerkörpers im trockenen Zustand ist vorzugsweise nicht weniger als 2 × 10⁴ m²/kg. Wenn sie weniger als 2 × 10⁴ m²/kg ist, wird die für die geplante Anwendung verfügbare wirksame Fläche zu klein sein. Der noch mehr bevorzugte Bereich ist nicht weniger als 5 × 10⁴ m²/kg.
Die Geometrie des besagten Celluloseteilchen-Trägerkörpers ist nicht besonders eingeschränkt mit der Maßgabe, daß er ein Konglomerat von einzelnen kleinen Celluloseteilchen umfaßt, die so verbunden sind, daß sie zwischen den Teilchen Hohlräume haben, und kann somit sphäroidal oder im Wesentlichen sphärisch sein.
Der Celluloseteilchen-Trägerkörper gemäß der Erfindung wird durch Dispersion der besagten kleinen Celluloseteilchen in einem alkalischen Medium und Inkontaktbringen der resultierenden Suspension mit einer koagulierenden Lösung produziert.
Das vorstehend erwähnte alkalische Medium ist nicht besonders eingeschränkt und umfaßt unter anderem eine wäßrige Lösung von Natriumhydroxid, eine wäßrige Lösung von Lithiumhydroxid, eine wäßrige Lösung von Kaliumhydroxid, eine wäßrige Lösung von Cäsiumhydroxid und eine wäßrige Lösung von Rubidiumhydroxid.
Für die Einstellung seiner Viskosität kann das besagte alkalische Medium mit einem Verdickungsmittel wie Glycerin ergänzt werden.
Die Wasserstoffionenkonzentration des besagten alkalischen Mediums ist nicht besonders eingeschränkt mit der Maßgabe, daß sie im alkalischen Bereich ist, ist aber vorzugsweise nicht unterhalb von einem pH-Wert von 9. Der mehr bevorzugte pH-Wert-Bereich ist nicht weniger als 10 und der noch bevorzugte pH-Wert-Bereich ist nicht weniger als 12. Wenn der pH-Wert des Mediums weniger als 10 ist kann das Inkontaktbringen der besagten Suspension von kleinen Celluloseteilchen mit der koagulierenden Lösung darin resultieren in eine Verbindung der Teilchen untereinander fehlschlägt, wobei die einzelnen Teilchen dispergiert bleiben.
Die in der Beschreibung erwähnten pH-Werte sind Werte, die dargestellt sind durch pH = –log₁₀ [H⁺] unter der Annahme, daß der Dissoziationsgrad einer Säure oder Base in wäßriger Lösung = 1 und [H⁺] × [OH^–] = 10^–14 ist.
Die Konzentration der besagten Suspension von kleinen Celluloseteilchen ist 50 bis 75 Volumen-%.
Die vorstehend erwähnte Konzentration der besagten Suspension bedeutet Prozent des gesamten Volumens von kleinen Celluloseteilchen, die in der Suspension vorkommen, basierend auf dem Volumen der Suspension. Hier wird die Konzentration des Rests, der bei Filtration der vorstehenden Suspension verbleibt, als 100 Volumen-% angenommen. Wenn die kleinen Celluloseteilchen poröse Teilchen sind und einen hohen Wassergehalt haben, ist ihr offensichtliches spezifisches Gewicht nicht sehr verschieden vom spezifischen Gewicht der Lösung, so daß Volumen-% im Wesentlichen gleich Gewichts-% ist.
Wenn die Suspensionskonzentration der kleinen Celluloseteilchen weniger als 50 Volumen-% ist, ergibt das Inkontaktbringen von Tröpfchen der Suspension mit einer koagulierenden Lösung einen fragmentähnlichen Celluloseteilchen-Trägerkörper mit geringer Stärke. Wenn die Konzentration 75 Volumen-% übersteigt werden keine Flüssigkeitströpfchen mit glatter Oberfläche erhalten so daß der Celluloseteilchen-Trägerkörper ein rauher Block sein wird. Die bevorzugtere Konzentration ist 60 bis 70 Volumen-%.
Die vorstehend erwähnte Suspension kann eine Dispersion von kleinen Celluloseteilchen und einem Bindemittel in einem alkalischen Medium sein.
Das Verfahren der Suspension des Bindemittels ist nicht besonders eingeschränkt und kann zum Beispiel ein Verfahren sein, das die Auflösung des Bindemittels in dem besagten alkalischen Medium umfaßt und das Mischen der resultierenden Lösung oder Suspension mit den kleinen Celluloseteilchen.
Die richtige Menge der Zugabe des Bindemittels kann nicht allgemein angegeben werden, weil sie vom Molekulargewicht des Bindemittels abhängt, neben anderen Faktoren. Üblicherweise ist jedoch die bevorzugte Konzentration des Bindemittels in der Suspension, die durch Dispersion von kleinen Celluloseteilchen und Bindemittel in dem alkalischen Medium hergestellt wurde, 0,01 bis 50 Gewichts-%. Wenn die Konzentration an Bindemittel weniger als 0,01 Gewichts-% ist, übt das Bindemittel die Funktion als Bindemittel nicht ausreichend aus, so daß im Vergleich mit dem Celluloseteilchen-Trägerkörper, der ohne die Hilfe eines Bindemittel hergestellt wurde, das Bindemittel nicht in ausreichendem Maß zu der mechanischen Stärke des Celluloseteilchen-Trägerkörpers beiträgt. Wenn die Konzentration 50 Gewichts-% übersteigt kann der Überschuß an Bindemittel die Räume zwischen den beteiligten kleinen Celluloseteilchen eliminieren. Der bevorzugtere Konzentrationsbereich ist 0,1 bis 30 Gewichts-% und der noch mehr bevorzugte Bereich ist 0,2 bis 20 Gewichts-%.
Wie vorstehend erwähnt ist der bevorzugte mittlere Durchmesser der kleinen Celluloseteilchen 1 × 10^–6 bis 500 × 10^–6 m. Innerhalb dieses Bereichs kann das Problem, daß das zugebene Bindemittel die Räume zwischen den Teilchen auffüllt, was auftritt, wenn der mittlere Teilchendurchmesser kleiner als 1 × 10^–6 m ist, vermieden werden.
Die bevorzugte Viskosität der Suspension mit den dispergierten kleinen Celluloseteilchen und Bindemitteln in dem alkalischen Medium bei Raumtemperatur ist 5 × 10^–4 bis 1 × 10⁴ Pa·s. Wenn die Viskosität unterhalb von 5 × 10^–4 Pa·s ist, tendieren die Tröpfchen der Suspension, die mit der koagulierenden Lösung in Kontakt treten, zur Deformation, so daß kein Trägerkörper vom sphärischen Typ erhalten werden kann. Wenn die Viskosität 1 × 10⁴ Pa·s übersteigt können die Tröpfchen der Suspension schwer deformiert werden, so daß eine sphärische Konformation nicht gegeben werden kann.
Das Verfahren und die Apparatur für die Viskositätsmessung sind nicht besonders beschränkt mit der Maßgabe, daß mit jeder(m) der herkömmlichen Techniken und Instrumente die Viskosität über den Bereich von 5 × 10^–4 bis 1 × 10⁴ Pa·s bestimmt werden kann. Der Ausdruck "Viskosität", wie er hier verwendet wird, bedeutet die Viskosität, wie sie in JIS Z 8802-1959 definiert ist. Sie ist somit der innere Widerstand einer Flüssigkeit und wird ausgedrückt durch die Größe der Spannung, die in der Richtung der Scherrate pro Flächeneinheit in einer Ebene erzeugt wird, die senkrecht zur Richtung der Scherkraft ist, die in der Flüssigkeit existiert und ihre Dimension ist (Masse)/(Länge × Zeit). Alle Viskositäten innerhalb des vorstehenden Viskositätsbereichs müssen nicht mit ein und derselben Apparatur gemessen werden. Darüber hinaus können das Verfahren und die Apparatur für die Viskositätsmessung zweckmäßig sein, deren Genauigkeit zum Beispiel etwa 10% sein kann.
Die Apparatur für die Viskositätsmessung ist nicht besonders beschränkt und umfaßt ein Kapillarviskosimeter, ein Kurzrohrviskosimeter, ein Viskosimeter mit fallendem Ball, ein Viskosimeter mit taumelndem Ball, ein Viskosimeter mit fallendem Zylinder, ein rotierendes Viskosimeter mit coaxialen Zylindern und ein Luftzellviskosimeter. Wenn die Viskosität der Lösung im Bereich von 5 × 10^–4 bis 1 × 10² Pa·s ist, wird bevorzugt ein Luftzellviskosimeter benutzt. Das rotierende Viskosimeter mit coaxialen Zylindern wird für die Bestimmung im Bereich von 1 bis 1 × 10⁴ Pa·s bevorzugt.
Wenn die kleinen Celluloseteilchen in dem alkalischen Medium suspendiert werden, wird die Cellulose oder das Cellulosederivat Alkali-Cellulose und schwillt in der Oberflächenschicht der kleinen Celluloseteilchen an und gleichzeitig werden die Wasserstoffbrückenbindungen gespalten, so daß sich die Beweglichkeit der Cellulose- oder Cellulosederivatmoleküle merklich erhöht. Im Falle der gleichzeitigen Anwesenheit eines Bindemittels wird die Suspension das Bindemittel leichter aufnehmen.
Die Dauer des Suspendierens der kleinen Celluloseteilchen in dem alkalischen Medium ist vorzugsweise nicht weniger als 1 Minute. Wenn sie weniger als 1 Minute ist, ist es schwierig, das Aufquellen der Cellulose oder des Cellulosederivats als Alkali-Cellulose auf der Oberfläche der Teilchen sicherzustellen, so daß die kleinen Celluloseteilchen nicht vollständig miteinander verbunden sein können. Die mehr bevorzugte Dauer ist 1 Stunde oder länger.
Dann wird diese Suspension mit einer koagulierenden Lösung in Kontakt gebracht, wobei die kleinen Celluloseteilchen miteinander verbunden werden.
Das Inkontaktbringen der Suspension mit der koagulierenden Lösung resultiert in einer deutlichen Verminderung der Beweglichkeit des Cellulose- oder Cellulosederivatmoleküls, so daß das Verdrillen, die Wasserstoffbrückenbindung oder dergleichen der Cellulose- oder Cellulosederivatmoleküle von den kleinen Celluloseteilchen stattfinden kann. Darüber hinaus ist bei gleichzeitigen Anwesenheit eines Bindemittels die Beweglichkeit des Bindemittels selbst auch deutlich vermindert, so daß das Verdrillen und die Wasserstoffbrückenbindung oder andere Bindungen zwischen den Celluloseteilchen und dem Bindemittelmolekül stattfinden können.
Die vorstehend erwähnte koagulierenden Lösung ist nicht besonders beschränkt, mit der Maßgabe, daß sie der besagten Alkali-Cellulose oder Alkali-Cellulose und Bindemittel Flüssigkeit entzieht. Somit können zum Beispiel organische Lösungsmittel wie Ethanol und Aceton erwähnt werden; Lösungen von Salzen wie Calciumsalzen; Lösungen von anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure; organischen Säuren wie Essigsäure; und saure Lösungen, die pH-Werte haben, die niedriger sind als der pH-Wert der Suspension; und reines Wasser kann erwähnt werden. Diese können jeweils unabhängig oder in Kombination von zwei oder mehr Arten verwendet werden.
Das Verfahren des Inkontaktbringens der Suspension mit der koagulierenden Lösung ist nicht besonders beschränkt und umfaßt unter anderem das Verfahren, welches die Dispersion der Suspension in der koagulierenden Lösung einschließt, das Verfahren, welches die Herstellung von Tröpfchen der Suspension und das Inkontaktbringen der Tröpfchen mit der koagulierenden Lösung einschließt; und das Verfahren, welches das Zerstäuben der koagulierenden Lösung in zum Beispiel einen Nebel einschließt und dann das Inkontaktbringen des Nebels mit der Suspension. Unter besonderer Berücksichtigung der Erleichterung der Kontrolle des mittleren Durchmessers des resultierenden Celluloseteilchen-Trägerkörpers wird das Verfahren bevorzugt, welches die Herstellung von Tröpfchen der Suspension und das Inkontaktbringen der Tröpfchen mit der koagulierenden Lösung einschließt.
Wenn die Suspension vorzeitig Tröpfchen bildet und mit der koagulierenden Lösung in Kontakt gebracht wird, ist der Durchmesser der besagten Tröpfchen vorzugsweise nicht höher als 5 × 10^–3 m. Wenn der Durchmesser höher als 5 × 10^–3 m ist, ist die Oberflächenspannung so schwach, daß es schwierig ist, die Tröpfchen zu bilden.
Das Verfahren der Bildung von Tröpfchen aus der Suspension ist nicht besonders beschränkt und umfaßt unter anderem das Verfahren, welches das Ausstoßen der Suspension durch eine Kapillarvorrichtung in die Gasphase einschließt und das Verfahren, welches die Verwendung eines Zerstäubers einschließt. Weil insbesondere fein aufgeteilte Tröpfchen gebildet werden können, ist die Verwendung eines Zerstäubers oder Verneblers bevorzugt.
Das vorstehend erwähnte Sprühverfahren ist nicht besonders beschränkt unter der Maßgabe, daß die Suspension zu Tröpfchen vernebelt werden kann, die im Durchmesser 5 × 10^–3 m oder weniger messen. So können zum Beispiel ein Drehscheibenzerstäuber, Druckdüsenzerstäuber, ein Doppelflüssigkeitsdüsenzerstäuber erwähnt werden.
Der vorstehend erwähnte Drehscheibenzerstäuber basiert auf dem Prinzip daß eine Flüssigkeit, die auf eine Scheibe tropft, die sich mit hoher Geschwindigkeit dreht, zentrifugal zur Kollision mit einem Gas wie Luft gezwungen und vernebelt wird. Der mittlere Durchmesser der resultierenden Tröpfchen kann durch Anpassung der Zuführungsrate der Flüssigkeit und der Drehgeschwindigkeit der sich drehenden Scheibe leicht kontrolliert werden.
Der vorstehend erwähnte Druckdüsenzerstäuber ist so, daß eine Flüssigkeit unter hohem Druck durch eine kleine Öffnung in ein umgebendes Gas wie Luft ausgestoßen wird, um sie zu vernebeln. Der mittlere Durchmesser der resultierenden Tröpfchen kann durch Anpassung der Zuführungsrate der Flüssigkeit, den angelegten Druck und den Durchmesser der Öffnung leicht kontrolliert werden.
Der vorstehend erwähnte Doppelflüssigkeitsdüsenzerstäuber ist so gebaut, daß eine Flüssigkeit vernebelt wird, indem sie unter Verwendung von komprimiertem Gas unter hohem Druck ausgestoßen wird, selbst wenn eine Flüssigkeit unter niedrigem Druck ist. Der mittlere Durchmesser der resultierenden Tröpfchen kann durch Anpassung der Zuführungsrate der Flüssigkeit und die Ausstoßgeschwindigkeit des komprimierten Gases leicht kontrolliert werden.
Der Durchmesser der Tröpfchen der Suspension kann relativ leicht durch überlegte Auswahl eines geeigneten der drei vorstehend Verfahrens eingestellt werden.
Die Dauer des Kontakts zwischen der besagten Suspension und der koagulierenden Lösung ist vorzugsweise nicht weniger als 1 Sekunde. Wenn die Dauer weniger als 1 Sekunde ist, können die kleinen Celluloseteilchen nicht ausreichend miteinander verbunden sein. Die mehr bevorzugte Dauer ist 1 Minute oder länger.
Der Celluloseteilchen-Trägerkörper der Erfindung hat zwischen den Teilchen Hohlräume oder Räume und bietet daher eine große Oberfläche im Verhältnis zum Volumen der Teilchen, so daß er unter anderem vorteilhaft als Träger für die Immobilisierung von mikrobiellen Zellen oder Enzymen, als Träger oder Matrix für die Adsorption von Parfüms und Chemikalien und als kosmetischer Zusatzstoff verwendet werden kann. Darüber hinaus ist der Celluloseteilchen-Trägerkörper wegen seiner hohen Beanspruchbarkeit Vorgängen mit hohen Flußraten zugänglich. Für diese Verwendungen kann bezüglich der Größe, der inneren Struktur des Teilchenträgerkörper und anderer Faktoren der optimale Celluloseteilchen-Trägerkörper ausgewählt werden.
Der vorstehende Celluloseteilchen-Trägerkörper kann so verwendet werden, wie er ist, oder er kann nach einer Modifikation verwendet werden, zum Beispiel dem Einfüllen einer anorganischen oder organischen Substanz in die Räume zwischen den kleinen Celluloseteilchen oder die Reaktion des Teilchenträgerkörpers mit verschiedenen Substanzen.
Mit dem vorstehenden Verfahren zur Herstellung des besagten Celluloseteilchen-Trägerkörpers können die kleinen Celluloseteilchen leicht miteinander verbunden werden und darüber hinaus können die erforderlichen Hohlräume zwischen den kleinen Celluloseteilchen leicht bereitgestellt werden. Darüber hinaus kann durch überlegte Auswahl des Verfahrens der Bildung von Tröpfchen der Suspension der mittlere Teilchendurchmesser des produzierten Celluloseteilchen-Trägerkörpers entsprechend der geplanten Verwendung relativ leicht modifiziert werden.
Zum Anpassen seiner Viskosität kann das alkalische Medium mit Glycerin, einem wasserlöslichen Polymer, oder dergleichen ergänzt werden.
Der bevorzugte pH-Wert des alkalischen Mediums ist nicht weniger als 13 (Konzentration: nicht weniger als 0.1 N). Der mehr bevorzugte pH-Wert ist 13,4 oder höher (Konzentration: nicht weniger als 2 N). Wenn pH-Wert weniger als 13 ist, resultiert das Inkontaktbringen einer Suspension, die die kleinen Celluloseteilchen enthält, mit einer koagulierenden Lösung in einer Dispersion von einzelnen kleinen Celluloseteilchen, wodurch in einigen Fällen die Bildung des Konglomerats der miteinander verbundenen Teilchen nicht erreicht wird.
Der Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp der zweiten Erfindung kann mittels Dispersion der kleinen Celluloseteilchen in dem alkalischen Medium und Inkontaktbringen der resultierenden Suspension mit einer koagulierenden Lösung produziert werden.
Die Dauer des Dispergierens der kleinen Celluloseteilchen in dem alkalischen Medium ist vorzugsweise nicht weniger als 1 Minute. Wenn sie weniger als 1 Minute ist, kann es schwierig sein, die kleinen Celluloseteilchen ausreichend miteinander zu verbinden. Die mehr bevorzugte Dauer ist nicht weniger als 1 Stunde.
Die Konzentration der kleinen Celluloseteilchen in der Suspension ist 50 bis 75 Volumen-%.
Die vorstehend erwähnte Suspensionskonzentration ist der Prozentsatz des Gesamtvolumens an kleinen Celluloseteilchen in der Suspension in Relation zum Volumen der Suspension.
Wenn die Suspensionskonzentration der kleinen Celluloseteilchen weniger als 50 Volumen-% ist ergibt das Inkontaktbringen der Tröpfchen der Suspension mit einer koagulierenden Lösung eine fragmentarische Form des Celluloseteilchen-Trägerkörpers, dessen Stärke niedrig sein kann. Wenn die Konzentration 75 Volumen-% übersteigt, können nur schwierig Tröpfchen mit einer glatten Oberfläche erhalten werden und der Celluloseteilchen-Trägerkörper kann ein rauher Block sein. Der mehr bevorzugte Bereich ist 60 bis 70 Volumen-%.
Die bevorzugte Größe der Tröpfchen ist vorzugsweise nicht größer als 3 × 10^–3 m im mittleren Durchmesser. Wenn der mittlere Durchmesser 3 × 10^–3 m übersteigt, wird die Oberflächenspannung so schwach, daß sich keine Tröpfchen bilden können.
Bei den koagulierenden Lösungen ist die Verwendung einer sauren Lösung bevorzugt.
Die vorstehend erwähnte saure Lösung ist vorzugsweise eine Lösung mit einem pH-Wert von 1 oder weniger (Konzentration: nicht weniger als 0,1 N). Die mehr bevorzugte Lösung ist eine, die einen pH-Wert von –0,3 oder weniger (Konzentration: nicht weniger als 2 N) hat. Wenn der pH-Wert 1 übersteigt, resultiert das Inkontaktbringen einer Suspension, die die kleinen Celluloseteilchen enthält, mit einer sauren Lösung in einer Dispersion von einzelnen kleinen Celluloseteilchen und das erwünschte Konglomerat kann nicht leicht erreicht werden.
Die vorstehend erwähnte saure Lösung ist nicht besonders beschränkt und schließt wäßrige Lösungen von HCl, H₂SO₄, HNO₃ und H₃PO₄ ein.
Zum Anpassen seiner Viskosität kann die saure Lösung mit Glycerin, einem wasserlöslichen Polymer, oder dergleichen ergänzt werden.
Das Verfahren des Inkontaktbringens der Tröpfchen der Suspension mit der koagulierenden Lösung ist nicht besonders beschränkt und umfaßt unter anderem das Verfahren, welches das Zutropfen der Tröpfchen zu der koagulierende Lösung einschließt; das Verfahren, welches die Vernebelung der besagten koagulierenden Lösung einschließt, zum Beispiel in einen Nebel, und das Inkontaktbringen des Nebels mit den Tröpfchen.
Die Dauer des Inkontaktbringens der Tröpfchen der Suspension mit der koagulierenden Lösung ist vorzugsweise nicht weniger als 1 Minute. Wenn sie weniger als 1 Minute ist, können die kleinen Celluloseteilchen nicht vollständig konglomerieren. Die mehr bevorzugte Dauer ist nicht weniger als 1 Stunde.
Bei dem Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp dieser Erfindung ist die Art der Verbindung der kleinen Celluloseteilchen nicht notwendigerweise die kovalente Bindung, sondern kann jede Art der Verbindung sein, bei der die Ansammlung der einzelnen Teilchen auf stabile Art beibehalten werden kann. Zum Beispiel umfaßt die Verbindung das Verdrillen von Cellulosemolekülen und die chemische Bindung wie die Wasserstoffbrückenbindung.
Der Verhältniswert des mittleren Teilchendurchmessers des besagten Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp ist vorzugsweise weniger als 50 in Relation zum mittleren Durchmessers kleinen Celluloseteilchen, die ihn bilden. Wenn der Wert 50 überschreitet, werden die Hohlräume zwischen den kleinen Teilchen, die als Durchflußporen dienen, so klein, daß sich der gewünschte Perfusionseffekt verringert.
Der vorstehend erwähnte mittlere Teilchendurchmesser wird gemäß der gewünschten Anwendung ausgewählt. Üblicherweise ist er vorzugsweise zwischen 20 × 10^–6 bis 3 × 10^–3 m.
Für die Anwendung, bei der ein Gehäuse mit dem besagten Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp gepackt wird und man eine Lösung durchlaufen lässt, die relativ wahrscheinlich Verstopfen verursacht, ist der mittlere Teilchendurchmesser des Teilchenträgerkörpers vorzugsweise nicht weniger als 100 × 10^–6 m und die Flußrate der Lösung ist vorzugsweise nicht weniger als 3 × 10^–4 m/Sek., innerhalb des Bereichs, der kein Verstopfen verursacht. Wenn der mittlere Teilchendurchmesser weniger als 100 × 10^–6 m ist, tritt tendenziell Verstopfen ein und wenn die Flußrate weniger als 3 × 10^–4 m/Sek. ist, ist der Perfusionseffekt nicht ausreichend, so daß die Effizienz des Vorgangs pro Zeiteinheit verloren geht.
Der getrocknete Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp hat vorzugsweise eine spezifische Oberfläche von nicht weniger als 2 × 10⁴ m²/kg mit dem BET-Verfahren. Wenn die spezifische Oberfläche kleiner als 2 × 10⁴ m²/kg ist, wird die spezifische Arbeitsfläche für eine Anwendung zu klein sein. Die mehr bevorzugte spezifische Oberfläche ist nicht weniger als 5 × 10⁴ m²/kg.
Der vorstehende Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp verwendet den im Detail hier vorstehend beschriebenen Celluloseteilchen-Trägerkörper. Der Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp umfaßt eine Vielzahl kleinen Celluloseteilchen, die so verbunden sind, daß sie Hohlräume zwischen den ihn bildenden Teilchen hat, wobei die besagten Hohlräume zwischen den kleinen Teilchen als Durchflußporen fungieren, während die kleinen Poren bei der Mehrzahl der verbundenen kleinen Celluloseteilchen, die zu den Durchflußporen offen sind, als Subporen fungieren. Die Geometrie des Teilchen-Trägerkörper ist üblicherweise shäroidal oder sphärisch.
Der Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp kann entsprechend der Anwendung durch geeignete Auswahl von porösen kleinen Celluloseteilchen und des Durchmesserverhältnisses bei vielen verschiedenen Anwendungen verwendet werden. Als solche Anwendungen können erwähnt werden die stationäre Phase bei der Gelfiltration, Ionenaustauscher-Cellulosematerialien, stationäre Phasenmaterialien für die Affinitätschromatographie, adsorbierende Matrices für Parfüms und Chemikalien, Träger für die Immobilisierung von mikrobiellen Zellen und Enzymen und Adsortionsträger für die Reinigung von Körperflüssigkeiten.
Das Verfahren für die Produktion des Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp der Erfindung umfaßt das Dispergieren der porösen kleinen Celluloseteilchen in einem alkalischen Medium und das Inkontaktbringen der resultierenden Suspension mit einer koagulierenden Lösung, um zu ermöglichen dass sich die kleinen Celluloseteilchen so verbinden, daß zwischen den kleinen Celluloseteilchen Hohlräume sind.
Gemäß dem vorstehenden Produktionsverfahren können kleine Celluloseteilchen leicht miteinander verbunden werden und konglomerieren, wobei Hohlräumen zwischen den Teilchen bereitgestellt werden. Darüber hinaus ist das Verfahren sehr zufriedenstellend bezüglich des Verhinderns von Umweltverschmutzung, weil es im Laufe der Produktion kein organisches Lösungsmittel einschließt und das Waschen erleichtert.
Das Absorbens für die Reinigung von Körperflüssigkeiten gemäß der Erfindung umfaßt einen Träger vom Perfusionstyp, auf dem eine Substanz immobilisiert wurde, die eine Affinität für eine Zielsubstanz hat.
Der vorstehend erwähnte Träger vom Perfusionstyp muß Durchflußporen aufweisen, die einen ausreichend großen Durchmesser haben.
Damit in dem Absorbens dieser Erfindung der Durchfluß durch das Trägerteilchen so erzeugt werden kann, daß er die Höhe reduziert, die einem theoretischen Boden entspricht, wie es in Verbindung mit dem Stand der Technik in dieser Beschreibung erklärt wurde, ist das Verhältnis des mittleren Teilchendurchmessers des besagten Trägers zu dem mittleren Durchmesser der Durchflußporen vorzugsweise nicht größer als 70 und mehr bevorzugt nicht größer als 50.
Weil außerdem das Absorbens dieser Erfindung für die Reinigung einer Körperflüssigkeit gedacht ist, unterliegt es einer gewissen Grenze bezüglich der linearen Geschwindigkeit, die spezifisch ist für die Therapie für die Reinigung der speziellen Körperflüssigkeit. Wenn somit eine Säule mit dem Celluloseteilchen-Trägerkörper vom Perfusionstyp dieser Erfindung gepackt wird und eine Lösung, die exklusiv die Zielsubstanz enthält, mit einer linearen Geschwindigkeit im Bereich von 1 × 10^–4 m/Sek. bis 10 × 10^–4 m/Sek. durchläuft, ist die besagte Höhe, die einem theoretischen Boden als Säulencharakteristikum äquivalent ist, vorzugsweise nicht größer als 0,5 m und mehr bevorzugt nicht größer als 0,1 m.
Das folgende ist ein repräsentatives Verfahren für die Bestimmung der Höhe, die einem theoretischen Boden äquivalent ist. Eine Lösung, die die Zielsubstanz enthält, wird in pulsierender Weise in eine Säule injiziert, die mit dem Testträger gepackt ist, um eine Elutionskurve zu erstellen. Wenn die Zahl an theoretischen Böden groß ist, wie es bei der Chromatographie der Fall ist, nimmt die Elutionskurve eine Gauss-Verteilung an und die Höhe, die einem theoretischen Boden äquivalent ist (HETP) kann mittels der folgenden Gleichung berechnet werden
wobei L [m] für die Höhe einer gepackten Säule steht, Tr [Sek.] steht für die Retentionszeit, und Wt [Sek.] steht für die Halbzeitbreite. Die Retentionszeit bedeutet die Zeit, zu der die Peakhöhe (Spitze) der Elutionskurve gemessen wird und die Halbzeitbreite bedeutet die Zeitbreite, die der Hälfte der Peakhöhe entspricht. [F. Guaise: Optimization of Liquid Chromatography, Kodansha, S. 18 (1980)].
Anders als in der Chromatographie ist jedoch der Teilchendurchmesser des Absorbens für die Reinigung von Körperflüssigkeiten groß und die Länge des Gehäuses ist limitiert, so daß die Elutionskurve einer Zielsubstanz bei der Konstruktion unter Verwendung des Gehäuses, das mit dem Absorbens für die Reinigung von Körperflüssigkeiten gepackt wurde, selten eine Gauß-Verteilung annimmt. Bei solchen Fällen kann die Form der Elutionskurve als qualitativer Indikator für die Leistung des Absorbens verwendet werden.
Wenn die Massenübertragung unzureichend ist, d.h. die Höhe groß ist, die einem theoretischen Boden äquivalent ist, und die Zahl der theoretischen Boden klein ist, kann ein großer Anteil der Zielsubstanz nicht in ausreichenden Kontakt mit dem Träger gebracht werden, sondern wird zusammen mit dem Fluß der Lösung eluiert, die in das Gehäuse eingebracht wird. Deshalb tritt die Position der Peakspitze unmittelbar nach dem Auftauchen des Volumens der Lösung auf, die dem Hohlraumvolumen zwischen den Teilchen des Trägers entspricht und danach wird die Zielsubstanz mit fortschreitender Elutionszeit schrittweise eluiert.
Wenn andererseits die Massenübertragung effizient ist, d.h. die Höhe klein ist, die einem theoretischen Boden äquivalent ist, und die Zahl der theoretischen Boden groß ist, desto besser ist die Massenübertragung, desto besser ist die Häufigkeit, mit der die Zielsubstanz mit dem Absorbens in Kontakt tritt. Deshalb wird die Zeit verlängert, während der die Zielsubstanz in dem Gehäuse verbleibt und der Peak, der unmittelbar dem vollständigen Auftauchen des Volumens der Lösung folgt, die dem Hohlraumvolumen zwischen den Teilchen des Adsorbensbettes entspricht, ist klein und die Position der Peakspitze ist ebenfalls nach hinten verschoben. Darüber hinaus wird die Elutionskurve einer Gauss-Kurve ähnlicher.
Bei der vorliegenden Erfindung muß die Geometrie der Durchflußporen bei den Trägerteilchen nur so sein, daß ein Teil des Flusses in dem Gehäuse durch die Trägerteilchen durchgehen kann, wobei die Form und die Zahl der Poren nicht besonders beschränkt sind. Zum Beispiel kann die Querschnittsform kreisförmig, polygonal oder amorph sein. Darüber hinaus können die Durchflußkanäle innerhalb der Trägerteilchen linear oder kurvenförmig sein. Außerdem existiert eine Vielzahl an Durchflußporen und die Durchflußporen können bei der Geometrie ähnlich oder unterschiedlich sein und sich parallel oder in zufälligen Richtungen erstrecken.
Vorzugsweise hat der Träger eine ausreichende Stärke, so daß er nicht in einem Ausmaß komprimiert werden kann dass er eine Deformation der Teilchen erleidet, und der Durchgang des Flüssigkeitskörpers gestört wird.
Die vorstehend erwähnte Zielsubstanz umfaßt Lipoprotein niedriger Dichte, Endotoxin, β2-Microglobulin und Tumornekrosefaktor-α, aber auch andere Lipoproteine, die die Ursache von Atherosclerose sein könnten, so wie die Lipoproteine sehr niedriger Dichte; die Immunglobuline (A, D, E, G, M), anti-DNA-Antikörper, anti-Acetylcholinrezeptor-Antikörper, anti-Blutgruppen-Antikörper, anti-Blutplättchen-Antikörper und andere Autoantikörper und Antigen-Antikörper-Komplexe, Rheumafaktoren, Macrophagen und invasive Carcinom-T-Zellen.
Die Substanz, die eine Affinität zu der Zielsubstanz hat, ist nicht besonders beschränkt, mit der Maßgabe, daß sie in der Lage ist, die Zielsubstanz zu adsorbieren. Somit ist die Affinität zwischen einer Substanz, die eine Affinität zu einer Zielsubstanz hat, und der Zielsubstanz gegliedert in eine biologische Affinität und einer physikochemischen Affinität. Die Substanz, die mittels biologischer Wechselwirkung eine Affinität zu einer Zielsubstanz zeigt, umfaßt eine Substanz, auf der ein Antigen immobilisiert wurde, eine Substanz, auf der ein Antikörper immobilisiert wurde, eine Substanz, die eine biologische Wechselwirkung wie die Komplementfixierung oder die Fc-Kopplung ausnutzt. Die Substanz, die mittels einer physikalischen Wechselwirkung eine Affinität zu einer Zielsubstanz zeigt, umfaßt eine Substanz, die eine elektrostatische Wechselwirkung nutzt und eine Substanz, die eine hydrophobe Wechselwirkung nutzt. Hinsichtlich der Verfügbarkeit des Materials, der Stabilität der Aktivität während der Herstellung, der Sterilisierung, der Lagerung und des Transports des Absorbens und der Säule und des Risikos von schädlichen Reaktionen bei Kontakt mit Blut ist unter ihnen eine Substanz bevorzugt, die mittels einer physikalischen Wechselwirkung eine Affinität zu der Zielsubstanz zeigt.
Um die Substanz detaillierter zu beschreiben, die mittels einer physikalischen Wechselwirkung eine Affinität zu der Zielsubstanz zeigt, können zum Beispiel Substanzen, die negative Gruppen haben, für die Adsorption des Lipoproteins niedriger Dichte verwendet werden. Die Substanzen, die negative Gruppen haben, umfassen sulfatisierte Polysaccharide wie Dextransulfat, Heparinsulfat, Chondroitinsulfat, Chondroitinpolysulat, Heparitinsulfat, Xylansulfat, Caroninsulfat, Cellulosesulfat, Chitinsulfat, Chitosansulfat, Pectinsulfat, Inulinsulfat, Argininsäuresulfat, Glycogensulfat, Polylactosesulfat, Carrageninsulfat, Stärkesulfat, Polyglucosesulfat, Laminaransulfat, Galactansulfat, Levansulfat, Mepesulfat, usw.; Phosphowolframsäure, polysulfatisiertes Anethol, Polyvinylalkoholsulfat, Polyphosphorsäure und Polyacrylsäure. Darunter sind sulfatisierte Polysaccharide besonders wirkungsvoll. Darüber hinaus können als bevorzugte Beispiele aus klinischer Sicht Heparin- und Dextransulfat erwähnt werden.
Die vorstehenden Substanzen, die negative Gruppen haben, sind Beispiele für die Substanz, die mittels einer physikalischen Wechselwirkung eine Affinität zu der Zielsubstanz zeigt und finden Anwendung bei der Adsorption von Lipoprotein niedriger Dichte, aber in Abhängigkeit der speziellen Zielsubstanz können auch Substanzen verwendet werden, die positive und hydrophobe Gruppen haben und physikalische Wechselwirkungen zeigen. Darüber hinaus kann eine Vielzahl von verschiedenen Substanzen immobilisiert werden, die alle eine Affinität zu der Zielsubstanz haben. Als ein Beispiel für die besagte Substanz, die eine Affinität für die Lipoproteinfraktion niedriger Dichte hat, kann auch Anilin erwähnt werden.
Die Technologie für die Immobilisierung der Substanz, die eine Affinität zu der Zielsubstanz hat, auf einem Träger oder Substrat umfaßt verschiedene bekannte Verfahren wie die kovalente Bindung, die Ionenbindung, die physikalische Adsorption, das Einbetten, das Unlöslichmachen und Ausfällen auf der Oberfläche, und diese Verfahren können gemäß der speziellen Substanz, die eine Affinität zu der Zielsubstanz hat und der Art des Trägermaterials selektiv verwendet werden. Hinsichtlich des Verlusts durch Freisetzung der Substanz, die eine Affinität zu der Zielsubstanz hat, beim Sterilisierungsverfahren wird die Immobilisierung durch kovalente Bindung bevorzugt. Falls erforderlich, kann ein Abstandshalter zwischen den Träger und die Substanz, die eine Affinität zu der Zielsubstanz hat, zwischengeschaltet werden.
Die Technologie, die verwendet werden kann, um bei der Immobilisierung der Substanz, die eine Affinität zu der Zielsubstanz hat auf dem besagten Träger mittels kovalenter Bindung, den Träger gegenüber der Substanz reaktionsfähig zu machen, die eine Affinität zu der Zielsubstanz hat, umfaßt das Cyanogenhalogenidverfahren, das Epichlorhydrinverfahren, das bis-Epoxidverfahren und das Bromacetylbromidverfahren, unter anderem. Als spezifische Gruppen, die bei der vorstehenden Reaktion verwendet werden können, können die Amino-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Thiol-, Säureanhydrid-, Succinylimido-, Chlor-, Aldehyd-, Epoxy-, Tresyl- und andere Gruppen erwähnt werden. Vom Standpunkt der Stabilität bei der Hitzesterilisation ist die Epoxygruppe, die vom Epichlorhydrinverfahren abgeleitet ist, besonders bevorzugt.
Das bevorzugte Absorbens für die Reinigung von Körperflüssigkeiten gemäß der Erfindung hat einen mittleren Teilchendurchmesser von nicht weniger als 100 × 10^–6 m und eine Perfusionswirkung tritt ein, wenn ein Gehäuse mit dem Absorbens gepackt wird und eine Lösung mit einer linearen Geschwindigkeit von nicht weniger als 3 × 10^–4 m/Sek. durchläuft.
Wenn das vorstehende Absorbens für die Reinigung einer Körperflüssigkeit mit Gesamtblut in Kontakt kommt, legen Überlegungen bezüglich eines möglichen Verstopfens mit Blutkörperchen und der dynamischen Adsorptionsleistung, die man erhalten kann, nahe, daß der Teilchendurchmesser des Absorbens vorzugsweise 100 × 10^–6 m bis weniger als 4000 × 10^–6 m ist, mehr bevorzugt 100 × 10^–6 m bis weniger als 600 × 10^–6 m.
Wenn die zu behandelnde Körperflüssigkeit Gesamtblut ist, muß das Absorbens ausreichend große Teilchendurchmesser für die Sicherstellung von Durchlässen für Blutkörperchen usw. haben im Vergleich mit dem Fall des Durchlaufens einer Flüssigkeit wie Plasma. Wenn jedoch der herkömmliche Träger verwendet wird, erhöht sich die Diffusionsdistanz, wenn sich der Teilchendurchmesser erhöht, wobei sich die dynamische Adsorptivität des Asorbens vermindert. Diese dynamische Adsorptivität ist insbesondere schlecht, wenn herkömmliche Absorbentien mit erhöhtem Teilchendurchmesser bei der Behandlung von Vollblut verwendet werden.
Andererseits produziert bei dem Absorbens für die Reinigung einer Körperflüssigkeit gemäß der Erfindung der Träger einen Perfusionseffekt, so daß sich der Massentransport im Vergleich mit dem herkömmlichen Träger verbessert, bei dem der Massentransport der Zielsubstanz allein von der Diffusion abhängt. Deswegen zeigt das Absorbens für die Reinigung einer Körperflüssigkeit gemäß dieser Erfindung innerhalb eines Teilchendurchmesserbereichs von 100 × 10^–6 m bis weniger als 4000 × 10^–6 m, vorzugsweise 100 × 10^–6 m bis weniger als 600 × 10^–6 m, eine merklich verbesserte dynamische Adsorptivität, wenn es mit Gesamtblut in Kontakt tritt.
Die Adsorptionsapparatur, die ein Gehäuse umfaßt, das mit einem Absorbens für die Reinigung einer Körperflüssigkeit gepackt ist, welches der besagte Träger vom Perfusionstyp ist, der darauf immobilisiert eine Substanz trägt, die eine Affinität zu der Zielsubstanz hat, ist ebenfalls im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
Das Verfahren zur Verwendung der Adsorptionsapparatur ist ähnlich dem zur Verwendung der Adsorptionsapparatur für die Adsorption einer Körperflüssigkeit, wie sie konventionell in einem Plasmaperfusionssystem oder einem direkten Blutperfusionssystem verwendet wird. Das Verfahren kann auf herkömmliche Weise ausgeführt werden, zum Beispiel mit unterstützender Injektion eines antikogulierenden Mittels in den Körperflüssigkeitskreislauf für die Verhinderung der Koagulation der Körperflüssigkeit und der Bereitstellung einer Drucksonde für das Fetsstellen des Verstopfens des Kreislaufs.
BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
Die folgenden Beispiele sind für die detaillierte Darstellung der vorliegenden Erfindung gedacht und sollten keinesfalls als Definition für den Umfang der Erfindung angesehen werden.
Beispiel 1
Carboxymethylcellulose (Wako Pure Chemical Ind.) wurde mit 6 N Natriumhydroxid/Wasser (pH-Wert = 14,8) gemischt, um eine wäßrige Carboxymethylcelluloselösung von 5,6 Gewichts-% herzustellen. Dann wurden poröse kleine Celluloseteilchen mit einem mittleren Durchmesser von 25 × 10^–6 m (Chisso Corporation) mit der vorstehenden, Carboxymethylcellulose enthaltenden wäßrigen Natriumhydroxidlösung (Suspensionskonzentration 65 Vol.-%, die Bindemittelfraktion 2,0 Gewichts-%) 5 Stunden unter ständigem Rühren gemischt. Dann wurde die Suspension unter Verwendung einer Mikropipette mit einem Durchmesser der Spitze von 0,5 × 10^–3 m in Kontakt mit einer 99,5%-igen Ethanollösung getropft, wobei ein im Wesentlichen sphärischer Celluloseteilchen-Trägerkörper erhalten wurde. Der Durchmesser des Teilchenkörpers war etwa 0,6 × 10^–3 m bis 1 × 10^–3 m. Wenn dieser sphärische Celluloseteilchen-Trägerkörper mit reinem Wasser gespült und in reinem Wasser geschüttelt wurde, behielt der Teilchenkörper seine ursprüngliche Form bei. Es trat keine Deformation des Teilchenkörpers ein, selbt wenn der vorstehende Celluloseteilchen-Trägerkörper zwischen dem Daumen und Zeigefinger gehalten wurde und durch Reiben der Finger aneinander in der Längsrichtung 5 mal wiederholt über eine Entfernung von 5 × 10^–3 m gerollt wurde. Der pH-Wert wurde mittels der Gleichung pH = –log10 [H⁺] unter der Annahme eines Dissoziationsgrades der wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid und einer wäßrigen Lösung von HCl = 1 und [H⁺] × [OH^–] = 10^–14. Dasselbe gilt für die hier später angegebenen pH-Werte.
Die Flüssigkeit innerhalb des vorstehend erhaltenen Celluloseteilchen-Trägerkörpers wurde durch reines Wasser ersetzt und nach dem Austausch durch Ethanol wurde weiterhin ein Austausch durch 2-Methyl-2-Propanol vorgenommen. Der Teilchenkörper wurde dann unter Verwendung eines Gefriertrocknungsgeräts (Eiko Eng. Co., Ltd.) lyophilisiert und nach Bedampfung mit Gold wurde das Lyophilisat mit einem Raster-Elektronenmikroskop (Topcon) untersucht. Wie in 3 gezeigt war der resultierende Celluloseteilchen-Trägerkörper im Wesentlichen sphärisch. Darüber hinaus wurden, wie in den 4 und 5 gezeigt, zwischen den verbundenen kleinen Celluloseteilchen Hohlräume beobachtet. Wie in 6 zu sehen ist, wurden darüber hinaus die Poren, die in den ihn bildenden porösen kleinen Celluloseteilchen vorhanden waren, auch nach dem miteinander Verbinden noch beobachtet.
Beispiel 2
Ein poröses kleines Celluloseteilchen, das einen mittleren Durchmesser von 25 × 10^–6 m hat (Chisso Corporation) wurde mit 6N Natriumhydroxid/H₂O (pH-Wert = 14,8) (Suspensionskonzentration 62 Vol.-%, die Bindemittelfraktion 0,0 Gewichts-%) 5 Stunden unter ständigem Rühren gemischt. Dann wurde die Suspension unter Verwendung einer Mikropipette mit einem Durchmesser der Spitze von 0,5 × 10^–3 m in Kontakt mit 6N HCl/H₂O (pH-Wert = –0,8) gebracht, wobei ein im Wesentlichen sphärischer Celluloseteilchen-Trägerkörper erhalten wurde. Der Durchmesser dieses Teilchenkörpers war etwa 1 × 10^–3 m.
Der Celluloseteilchen-Trägerkörper, der bei diesem Produktionsverfahren erhalten werden kann, bei dem kein Bindemittel verwendet wird, verlor seine Form nicht, selbst wenn er mit reinem Wasser gewaschen und in reinem Wasser geschüttelt wurde. Dieser Teilchenkörper behielt seine Form jedoch nicht, wenn er zwischen dem Daumen und Zeigefinger gehalten wurde und durch aneinander Reiben der Finger in Längsrichtung über eine Entfernung von 1 × 10^–3 m gerollt wurde.
Beispiel 3
Carboxymethylcellulose wurde mit 6N Natriumhydroxid/H₂O (pH-Wert = 14,8) gemischt, um eine Carboxymethylcelluloselösung von 5,6 Gewichts-% herzustellen. Dann wurde ein poröses kleines Celluloseteilchen, das einen mittleren Durchmesser von 25 × 10^–6 m hat (Chisso Corporation) mit der vorstehenden Lösung von Carboxymethylcellulose in 6N Natriumhydroxid/H₂O (Suspensionskonzentration 63 Vol.-%, die Bindemittelfraktion 2,0 Gewichts-%) 5 Stunden unter konstantem Rühren in Kontakt gebracht. Dann wurde unter Verwendung einer Doppelflüssigkeitsdüse (die eine innere und eine äußere Düse in einer konzentrischen Anordnung hat) komprimiertes Stickstoffgas aus der äußeren Düse ausgestoßen, während die vorstehende Suspension in einer Nebelform durch die innere Düse freigesetzt wurde. Die Austrittsrate des Stickstoffgases war 3,3 × 10^–4 m³/Sek. und die Austrittsrate der Suspension war 1,1 × 10^–7 m³/Sek. Der Durchmesser der inneren Düse der besagten Doppelflüssigkeitsdüse war 2,6 × 10^–3 m und der Durchmesser der äußeren Düse war 4,4 × 10^–3 m. Der Austrittskopf war 4 m. Unter Verwendung von 99,5%-igem Ethanol als Koagulationsbad wurden die Tröpfchen der Suspension mit dem Bad gemischt, wobei sich in dem Koagulationsbad der Celluloseteilchen-Trägerkörper der Erfindung bildete. Der mittlere Durchmesser des Teilchenkörpers war etwa 2 × 10^–4 m. Wenn der so erhaltene Celluloseteilchen-Trägerkörper mit reinem Wasser gespült und in reinem Wasser geschüttelt wurde, behielten alle Teilchenkörper ihre ursprüngliche Form.
Nach dem Austausch der Flüssigkeit innerhalb des vorstehend erhaltenen Celluloseteilchen-Trägerkörpers durch Wasser folgte der Austausch durch Ethanol und dann wurde ein Ersatz durch 2-Methyl-2-propanol vorgenommen. Der Teilchenkörper wurde dann unter Verwendung eines Gefriertrocknungsgeräts (Eiko Eng. Co., Ltd.) lyophilisiert und nach Bedampfung mit Gold wurde der Teilchenkörper unter Verwendung eines Raster-Elektronenmikroskop (Topcon) untersucht. Der wie vorstehend erhaltene Celluloseteilchen-Trägerkörper war im Wesentlichen sphärisch und zwischen den verbundenen kleinen Celluloseteilchen wurden Hohlräume beobachtet. Darüber hinaus konnten die Poren, die in den ihn bildenden porösen kleinen Celluloseteilchen verfügbar waren, auch nach der Verbindung noch beobachtet werden.
Beispiel 4
Natriumalginat (Wako Pure Chemicals Ind.) wurde mit 6N Natriumhydroxid/H₂O (pH-Wert = 14,8) gemischt, um eine Natriumalginatlösung von 3,6 Gewichts-% herzustellen. Ein poröses kleines Celluloseteilchen, das einen mittleren Durchmesser von 25 × 10^–6 m hat (Chisso Corporation) wurde mit der vorstehenden Natriumalginatlösung in NaOH/H₂O (Suspensionskonzentration 65 Vol.-%, die Bindemittelfraktion 1,3 Gewichts-%) 6 Stunden unter konstantem Rühren in Kontakt gebracht. Dann wurden Tröpfchen der Suspension unter Verwendung einer Mikropipette mit einem Durchmesser der Spitze von 0,5 × 10^–3 m in Kontakt mit 6N Calciumchlorid/H₂O gebracht, wobei ein im Wesentlichen sphärischer Celluloseteilchen-Trägerkörper erhalten wurde. Der Durchmesser dieses Teilchenkörpers war etwa 7 × 10^–3 m. Dieser Celluloseteilchen-Trägerkörper behielt seine Form, selbst wenn er mit reinem Wasser gespült und in reinem Wasser geschüttelt wurde. Der Celluloseteilchen-Trägerkörper behielt seine Form selbst dann vollständig, wenn er zwischen der inneren Seite des Daumens und Zeigefingers gehalten wurde und durch aneinander Reiben der Finger in Längsrichtung 5 mal wiederholt über eine Entfernung von 5 × 10^–3 m gerollt wurde.
Dem Austausch der Flüssigkeit innerhalb des vorstehenden erhaltenen Celluloseteilchen-Trägerkörpers durch reines Wasser folgte der Austausch durch Ethanol und dann wurde ein Austausch durch 2-Methyl-2-Propanol vorgenommen. Er wurde dann mit einem Gefriertrocknungsgerät (Eiko Eng. Co., Ltd.) lyophilisiert und nach Bedampfung mit Gold mit einem Raster-Elektronenmikroskop (Topcon) untersucht. Wie in 7 zu sehen ist, die ein Schnittbild des Celluloseteilchen-Trägerkörper ist, war der Celluloseteilchen-Trägerkörper im Wesentlichen sphärisch. In den 8 und 9 kann auch gesehen werden, daß der Teilchenkörper zwischen den verbundenen, ihn bildenden kleinen Celluloseteilchen Hohlräume enthielt. Wie in 10 gezeigt wurden darüber hinaus die Poren, die in den ihn bildenden porösen kleinen Celluloseteilchen verfügbar waren, auch nach der Verbindung noch beobachtet.
Beispiel 5
J Natriumsilikat No. 3 (eine konzentrierte wäßrige Lösung von Natriumoxid und Siliziumdioxid (Wasserglas), Nippon Kagaku Kogyo) wurde mit 6N Natriumhydroxid/H₂O (pH-Wert = 14,8) gemischt, um eine Lösung von J Natriumsilikat No. 3 von 30,6 Gewichts-% herzustellen. Dann wurde ein poröses kleines Celluloseteilchen, das einen mittleren Durchmesser von 25 × 10^–6 m hat (Chisso Corporation) mit der vorstehenden Lösung von J Natriumsilikat No. 3 in Natriumhydroxid/H₂O (Suspensionskonzentration 62 Vol.-%, die Bindemittelfraktion 11,6 Gewichts-%) 6 Stunden unter konstantem Rühren in Kontakt gebracht. Dann wurde unter Verwendung einer Mikropipette mit einem Durchmesser der Spitze von 0,5 × 10^–3 m die vorstehende Suspension in Kontakt mit 6N Calciumchlorid/H₂O gebracht, wobei ein im Wesentlichen sphärischer Celluloseteilchen-Trägerkörper erhalten wurde. Der Durchmesser von jedem Teilchenkörper war etwa 0,5 × 10^–3 m. Dieser Celluloseteilchen-Trägerkörper behielt seine Form vollständig, wenn er mit reinem Wasser gespült und in reinem Wasser geschüttelt wurde. Darüber hinaus behielt der Celluloseteilchen-Trägerkörper vollständig seine Form, selbst wenn er zwischen der inneren Seite des Daumens und Zeigefingers gehalten wurde und durch aneinander Reiben der Finger in Längsrichtung mindestens 5 mal wiederholt über eine Entfernung von 5 × 10^–3 m gerollt wurde.
Nach dem Austausch der Flüssigkeit innerhalb des vorstehenden erhaltenen Celluloseteilchen-Trägerkörpers durch reines Wasser, wurde nacheinander ein Austausch durch Ethanol und ein Austausch durch 2-Methyl-2-Propanol vorgenommen. Er wurde dann mit einem Gefriertrocknungsgerät (Eiko Eng. Co., Ltd.) lyophilisiert und nach Bedampfung mit Gold wurde der Teilchenkörper unter Verwendung eines Raster-Elektronenmikroskops (Topcon) untersucht. Als ein Ergebnis wurde gefunden, daß der Celluloseteilchen-Trägerkörper im Wesentlichen sphärisch ist. Es wurden auch Hohlräume zwischen den miteinander verbundenen kleinen Celluloseteilchen beobachtet und sogar nach der Verbindung wurden die Poren, die in den ihn bildenden porösen kleinen Celluloseteilchen verfügbar waren, noch beobachtet.
Beispiel 6
Ein poröses kleines Celluloseteilchen, das einen mittleren Durchmesser von 20 × 10^–6 hat (Chisso Corporation) wurde in 6N Natriumhydroxid/H₂O (pH-Wert = 14,8) mit einer Endkonzentration von 70 Vol.-% suspendiert. Die Suspension wurde mit einem Rührer kräftig bewegt und unter Verwendung einer Kapillarpipette, die einen Durchmesser der Spitze von 0,7 × 10^–3 m hat, wurde die vorstehende Suspension in Kontakt mit 5N HCl/H₂O (pH-Wert = –0,7) getropft, wobei ein Celluloseteilchen-Trägerkörper erhalten wurde.
Der Durchmesser von jedem Teilchenkörper war etwa 2 × 10^–3 m. Der so erhaltene Celluloseteilchen-Trägerkörper wurde mit reinem Wasser gespült.
Nach dem Austausch der Flüssigkeit innerhalb des vorstehenden erhaltenen Celluloseteilchen-Trägerkörpers durch Ethanol wurde ein Austausch durch 2-Methyl-2-Propanol vorgenommen. Der Teilchenkörper wurde dann mit einem Gefriertrocknungsgerät (Eiko Eng. Co., Ltd.) lyophilisiert und nach Bedampfung mit Gold wurde das Lyophilisat mit einem Raster-Elektronenmikroskop (Topcon) untersucht. Als Ergebnis wurde gefunden, daß der Celluloseteilchen-Trägerkörper im Wesentlichen sphärisch ist, wie in 11 gezeigt. Zusätzlich wurden auch Hohlräume zwischen den verbundenen kleinen Celluloseteilchen beobachtet, wie es in 13 offensichtlich ist. Darüber hinaus wurden die Poren, die in den ihn bildenden porösen kleinen Celluloseteilchen verfügbar waren, auch nach der Verbindung noch beobachtet, wie in 14 gezeigt.
Vergleichsbeispiel 1
Ein poröses kleines Celluloseteilchen, das einen mittleren Durchmesser von 20 × 10^–6 hat (Chisso Corporation) wurde in reinem Wasser mit einer Endkonzentration von 70 Vol.-% suspendiert. Die Suspension wurde mit einem Rührer intensiv bewegt und unter Verwendung einer Kapillarpipette, die einen Durchmesser der Spitze von 0,7 × 10^–3 m hat, wurde die Suspension in Kontakt mit 5N HCl/H₂O (pH-Wert= –0,7) getropft, wobei die Celluloseteilchen einfach dispergiert wurden.
Vergleichsbeispiel 2
Ein poröses kleines Celluloseteilchen, das einen mittleren Durchmesser von 20 × 10^–6 hat (Chisso Corporation), wurde in 6N Natriumhydroxid/H₂O (pH-Wert = 14,8) mit einer Endkonzentration von 70 Vol.-% suspendiert. Nach intensiver Bewegung mit einem Rührer wurde die Suspension aus einer Kapillarpipette, die einen Durchmesser der Spitze von 0,7 × 10^–3 m hat, in Kontakt mit reinem Wasser getropft, wobei scheibenförmige Massen von Cellulose erhalten wurden. Bei Schütteln brachen die Scheiben in sich zusammen, um eine Dispersion von getrennten Celluloseteilchen zu ergeben.
Vergleichsbeispiel 3
Ein poröses kleines Celluloseteilchen, das einen mittleren Durchmesser von 20 × 10^–6 hat (Chisso Corporation), wurde in 6N Natriumhydroxid/H₂O (pH-Wert = 14,8) mit einer Endkonzentration von 40 Vol.-% suspendiert. Die Suspension wurde mit einem Rührer intensiv bewegt und mit einer Kapillarpipette mit einem Durchmesser der Spitze von 0,7 × 10^–3 m mit 5N HCl/H₂O (pH-Wert = –0,7) gemischt, wobei fragmentähnliche Massen von Cellulose erhalten wurden. Bei Schütteln brachen diese Massen in sich zusammen, um eine Dispersion von getrennten Celluloseteilchen zu ergeben.
Vergleichsbeispiel 4
Ein poröses kleines Celluloseteilchen, das einen mittleren Durchmesser von 20 × 10^–6 hat (Chisso Corporation), wurde in 6N Natriumhydroxid/H₂O (pH-Wert = 14,8) mit einer Endkonzentration von 80 Vol.-% suspendiert. Die Suspension wurde mit einem Rührer intensiv bewegt und unter Verwendung einer Kapillarpipette mit einem Durchmesser der Spitze von 0,7 × 10^–3 m wurde die Suspension in Kontakt mit 5N HCl/H₂O (pH-Wert = –0,7) getropft. Als ein Resultat konnten keine Tröpfchen mit glatter Oberfläche gebildet werden, sondern die resultierenden Cellulosemassen waren von massiver Form.
Beispiel 7
Ein poröses kleines Celluloseteilchen mit einem mittleren Durchmesser von 20 × 10^–6 hat (Chisso Corporation) wurde in 6N Natriumhydroxid/H₂O (pH-Wert = 14,8) mit einer Endkonzentration von 70 Vol.-% suspendiert und die resultierende Suspension wurde mit einem Rührer intensiv bewegt. Unter Verwendung einer Doppelflüssigkeitsdüse (die eine innere und eine äußere Düse in einer konzentrischen Anordnung hat) wurde komprimiertes Stickstoffgas aus der äußeren Düse ausgestoßen, während die vorstehende Suspension durch die innere Düse freigesetzt wurde. Der Austrittsdruck des Stickstoffgases war 5 × 10³ kg/m² und die Austrittsrate der Suspension war 5,19 × 10^–4 m³/Sek. Der Durchmesser der inneren Düse des besagten Doppelflüssigkeitsdüsenmittels war 2,6 × 10^–3 m und der Durchmesser der äußeren Düse war 4,4 × 10^–3 m. Der Austrittskopf war 4 m. Als ein Ergebnis wurde der fragliche Celluloseteilchen-Trägerkörper in einer sauren Lösung erhalten. Der mittlere Teilchendurchmesser war etwa 200 × 10^–6 m.
Nach der Substitution der Flüssigkeit innerhalb des vorstehenden erhaltenen Celluloseteilchen-Trägerkörpers durch Ethanol wurde ein Austausch durch 2-Methyl-2-Propanol vorgenommen. Er wurde dann mit einem Gefriertrocknungsgerät (Eiko Eng. Co., Ltd.) lyophilisiert und nach Bedampfung mit Gold wurde der Teilchenkörper mit einem Raster-Elektronenmikroskop (Topcon) untersucht. Wie in 15 gezeigt war dieser Celluloseteilchen-Trägerkörper sphärisch. Wie in 16 gesehen werden kann, waren zwischen den verbundenen kleinen Celluloseteilchen Hohlräume verfügbar. In 17 kann auch gesehen werden, daß die Poren, die ursprünglich in den ihn bildenden Celluloseteilchen verfügbar waren, auch nach der Verbindung noch offensichtlich waren.
Vergleichsbeispiel 5
Eine Säule (in. Durchm. 0,01 m, 0,05 m lang) wurde mit einem porösen kleinen Celluloseteilchen (mittlerer Teilchendurchmesser 179 × 10^–6 m) (Chisso Corporation) gepackt, das von derselben Struktur (d.h. Porendurchmesser) wie die Celluloseteilchen ist, die in den Beispielen 6 und 7 und in den Vergleichsbeispielen 1 bis 4 verwendet wurden, aber unterschiedlich beim mittleren Teilchendurchmesser. Dann wurde physiologische Kochsalzlösung von 23,2°C (Otsuka Pharmaceutical Co.) mit einer linearen Geschwindigkeit von etwa 5 × 10^–4 m/Sek. durch die Säule laufen gelassen und 100 × 10^–9 m³ einer 5-fachen Verdünnung eines Lipoproteinreagens niedriger Dichte (L-1239, SIGMA) in physiologischer Kochsalzlösung wurde in pulsierender Weise injiziert. Der Zeitverlauf bei der Veränderung der Konzentration des Lipoproteins niedriger Dichte wurde mit einem Absorptionsmeßgerät (ATTO) bei der Wellenlänge 280 nm aufgezeichnet. Wie in 18 gezeigt, wurde bestätigt, daß die Peakspitze in der Position auftrat, die unmittelbar dem Beginn der Elution folgte. Die verwendeten Celluloseteilchen hatten Poren, die das Lipoprotein niedriger Dichte aufnehmen. Deshalb ist die vorstehende Charakteristik der Elutionskurve nicht der Abwesenheit von Poren zuzurechnen, durch die das Lipoprotein niedriger Dichte in den Celluloseteilchen-Trägerkörper eindringen konnte, sondern eher der Tatsache zuzurechnen, daß die Teilchengröße des Teilchenkörpers groß war, und die Massenübertragungsentfernung groß war und daher das Lipoprotein niedriger Dichte nicht ausreichend innerhalb des Celluloseteilchen-Trägerkörper wandern konnte, sondern aus dem Säulenausgang zusammen mit dem Durchfluß in den Zwischenräumen der Cellulosepackung eluiert wurde.
Beispiel 8
Eine Säule (in. Durchm. 0,01 m, 0,05 m lang) wurde mit dem Teilchenkörper gepackt, der in Beispiel 7 erhalten worden war (der mittlere Durchmesser ca. 200 × 10^–6m, das Verhältnis des mittleren Durchmessers des Celluloseteilchen-Trägerkörpers zum mittleren Durchmessers der kleinen Celluloseteilchen = 10). Physiologische Kochsalzlösung (Otsuka Pharmaceutical Co.) von 23,2°C wurde mit einer linearen Geschwindigkeit von etwa 5 × 10^–4 m/Sek. durchlaufen gelassen und 100 × 10^–9 m³ einer 5-fachen Verdünnung eines Lipoproteinreagens niedriger Dichte (L-2139, SIGMA) in physiologischer Kochsalzlösung wurde in einer pulsierender Weise injiziert. Der Zeitverlauf bei der Veränderung der Konzentration des Lipoproteins niedriger Dichte wurde mit einem Absorptionsmeßgerät (ATTO) bei der Wellenlänge 280 nm aufgezeichnet. Wie in 19 gezeigt, war die Position der Peakspitze im Vergleich mit Vergleichsbeispiel 5 verspätet. Der bei diesem Beispiel verwendete Teilchenkörper war ein Teilchenkörper vom Perfusionstyp (Teilchenkörperdurchmesser ca. 200 × 10^–6 m) und umfaßte Celluloseteilchen (Teilchendurchmesser ca. 20 × 10^–6 m), die ähnliche Poren hatten wie die des kleinen Celluloseteilchens (Teilchendurchmesser ca. 179 × 10^–6 m), das in Vergleichsbeispiel 5 verwendet wurde. Deswegen wurde die obige Elutionskurve erhalten, weil, obwohl der Teilchendurchmesser des Teilchenkörpers groß war, seine Perfusionsstruktur eine raschere Massenübertragung für das Lipoprotein niedriger Dichte innerhalb des Teilchenkörpers sicherstellte, so daß das Lipoprotein niedriger Dichte leicht innerhalb des Teilchenkörpers wandern konnte.
Referenzbeispiel 9
Als verknüpfte Polymerteilchen wurde der mit Divinylbenzol vernetzte Polystyrolträger HP21 von Mitsubishi Chemical Co. (Synthetic Absorbens Diaion^Tm HP21) verwendet. Das HP21 wurde bei Raumtemperatur getrocknet und durch Standardsiebe klassifiziert und eine Fraktion, die 350 × 10^–6 bis 425 × 10^–6 m mit einer Standardabweichung von 29% des mittleren Teilchendurchmesser maß, wurde verwendet. Als organisches Bindemittel wurde Styron^TM (Asahi Kasei Polystyrol, Grad G8192, Farbe No. K27, Teilchengröße 71) verwendet. Als organisches Lösungsmittel wurde Methylethylketon verwendet, welches vernetzte Polymerteilchen nicht auflöst, aber das organisches Bindemittel auflöst
Das vorstehende HP21 wurde in einer Menge von 16,6 g in ein Becherglas von 100 ml gegeben, das im Durchmesser 5 cm maß, und unter Verwendung eines Mixers (EYELA D. C. STIRRER DOL-RT, Typ DCL-2RT; Tokyo Rika Kikai K.K.) mit einer Antriebswelle mit 3 Flügeln (4,9 cm Durchm.) gerührt, die in das Becherglas in Kontakt mit dem Boden eingebracht wurde. Die Umdrehungszahl war 50 U/Min. Um die groben Klumpen, die sich bei der vorstehenden Rührgranulation bildeten, zu zerdrücken und zu formen, wurde das Rühren mit 500 U/Min. für eine weitere Minute fortgesetzt. Die Umdrehungsgeschwindigkeit der Antriebswelle wurde mit einem Slidac (Yamabishi Electric Co., Ltd., BS-130-100MC) kontrolliert, das mit dem Rührmixer verbunden war.
Dann wurden unter konstantem Rühren 31 ml einer Lösung von Styron^TM in Methylethylketon (13 mg/ml) zugegeben. Unter fortgesetztem Rühren wurde das Methylethylketon mittels Absaugens und einem Trockner (kalte Luft) entfernt. Die Ausbeute der so erhaltenen Trägerkörper vom sphärischen Typ war etwa 5 Gewichts%. Die Trägerkörper vom sphärischen Typ waren so zäh, daß sie unter Fingerdruck nicht kollabierten
20 ist eine Lichtmikrophotographie [SMZ-10 (Nikon)], die die Teilchenstruktur des Trägerkörpers vom sphärischen Typ zeigt. Der Trägerkörper vom sphärischen Typ wurde mit einem elektrisch leitenden Klebeband auf einem Probenträger immobilisiert und mit Gold/Palladium bedampft. Eine Rasterelektronenmikroskopaufnahme der Oberfläche des Trägerkörpers vom sphärischen Typ [ABT-32 (Topcon)] ist in 21 gezeigt. Bei 21 ist offensichtlich, daß die Oberfläche des Trägerkörpers vom sphärischen Typ zwei Flächen zeigte, nämlich die Fläche des organischen Bindemittels und die Oberfläche von HP21.
Somit konnte die Anwesenheit von exponierten Oberflächenbereichen von verknüpften Polymerteilchen bestätigt werden, die nicht mit dem organischen Bindemittel bedeckt waren. Darüber hinaus wurden beim Schnitt des Trägerkörpers vom sphärischen Typ zwischen den verknüpften Polymerteilchen Hohlräume beobachtet und zusätzlich konnte die Anwesenheit des organischen Bindemittels in den verbundenen Teilen der benachbarten verknüpften Polymerteilchen bestätigt werden. Die vorstehenden Befunde zeigen an, daß auf der Oberfläche und dem Schnitt zwischen den verknüpften Polymerteilchen Hohlräume existierten.
Beispiel 10
Carboxymethylcellulose (Wako Pure Chemical Ind. Co.) wurde mit 6N NaOH/H₂O gemischt, um eine Lösung von Carboxymethylcellulose von 2,9 Gew.-% herzustellen. Ein poröses kleines Celluloseteilchen mit einem mittleren Teilchendurchmesser 25 × 10^–6 m (Chisso Corporation) wurde in der vorstehenden wäßrigen Carboxymethylcellulose-NaOH-Lösung (der Prozentsatz des Gesamtvolumens der Celluloseteilchen in Relation zum Volumen der Suspension = 65 Vol.-%; der Prozentsatz des Gewichts der Carboxymethylcellulose in Relation zum Gewicht der Suspension = 1,0 Gew.-%) unter konstantem Rühren 5 Stunden suspendiert. Dann wurde unter Verwendung einer Doppelflüssigkeitsdüse (die eine innere und eine äußere Düse in einer konzentrischen Anordnung hat) komprimiertes Stickstoffgas aus der äußeren Düse ausgestoßen, während die vorstehende Suspension durch die innere Düse in ein Koagulationsbad von 99,5%-igem Ethanol freigesetzt wurde, um darin eingefangen zu werden. Die Austrittsgeschwindigkeit des Stickstoffgases war 3,3 × 10^–4 m³/Sek. und die Austrittsrate der Suspension war 1,2 × 10^–7 m³/Sek. Der Durchmesser der inneren Düse der Doppelflüssigkeitsdüse war 2,6 × 10^–3 m, während der Durchmesser der äußeren Düse 4,4 × 10^–3 m war. Der Austrittskopf war 4 m. Der so erhaltene Träger wurde mit reinem Wasser gespült und feucht durch Siebe von 180 × 10^–6 m und 355 × 10^–6 m klassifiziert, um einen Träger bereitzustellen, der einen mittleren Teilchendurchmesser von 256 × 10^–6 m hatte.
Nach dem Austausch der Flüssigkeit innerhalb des Trägers durch Ethanol wurde ein Austausch durch 2-Methyl-2-Propanol vorgenommen und der Träger wurde dann lyophilisiert (Eiko Eng. Co., Ltd.). Nach Bedampfung mit Gold wurde der lyophilisierte Träger unter Verwendung eines Raster-Elektronenmikroskops (Topcon) untersucht. Wie in 22 und 24 gezeigt, zeigen sich auf der Oberfläche und im Querschnitt des Trägers Hohlräume (Durchflußporen) zwischen den verbundenen Celluloseteilchen. Darüber hinaus konnten, wie in den 23 und 25 gezeigt, kleine Poren (adsorptive Poren) auf der Oberfläche und dem Querschnitt der Träger beobachtet werden. Der so erhaltene Träger hatte Durchflußporen und kleine Poren, die für die Adsorption zu Verfügung stehen und hatte somit eine solche Struktur, daß ein innerer Fluß auftritt, wenn eine Umströmung vorhanden ist.
Referenzbeispiel 1
Bestimmung der Obergrenze der linearen Geschwindigkeit
Eine Säule, die einen inneren Durchmesser von 10 × 10^–3 m und eine Länge von 110 × 10^–3 m hat, wurde mit dem Träger gepackt, der in Beispiel 10 erhalten worden war (mittlerer Teilchendurchmesser 256 × 10^–6 m) und es wurde frisches Rinderblut durch die Säule laufen gelassen, das mit Zitronensäure als Antikoagulant ergänzt wurde und bei 37°C gehalten wurde. Das Blut wurde mit einer konstanten linearen Geschwindigkeit zugeführt und wenn der Druckverlust konstant war, wurde zu einer höheren linearen Geschwindigkeit gewechselt. Auf diese Weise wurde die Obergrenze der linearen Geschwindigkeit bestimmt, bei der der Druckverlust konstant wurde. Als Resultat wurde gefunden, daß die Obergrenze der linearen Geschwindigkeit 7,32 × 10^–4 m/Sek. war.
Vergleichsreferenzbeispiel 1
Bestimmung der Obergrenze der linearen Geschwindigkeit
Unter Verwendung des kommerziellen Trägers POROS^TM (Perceptive Biosystems; mittlerer Teilchendurchmesser ca. 50 × 10^–6 m) wurde frisches Rinderblut durchlaufen gelassen und die Obergrenze der linearen Geschwindigkeit, bei der der Druckverlust konstant gehalten werden konnte, wurde wie in Referenzbeispiel 1 bestimmt. Als Ergebnis wurde sogar bei dem anfänglichen linearen Geschwindigkeitsniveau von 0,75 × 10^–4 m/Sek. der Druckverlust nicht gleichmäßig, sondern stieg weiterhin an und letztlich verstopfte die Säule mit dem Blut. Das Experiment wurde abgebrochen.
Vergleichsreferenzbeispiel 2
Bestimmung der Obergrenze der linearen Geschwindigkeit
Unter Verwendung eines porösen Celluloseträgers (Chisso Corporation; mittlerer Teilchendurchmesser 220 × 10^–6 m), der bei der Porengeometrie ähnlich den in Beispiel 10 verwendeten Celluloseteilchen war (mittlerer Durchmesser 25 × 10^–6 m), aber größer beim mittleren Teilchendurchmesser, wurde frisches Rinderblut durchlaufen gelassen und Obergrenze der linearen Geschwindigkeit, bei der der Druckverlust konstant gehalten werden konnte, wurde wie in Referenzbeispiel 1 bestimmt. Als Resultat wurde gefunden, daß die Obergrenze der linearen Geschwindigkeit 5,78 × 10^–4 m/Sek. war.
Wie aus Vergleichsreferenzbeispiel 1 ersichtlich wird, war POROS^TM als kommerzieller Träger vom Perfusionstyp klein beim Teilchendurchmesser, so daß die direkte Blutperfusion schwierig war. Andererseits hatte der Träger, der in Beispiel 10 erhalten wurde, eine höhere Obergrenze der linearen Geschwindigkeit, bei der der Druckverlust aufrechterhalten werden konnte, wie man in Referenzbeispiel 1 sehen kann. Wenn man durch die Säule, die üblicherweise bei der Reinigung von Körperflüssigkeiten verwendet wird (400 × 10^–6 m³ im Volumen und 110 × 10^–3 m lang), mit einer linearen Geschwindigkeit von 7,32 × 10^–4 m/Sek. Blut laufen lässt, war die Flußrate 2,66 × 10^–6 m³/Sek. (159 ml/Min.), was in den therapeutischen Bereich fällt (0,833 × 10^–6 bis 3,33 × 10^–6 m³/Sek (50 bis 200 ml/Min.)
Referenzbeispiel 2
Bestimmung der Elutionskurve
Eine Säule (0,01 m in. Durchmesser, 0,20 m lang) wurde mit dem Teilchenkörper gepackt, der in Beispiel 10 erhalten worden war (der mittlere Durchmesser ca. 256 × 10^–6 m; das Verhältnis des mittleren Durchmessers des Trägers zum mittleren Durchmessers der Celluloseteilchen = 10). Dann wurde physiologische Kochsalzlösung (Otsuka Pharmaceutical Co.) von 23,2°C mit einer linearen Geschwindigkeit von etwa 4,6 × 10^–4 m/Sek. durchlaufen gelassen und 100 × 10^–9 m³ einer 5-fachen Verdünnung eines Lipoproteinreagens niedriger Dichte (SIGMA, L2139) in physiologischer Kochsalzlösung wurde in einer pulsierender Weise injiziert. Der Zeitverlauf bei der Veränderung der Konzentration des Lipoproteins niedriger Dichte in dem Eluat wurde mit einem Absorptionsmeßgerät (ATTO) bei der Wellenlänge 280 nm aufgezeichnet. Die resultierende Elutionskurve ist in 26 gezeigt. Das "sita" auf der Abszisse stellt den Prozentsatz der Menge an Elution relativ zu dem inneren Hohlvolumen des Trägers dar und "E" auf der Ordinate stellt die Konzentration an Gelöstem dar, die durch Transformation erhalten wurde, so daß die gesamte integrale Fläche der Elutionskurve gleich 1 sein würde. Die 26 zeigt zwei Peaks. Die erste Peakspitze liegt unmittelbar nach dem Abschluß des Auftauchens der Lösung, die dem inneren Hohlvolumen des Trägers entspricht (sita = 1) und diese Peakhöhe war klein.
Wenn Albumin (Mol.-Gew. 6,6 × 10⁴) unter denselben Bedingungen wie in Referenzbeispiel 2 injiziert wurde, lag die Peakspitze bei "sita" = ca. 1,8. Da die Peaks einer Elutionskurve bei Abwesenheit von Adsorption so sind, daß eine Substanz, die ein höheres Molekulargewicht hat, früher austritt, zeigt das vorstehende Resultat an, daß der erste Peak dem Lipoprotein niedriger Dichte entspricht, das ein höheres Molekulargewicht hat (Mol.-Gew. 300 × 10⁴ bis 500 × 10⁴).
Vergleichsreferenzbeispiel 3
Bestimmung der Elutionskurve
Unter Verwendung des Trägers von Vergleichsreferenzbeispiel 2 (Chisso Corporation; mittlerer Teilchendurchmesser 220 × 10^–6 m) wurde die Elutionskurve von Lipoprotein niedriger Dichte unter ähnlichen Bedingungen bestimmt, wie sie in Referenzbeispiel 2 verwendet wurden. Die so bestimmte Elutionskurve ist in 27 gezeigt. Die erste Peakspitze trat unmittelbar nach dem Abschluß des Auftauchens der Lösung auf, die dem inneren Hohlvolumen des Trägers entspricht und seine Peakhöhe war groß.
Bezüglich der Resultate in Referenzbeispiel 2 und Vergleichsreferenzbeispiel 2 zeigte die Form der Elutionskurve eine niedrigere Höhe des ersten Peaks und insgesamt einen Schwanz im Vergleich mit der Kurve, die im Vergleichsreferenzbeispiel 3 erhalten wurde. Es ist daher klar, daß der Träger von Beispiel 10 (mittlerer Teilchendurchmesser 256 × 10^–6 m) dem Träger von Vergleichsreferenzbeispiel 3 (mittlerer Teilchendurchmesser 220 × 10^–6 m) mit einer besseren Charakteristik bei der Massenübertragung überlegen ist.
Es wird angenommen, daß, obwohl er einen größeren mittleren Teilchendurchmesser hat als der Träger von Vergleichsreferenzbeispiel 3, der Träger von Beispiel 10 einen Perfusionseffekt produziert, der von der Anwesenheit von Durchflußporen herrührt und somit zu einer rascheren Massenübertragung des Lipoprotein niedriger Dichte innerhalb des Trägers beiträgt.
Bezüglich der Elutionskurven von Referenzbeispiel 2 und Vergleichsreferenzbeispiel 3 ist das Auftreten des Peaks des Lipoproteins niedriger Dichte unmittelbar nach dem Abschluß des Auftauchens der Lösung, die dem inneren Hohlvolumen des Trägers entspricht, nicht der Abwesenheit von Poren zuzurechnen, die Zugang zu dem Inneren des Trägers bereitstellen, sondern ist der Tatsache zuzurechnen, daß wegen der größeren Teilchengröße des Trägers die Entfernung der Massenübertragung größer ist, so daß das Lipoprotein niedriger Dichte nicht in ausreichenden Kontakt mit den Trägerteilchen kommt, sondern zusammen mit dem Abfluß in den Passagen zwischen den Teilchen der Säulenpackung aus der Säule austritt. Die kleinen Celluloseteilchen, die den in Referenzbeispiel 2 verwendeten Träger (mittlerer Teilchendurchmesser 25 × 10^–6 m) und den Träger von Vergleichsreferenzbeispiel 3 (mittlerer Teilchendurchmesser 220 × 10^–6 m) bilden, sind einander bei der Porengeometrie ähnlich und nehmen Lipoprotein niedriger Dichte auf. Die Tatsache, daß Lipoprotein niedriger Dichte in diese Poren eindringen kann, wurde durch die erfolgreiche Adsorption von Lipoprotein niedriger Dichte bei Verwendung der Träger von Beispiel 10 in den Beispielen 11 und 12 bestätigt.
Beispiel 11
Der in Beispiel 10 erhaltene Träger wurde bei 45°C 2 Stunden mit Epichlorhydrin zur Reaktion gebracht und dann bei 40°C 24 Stunden mit Dextransulfat zur Reaktion gebracht, um ein Absorbens bereitzustellen, auf dem Dextransulfat immobilisiert war.
Das vorstehende Absorbens wurde zu frischem menschlichem Serum in einem Verhältnis von einem Volumen, als Sediment, zu 6 Volumen des Serums zugegeben und das Gemisch wurde bei 37°C 10 Stunden geschüttelt. Die Konzentration des Überstands wurde dann gemessen, um die Adsorptionsrate zu berechnen. Adsorptionsrate (%) = (Konzentration der anfänglichen Flüssigkeit – Konzentration des Überstands)/Konzentration der anfänglichen Flüssigkeit × 100
Die Adsorptionsraten von Lipoprotein niedriger Dichte – Cholesterin, Lipoprotein hoher Dichte-Cholesterin und Albumin waren jeweils 51%, 0% und 0%, was anzeigt, daß das Absorbens eine spezifische Affinität für Lipoprotein niedriger Dichte hat.
Beispiel 12
Der in Beispiel 10 erhaltene Träger wurde bei 45°C 2 Stunden mit Epichlorhydrin zur Reaktion gebracht und dann bei 50°C 6 Stunden mit Anilin zur Reaktion gebracht, um ein Absorbens bereitzustellen, das Anilin immobilisiert auf sich trug.
Unter Verwendung des vorstehenden Absorbens wurden die Adsorptionsraten unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 11 bestimmt. Die Adsorptionsraten von Lipoprotein niedriger Dichte-Cholesterin, Lipoprotein hoher Dichte-Cholesterin und Albumin waren jeweils 55%, 0% und 0%, was anzeigt die Affinität des Absorbens für Lipoprotein niedriger Dichte anzeigt.
Von den Beispielen 11 und 12 ist klar, daß der Träger von Beispiel 10, auf dem eine Substanz immobilisiert wurde, die eine Affinität für eine Zielsubstanz hat, als ein Absorbens verwendet werden kann.
INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
Das Absorbens für die Reinigung von Körperflüssigkeiten gemäß der Erfindung, dessen Konstruktion hier vorstehend beschrieben wurde, hat ein hohes Maß an dynamischer Adsorptivität, so daß man erwarten kann, daß es die therapeutische Behandlungszeit reduziert und damit die Lebensqualität des Patienten verbessert.

Claims

Adsorbens zum Reinigen einer Körperflüssigkeit, umfassend einen Perfusionsträger und, daran immobilisiert, eine Substanz, die Affinität zu einer Zielsubstanz in der Körperflüssigkeit besitzt, wobei der Perfusionsträger einen Perfusions-Celluloseteilchen-Trägerkörper umfasst, der poröse kleine Celluloseteilchen umfasst, die so miteinander verbunden sind, dass zwischen den kleinen Celluloseteilchen Hohlräume vorhanden sind, wobei der Perfusions-Celluloseteilchen-Trägerkörper erhältlich ist, indem die porösen kleinen Celluloseteilchen, deren mittlerer Durchmesser im Bereich von 1 × 10^–6m bis 500 × 10^–6m liegt, in einem alkalischen Medium dispergiert werden, um eine Suspension mit einer Celluloseteilchenkonzentration von 50 bis 75 Volumenprozent herzustellen, und die so gewonnene Supension mit einer Koagulationslösung in Kontakt gebracht wird.
Adsorbens zum Reinigen einer Körperflüssigkeit gemäß Anspruch 1, wobei die Koagulationslösung eine saure Lösung ist.
Adsorbens zum Reinigen einer Körperflüssigkeit gemäß Anspruch 2, wobei das alkalische Medium einen pH-Wert von mindestens 13 aufweist, die Konzentration der kleinen Celluloseteilchen in der Suspension 60 bis 70 Volumenprozent beträgt und die saure Lösung einen pH-Wert von maximal 1 aufweist.
Adsorbens zum Reinigen einer Körperflüssigkeit gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei der mittlere Durchmesser der kleinen Celluloseteilchen im Bereich von 5 × 10^–6m bis 100 × 10^–6m liegt.
Adsorbens zum Reinigen einer Körperflüssigkeit gemäß Anspruch 1, 2, 3 oder 4, wobei das Verhältnis des mittleren Teilchendurchmessers des Celluloseteilchenträgerkörpers zu dem mittleren Durchmesser der kleinen Celluloseteilchen kleiner als 50 ist.
Adsorbens zum Reinigen einer Körperflüssigkeit gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 3, 4 oder 5, wobei das Adsorbens einen mittleren Teilchendurchmesser aufweist, der mindestens 100 × 10^–6m beträgt, jedoch kleiner als 4000 × 10^–6m ist.
Adsorbens zum Reinigen einer Körperflüssigkeit gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Höhe des Perfusionsträgers einem theoretischen Boden von maximal 0.5 m entspricht, wobei die Höhe durch Spülen mit einer Lösung, die nur eine Zielsubstanz enthält, bei einer linearen Geschwindigkeit von 1 × 10^–4m/s bis 10 × 10^–4m/s bestimmt wird.
Adsorptionsvorrichtung zum Reinigen einer Körperflüssigkeit, umfassend das Adsorbens gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, als eine Packung.