KR100491647B1 - 알긴산 나트륨 피복층을 포함하는 벤즈 이미다졸 유도체의경구체제 및 그의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 코어와 알긴산 나트륨 피복층을 포함하는 경구제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 경구제제는 본 발명에 따른 벤즈이미다졸 유도체의 경구제제는 우수한 약물 용출성을 가지며 위산저항성이 매우 우수하고, 높은 저장 안정성을 가져 유용한 약물 제형을 제공할 수 있다.
Description
본 발명은 산 안정성, 약물 용출성 및 보관 안정성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체를 포함하는 경구 제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
벤즈이미다졸 유도체의 대표적인 약물로는 란소프라졸(lansoprazole)이 알려져 있으며, 이는 프로톤 펌프 억제제(Proton pump inhibitor)로 작용한다. 즉 란소프라졸은 위산 생성에 관여하는 프로톤 펌프를 불활성화시켜 위산 분비를 억제함으로써 위궤양, 십이지장궤양 및 위식도 역류성 질환에 대해 뛰어난 효과를 나타낸다고 알려져 있다. 그러나 벤즈이미다졸 유도체들, 특히 란소프라졸은 산에 매우 불안정한 화합물로서 산성용액에서 쉽게 분해 및 변형된다는 단점이 있다. 또한, 수용액 상태에서는 pH가 란소프라졸의 안정성에 영향을 주므로, 25℃ 및 pH 5인 조건에서 란소프라졸의 반감기가 30분 정도이며, pH 7인 경우에도 반감기는 18시간에 지나지 않는다. 산에 불안정한 란소프라졸이 위산 분비 억제제로서 약리효과를 나타내기 위해서는 소장 상부에서 빠르게 방출 및 흡수되어야 하나, 란소프라졸을 경구로 투여할 경우에는 pH 1.2의 위액환경에서 쉽게 분해 및 변형되므로 목적하는 약리효과를 나타내지 못한다는 문제점이 있다.
종래에 이러한 문제점을 해결하기 위하여 란소프라졸과 같은 벤즈이미다졸 유도체를 장용 피복제로 코팅하였다. 그러나 일반적으로 장용피복제들은 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트나 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트와 같은 산성화합물(pH 5.5 정도)이며, 이들 장용 피복제로 란소프라졸을 피복할 경우 란소프라졸이 산성의 장용피와 접촉하여 분해 및 변형되어 란소프라졸의 함량이 감소하게 되는 문제점이 있다.
이와 같은 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 약제조성물의 안정성을 확보하기 위해 염기성 무기 칼슘염 및/또는 염기성 무기 마그네슘염을 혼합하여 약제조성물을 제조하는 방법이 시도되었다(일본 특개소 62-277322). 또한 이러한 벤즈이미다졸 유도체들의 안정성을 향상시키기 위해 일반적으로 알칼리성 물질(유럽특허출원 제 247983호)이나 방산성 물질, 만니톨(유럽특허출원 제646006호)이나 티타늄 디옥사이드(WO 96-37195)와 같은 불활성 물질 등이 첨가되었다. 그러나 이와 같은 첨가제들은 생리학적이 이유들로 이들의 첨가가 회피되고 있는 실정이며 이와 같은 방법으로 제조된 제제는 소장 내에서 약물의 방출이 완전하지 않다는 문제점과, 염기성 무기염을 사용함으로써 코어의 pH가 상승하여 pH가 낮은 위액이 삼투압에 의해 장용피층으로 침투하여 장용피층을 빨리 붕해시키는 문제점이 있다.
위와 같은 첨가제들을 첨가하지 않고 안정성을 확보하려는 방법도 시도되어졌다. 산성화합물인 장용피복제로 피복시 생기는 문제점을 해결하기 위해서, 미세결정상 셀룰로오스의 수불용층으로 란소프라졸을 1차 피복한 후, 장용성 피복물질로 2차 피복시키는 방법이 시도되었다(덴마크 특허 공개공보 제3046559호). 그러나, 이와 같은 방법으로 제조된 제제는 피복내 약물이 소장의 말단 부분에서 방출되기 때문에 소장 상부에서 방출되어야 하는 란소프라졸에는 부적합하다는 문제점이 있다.
벤즈이미다졸 유도체의 안정성 문제를 해결하기 위한 또다른 방법으로서, 란소프라졸을 함유하는 코어와 장용피층 사이에 중간층을 두는 방법이 세계공개공보 제98-00114호, 유럽특허공개공보 제0934058호, 유럽특허공개공보 제 1092434호, 영국특허출원 제8610572호에 기재되어 있다. 그러나 상기 방법으로 제조된 경구제제는 위산저항성, 약물 용출성 및 보관 안정성이 낮다는 문제점이 있다.
한국특허공개공보 제1993-7447호에는 벤즈이미다졸 유도체를 유효성분으로 하는 코어에 수용성 피막층을 형성하고, 이 위에 수분흡착층과 수분차단막을 차례로 형성한 후에, 장용성 피막물질을 피복하는 방법이 제시되어 있다. 그러나 이 방법은 활성 약물의 충분한 방출을 확보할 수 없고, 상기 제형의 보관 안정성이 좋지 않다는 문제점이 있다.
안정화제를 첨가하지 않고 안정성을 확보하려는 또다른 시도로서 벤즈이미다졸 유도체의 이온교환수지 복합체(대한미국 특허 제135736호)가 개발되었으나, 이러한 이온교환수지 복합체도 수용성 내피층을 사용하지 않을 경우 장용성 피막의 산성기가 복합체에 영향을 미쳐 장기적인 저장안정성을 확보하기에 미흡하다.
상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 흡습성 및 산에서 불용성이고 산성환경에서 수축하는 성질을 가진 알긴산 나트륨 피복을 장용코팅 전후에 형성하여 벤즈미이다졸 유도체 함유 경구제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 또다른 목적은 저장 안정성, 위산 저항성 및 약물 용출성이 우수한 벤즈이미다졸 유도체를 함유하는 경구제제 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기와 같은 기술적 과제를 해결하고자, 본 발명은 벤즈디미다졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 코어와 1 이상의 피복층을 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 경구제제에 있어서, 적어도 하나의 알긴산 나트륨을 함유하는 피복층을 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 경구제제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 발명자들은 알긴산 나트륨의 흡습성을 이용하여 외부의 수분침투를 지연시키고, 산에서 불용성이고 산성환경에서 수축하는 성질을 가진 알긴산 나트륨 피복을 장용코팅 전후에 형성함으로써 약물 용출성이 우수하고, 장기적인 저장안정성 및 내산성이 크게 향상된 벤즈이미다졸 유도체의 경구 제제를 개발하게 되었다.
이하, 본 발명을 상세히 설명하고자 한다.
본 발명은 벤즈디미다졸 유도체를 유효성분으로 함유하는 코어층과 적어도 하나의 알긴산 나트륨을 함유하는 피복층을 포함하는 벤즈이미다졸 유도체의 경구제제에 관한 것이다. 코어에 포함되는 약리적 유효성분인 벤즈이미다졸 유도체의 예로는 란소프라졸을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 경구제제는 정제, 구형펠렛, 과립, 캡슐, 마이크로캡슐, 또는 미립구 형태일 수 있으며, 본 기술분야의 전문가에게 통상적으로 알려진 정제, 구형펠렛, 과립, 캡슐, 마이크로캡슐, 또는 미립구 등의 제조방법으로 제조할 수 있다.
본 발명에서 바람직한 코어의 형태는 미립구이며, 이러한 미립구의 바람직한 제조예로, 란소프라졸, 오일, 유화제 및 다가의 금속이온을 킬레이트하여 응고시키는 다당류를 포함하는 에멀젼을 얻고, 상기 에멀젼을 금속염 수용액에서 고형화시킨 후 건조하여 다당류 미립구 코어를 제조할 수 있다. 보다 자세하게는, 란소프라졸을 기름상의 물질 중에 첨가하여 분산시키고, 여기에 적당량의 유화제를 첨가하여 란소프라졸이 분산되어 있는 기름상의 물질을 얻고, 상기 란소프라졸 함유 기름상 물질과 다가의 금속이온을 킬레이트하여 응고를 일으키는 성질을 갖는 다당류를 혼합하여 에멀젼을 얻고, 상기 에멀젼을 금속염 수용액을 이용하여 고형화된 다당류 미립구를 얻고, 상기 고형화된 다당류 미립구를 동결건조하여 란소프라졸을 함유하는 다당류 미립구를 제조할 수 있다.
상기 에멀젼을 얻은 후에, 붕해제 및 유화제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 혼합하는 공정을 추가로 포함할 수 있으며, 상기 붕해제는 전분, 하이드록시에틸 전분, 하이드록시프로필 전분, 유당, 소르비톨 분말, 만니톨 분말, 미세결정 셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리프라스톤 등의 붕해제를 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 이들의 첨가량은 에멀젼에 대하여 10-90 중량%인 것이 바람직하다. 상기 붕해제의 양이 10 중량% 미만일 경우에는 붕해속도가 느리며, 90중량%를 초과하는 경우에는 적가시 원하는 형상으로 제조하기 어렵다는 문제점이 있다.
상기 오일의 예로는 마카다미아넛트 기름(Macadonia nut oil), 옥수수기름, 땅콩기름, 콩기름, 코코아야자기름, 피마자기름, 참기름, 들기름, 올리브기름, 해바라기 기름, 호두기름, 카카오버터, 위텝솔(Witepsol H12, H15, W32, W35, W45, S55, E75, E85), 살구나무씨 기름(Apricot kernel oil), 아보카도기름(Avodadio oil), 보라지기름(Borage oil), 라놀린 또는 면실유이다. 상기 란소프라졸과 오일의 함량은 1 내지 80중량%에 오일함량은 99 내지 20중량%의 혼합비율로 혼합되는 것이 바람직하며, 란소프라졸의 혼합비율이 80중량%를 초과하는 경우에는 란소프라졸과 기름상과의 혼합이 잘 이루어지지 않으며, 란소프라졸의 혼합비율이 1 중량% 미만인 경우에는 경제적인 면에서 비효율적이다.
상기 다당류의 예로는 알긴산 나트륨, 펙틴, 크산토마스 칼페스트리스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등이 있다. 또한, 다당류를 첨가하여 란소프라졸을 함유하는 에멀젼을 제조하는 공정에서 폴리아미노산, 폴리아크릴산, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 또는 콜라겐 등의 생분해성 및 생체 적합성 고분자 물질 또는 이들의 혼합물을 추가로 첨가할 수 있다.
상기 유화제는 트윈 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80, 바일 쏠트, 나트륨 콜레이트 및 80 w/v% 폴리에틸렌 글리콜 1000 모노세틸 에테르와 20 w/v% 폴리에틸렌 글리콜 400 혼합물 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
상기 금속염 수용액은 알루미늄 이온염 수용액, 칼슘이온염 수용액, 마그네슘이온염 수용액, 또는 아연이온염 수용액 등을 사용할 수 있다. 또한 상기 금속염 수용액은 0.5 중량% 이상의 이온염 농도를 갖는 것이 바람직하다. 상기 이온염의 농도가 0.5 중량%미만이면 충분한 고형화가 이루어지지 않는다. 상기의 코어의 제조방법에 있어서, 상기 에멀젼을 금속 염 수용액을 이용하여 미립구를 만드는 공정에서 상기 에멀젼을 분사하면서 미립구를 만드는 것이 바람직하다.
이렇게 제조된 고형화된 미립구를 건조, 바람직하게는 동결건조법으로 건조한다. 동결전조를 위해서는 먼저 냉장고, 및 저온 냉동고 등을 이용하여 고형화된 미립구를 동결시키고, 동결건조기 등을 이용하여 수분을 승화시켜 제조한다.
상기 코어의 제조방법에 있어 물질을 혼합할 때는 교반기, 균질기, 유화기 또는 고정된 혼합장치를 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 경구제제에 있어서의 피복층은 전분층, 장용피층, 및 알긴산 나트륨층으로 구성될 수 있고, 상기 장용피층의 전 또는 후에 순차적으로 피복된 알긴산 나트륨 피복층을 포함하는 경구제제가 바람직하다. 더욱 바람직하게는 상기 피복층은 상기 코어층 외부에 순차적으로 피복된 제 1 전분층, 알긴산 나트륨층, 장용피층, 및 제 2 전분층으로 이루어진 경구제제이다. 코어의 외층에 피복된 전분층, 알긴산 나트륨층, 장용피층 각각은 필요한 경우에 다른 조성비로 이루어진 하나 이상의 층으로 제조될 수도 있다.
상기 전분층은 옥수수 전분, 쌀 전분, 히드록시메틸 전분, 또는 히드록시프로필 전분으로 제조할 수 있으며, 바람직한 사용량은 전분층을 구성하는 전체 고형분 함량중 60 내지 98중량%일 수 있다. 또한 상기 전분층은 결합제, 가소제, 분산제, 착색제 또는 이들 2이상의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 상기 결합제의 예로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 포리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 등의 결합제를 전분층을 구성하는 전체 고형분 함량중 2-40중량%로 첨가할 수 있다. 상기 전분층은 용매중에 현탁시킨 현탁액을 사용하여 팬피복 또는 유동상 피복과 같은 종래의 피복기술에 의해 미립구에 피복될 수 있다. 이 전분층을 상기 제 1 피복층과 알긴산 나트륨층 그리고 장용피층을 형성한 후에 피복되는 네 번째 피복층인 제 2 전분층에도 동일하게 적용가능하다. 보관안정성 등을 고려할 때, 상기 전분층의 고형분 함량은 피복할 비드 100 중량부에 대해 80-300 중량부이다. 즉 제 1 전분층은 란소프라졸을 함유하는 코어의 비드 100 중량부에 대해 80-300 중량부이고, 제 2 전분층은 코어, 제1전분층, 알긴산 나트륨 층 및 장용피층을 포함하는 비드 100 중량부에 대해 80-300 중량부이다.
본 발명은 알긴산 나트륨 피복층을 포함하며, 알긴산 나트륨 피복층은 장용피층의 형성 전 또는 후에 피복되는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 약리적 유효성분을 함유하는 코어층의 외층에 순차적으로 전분층, 알긴산 나트륨층 및 장용피층으로 피복된 피복층을 갖는 경구제제이다.
물에 용해시킨 알긴산 나트륨 수용액을 사용하여 팬피복 또는 유동상 피복과 같은 종래의 피복 기술에 의하여 코어층에 피복될 수 있다.
상기 알긴산 나트륨 피복층의 함량은 알긴산 나트륨 피복층을 형성하기 전의 코어 및/또는 피복층 100 중량부에 대해 5 내지 60중량부인 경구제제일 수 있다. 알긴산 나트륨으로는 20-400mPa의 점도를 갖는 모든 종류의 알긴산 나트륨을 사용할 수 있으며, 알긴산 나트륨은 알긴산 나트륨 피복의 전체 고형분 함량에 대해 5 내지 60 중량%, 바람직하게는 40 내지 55중량%가 사용될 수 있다. 상기 함량이 5 중량% 미만인 경우에는 코팅의 목적을 달성할 수 없고 60 중량%를 초과하는 경우에는 높은 점도로 인해 피복 형성이 곤란하다는 문제점이 있다. 상기 알긴산 나트륨 피복은 탈크와 같은 활택제를 30-92중량%로 포함하는 것이 바람직하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콘, 폴리비닐필로리돈 등의 가소제를 3-10중량%로 첨가하는 것이 바람직하다.
상기 장용피층은 유기용매중에 용해시킨 중합제의 현탁액을 사용하여 팬피복 또는 유동상 피복과 같은 종래의 피복기술에 의하여 피복될 수 있다. 장용 피복제로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸세룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 메타크릴산, 메타트릴산 메틸 에스테르, 또는 폴리비닐 아세테이트 공중합체 등을 사용할 수 있으며, 장용 피복제는 장용층의 전체 고형분 함량에 대해 62 내지 96 중량%, 바람직하게는 77 내지 93 중량%가 사용될 수 있다. 상기 함량이 62 중량% 미만인 경우에는 위액에서 금방 깨어지고 96 중량% 초과하는 경우에는 보관중 깨어지기 쉽다는 문제점이 있다. 상기 장용피에는 트리아세틴, 폴리에틸렌 글리콜, 세타놀, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 숙시네이트 등의 가소제를 1-30 중량%로 첨가하는 것이 바람직하며, 필요에 따라 빛차단제(예, 티타늄 옥사이드 등), 분산제(예, 폴리소르베이트(Tween)류, 소르비탄 에스테르(Span)류 등), 착색제, 및 안료(예, 적색 4호, 황색 4호 등)등의 첨가제를 더욱 포함할 수 있다.
또한, 상기 각각의 피복층은 코어에 함유된 란소프라졸에 바람직하지 못한 영향을 미치지 않는 한 본 기술분야의 전문가가 적절하게 선택한 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제(예, 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제 등) 또는 기타 첨가제를 포함할 수 있다.
이하, 하기 실시예 및 비교예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 하나, 하기 실시예는 단지 예시적일 뿐 본 발명의 보호범위가 이에 한정되는 의도는 아니다.
실시예 1
표 1에 나타난 코어성분 및 함량에 기재된 대로, 란소프라졸 12.5 중량%를 마카다미아넛트 오일 9.4 중량%에 첨가한 후, 유화제인 트윈 80을 2.9 중량%를 넣고 균질기를 이용하여 10 분간 완전히 혼합하였다. 알긴산 나트륨와 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 함유하는 알긴산 나트륨 수용액을 제조하였다. 상기 혼합물에 58.8 중량%의 알긴산 나트륨 수용액을 넣고 균질기로 완전히 혼합하여 기름입자를 함유하는 O/W 유제를 제조하였다. 상기 O/W 유제에 5.5 중량%의 소르비톨 분말과 10.9 중량%의 하이드록시프로필 전분을 첨가한 후, 액상물질을 균질기로 완전 혼합하였다. 상기 수용액을 도 3에 도시된 장치를 사용해 분사하여 비드를 만들고 동시에 금속 염 수용액을 이용하여 고형화시킨 후에 물로 세척한 다음, 냉동고 속에서 얼리고 동결 건조기를 사용하여 승화시켜 미립구 코어를 제조하였다.
하기 표 2에 기재된 피복층의 성분 및 함량에 기재된 대로, 상기 란소프라졸을 함유하는 미립구 코어를 유동상 장치를 이용해서, 하이드록시프로필 전분, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 조성물을 코어 비드에 비드무게 대비 80 중량부의 히드록시프로필 전분층 피복 조성물로 전분층인 제 1피복층을 제조하였다. 그런 후에, 알긴산 나트륨, 탈크 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 알긴산 나트륨 피복층 조성물을 상기 전분층이 피복된 비드의 무게 대비 20 중량부로 피복시켰다. 다시 그 위에 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 트리아세틴 및 티타늄 옥사이드를 포함하는 장용피복제 조성물을 제 1 피복층 및 제 2 피복층을 포함하는 비드 무게 대비 12 중량부의 장용피복제로 피복시켜 제 3 피복층을 제조하였다. 그런 다음에, 제 1 피복층과 동일한 하이드록시프로필 전분을 코어와 제 1 피복층 내지 제 3 피복층을 포함하는 비드 무게 대비 80중량부로 피복시켜 제 4 피복층을 제조하여 란소프라졸 경구제제를 제조하였다.
| 성분 | 란소프라졸 | 오일 | 유화제 | 알긴산나트륨 수용액 | 소르비톨 | 히드록시프로필 전분 |
| 중량% | 12.5 | 9.4 | 2.9 | 58.8 | 5.5 | 10.9 |
| 피복층 구성 | 성분 | 조성(중량%) | |
| 제 1 피복층 | 제 1 전분층 | 히드록시프로필 전분 | 95.2 |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로스 | 4 | ||
| 폴레에틸렌글리콜 | 0.8 | ||
| 제 2 피복층 | 알긴산 나트륨층 | 알긴산나트륨 | 47.5 |
| 탈크 | 47.5 | ||
| 폴리에틸렌글리콜 | 5 | ||
| 제 3 피복층 | 장용피층 | 히드록시프로필 메틸셀룰로스프탈레이트 | 87 |
| 트리아세틴 | 8.7 | ||
| 티타늄 옥사이드 | 4.3 | ||
| 제 4 피복층 | 제 2 전분층 | 히드록시프로필전분 | 95.2 |
| 히드록시프로필 메틸셀룰로스 | 4 | ||
| 폴린에틸렌글리콜 | 0.8 | ||
실시예 2
하기 표 3에 나타낸 바와 같이 알긴산 나트륨층의 함량비가 코어 및 제 1 피복층의 중량 대비 10 중량부로 한 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 조성 및 방법으로 란소프라졸 함유 경구제제를 제조하였다.
| 실시예 1 | 실시예 2 | 실시예 3 | 실시예 4 | 비교예 1 | |
| 제 1 피복층 | 제 1 전분층(80) | 제 1 전분층 (80) | 제 1 전분층(80) | 제 1전분층(80) | 제 1 전분층(80) |
| 제 2 피복층 | 알긴산나트륨층(20) | 알긴산나트륨층(10) | 알긴산나트륨층(5) | 장용피층(12) | 장용피층(12) |
| 제 3 피복층 | 장용피층(12) | 장용피층(12) | 장용피층(12) | 알긴산나트륨층(20) | 제 2전분층(80) |
| 제 4 피복층 | 제 2 전분층(80) | 제 2 전분층(80) | 제 2 전분층(80) | 제 2전분층(80) | - |
실시예 3
상기 표 3에 나타낸 바와 같이 알긴산 나트륨층의 함량비가 코어 및 제 1 피복층의 중량 대비 5 중량부로 한 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 조성 및 방법으로 란소프라졸 함유 경구제제를 제조하였다.
실시예 4
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 제 2피복층을 장용피층으로 하고 제 3피복층을 알긴산 나트륨층으로 피복한 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 조성 및 방법으로 란소프라졸 함유 경구제제를 제조하였다.
비교예 1
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 제 2피복층을 장용피층으로 하고 제 3피복층을 제 2 전분층으로 하고 알긴산 나트륨층을 피복하지 않는 것을 제외하고는, 실시예 1과 실질적으로 동일한 조성 및 방법으로 란소프라졸 함유 경구제제를 제조하였다.
실험예 1: 저장안정성
란소프라졸 제제의 저장안정성은 가속시험을 통한 함량 감소 추이의 비교를 통해 평가하였다. 상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1 내지 2의 제조된 경구제제를 폴리스티렌 접시에 담은 후, 40℃, 상대습도 75%의 가혹조건 하에서 보관하였고, 이 비드를 7일마다 4주간 채취하였다. 채취된 비드들은 진공오븐에서 12시간 건조시킨 후, 막자사발로 갈아 균일한 상태의 분체로 제조하였다. 이중 15mg의 분체화된 시료를 35ml의 인공장액(pH 6.8의 인산염 완충용액)에 넣고 1분간 vortex한 후, 다시 15ml의 메탄올을 첨가하여 장액에 녹아있는 란소프라졸을 추출하였다. 이 용액을 0.45㎛ 나일론 필터로 여과한 후, 이를 검액으로 하여 HPLC를 통해 제형중에 손상되지 않고 남아있는 란소프라졸의 양을 측정하였으며, 실험결과를 하기 표 4에 나타냈다.
실험예 2: 위산저항성
대한약전 제 7개정 붕해시험법의 제 1액 제조법에 기재된 방법에 따라 NaCl 2g에 HCl 7.0ml 및 물을 첨가하여 녹인 후에 최종 부피를 1L 가 되도록 물을 첨가하여 pH 1.2인 인공위액을 제조하였다. 상기 실시예 1 내지 3 및 비교예 1내지 2에서 제조된 란소프라졸 경구제제를 상기 인공위액에 2시간 동안 침지시킨 후 여과하고, 물로 세척하였다. 그런 후에, 인공위액에서 처리된 란소프라졸 경구제제를 pH 6.8의 인산염 완충용액인 인공장액 70ml에 완전히 용해시키고, 30ml 메탄올로 장액에 녹아있는 란소프라졸을 추출하고 여과하였다. 이를 검액으로 하여 HPLC를 통하여 경구제제중에 손상되지 않고 남아있는 란소프라졸의 양을 측정하였고, 실험결과를 하기 표 4에 나타냈다.
실험예 3: 약물 용출성
란소프라졸 경구제제를 pH 6.8의 인산염 완충용액인 인공장액에 60분 동안 150rpm으로 회전시키며 용출된 액을 일정량 취하여 여과한 후, 이를 HPLC로 분석하여 용출된 란소프라졸 양을 측정하였고, 실험결과를 하기 표 4에 나타냈다.
| 용출률(%) | 위산저항성(%) | 가속 시험 4주후 함량(%) | |
| 실시예 1 | 77.28 | 98.434 | 100.04 |
| 실시예 2 | 76.66 | 98.244 | 93.26 |
| 실시예 3 | 77.03 | 98.289 | 91.72 |
| 실시예 4 | 80.25 | 98.188 | 82.13 |
| 비교예 1 | 79.84 | 97.671 | 58.20 |
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 란소프라졸 경구제제는 알긴산 나트륨으로 피복한 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3 및 실시예 4의 가속시험 4주 후 함량변화가, 알긴산 나트륨층으로 피복하지 않은 비교예 1의 가속시험 4주후 함량변화에 비해 낮음을 관찰할 수 있고, 이를 통해 알긴산 나트륨층의 피복이 란소프라졸 제제의 저장안정성을 향상시킴을 확인할 수 있었다. 특히 알긴산 나트륨 피복의 두께가 두꺼울수록 용출률에 영향을 주지 않으면서 보관안정성을 향상시킴을 확인할 수 있었다.
위산저항성에 있어서, 실시예 1 내지 4 및 비교예 1의 경구제제가 위산저항성의 기준치인 95% 이상이었으며, 특히 알긴산 나트륨으로 피복한 실시예 1 내지 실시예 4의 위산저항성이, 알긴산 나트륨층으로 피복되지 않은 비교예 1의 위산저항성에 비해 향상되었음을 확인할 수 있었다. 또한 용출률면에 있어서도 본 발명의 실시예에 따라 제조된 란소프라졸 경구제제는 모두 용출률 기준치인 75%이상을 방출하였다.
본 발명에 따른 란소프라졸 경구제제는 우수한 약물 용출성을 가지며 위산저항성이 매우 우수하고, 장기적인 저장 안정성이 크게 향상되었다.
도 1은 알긴산 나트륨 피복의 존재여부 및 피복의 위치가 란소프라졸 제제의 저장 안정성에 미치는 영향을 나타내는 그래프이다.
도 2는 란소프라졸 제제의 위산 저항성에 대한 알긴산 나트륨 피복의 존재 및 두께의 영향을 나타낸 그래프이다.
도 3a는 본 발명의 일예에 사용되는 과립제조 장치을 도시한 것이고, 도 3b는 제조된 과립을 코팅하기 위한 코팅 챔버의 단면을 나타낸 개략도이다.
Claims (9)
- 란소프라졸을 함유하는 코어층,상기 코어층 외부에 순차적으로 코팅된 제 1 전분층, 알긴산 나트륨 피복층, 장용피층 및 제 2전분층으로 이루어진 피복층을포함하는 란소프라졸 경구제제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 상기 경구제제는 정제, 구형펠렛, 과립, 캡슐, 마이크로캡슐, 또는 미립구 형태인 경구제제.
- 제 1 항에 있어서, 알긴산 나트륨 피복층 중 알긴산 나트륨의 함량은 알긴산 나트륨 피복층의 전체 고형분 함량에 대해 5 내지 60 중량%인 경구제제.
- 제 1항에 있어서, 상기 알긴산 나트륨 피복층의 함량은 알긴산 나트륨 피복층을 형성하기 전의 코어 및 피복층 100중량부에 대해 5 내지 60중량부인 경구제제.
- 제 1항에 있어서, 알긴산 나트륨층 피복층은 제약상 허용되는 가소제, 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 첨가제를 포함하는 경구제제.
- 제 8 항에 있어서, 알긴산 나트륨층 피복층은 10-20중량%의 가소제, 및 20-50중량%의 활택제를 포함하는 경구제제.
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