WO2018051039A1 - Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, sous forme de particules solides non agglomérées, comprenant deux différents types de particules - Google Patents

Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, sous forme de particules solides non agglomérées, comprenant deux différents types de particules Download PDF

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Definitions

  • the present invention relates to the field of solid oral compositions, for pharmaceutical or nutritional purposes, adapted to be administered to a human or animal individual. More particularly, the invention relates to a solid dosage form with rapid ingestion and facilitated swallowing.
  • Solid oral compositions are generally in the form of capsules or tablets.
  • compositions have been developed to form solid dosage forms which, when administered in the mouth of patients having difficulty in swallowing, such as children, the elderly, mentally deficient persons co-operatives etc. are able to disintegrate (ie to disintegrate or disintegrate) quickly without the need for exogenous water supply, thus facilitating the swallowing process.
  • solid dosage forms intended to disintegrate rapidly - or relatively rapidly - in the mouth have been used. These are essentially oral lyophilisates, oral effervescent tablets or, more recently, chewable tablets or tablets with a high content of disintegrants.
  • Freeze drying tablets are the most widely used rapid disintegration compositions, particularly because they allow very rapid disintegration after their administration in the mouth, because of their hygroscopicity and of their high porosity. Nevertheless, these lyophilizates have certain drawbacks among which:
  • Oral effervescent tablets consist of a pharmaceutical composition comprising an effervescent couple, which comes into action upon contact with the saliva, thus ensuring the complete disintegration of the tablet.
  • these effervescent tablets must necessarily have a reduced size to ensure disintegration in the mouth less than 3 minutes, limit the amount of gas emitted and limit the bad taste in the mouth that characterizes them.
  • Another disadvantage of these effervescent tablets is that they are very sensitive to moisture, which implies the use of a very particular manufacturing process, typically in a controlled atmosphere.
  • oral disintegration tablets have generally complex compositions which generally contain a significant number of ingredients of different natures, including fast-acting disintegrating agents (also called “disintegrating” agents or “super-disintegrating” agents), which allow the tablet to disintegrate in a few seconds in the oral cavity.
  • fast-acting disintegrating agents also called “disintegrating” agents or “super-disintegrating” agents
  • No. 5,464,632 discloses, for example, tablets with a high content of disintegrating agents.
  • this patent discloses a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising in particular, as disintegrating agents associated with swelling agents, a high mass fraction of carboxymethylcellulose and a crosslinked and insoluble polyvinylpyrrolidone (PVP).
  • This composition is obtained by mixing an active ingredient, used in the form of microcrystals or microgranules, with a mixture of excipients previously subjected to granulation.
  • This high mass fraction of disintegrating agents in the compositions according to this document (and in particular of crosslinked and insoluble PVP) has the disadvantage of generating a chalky-like taste and an undesirable sensation of dryness, as soon as they are introduced into the mouth. tablets incorporating them.
  • US Patent Application 2001/0009678 discloses oral disintegrating tablets comprising:
  • a disintegrating agent namely low substituted hydroxypropylcellulose comprising from 7.0 to 9.9 percent by weight of "hydroxypropoxyl” groups.
  • US 2001/0009678 in its “Working Example 5", teaches the preparation of an oral disintegrating tablet comprising not one, but two different types of disintegrating agents, namely the above-mentioned low-substituted hydroxypropylcellulose and crospovidone (also called crosslinked polyvinylpyrrolidone).
  • these oral disintegrating tablets require, despite everything, a significant amount of time (often up to 30 seconds) to achieve the desired disintegration, which is not ideal when the patient / subject presents risks of "false route" as in cases of mentally deficient persons (such as Alzheimer's patients, schizophrenia etc.).
  • prolonged oral disintegration / disintegration time can promote oral absorption (or peroral absorption) of the active ingredients present in such compositions. This phenomenon of oral absorption is, by its nature, likely to modify the bioavailability of the active ingredient (s) contained in the oral disintegrating tablet.
  • elongated oral residence time may be particularly disadvantageous in the sense that it is particularly likely to affect the bioequivalence of said oral disintegrating tablets.
  • the skilled person develops oral disintegration tablets to achieve "improved" versions of traditional tablets with the objective of providing the patient with a better comfort of setting.
  • these oral disintegrating tablets must remain bio-equivalent to the tablets that is, they must have properties similar to these in terms of bioavailability.
  • some active ingredients may have absorption in the oral mucosa, which is generally proportional to the time of oral residence.
  • oral disintegrating tablets At the pharmaco-technical level, a major constraint concerns the mass limit of oral disintegrating tablets and the active principle (s) they contain. In fact, these oral disintegrating tablets have, most of the time, a mass of less than 500 mg and contain an amount of active ingredient (s) seldom greater than 200 mg in order to be able to disintegrate in the oral cavity, preferably in less than 30 seconds.
  • oral disintegrating tablets generally contain one or more compounds to mask the unpleasant taste of the active ingredients they contain (taste masking agent (s)), such as insoluble or poorly soluble polymers.
  • US Patent Application 2013/0052278 discloses compositions not in tablet form but in the form of orally administrable, rapidly dissolving powders in the oral cavity. Although in a different dosage form from the oral disintegration tablets discussed above, the compositions disclosed in US 2013/0052278 also require the presence of a disintegrating agent in their composition in order to be able to dissolve / disintegrate in the cavity. oral in seconds. This presents a number of disadvantages (see above), and in particular:
  • the present invention therefore aims to remedy all or some of the aforementioned drawbacks.
  • the subject of the invention is therefore a solid composition with rapid ingestion and facilitated swallowing, which can be administered to a human or animal individual, said composition being in the form of solid particles which are not agglomerated, said composition comprising the following two different types of particles:
  • particles Pa comprising at least one active ingredient, in an amount sufficient to administer the desired dose of active ingredient to said human or animal individual (and thereby obtaining the desired pharmacological or nutritional effect), and
  • particles Ps being characterized by a bulk density greater than or equal to about 0.6 g. cm “3 (preferably greater than or equal to 0.6 g cm -1 ), advantageously greater than or equal to about 0.7 g. cm “3 (preferably greater than or equal to 0.7 g. cm” 3) and preferably between 0.7 and 1, 5 g. cm “3 ;
  • said particles Ps being present in said composition in an amount sufficient to allow rapid ingestion and facilitated swallowing of said particles Pa in said human or animal individual.
  • the amount of particles Ps included in the composition according to the invention is determined by the ratio between the mass of particles Pa and the mass of particles Ps (denoted Pa / Ps), which is preferably less than 10 (10/1), preferably less than 5 (5/1), preferably less than or equal to 4 (4/1), preferably less than or equal to 3 (3/1), and preferably particularly preferred less than or equal to 2.5 (2.5 / 1).
  • the aforesaid weight ratio Pa / Ps is less than or equal to 1 (1/1), preferably less than or equal to 0.75 (approximately 1/1, 33) and advantageously less than or equal to 0.5 (1). / 2).
  • the amount of particles Ps included in the composition according to the invention can also be expressed as a percentage by weight (% m) (or percentage by weight,% wt) by relative to the total mass of the particles Pa and Ps. This can be obtained from the mass ratio Pa / Ps (of value x), by applying the following equation:
  • the mass percentage of the particles Ps within the composition according to the invention relative to the total mass of the particles Pa and Ps is greater than 9.09% (for example greater than 9, 1%), preferably greater than 16.67% (for example greater than 17%), preferably greater than or equal to 20%, preferably greater than or equal to 25%, and particularly preferably greater than or equal to equal to 28.57% (for example greater than or equal to 30%).
  • the mass percentage of the particles Ps within the composition according to the invention relative to the total mass of the particles Pa and Ps is greater than or equal to 50%, preferably greater than or equal to 57.14% and advantageously greater or equal to 66.67% (for example greater than or equal to 70%).
  • the mass percentage of the particles Ps within the composition according to the invention relative to the total mass of the particles Pa and Ps is less than or equal to 99%.
  • the particles Pa are particles with very low solubility in saliva.
  • the particles Pa and Ps are "particles with differential solubilization in saliva".
  • the composition comprises a homogeneous mixture of particles Pa and Ps.
  • the composition is a homogeneous mixture of non-agglomerated solid particles.
  • This homogeneous mixture of non-agglomerated solid particles is adapted to be packaged in sachet and / or stick, preferably in sachet and / or single-dose stick (s).
  • the subject of the invention is also a fast swallowing and fast swallowing solid composition, comprising a homogeneous mixture of non-agglomerated solid particles, said mixture comprising, consisting essentially of, or consisting of, the two different types of following particles:
  • particles Pa comprising at least one active ingredient
  • Ps particles fast solubilization in saliva, said Ps particles having a bulk density greater than or equal to about 0.6 g. cm "3
  • the Ps particles comprise at least one low glycemic index polyol, such as erythritol, preferably in a mass percentage representing at least 50% of the total mass of the Ps particles.
  • the particles Ps also comprise at least one natural organic acid, or one of its salts, preferably a natural organic acid which is not metabolically acidic, such as citric acid and / or one of its salts such as calcium citrate or magnesium.
  • the said at least one natural organic acid, or one of its salts is present in the particles Ps in a mass percentage not exceeding 50% of the total mass of the particles Ps.
  • the ratio by weight of organic acid (s) natural (or one of its / their salts) / polyol (s) low glycemic index is between 0.01 and 1.
  • the particles Ps have an average size less than or equal to about 500 ⁇ (preferably less than or equal to 500 ⁇ ); preferably, said particles Ps have a size range between about 50 ⁇ and about 500 ⁇ (preferably between 50 ⁇ and 500 ⁇ ), preferably between about 100 ⁇ and about 500 ⁇ (preferably between 100 ⁇ and 500 ⁇ ), advantageously between about 200 ⁇ and about 400 ⁇ (preferably between 200
  • the particles Ps are devoid of a disintegrating agent such as a crosslinked polyvinylpyrrolidone, a crosslinked carboxymethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose (such as, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose comprising from 7.0 to 9, 9 percent by weight of "hydroxypropoxyl" groups, disclosed in US 2001/0009678).
  • a disintegrating agent such as a crosslinked polyvinylpyrrolidone, a crosslinked carboxymethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose (such as, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose comprising from 7.0 to 9, 9 percent by weight of "hydroxypropoxyl” groups, disclosed in US 2001/0009678).
  • the composition according to the invention is devoid of a disintegrating agent such as a crosslinked polyvinylpyrrolidone, a crosslinked carboxymethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose (as for example low-substituted hydroxypropylcellulose comprising 7.0 to 9.9 percent by weight of "hydroxypropoxyl" groups disclosed in US 2001/0009678).
  • a disintegrating agent such as a crosslinked polyvinylpyrrolidone, a crosslinked carboxymethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose (as for example low-substituted hydroxypropylcellulose comprising 7.0 to 9.9 percent by weight of "hydroxypropoxyl" groups disclosed in US 2001/0009678).
  • the particles Ps and / or the composition according to the invention are / are devoid of disintegrating agent (such as a crosslinked polyvinylpyrrolidone, a crosslinked carboxymethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose) overcomes the disadvantages presented above. In particular, this makes it possible to reduce the cost of the product and to avoid potential adverse impacts on the peroral absorption of the active ingredient (s) contained in the present invention.
  • disintegrating agent such as a crosslinked polyvinylpyrrolidone, a crosslinked carboxymethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose
  • the present invention relates to a composition in which the particles are not agglomerated and which makes it possible to obtain rapid ingestion. and facilitated deglutition of the active ingredient (s) contained within the particles Pa advantageously in the absence of disintegrating agent.
  • the particles Pa are constituted or coated with a hydrophobic material in order to:
  • modulating the release of at least one active ingredient contained therein (such as modified release, facilitated, delayed and / or targeted release) in one or more parts of the digestive tract.
  • the particles Pa have an average size of less than about 500 ⁇ (preferably less than 500 ⁇ ); preferably said particles Pa have a size range between about 50 ⁇ and about 500 ⁇ (preferably between 50 ⁇ and 500 ⁇ ), advantageously between about 100 ⁇ and about 400 ⁇ (preferably between 100 ⁇ and 400 ⁇ ).
  • the particles Pa have a sufficiently "small” size to facilitate swallowing and to avoid the patient / subject the temptation to chew the particles but sufficiently "important" to allow a good flow of the product.
  • the average particle size Ps and the average particle size Pa do not differ from each other by more than 50%, and preferably by more than 25%.
  • the subject of the invention is also a fast-swallowing medicament and facilitated swallowing or a fast-swallowing and facilitated swallowing food supplement, for human or animal use, comprising the composition as defined above.
  • Another subject of the invention relates to a bag or stick, preferably hermetic, comprising:
  • composition according to the invention as defined above, or
  • the invention also relates to the use of a composition as defined above for the preparation of a fast-swallowing medication and facilitated swallowing or a food supplement with rapid ingestion and facilitated swallowing, for human or animal use.
  • Another subject of the invention relates to the particles Ps as defined previously.
  • this composition allows rapid ingestion and facilitated swallowing of significant weight amounts of Pa particles, typically greater than 200 mg, preferably greater than 500 mg and possibly up to more than one gram of Pa particles. only a few seconds without risk of oral absorption for the patient; a characteristic of said composition is also to be in a reduced volume.
  • This feature is also particularly important because it allows all types of patients - including those with dysphagia - to readily and rapidly ingest doses of one or more active ingredient (s) greater than 200 mg and 500 mg. mg and may even exceed one gram without risk of modifying the bioavailability of the active ingredient (s) (consequence of oral absorption well known to those skilled in the art as mentioned above).
  • the inventor has discovered that it is not necessary for all the particles to be dissolved in the oral cavity to obtain such properties but only a fraction of them (Ps particles).
  • the combination of particles Pa and Ps advantageously in the form of a homogeneous mixture, making it possible to ensure rapid ingestion (typically in less than 10 seconds and advantageously in less than 5 seconds) and without any particular swallowing effort (facilitated swallowing), is also simple to prepare, which is a definite asset. Indeed, this mixture does not require in particular to be previously compressed to be administered to the patient / subject. This makes it possible, among other things, to overcome the problems of friability and stability over time inherent in oral disintegration tablets of the prior art (see above).
  • this homogeneous mixture is in a minimum volume which allows the patient to easily ingest significant amounts of active ingredient typically greater than 200 mg very rapidly (ie without it is necessary to observe a specific disintegration time) and while not requiring the use of a disintegrating agent (also called "superdéségégrant”), which represents a certain economy and decreases the risk of observing a modification of the bioavailability due to the phenomenon of peroral absorption, as explained above.
  • composition according to the invention is in the form of a mixture of non-agglomerated particles, said particles not being agglomerated with each other ("free” or “non-cohesive” particles), by opposed to galenic forms comprising particles agglomerated with each other such as compressed solid forms.
  • the particles flow freely when, for example, the "funnel” test of the European Pharmacopoeia is carried out (see European Pharmacopoeia 8.0, "2. Analytical methods 2.9.16) from a sample of the composition according to the invention.
  • the particles are considered to flow freely when, in carrying out this test, the flow of 100 g of sample is typically obtained in less than 20 seconds, preferably in less than 10 seconds.
  • said particles have, optimally, size and bulk density characteristics which give them suitable flow properties and low volatility so as to facilitate the manufacture of the product and reduce the risk of inhalation for the product.
  • said composition is formed of a plurality of non-agglomerated particles, adapted to be packaged in sachet and / or stick (preferably in sachet and / or stick single dose (s)).
  • the particles Ps and Pa do not need to be compressed together, even to form other free particles, which facilitates the preparation of the composition according to the invention and avoids the use of a disintegrating agent (s) (s) within said composition.
  • the fast-swallowing and fast-swallowing solid composition according to the invention is particularly advantageous, inasmuch as said composition:
  • Solid composition with fast ingestion and easier swallowing is meant, in the sense of the present invention, a solid composition allowing:
  • the maximum oral residence time does not exceed 10 seconds in the oral cavity and is advantageously less than 5 seconds
  • Particle refers to a solid, discrete, small element consisting of one or more substances. In the context of the invention, this size is preferably less than 1 mm and greater than 0.05 mm, especially in order to:
  • the solubility of the particles in saliva is determined as follows: 500 mg of particles are placed in a volume of water of 5 ml for a predetermined time (for example, 10 seconds, 20 seconds or 30 seconds) under low agitation. at 37 ° C.
  • a suitable determination protocol consists, for example, in placing 500 mg of the Ps particles or Pa particles in a test tube previously filled with 5 ml of water at 37 ° C. and shaking the test tube with a Vortex-type stirrer for one hour. predetermined time (for example 10 seconds, 20 seconds or 30 seconds).
  • predetermined time for example 10 seconds, 20 seconds or 30 seconds.
  • any undissolved particles are collected on a filter. Any undissolved particles are dried in an oven at about 40 ° C and weighed. The mass fraction of dissolved particles is then determined by applying the following formula:
  • Ps particles means particles with rapid solubilization in saliva, characterized in that, when the "reference test is used to determine the solubility of the particles, in the saliva described above, more than 50%, preferably more than 75%, advantageously more than 90%, and most preferably 100%, of the initial mass of particles is solubilized / dissolved in saliva in less than 30%. seconds, preferably in less than 20 seconds, advantageously in less than 10 seconds, and particularly preferably in less than 5 seconds.
  • solubilization / dissolution is generally called “near-immediate” solubilization or “near-immediate” dissolution.
  • these particles Ps of significant density / bulk density, notably make it possible to facilitate the swallowing of the particles Pa (see definition below), without it being necessary for these particles Pa to be dissolved or disintegrated in the saliva. This is obtained by a - surprising - effect of almost immediate dissolution of the Ps particles in the salivary fluid, inducing in particular an increase in the volume thereof (permitting rapid ingestion of the particles Pa without requiring any special effort of swallowing).
  • the above-mentioned particles Ps are characterized by a sufficiently high apparent density, so as to very significantly reduce the volume of solid material to be ingested.
  • the composition object of the present invention is intended to be introduced directly into the mouth (preferably on the tongue) of the person wishing to ingest the active ingredient, then then directly swallowed by it without the need for exogenous water (such as a glass of water). Therefore, the volume of said composition to be ingested should advantageously be as small as possible to facilitate swallowing.
  • the volume of particles is too large, it will be difficult to introduce all of it on the tongue of the patient / subject without risk of loss of product or there is a risk of causing discomfort to the patient /subject.
  • the large apparent density of the Ps particles makes it possible to very significantly reduce the volume of dry matter to be ingested.
  • the Ps particles have a large bulk density of greater than or equal to about 0.6 g. cm "3, advantageously greater than or equal to about 0.7 g. cm" 3, and preferably between 0.7 and 1, 5 g. cm "3 .
  • these particles Ps have an average size less than or equal to 500 ⁇ (advantageously less than 500 ⁇ ).
  • these particles Ps have a size range between 100 ⁇ and 500 ⁇ , advantageously between 200 ⁇ and 400 ⁇ , in order to facilitate the swallowing of the product.
  • These particles Ps (as well as the particles Pa in the remainder) preferably have an average size greater than 50 ⁇ in order to have sufficient flowability to facilitate the manufacture and use of the composition according to the invention and / or avoid any risk of inhalation by the manufacturer and / or the subject / patient, for example when opening the packaging (also important to take into account).
  • This sufficient flowability is determined / evaluated by implementing, for example, the so-called “funnel” test of the European Pharmacopoeia (see European Pharmacopoeia 8.0, “2. Analytical Methods", 2.9.16). As is known to those skilled in the art, this "funnel” test makes it possible to qualify a flowability as being “sufficient” when, by implementing this test, the flow of 100 g of water is obtained. sample in less than 20 seconds, preferably in less than 10 seconds.
  • the particles Ps do not contain a disintegrating agent such as a crosslinked polyvinylpyrrolidone, a crosslinked carboxymethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose (such as, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose comprising from 7.0 to 9 , 9 percent by weight of "hydroxypropoxyl" groups, disclosed in US 2001/0009678).
  • a disintegrating agent such as a crosslinked polyvinylpyrrolidone, a crosslinked carboxymethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose (such as, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose comprising from 7.0 to 9 , 9 percent by weight of "hydroxypropoxyl" groups, disclosed in US 2001/0009678).
  • a disintegrating agent such as a crosslinked polyvinylpyrrolidone, a crosslinked carboxymethylcellulose and / or hydroxypropylcellulose (such as, for example, low-substituted hydroxypropylcellulose comprising from
  • the Ps particles may contain other compounds that make it possible to improve the production or to obtain a more pleasant taste, such as sweeteners that are preferably of natural origin, such as Stevia rebaudiana extracts or flavors suitable for human or veterinary use, preferably of natural origin, such as plant extracts (for example orange, lemon, grapefruit, strawberry, raspberry, cranberry, gooseberry, blueberry, blackcurrant, mint ...) with a view to to improve the taste perception of the composition comprising these particles Ps.
  • sweeteners that are preferably of natural origin, such as Stevia rebaudiana extracts or flavors suitable for human or veterinary use, preferably of natural origin, such as plant extracts (for example orange, lemon, grapefruit, strawberry, raspberry, cranberry, gooseberry, blueberry, blackcurrant, mint ).
  • the particles Ps may be prepared by conventional techniques such as granulation, extrusion, crystallization, nebulization, beading and may, if appropriate, be coated with an outer envelope.
  • Particle size In order to characterize the particle size, for example, a sieving particle size analysis is used which is a traditional method described in the European Pharmacopoeia using a sieve column of decreasing size subjected to a mechanical vibration system allowing the particles to be distributed according to their size on the different sieves. After weighing the quantities of particles on each sieve, the results can be expressed as a size histogram or indicate the proportion of particles greater or smaller than a given size (sieve mesh). For example, according to this principle, it is possible to express the percentage of particles smaller than 1000 ⁇ , 710 ⁇ , 500 ⁇ , 355 ⁇ , 250 ⁇ , 180 ⁇ 125 ⁇ , 90 ⁇ for the arithmetic progressions described in the Pharmacopoeia.
  • the particles Ps according to the invention comprise at least one (preferably a) polyol with a low glycemic index, preferably erythritol ((2R, 3S) -butane-1, 2, 3,4-tetraol; CAS-No .: 10030-58-7).
  • erythritol ((2R, 3S) -butane-1, 2, 3,4-tetraol; CAS-No .: 10030-58-7).
  • low glycemic index polyol (s) is meant, in the sense of the present invention, a compound which, once ingested in the body, does not increase the glucose level by more than 15 in the blood plasma compared to a control glucose (by definition 100).
  • low glycemic index polyols that can be used within the composition according to the invention are, for example, mannitol, lactilol, sorbitol, xylitol, iso-maltilol (or possibly maltitol).
  • the low glycemic index polyol such as erythritol
  • the low glycemic index polyol is present in the Ps particles in a mass percentage representing at least 50% of the total mass of the Ps particles.
  • Ps particles comprising at least one low glycemic index polyol makes it possible to give the preparation taste properties, such as a pleasant taste, which allows the oral intake of one to several grams of product.
  • Ps particles comprising at least one low glycemic index polyol - and preferably erythritol - also makes it possible to obtain compositions that are suitable for all types of subjects, in particular those who must monitor their glycemic index. for medical reasons (diabetic subjects). This represents a significant advantage.
  • the particles Ps comprise, consist essentially or consist of at least one low glycemic index polyol, as indicated above, and at least one natural organic acid, such as citric acid, or any of its salts.
  • natural organic acid means an organic acid (based on carbon) naturally present in the animal or plant kingdom and compatible for pharmaceutical or nutritional use.
  • a natural organic acid mention may be made (non-exhaustive list) of those:
  • water-soluble such as citric acid, malic acid, tartaric acid, lactic acid, glycolic acid, oxalic acid, salicylic acid, carbonic acid, formic acid, acetic acid, propionic acid;
  • - including natural amino acids such as alanine, arginine, asparagine, aspartic acid, cysteine, glutamine, glutamic acid, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, methionine, phenylalanine, proline, serine, threonine, tryptophan, tyrosine, valine;
  • non-water-soluble belonging to the family of saturated fatty acids such as butyric acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, cerotic acid, lignoceric acid; and
  • this organic acid within the Ps particles according to the invention proves particularly advantageous in that it makes it possible in particular to obtain an increase in the salivary volume (or even to potentiate the increase in salivary volume induced by the almost immediate dissolution of the Ps particles in saliva), which helps to swallow the particles Pa.
  • Non-acidifying natural organic acid is selected from natural organic acids known as "non-acidifying", that is to say an acid which has a negative value according to the PRAL (Potential Renal Acid Load) index as determined by the experimental work of Dr. Thomas Remer): REMER T, MANZ F, ["Potential renal acid load of foods and its influence on urine pH",. J Am DietAssoc. 1995 Jul; 95 (7): 791-7].
  • This index evaluates the acid (or alkaline) load generated in the body by a food or a meal. This makes it possible to better respect the acid-base balance of the patient / subject whose modern diet tends to cause acid overload (positive value of the PRAL index).
  • Such acids are for example selected from the group consisting of citric acid, and its salts, such as calcium citrate or magnesium.
  • the natural organic acid, such as citric acid, or a salt thereof is present in the composition of the particles Ps in a proportion not exceeding 50% by weight of said particles Ps.
  • the weight ratio of natural organic acid (or one of its salts) / polyol (s) low glycemic index is advantageously between 0.01 and 1.
  • the Ps particles can be prepared by conventional techniques such as granulation, extrusion, crystallization, nebulization, beading and can, if appropriate, be coated with an outer shell.
  • Ps particles comprising a low glycemic index polyol and a natural organic acid (or a salt thereof)
  • Pa particles include the active ingredient and usually an excipient.
  • the particles Pa are particles with very low solubility in saliva (salivary fluid). Indeed, insofar as, contrary to certain powder compositions of the prior art (see in particular US 2013/0052278, discussed above), it is neither necessary nor desirable that the particles Pa (containing the active ingredient (s)) are dissolved / solubilized in saliva.
  • “Particles with very low solubility in saliva” means particles which, when the "reference test for determining the solubility of particles in saliva” defined above, are characterized are characterized in that 10%, advantageously less than 5%, of the mass of the active ingredient (s) they contain is dissolved in saliva after 10 seconds.
  • less than 10%, advantageously less than 5%, of the mass of the active substance (s) they contain is dissolved in the salivary fluid after 30 seconds.
  • the particles Pa make it possible to confer on the active ingredient or the active ingredients which they contain particular properties, for example:
  • the average particle size Pa is generally chosen in a range from 50 ⁇ to 500 ⁇ , advantageously from 100 ⁇ to 400 ⁇ . According to a particular embodiment, the chosen range is from 150 ⁇ to 300 ⁇ , in order to facilitate the swallowing of the product and advantageously slightly less than the average size of the Ps particles in order to limit the risks of abrasion during the distribution operations of the product.
  • the particles Pa can be prepared by conventional techniques such as granulation, extrusion, crystallization, nebulization, beading and may optionally be coated with an outer shell.
  • This may be for example a) a lipophilic compound, preferably of plant origin, such as a natural fatty acid such as stearic acid, palmitic acid, oleic acid or one of its esters based on glycerol , sorbitol, or macrogols or b) a protein or a polymer for food or pharmaceutical use as b.1) a protein or a natural or modified polymer for example based on cellulose, starch, alginate, xanthan, carrageenan or b.2) a synthetic polymer for example derived from acrylic acid, methacrylic, vinylic, lactic, glycolic, or amino acids or obtained by condensation of ethylene oxide, or propylene , and / or their different combinations.
  • Ratio between the particles Pa and Ps The ratio between the quantity of particles Pa and Ps depends on factors such as, in particular, the final volume of the composition according to the invention, the dose of active ingredient to be administered and the feeling of dissolution that one seeks to obtain. As indicated above, the ratio between the mass of particles Pa and that of particles Ps according to the invention is preferably less than 10 (10/1), preferably less than 5 (5/1), advantageously less than or equal to 4 (4/1), preferably less than or equal to 3 (3/1), and particularly preferably less than or equal to 2.5 (2.5 / 1).
  • the aforesaid weight ratio Pa / Ps is less than or equal to 1 (1/1), preferably less than or equal to 0.75 (approximately 1/1, 33) and advantageously less than or equal to 0.5 (1). / 2).
  • particles Ps and particles Pa of neighboring particle sizes or similar are advantageous to choose particles Ps and particles Pa of neighboring particle sizes or similar, in order to facilitate the homogeneity of the mixture of particles Pa and Ps.
  • Ps and Pa particles whose average sizes do not differ by more than 50% and advantageously not more than 25% of each other.
  • the particles Ps and Pa have relatively similar sizes to ensure the homogeneity of the final mixture.
  • the mixture of particles according to the invention is considered as "homogeneous" when, within various samples (generally from 3 to 6 samples) made during the preparation of the product in different parts of the mixer in said mixture (for example 3 samples of at least 1 g each in the mixer along the vertical axis [center up, middle center and bottom center]), the active ingredient is in proportions respecting the theoretical formula of the final mixture with tolerances (coefficients of variation) tolerated of a maximum of 10% and advantageously tolerated differences of a maximum of 5%.
  • the active ingredient is assayed in each sample by a liquid chromatography technique, well known to those skilled in the art.
  • Active ingredient is intended to mean any molecule or group of molecules capable of modifying or modulating the functioning of a biological system. Depending on the intended use, this active ingredient may be:
  • a pharmaceutical active ingredient also referred to as a "pharmaceutical active ingredient", adapted for use in the composition of a medicament, namely, which is intended to be ingested orally,
  • an active ingredient for cosmetic purposes also referred to as a "cosmetic active ingredient”
  • a cosmetic active ingredient namely a non-medicinal active ingredient intended for body and beauty care (for example a molecule or a set of molecules allowing the thinning of the silhouette prevention or slowing down of skin aging or improving the appearance of the skin)
  • a nutritional ingredient namely at least one nutrient or a substance having a nutritional or physiological effect; this nutritional ingredient is suitable for the preparation of a dietary supplement / nutritional composition, or - a veterinary active ingredient.
  • the active principles used in the pharmacological classes such as Allergy, Anesthesia, Sedation, Pain treatment. and inflammation, Oncology hematology, Cardiology Angiology, Contraception and termination of pregnancy, Dermatology, Endocrinology, Gastroentero-Hepatology, Gynecology, Haemostasis, Immunology, Infectiology, Parasitology, Metabolism, Nutrition, Neurology-psychiatry, Ophthalmology, Oto- Rhino-laryngology, Pulmonology, Diagnostic Products or other therapeutic products, Rheumatology, Blood and derivatives, Stomatology, Toxicology, Urology, Nephrology, etc.
  • the active principles used in the pharmacological classes such as Allergy, Anesthesia, Sedation, Pain treatment. and inflammation, Oncology hematology, Cardiology Angiology, Contraception and termination of pregnancy, Dermatology, Endocrinology, Gastroentero-Hepatology, Gynecology, Haemost
  • - Molecules used as anti-allergic agents alimemazine, cetirizine, desloratadine, diphenhydramine doxylamine, fexofenadine, hydroxyzine, loratadine, mepyramine, promethazine, terfenadine;
  • Molecules with analgesic, analgesic, sedative and anti-inflammatory properties acepromazine, alprazolam, amitriptyline, barbital, bromazepam, chlorpromazine, codeine, dextrometorphan, fentanyl, haloperidol, imipramine, lorazepam, midazolam, morphine, naloxone, oxomemazine, phenobarbital, sulpiride, tetrazepam, zolpidem, zopiclone, alfentanyl, buprenorphine, codethyline, dextropropoxyphene, morphine, poppy, pentazocine, sufentanil, tapentadol, tramadol, acetylsalicylic acid, betamethasone, cortisone, dexamethasone, diclofenac, ydrocortisone, ibuprofen, keto
  • Antineoplastic molecules carboplatin, cisplatin, docetaxel, doxorubicin, etoposide, irinotecan, methotrexae, placlitaxel, thiotepa, vincristine;
  • - Molecules used for disorders of the cardiovascular system alprenolol, captopril, clopidogrel, digoxin, enalapril, felodipine, furosemide, heptaminol, nadolol, olmesartan, propranolol, ramipril, telmisartan, trinitrin, valsartan, verapamil;
  • acitretine acitretine, isotretinine, retinoic acid and derivatives, omega-3 polyunsaturated fatty acids;
  • - Molecules used in gastroentero-hepatology almunimum carbonate, calcium carbonate, loperamide, racecadrotil, domperidone, ondansetron, cimetidine, esomeprazole, omeprazole, pantoprazole, hysocine, mebeverine, lactulose, bisacodyl, senna, enoxolone, troxipid, cisapride, metoclopramide, Alverine;
  • azathioprine used to modulate the immune response: azathioprine, ciclosporin, mycophenolic acid and salts, sirolimus, tacrolimus;
  • aciclovir atazanavir, efavirenz, ganciclovir, indinavir, lamivudine, maraviroc, saquinavir, zidovudine, chloroquine, mefloquine, quinine, albendazole, fenbendazole, metronidazole, ivermectin, levamisole, niclosamide, praziquantel, amikacin, neomycin, ethambutol, rifamycin, cephalexin, ceftiofur, imipenem, chloramphenicol, vancomycin, clindamycin, azithromycin, erythromycin, amoxicillin, oxacillin, levofloxacin, orfloxacin, sulfanilamide, sulfathiazole, tetracycline, fosfomycin, amphoterici
  • - Molecules used in metabolic disorders and nutrition :: acarbose, metformin, sitagliptin, glibenclamide, glicazide, tolbutamide, allopurinol, colchicine, probenecid, alendronic acid and derivatives, water-soluble vitamins such as vitamins of group B, vitamin, C, fat-soluble vitamins ( A, D, E, K), minerals (such as Calcium, Magnesium, Zinc in the form of various salts);
  • - Molecules used in neurology and psychiatry amantadine, bromocriptine, entacapone, levodopa, selegiline, sumatriptan, almotriptan, naratriptan, carbamazepine, clonazepam, ethosuximide, gabapentin, lamotrigine, levetiracetam, phenytoin, topiramate, valproate, amitriptyline escitalopram, fluoxetine, imipramine, mirtazapine , phenelzine, trazodone, venlafaxine;
  • Molecules used for respiratory disorders aminophylline, caffeine, formoterol, montelukast, theophyline, acetylcysteine, carbocysteine, dextromethorphan, xylometazoline;
  • activated charcoal used as antidotes, antagonists or chelators: activated charcoal ("activated charcoal” in English), dimercaprol, naloxone, penicillamine, edetic acid and derived salts;
  • - Molecules used in urology finasteride, oxybutynin, papaverine, sildenafil, tadalafil, tamsulosin.
  • Vegetable extracts used in various indications such as extracts of Curcuma longa, Boswellia serrata, Tagetes erecta, Zingiber officinale, Whitania somnifera, Allium sativum, Aloe vera, lllicum anisum, Borrago officinalis, Matricaria chamomilla, Sylbum marianum, Coriandrum sativum, Digitalis purpurea , Eucalyptus globulus, Ficus carica, Gingko biloba, Althaea officinalis, Plantago ovata, Hypericum perforatum, Myrtus communis, Vaccinium macrocarpon, Capsicum annuum, Vitis vinifera, Glycyrrhiza glabra, Salix alba, Spirulina, Maxima, Valeriana officinalis.
  • microorganisms such as probiotics (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus plantarum, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae, Bifidobacterium longum). , Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium brief .
  • Apparent density (or "bulk density”).
  • the apparent density of a powder is understood to mean the density of said unstressed powder and includes the particle volume, interparticle volume and pore volume of the particles.
  • a person skilled in the art may refer, where appropriate, to the definition of "bulk density” given in the European Pharmacopoeia (see European Pharmacopoeia 8.0, “2. Analytical methods", 2.9.34, page 367).
  • the apparent density is determined by implementing the so-called “Graduated Tevot” reference method, designated as "Method 1" in point 2.9.34 of European Pharmacopoeia 8.0 (page 367).
  • Said "graduated cylinder” method consists in determining the apparent density by measuring the volume occupied by a known mass of powder poured into a graduated cylinder (such as a graduated cylinder of sufficient precision) after passing through a sieve ( with a mesh size of at least 1.0 mm) and according to the following procedure: 100 grams of powder to be examined are introduced into a dry graduated cylinder of sufficient precision and without packing. The reading of the volume occupied by the powder on the graduation of the test piece represents the apparent density normally estimated at 2 mL.
  • a person skilled in the art may refer, where appropriate, to point 2.9.34 of European Pharmacopoeia 8.0 (page 367), entitled “METHOD 1: GRANDED TEST".
  • Example 1 Preparation of a kilogram (1 kg) of food supplement containing Zingiber officinale composed of a homogeneous mixture of particles Pa and Ps. 10% by weight of Pa particles and 90% by weight of Ps particles are introduced into a mixer by inversion and stirred for 15 minutes to form a homogeneous mixture of white to cream-white particles.
  • Particles Pa Pa particles consist of a mixture of 40% extract of Zingiber officinale root (ginger) and 60% of sorbitol mono stearate and prepared according to a beading technique (nebulization technique followed by cooling ) well known to those skilled in the art and to limit their solubility in the oral cavity.
  • the particles Pa therefore have a very low solubility in saliva (inside the oral cavity): in fact less than 5% of the mass of the active ingredient, gingerol, is dissolved after 10 seconds. when applying the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above, so as not to cause including a too spicy sensation in the patient's mouth.
  • the particle size analysis of the particles Pa according to the sieving method shows that more than 90% of them have a size less than 500 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture of 99% erythritol and 1% citric acid and obtained by mixing in solution and drying. The particles have a bulk density of between 0.7 and 0.8 g. cm- 3 and a rapid solubilization in saliva - in less than 20 seconds - when applying the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above.Particle size analysis Ps according to the method by sieving shows that more than 90% of them have a size less than 710 ⁇ and less than 10% are less than 125 ⁇ . The homogeneity of the mixture thus formed is appreciated by making 3 samples of at least 1 g in the mixer according to the vertical axis (high center, middle center, low center) and dosing one of the active ingredients (gingerol) by a conventional technique of liquid chromatography. The results obtained are shown in Table 1 below and show a coefficient of variation less than 5%.
  • the mixture thus obtained is particularly homogeneous and dense because of the large bulk density and / or the specific particle size of the Ps particles (between 0.1 and 1 millimeter). Furthermore, the average particle size being greater than 50 ⁇ , this facilitates the preparation operations by limiting the particulate release during manufacturing operations as well as the risk of inhalation of the product by the user during opening and taking the product.
  • said mixture has a sufficient flowability (measured by the "funnel” test of the European Pharmacopoeia (see European Pharmacopoeia 8.0, “2. Analytical Methods", 2.9.16) which allows conditioning and setting directly in the mouth of the user (oral intake) without requiring exogenous water supply or a prior dilution step in a glass of water.
  • the homogeneous mixture of particles Pa and Ps proves to be particularly stable, particularly because of its preparation process, which allows to separately prepare the particles Pa, on one side, and Ps, on the other.
  • Example 2 Preparation of a kilogram (1 kg) of dietary supplement based on Vaccinum macrocarpon composed of a homogeneous mixture of particles Pa and Ps.
  • the particles Pa are constituted by a mixture of 40% extract of Vaccinium macrocarpon (cranberry) and 60% of glycerol mono stearate and prepared according to a technique of beading (nebulization technique followed by a cooling) well known to those skilled in the art and this to limit their solubility in the oral cavity.
  • the particles Pa therefore have a very low solubility in saliva (inside the oral cavity): indeed less than 5% of the mass of the active ingredients (Proanthocyanidines or PACs) is dissolved after 10 seconds when the "reference test is used to determine the solubility of the particles in saliva" defined above, so as not to cause in particular excessive acidity in the patient's mouth.
  • the particle size analysis of the particles Pa according to the sieving method shows that more than 90% of them have a size less than 500 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture of 98.5% erythritol and 1.5% citric acid and obtained by granulation and drying. The particles have a bulk density close to 0.8 g. cm- 3 and a rapid solubilization in saliva - in less than 20 seconds - when applying the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above.Particle size analysis Ps according to the method by sieving shows that more than 90% of them have a size less than 710 ⁇ and less than 10% are less than 125 ⁇
  • Example 3 preparation of a kilogram (1 kg) of food supplement based on Tagetes erecta composed of a homogeneous mixture of particles Pa and Ps.
  • the particles Pa consist of a mixture of 40% Tagetes erecta extract (lutein), 40% microcrystalline cellulose and 20% hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose) and prepared according to a granulation technique followed by a fluidized air bed coating well known to those skilled in the art and to improve their stability.
  • the particles Pa also have a low solubility in saliva (in the oral cavity) according to the "reference test for determining the solubility of particles in saliva” defined above, so as not to cause in particular a too pronounced taste in the mouth. patient's mouth.
  • the particle size analysis Pa according to the sieving method shows that more than 90% of them have a size less than 500 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture composed of 60% sorbitol, 20% erythritol, 18% tricalcium citrate and 2% citric acid and obtained by granulation and drying. The particles have a bulk density close to 0.8 g. cm- 3 and a rapid solubilization in saliva - in less than 20 seconds - when applying the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above.Particle size analysis Ps according to the method by sieving shows that more than 90% of them have a size less than 710 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Example 4 Preparation of a kilogram (1 kg) of dietary supplement based on Chlorella and Carbo vegetalis composed of a homogeneous mixture of particles Pa and Ps. 70% by weight of a mixture of particles Pa and 30 are introduced. % by weight of Ps particles in a mixer by inversion and stirred for 15 minutes to form a homogeneous mixture of particles.
  • Mixture of particles Pa this mixture is constituted in equal parts of:
  • Pa1 particles consisting of 40% of Chlorella and 60% of sorbitol mono stearate, and
  • Pa2 particles consisting of 40% of Carbo vegetalis (vegetable charcoal) and
  • Said particles Pa1 and Pa2 are prepared according to a beading technique (nebulization followed by cooling) well known to those skilled in the art and to limit the dissemination in the oral cavity of the active ingredients.
  • the particles Pa therefore have a very low solubility in saliva (inside the oral cavity) according to the "reference test for determining the solubility of the particles in saliva” defined above, so as not to cause in particular a dissemination and staining the mucous membranes and the patient's mouth.
  • the particle size analysis of the particles Pa according to the sieving method shows that more than 90% of them have a size less than 500 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture composed of 70% erythritol and 28% xylitol, and 2% citric acid and obtained by mixing in solution and drying. Particles have an apparent density close to 0.8 g. cm- 3 and a rapid solubilization in saliva - in less than 20 seconds - when applying the test "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined supra.Particle size analysis Ps following the sieving method shows that more than 90% of them have a size less than 710 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Example 5 Preparation of a kilogram (1 kg) of ibuprofen-based pharmaceutical preparation composed of a homogeneous mixture of particles Pa and Ps. 50% by weight of particles Pa and 50% by weight of particles Ps are introduced into a mixer by inversion and stirred for 15 minutes to form a homogeneous mixture of particles.
  • the particles Pa consist of a mixture of 80% ibuprofen and 20% sorbitol mono stearate and prepared using a hot-melt coating technique (Hot Melt Coating) well known to those skilled in the art and this is to avoid direct contact of ibuprofen with the oral mucosa of patients.
  • the particles Pa thus have a very low solubility in saliva (inside the oral cavity): indeed less than 5% of the mass of the active ingredient, ibuprofen is dissolved after 10 seconds when applying the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above, so as to avoid local irritation as well as a risk of absorption through the oral mucosa.
  • the particle size analysis of the particles Pa according to the sieving method shows that more than 90% of them have a size less than 500 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture of 90% erythritol, 9% tricalcium citrate and 1% citric acid and obtained by granulation. The particles have a bulk density close to 0.8 g. cm- 3 and a rapid solubilization in saliva according to the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above
  • the particle size analysis Ps according to the sieving method shows that more than 90% of they have a size less than 710 ⁇ and less than 10% are less than 125 ⁇
  • Example 6 preparation of a kilogram (1 kg) of pharmaceutical preparation based on 5 ASA (Amino Salicylic Acid) composed of a mixture homogeneous particles of Pa and Ps. 70% by weight of particles Pa and 30% by weight of particles Ps are introduced into a mixer by inversion and stirred for 15 minutes to form a homogeneous mixture of particles.
  • ASA Amino Salicylic Acid
  • the particles Pa are constituted by a mixture of 80% of 5-ASA and 20% of a methacrylic polymer of pharmaceutical grade not soluble in acidic medium and prepared by a filming technique in Fluidized Air Bed (LAF) ) well known to those skilled in the art and this in order to avoid the direct contact of ASA with the oral mucosa of patients.
  • the particles Pa therefore have a very low solubility in saliva (inside the oral cavity) according to the "reference test for determining the solubility of the particles in saliva" defined above, and allow a release of the active substance ( 5ASA) progressively in the digestive tract (colon) to obtain optimal efficacy.
  • the particle size analysis of the particles Pa according to the sieving method shows that more than 90% of them have a size less than 500 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture of 90% erythritol, 9% tricalcium citrate and 1% citric acid and obtained by granulation. The particles have a bulk density close to 0.8 g. cm- 3 and a rapid solubilization in saliva according to the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above.
  • the particle size analysis Ps according to the sieving method shows that more than 90% of they are smaller than 710 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • EXAMPLE 7 Preparation of a kilogram (1 kg) of food supplement based on Curcuma longa composed of a homogeneous mixture of particles Pa and Ps. 50% by weight of particles Pa and 50% by weight of particles Ps are introduced into a mixer by inversion and stirred for 15 minutes to form a homogeneous mixture of particles.
  • the particles Pa consist of a mixture of 75% Turmeric Longa extract and 25% sorbitol mono stearate and prepared by a hot-melt coating technique (Hot Melt Coating) well known to humans. in order to avoid direct contact of the plant extract with the oral mucosa of the patients.
  • the particles Pa therefore have a very low solubility in saliva (inside the oral cavity): in fact less than 5% of the mass of the active ingredient (curcumin) is dissolved after 10 seconds when the "reference test is used to determine the solubility of particles in saliva" defined above, so as to avoid in particular a staining of the oral mucosa.
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture of 99% erythritol, and 1% citric acid and obtained by granulation. The particles have a bulk density close to 0.8 g. cm- 3 and a rapid solubilization in saliva - in less than 20 seconds - when applying the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above.Particle size analysis Ps according to the method by sieving shows that more than 90% of them have a size less than 710 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Example 8 Preparation of a kilogram (1 kg) of food supplement based on Boswellia serrata composed of a homogeneous mixture of particles Pa and Ps.
  • Particles Pa The particles Pa consist of a mixture of 75% Boswellia serrata extract and 25% sorbitol mono stearate and prepared using a hot-melt coating technique (Hot Melt Coating) well known to humans. in order to avoid direct contact of the plant extract with the oral mucosa of the patients.
  • the particles Pa therefore have a very low solubility in saliva (inside the oral cavity): in fact less than 10% of the mass of the active ingredient (Boswellic acid) is dissolved after 10 seconds.
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture of 99% erythritol and 1% citric acid and obtained by granulation. The particles have a bulk density close to 0.8 g.
  • Particle size analysis Ps according to the method by sieving shows that more than 90% of them have a size less than 710 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Example 9 Preparation of a kilogram (1 kg) of Whitania somnifera-based dietary supplement composed of a homogeneous mixture of particles Pa and Ps.
  • Particles Pa The particles Pa consist of a mixture of 75% Whitania somnifera extract and 25% sorbitol mono stearate and prepared using a hot-melt coating technique (Hot Melt Coating) well known to humans in order to avoid direct contact of the plant extract with the oral mucosa of the patients.
  • the particles Pa therefore have a very low solubility in saliva (inside the oral cavity): in fact less than 5% of the mass of the active ingredient (glycowithanolide) is dissolved after 10 seconds when the "reference test is used to determine the solubility of particles in saliva" defined above.
  • the particle size analysis of the particles Pa according to the sieving method shows that more than 90% of them have a size less than 710 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture of 99% erythritol, and 1% citric acid and obtained by granulation. The particles have a bulk density close to 0.8 g. cm- 3 and a rapid solubilization in saliva - in less than 20 seconds - when applying the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above.Particle size analysis Ps according to the method by sieving shows that more than 90% of them have a size less than 710 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Example 10 Preparation of a kilogram (1 kg) of paracetamol-based pharmaceutical preparation composed of a homogeneous mixture of particles Pa and Ps. 62.5% by weight of particles Pa and 37.5% by weight of particles Ps are introduced into a mixer by inversion and stirred for 15 minutes to form a homogeneous mixture of particles.
  • the particles Pa consist of a mixture of 80% of paracetamol and 20% of sorbitol mono stearate and prepared using a hot-melt coating technique (Hot Melt Coating) well known to those skilled in the art and this to avoid direct contact of paracetamol with the oral mucosa of patients.
  • the particles Pa therefore have a very low solubility in saliva (inside the oral cavity): indeed less than 5% of the mass of the active ingredient, paracetamol is dissolved after 10 seconds when the "reference test is used to determine the solubility of the particles in saliva" defined above, so as to avoid a risk of absorption through the oral mucosa.
  • the particle size analysis of the particles Pa according to the sieving method shows that more than 90% of them have a size less than 500 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Ps Particles The Ps particles consist of a mixture of 90% erythritol, 9% tricalcium citrate and 1% citric acid and obtained by granulation. The particles have a bulk density close to 0.8 g. cm- 3 and a rapid solubilization in saliva according to the "reference test to determine the solubility of particles in saliva" defined above.
  • the particle size analysis Ps according to the sieving method shows that more than 90% of they are smaller than 710 ⁇ and less than 10% are smaller than 125 ⁇ .
  • Example 1 1 Evaluation of the properties of the composition according to the invention in terms of rapid ingestion and ease of swallowing
  • the swallowing facility criterion was evaluated as follows:
  • Example 2 The composition described in Example 1 was evaluated and Table 2 below groups together the results obtained.
  • Ingesting time all subjects could ingest the composition of Example 1 in less than 10 seconds (including 5 subjects in less than 5 seconds).
  • composition according to the invention makes it possible to obtain a dosage form or a package in the form of a mixture of particles in the form of a sachet or stick.
  • the invention therefore also relates to a dose of active ingredient in the form of the mixture described above, preferably hermetically bagged in an oblong or rectangular container, a part of which can be easily torn.
  • Such presentations are also an object of the invention.
  • the total mass of the composition according to the invention that can be used to administer a dose of active ingredient (s) to a human can range from 0.1 mg to 10 g, preferably from 0 to 5 g to 5 g, and preferably 1 g to 3 g.
  • the invention also relates to the use of Ps particles as described above for the manufacture of a composition in the form of a mixture of particles, in particular that described in the present application.
  • the invention also relates to the use of particles Pa as described above for the manufacture of a composition in the form of a mixture of particles, in particular that described in the present application.
  • the invention also relates to a method of administering a dose of active ingredient (s) to an individual or an animal by ingestion of a mixture of particles as described in the present application.
  • this method comprises depositing the mixture of solid particles directly on the tongue.
  • no ingestion of additional / exogenous liquid for example in the form of a glass of water
  • the invention also relates to a method for manufacturing the mixture described above. This process comprises a step of mixing the particles Pa and Ps to obtain a homogeneous mixture of non-agglomerated solid particles. According to a preferred aspect, the production of the particles Ps and Pa is carried out before the mixing step.

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Abstract

Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, sous forme de particules solides non agglomérées, ladite composition comprenant les deux différents types de particules suivants: des particules Pa, à très faible solubilité dans la salive et comprenant au moins un ingrédient actif, et des particules Ps, à solubilisation rapide dans la salive, caractérisées par une masse volumique apparente supérieure ou égale à environ 0,6g.cm -3, avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7g.cm -3, et de préférence comprise entre 0,7 et 1,5 g.cm -3

Description

Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, sous forme de particules solides non agglomérées, comprenant deux différents types de particules Domaine technique
La présente invention concerne le domaine des compositions orales solides, à visée pharmaceutique ou nutritionnelle, adaptées pour être administrées à un individu humain ou animal. Plus particulièrement, l'invention a trait à une forme galénique solide à ingestion rapide et déglutition facilitée.
Etat de la technique
Les compositions orales solides (comme notamment des médicaments ou des compléments alimentaires/compositions nutritionnelles) se présentent généralement sous forme de gélules ou de comprimés.
Un des principaux problèmes posés par l'administration orale de formes solides telles que les comprimés ou les gélules est la déglutition. En effet, environ 35% des personnes dans la tranche d'âge moyen de la population souffrent de problèmes de dysphagie et ont du mal à avaler des comprimés ou des gélules. Ce pourcentage est significativement supérieur chez les jeunes enfants et les personnes âgées, sans parler des personnes mentalement déficientes ou non-coopératives médicalement. De telles difficultés sont un facteur non négligeable de mauvaise observance - voire de non- observance - des traitements (en particulier pour les traitements de longue durée).
En réponse à cette problématique ont été développées des compositions pharmaceutiques destinées à constituer des formes galéniques solides qui, lorsqu'elles sont administrées dans la bouche de patients ayant des difficultés pour déglutir, tels que des enfants, des personnes âgées, des personnes mentalement déficientes non coopératives médicalement etc., sont aptes à se déliter (i.e. à se désagréger ou à se désintégrer) rapidement sans nécessiter un apport d'eau exogène, facilitant ainsi le processus de déglutition. Différentes formes galéniques solides destinées à se déliter rapidement - ou relativement rapidement - en bouche ont été utilisées. Il s'agit essentiellement de lyophilisats oraux, de comprimés effervescents oraux ou, plus récemment, de comprimés à mâcher ou de comprimés à forte teneur en agents de délitement.
Les lyophilisats oraux (« freeze drying tablets », en langue anglaise) représentent les compositions à délitement rapide les plus utilisées, notamment du fait qu'ils permettent d'assurer une désintégration très rapide après leur administration en bouche, en raison de leur hygroscopicité et de leur porosité élevées. Néanmoins, ces lyophilisats présentent certains inconvénients parmi lesquels :
i) une importante fragilité lors de leur manipulation, et ce en raison de leur friabilité élevée,
ii) une sensibilité importante à l'humidité atmosphérique, et
iii) une technologie et un procédé de fabrication complexes et, par conséquent, des coûts de fabrication élevés. De ce fait, cette technologie est généralement retenue pour des principes actifs coûteux et faiblement dosés dans la composition pharmaceutique.
Les comprimés effervescents oraux sont constitués d'une composition pharmaceutique comprenant un couple effervescent, lequel entre en action dès son contact avec la salive, assurant ainsi le délitement complet du comprimé. Cependant, ces comprimés effervescents doivent nécessairement présenter une taille réduite afin de garantir un délitement en bouche inférieur à 3 minutes, de limiter la quantité de gaz émis et de limiter le mauvais goût en bouche qui les caractérise. Un autre inconvénient de ces comprimés effervescents est qu'ils sont très sensibles à l'humidité, ce qui implique l'utilisation d'un procédé de fabrication très particulier, typiquement sous atmosphère contrôlée.
Depuis quelques années, des nouvelles formes sont apparues sur le marché, en particulier dans le domaine pharmaceutique, telles que les comprimés à mâcher (ou à croquer) ou les comprimés à délitement buccal. Ces derniers sont devenus très populaires car ils présentent l'avantage de se désintégrer dans la cavité buccale en quelques secondes, évitant ainsi un effort de déglutition pour le patient/sujet. S'ils s'avèrent pratiques pour le patient/sujet, les comprimés à délitement buccal ont des compositions généralement complexes qui renferment, en règle générale, un nombre significatif d'ingrédients de différentes natures parmi lesquels des agents désintégrants d'action rapide (également dénommés agents « désintégrants » ou encore agents « super-désintégrants »), lesquels permettent au comprimé de se déliter en quelques secondes dans la cavité buccale. Le brevet US 5,464,632 divulgue, par exemple, des comprimés à forte teneur en agents désintégrants. En particulier, ce brevet divulgue une composition pharmaceutique comprenant notamment, à titre d'agents désintégrants associés à des agents de gonflement, une fraction massique élevée de carboxyméthylcellulose et d'une polyvinylpirrolidone (PVP) réticulée et insoluble. Cette composition est obtenue par mélangeage d'un ingrédient actif, utilisé sous forme de microcristaux ou de microgranules, avec un mélange d'excipients préalablement soumis à une granulation. Cette fraction massique élevée d'agents désintégrants dans les compositions selon ce document (et en particulier de PVP réticulée et insoluble) présente l'inconvénient de générer un goût de type crayeux et une sensation de sécheresse indésirable, dès l'introduction en bouche de ces comprimés les incorporant. De manière analogue, la demande de brevet US 2001/0009678 divulgue des comprimés à délitement buccal, comprenant :
a) un ingrédient actif d'un point de vue pharmaceutique,
b) un ou plusieurs «sugar alcohol(s)», et
c) un agent désintégrant, à savoir l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée comprenant de 7,0 à 9,9 pour cent en poids de groupements « hydroxypropoxyle ». Qui plus est, US 2001/0009678, dans son « Working Example 5 », enseigne la préparation d'un comprimé à délitement buccal ne comprenant, non pas un, mais deux types d'agents désintégrants différents à savoir la susdite hydroxypropylcellulose faiblement substituée et la crospovidone (également dénommée polyvinylpyrrolidone réticulée).
En outre, il convient de signaler que ces comprimés à délitement buccal requièrent, malgré tout, un laps de temps non négligeable (pouvant fréquemment atteindre 30 secondes) pour obtenir le délitement souhaité, ce qui n'est pas idéal lorsque le patient/sujet présente des risques de « fausse route » comme dans des cas de personnes mentalement déficientes (comme par exemple de patients atteints d'Alzheimer, de schizophrénie etc.). En outre, il convient aussi de noter qu'un temps de désintégration/délitement buccal prolongé peut favoriser l'absorption buccale (ou absorption per-orale) des ingrédients actifs présents dans ce type de compositions. Ce phénomène d'absorption buccale est, par nature, susceptible de modifier la biodisponibilité du ou des ingrédients actifs contenus dans le comprimé à délitement buccal. Ainsi, un temps de résidence buccal allongé peut se révéler particulièrement désavantageux dans le sens où il est notamment susceptible d'affecter la bioéquivalence desdits comprimés à délitement buccal. En effet, de façon usuelle, l'homme du métier développe des comprimés à délitement buccal en vue de réaliser des versions « améliorées » de comprimés traditionnels avec l'objectif d'apporter au patient un meilleur confort de prise. Sur le plan de la pharmacocinétique, ces comprimés à délitement buccal doivent demeurer bio-équivalents aux comprimés traditionnels existants, c'est-à-dire qu'ils doivent posséder des propriétés similaires à ces derniers sur le plan de la biodisponibilité. Or, certains principes actifs peuvent présenter une absorption au niveau de la muqueuse buccale, laquelle est généralement proportionnelle au temps de résidence buccal. Si une telle absorption a lieu du fait d'un temps de résidence buccal allongé/prolongé, il existe un risque de modifier significativement la biodisponibilité et d'entraîner la non-bioéquivalence de ladite composition améliorée. Ceci n'est pas souhaitable et peut se révéler très pénalisant car il serait dès lors nécessaire de conduire de nouvelles études cliniques onéreuses ayant pour objet la mesure de l'impact du changement de la biodisponibilité vis-à-vis de l'efficacité et de la sécurité d'utilisation de la nouvelle formulation.
Sur le plan pharmaco-technique, une contrainte d'importance concerne la masse limite des comprimés à délitement buccal et du/des principe(s) actif(s) qu'ils contiennent. En effet, ces comprimés à délitement buccal possèdent, la plupart du temps, une masse inférieure à 500 mg et renferment une quantité d'ingrédient(s) actif(s) rarement supérieure à 200 mg afin de pouvoir se déliter dans la cavité buccale préférablement en moins de 30 secondes.
Sur un plan purement gustatif, il est généralement désavantageux d'avoir un temps de résidence buccal allongé notamment si le(s) ingrédient(s) actif(s) a (ont) des goûts désagréable(s). C'est pourquoi les comprimés à délitement buccal contiennent généralement un ou plusieurs composés permettant de masquer le goût désagréable des ingrédients actifs qu'ils renferment (agent(s) de masquage de goût), tels que des polymères insolubles ou faiblement solubles. A titre d'exemple, on pourra citer la demande de brevet WO 2006/047493 (correspondant à EP-A-1802285), laquelle divulgue également des comprimés à délitement buccal (« orally disintegrating tablet », en langue anglaise, dont l'acronyme est « ODT ») comprenant des particules, lesquelles particules sont chacune formées d'un cœur particulaire contenant le principe actif pharmaceutique et revêtu d'une membrane dite « de masquage de goût » comprenant un mélange de polymères et de substances porogènes afin de permettre le masquage de goût dans la cavité buccale.
Enfin, du point de vue du procédé de préparation, la fabrication de comprimés à délitement buccal exige des précautions particulières, notamment sur le plan de l'ajustement de la force de compression. En effet, si celle-ci s'avère trop élevée, le temps de délitement buccal peut être significativement allongé, ce qui est par définition contraire à l'effet technique escompté. En pratique, afin d'éviter ce phénomène, la force de compression est souvent ajustée à des valeurs minimales, ce qui a pour conséquence une fragilité mécanique supérieure (friabilité) de tels comprimés par rapport aux comprimés traditionnels. En conséquence, l'usage de conditionnements spécifiques - et donc onéreux - tels que les blisters «pelables» s'avère parfois nécessaire afin d'éviter l'émiettement du comprimé lors de la sortie de son alvéole. En outre, toujours en raison de la force de compression ajustée à des valeurs minimales, une attention particulière doit être portée à la stabilité des comprimés à délitement buccal dans le temps et notamment en ce qui concerne la cohésion des comprimés (aussi appelé dureté des comprimés), afin de vérifier qu'une modification n'apparaisse pas lors du stockage du produit, ce qui est susceptible d'influer significativement sur le temps de délitement des susdits comprimés dans la cavité buccale. Par ailleurs, à ces nombreux inconvénients (laps de temps significatif pour obtenir le délitement souhaité, sensations désagréables en bouche liées à l'utilisation d'agents désintégrants spécifiques, nécessité d'ajouter des agents de masquage, friabilité, possibles problèmes de stabilité dans le temps, etc.), vient s'ajouter le coût élevé des agents désintégrants utilisés au sein de ces comprimés à délitement buccal.
La demande de brevet US 2013/0052278 divulgue des compositions non pas sous forme de comprimés mais sous forme de poudres, administrables par voie orale, à dissolution rapide dans la cavité buccale. Bien que se présentant sous une forme galénique différente de celle des comprimés à délitement buccal discutés supra, les compositions divulguées dans US 2013/0052278 nécessitent également la présence d'un agent désintégrant dans leur composition afin de pouvoir se dissoudre/se désintégrer dans la cavité buccale en quelques secondes. Ceci présente un certain nombre d'inconvénients (cf. supra), et notamment :
- sur le plan économique, eu égard au fait que de tels agents désintégrants se révèlent généralement onéreux, mais surtout
- sur le plan pharmacocinétique, en raison de la capacité de ces agents désintégrants à accroître la solubilité de certains ingrédients actifs dans la salive et entraîner ainsi un risque d'absorption per-orale ayant pour conséquence une modification de la biodisponibilité du ou des ingrédients actifs contenus dans ces compositions, ce qui peut s'avérer particulièrement problématique compte tenu des raisons exposées supra. La présente invention vise donc à remédier à tout ou partie des inconvénients susmentionnés.
Exposé de l'invention
L'invention a donc pour objet une composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, administrable à un individu humain ou animal, ladite composition étant sous forme de particules solides non agglomérées, ladite composition comprenant les deux différents types de particules suivants :
- des particules Pa, comprenant au moins un ingrédient actif, en quantité suffisante pour administrer la dose d'ingrédient actif souhaitée audit individu humain ou animal (et, ce faisant, obtenir l'effet pharmacologique ou nutritionnel escompté), et
- des particules Ps, à solubilisation rapide dans la salive, lesdites particules Ps étant caractérisées par une masse volumique apparente supérieure ou égale à environ 0,6 g. cm"3 (préférablement supérieure ou égale à 0,6 g. cm"3), avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7 g. cm"3 (préférablement supérieure ou égale à 0,7 g. cm"3) et de préférence comprise entre 0,7 et 1 ,5 g. cm"3 ;
lesdites particules Ps étant présentes dans ladite composition en quantité suffisante pour permettre l'ingestion rapide et la déglutition facilitée desdites particules Pa chez ledit individu humain ou animal.
L'inventeur a découvert, de manière surprenante, que l'utilisation, dans la composition sous forme de particules solides non agglomérées selon l'invention, de particules Ps de masse volumique apparente importante (telle que définie supra) permettait notamment de :
a) faciliter la déglutition des particules Pa sans qu'il soit nécessaire que ces particules Pa soient dissoutes ou désintégrées dans la salive, sans nécessiter d'apport d'eau exogène, grâce à un effet - surprenant - de dissolution quasi- immédiate des particules Ps dans le liquide salivaire, induisant notamment une augmentation du volume de celui-ci (autorisant une ingestion rapide des particules Pa sans nécessiter d'effort particulier de déglutition), et
b) réduire très significativement le volume de matière solide à ingérer, afin notamment d'éviter une perte de produit ou de provoquer une gêne pour le patient/sujet.
L'homme du métier, apprenant notamment l'intérêt d'utiliser des particules Ps de masse volumique apparente importante (tel que défini supra), déterminera, sans difficulté excessive et au besoin à l'aide de tests de routine, la susdite « quantité suffisante » de particules Ps à inclure dans la composition selon l'invention pour permettre l'ingestion rapide et la déglutition facilitée desdites particules Pa chez ledit individu humain ou animal.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, la quantité de particules Ps comprise dans la composition selon l'invention est déterminée par le rapport entre la masse des particules Pa et la masse des particules Ps (noté Pa/Ps), lequel est de préférence inférieur à 10 (10/1 ), préférablement inférieur à 5 (5/1 ), avantageusement inférieur ou égal à 4 (4/1 ), de manière préférée inférieur ou égal à 3 (3/1 ), et de manière particulièrement préférée inférieur ou égal à 2,5 (2,5/1 ). De préférence, le susdit rapport en masse Pa/Ps est inférieur ou égal à 1 (1/1 ), préférablement inférieur ou égal à 0,75 (environ 1/1 ,33) et avantageusement inférieur ou égal à 0,5 (1/2). Bien évidemment, et comme cela est bien connu de l'homme du métier, la quantité de particules Ps comprise dans la composition selon l'invention peut être également exprimée en pourcentage massique (%m) (ou pourcentage en poids, %pds) par rapport à la masse totale des particules Pa et Ps. Ceci peut être obtenu à partir du rapport en masse Pa/Ps (de valeur x), en appliquant l'équation suivante :
%m Ps = -^- x 100
(x+l)
Ainsi, selon le susdit mode de réalisation préféré de l'invention, le pourcentage massique des particules Ps au sein de la composition selon l'invention par rapport à la masse totale des particules Pa et Ps est supérieur à 9,09% (par exemple supérieur à 9, 1 %), de préférence supérieur à 16,67% (par exemple supérieur à 17%), préférablement supérieur ou égal à 20%, de manière préférée supérieur ou égal à 25%, et de manière particulièrement préférée supérieur ou égal à 28,57% (par exemple supérieur ou égal à 30%). De préférence, le pourcentage massique des particules Ps au sein de la composition selon l'invention par rapport à la masse totale des particules Pa et Ps est supérieur ou égal à 50%, préférablement supérieur ou égal à 57,14% et avantageusement supérieur ou égal à 66,67% (par exemple supérieur ou égal à 70%).
Selon un mode de réalisation de l'invention, le pourcentage massique des particules Ps au sein de la composition selon l'invention par rapport à la masse totale des particules Pa et Ps est inférieur ou égal à 99%. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les particules Pa sont des particules à très faible solubilité dans la salive. Dans ce mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les particules Pa et Ps sont des « particules à solubilisation différentielle dans la salive ».
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, la composition comprend un mélange homogène de particules Pa et Ps. De préférence, la composition est un mélange homogène de particules solides non agglomérées. Ce mélange homogène de particules solides non agglomérées est adapté pour être conditionné en sachet et/ou en stick, de préférence en sachet et/ou en stick unidose(s). En d'autres termes, l'invention a également pour objet une composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, comprenant un mélange homogène de particules solides non agglomérées, ledit mélange comprenant, consistant essentiellement en, ou consistant en, les deux différents types de particules suivants :
- des particules Pa, comprenant au moins un ingrédient actif,
- des particules Ps, à solubilisation rapide dans la salive, lesdites particules Ps ayant une masse volumique apparente supérieure ou égale à environ 0,6 g. cm"3
(préférablement supérieure ou égale à 0,6 g. cm"3), avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7 g. cm"3 (préférablement supérieure ou égale à 0,7 g. cm"3), et de préférence comprise entre 0,7 et 1 ,5 g. cm"3. Avantageusement, les particules Ps comprennent au moins un polyol à faible index glycémique, tel que l'érythritol, de préférence dans un pourcentage massique représentant au moins 50% de la masse totale des particules Ps.
Selon un mode de réalisation préféré, les particules Ps comprennent également au moins un acide organique naturel, ou l'un de ses sels, de préférence un acide organique naturel non acidifiant sur le plan métabolique, tel que l'acide citrique et/ou l'un de ses sels comme le citrate de calcium ou de magnésium.
Avantageusement, le dit au moins un acide organique naturel, ou l'un de ses sels, est présent dans les particules Ps dans un pourcentage massique n'excédant pas 50% de la masse totale des particules Ps.
Selon un mode de réalisation préféré, le rapport en poids acide(s) organique(s) naturel(s) (ou l'un de ses/leur sels) / polyol(s) à faible index glycémique est compris entre 0,01 et 1.
Selon un mode de réalisation préféré, les particules Ps ont une taille moyenne inférieure ou égale à environ 500 μηη (préférablement inférieure ou égale à 500 μηη); préférablement lesdites particules Ps ont une gamme de taille comprise entre environ 50 μηη et environ 500 μηη (préférablement entre 50 μηη et 500 μηη), préférablement entre environ 100 μηη et environ 500 μηη (préférablement entre 100 μηη et 500 μηη), avantageusement entre environ 200 μηη et environ 400 μηη (préférablement entre 200
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Selon un mode de réalisation préféré, les particules Ps sont dépourvues d'agent désintégrant tel qu'une polyvinylpyrrolidone réticulée, une carboxyméthylcellulose réticulée et/ou de l'hydroxypropylcellulose (comme par exemple l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée comprenant de 7,0 à 9,9 pour cent en poids de groupements « hydroxypropoxyle », divulguée dans US 2001/0009678).
Selon un mode de réalisation préféré, la composition selon l'invention est dépourvue d'agent désintégrant tel qu'une polyvinylpyrrolidone réticulée, une carboxyméthylcellulose réticulée et/ou de l'hydroxypropylcellulose (comme par exemple l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée comprenant de 7,0 à 9,9 pour cent en poids de groupements « hydroxypropoxyle », divulguée dans US 2001/0009678).
Le fait que les particules Ps et/ou la composition selon l'invention (avantageusement les deux) soit/soient dépourvue(s) d'agent désintégrant (tel qu'une polyvinylpyrrolidone réticulée, une carboxyméthylcellulose réticulée et/ou de l'hydroxypropylcellulose) permet de remédier aux inconvénients présentés ci-dessus. En particulier, ceci permet de réduire le coût du produit et d'éviter de potentiels impacts défavorables sur l'absorption per-orale du ou des principes actifs contenus dans la présente invention
En effet, à la différence des compositions décrites par exemple dans le brevet US 5,464,632 ou la demande de brevet US 2001/0009678, la présente invention concerne une composition dans laquelle les particules ne sont pas agglomérées et qui permet d'obtenir l'ingestion rapide et la déglutition facilitée du ou des ingrédients actifs contenus au sein des particules Pa avantageusement en l'absence d'agent désintégrant. Selon un mode de réalisation, les particules Pa sont constituées ou revêtues d'une matière hydrophobe afin de :
- les protéger de l'humidité et/ou de limiter leur solubilité dans la salive, et/ou
- moduler la libération d'au moins un ingrédient actif qu'elles renferment (telle que la libération modifiée, a libération facilitée, retardée et/ou ciblée) dans une ou plusieurs parties du tractus digestif.
De manière préférée, les particules Pa ont une taille moyenne inférieure à environ 500 μηη (préférablement inférieure à 500 μηη) ; de préférence lesdites particules Pa ont une gamme de taille comprise entre environ 50 μηη et environ 500 μηη (préférablement entre 50 μηη et 500 μηη), avantageusement entre environ 100 μηη et environ 400 μηη (préférablement entre 100 μηη et 400 μηη). En effet, les particules Pa ont une taille suffisamment « petite » pour faciliter la déglutition et éviter au patient/sujet la tentation de croquer les particules mais suffisamment « importante » pour permettre un bon écoulement du produit.
Selon un mode de réalisation préféré, la taille moyenne des particules Ps et la taille moyenne des particules Pa ne diffèrent pas l'une de l'autre de plus de 50%, et de préférence de plus de 25%.
L'invention a également pour objet un médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou un complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée, à usage humain ou animal, comprenant la composition telle que définie précédemment. Un autre objet de l'invention concerne un sachet ou stick, de préférence hermétique, comprenant :
- la composition selon l'invention telle que définie précédemment, ou
- le médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou le complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée tel(s) que défini(s) supra.
L'invention a également pour objet l'utilisation d'une composition telle que définie précédemment pour la préparation d'un médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou d'un complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée, à usage humain ou animal.
Un autre objet de l'invention concerne les particules Ps telles que définies précédemment.
L'inventeur a découvert que cette composition permettait l'ingestion rapide et la déglutition facilitée de quantités pondérales significatives de particules Pa, typiquement supérieures à 200 mg, avantageusement supérieures à 500 mg et possiblement jusqu'à plus d'un gramme de particules Pa en seulement quelques secondes et ce sans risque d'absorption buccale pour le patient; une caractéristique de ladite composition est également de se présenter sous un volume réduit. Cette caractéristique est également particulièrement importante car elle permet à tous types de patients - y compris ceux atteints de dysphagie - d'ingérer aisément et rapidement des doses d'un ou de plusieurs ingrédient(s) actif(s) supérieures à 200 mg et 500 mg et pouvant même dépasser un gramme sans risque de modification de la biodisponibilité du ou des ingrédients actifs (conséquence d'une absorption buccale bien connue de l'homme du métier telle qu'évoqué supra). De façon surprenante, l'inventeur a découvert qu'il n'était pas nécessaire que toutes les particules soient dissoutes dans la cavité buccale pour obtenir de telles propriétés mais seulement une fraction d'entre elles (particules Ps).
La combinaison des particules Pa et Ps, avantageusement sous forme de mélange homogène, permettant d'assurer une ingestion rapide (typiquement en moins de 10 secondes et avantageusement en moins de 5 secondes) et sans effort de déglutition particulier (déglutition facilitée), est également simple à préparer, ce qui représente un atout certain. En effet, ce mélange ne requiert notamment pas d'être préalablement comprimé pour être administré au patient/sujet. Ceci permet, entre autres, de s'affranchir des problèmes de friabilité et de stabilité dans le temps inhérents aux comprimés à délitement buccal de l'art antérieur (cf. supra). Du fait de la masse volumique apparente importante des particules Ps, ce mélange homogène se présente sous un volume minimum ce qui permet au patient d'ingérer aisément des quantités significatives d'ingrédient actif typiquement supérieures à 200 mg très rapidement (à savoir sans qu'il soit nécessaire d'observer un temps de délitement spécifique) et tout en ne requérant pas l'utilisation d'un agent désintégrant (également dénommé « superdésintégrant »), ce qui représente une économie certaine et diminue le risque d'observer une modification de la biodisponibilité due à au phénomène d'absorption per-orale, tel qu'expliqué supra . Tel qu'indiqué précédemment, la composition selon l'invention se présente sous la forme d'un mélange de particules non agglomérées, lesdites particules n'étant pas agglomérées les unes aux autres (particules « libres » ou « non-cohésives »), par opposition aux formes galéniques comprenant des particules agglomérées entre elles telles que les formes solides comprimées.
Selon un mode de réalisation de l'invention, les particules s'écoulent librement lorsque l'on effectue, par exemple, le test dit « de l'entonnoir » de la Pharmacopée Européenne (cf. Pharmacopée européenne 8.0, « 2. Méthodes analytiques », 2.9.16) à partir d'un échantillon de la composition selon l'invention. Dans le contexte de ce test de « l'entonnoir », l'on considère que les particules s'écoulent librement lorsque, en mettant en œuvre ce test, l'on obtient typiquement l'écoulement de 100 g d'échantillon en moins de 20 secondes, de préférence en moins de 10 secondes.
En outre, lesdites particules possèdent, de manière optimale, des caractéristiques de taille et de masse volumique apparente qui leur confèrent des propriétés d'écoulement adaptées et une faible volatilité de façon à faciliter la fabrication du produit et réduire les risques d'inhalation pour le préparateur/opérateur de fabrication et/ou le patient/sujet. C'est pourquoi, selon un mode de réalisation préféré de l'invention, ladite composition est formée d'une pluralité de particules non agglomérées, adaptée pour être conditionnée en sachet et/ou en stick (de préférence en sachet et/ou en stick unidose(s)).
Avantageusement, les particules Ps et Pa ne nécessitent pas d'être compressées ensemble, même pour former d'autres particules libres, ce qui facilite la préparation de la composition selon l'invention et évite l'utilisation d'un agent(s) désintégrant(s) au sein de ladite composition.
En résumé, la composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée selon l'invention s'avère particulièrement avantageuse, dans la mesure où ladite composition :
- est aisée à préparer,
- permet de s'affranchir des problèmes de friabilité, de temps de délitement et de stabilité dans le temps rencontrés avec les comprimés à délitement buccal de l'art antérieur (tels que ceux divulgués dans US 2001/0009678 et WO 2006/047493),
- autorise l'ingestion rapide et la déglutition facilitée de quantités pondérales importantes de particules comprenant au moins un ingrédient actif, sans qu'il soit nécessaire d'observer un temps de délitement spécifique pour que les particules Pa soient dissoutes ou désintégrées, - est administrable à tous types de patients (y compris ceux atteints de dysphagie),
- s'avère plus économique que les comprimés à délitement buccal - tels que ceux divulgués dans US 2001/0009678 et WO 2006/047493 - requérant la présence de coûteux agents désintégrants,
- permet de limiter le risque d'observer une modification de la biodisponibilité de l'ingrédient actif en raison du phénomène d'absorption per-orale, et
- permet d'éviter une sensation désagréable en bouche.
Définitions
Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée. Par «composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée », l'on entend, au sens de la présente invention, une composition solide permettant :
- une ingestion rapide de sorte que le temps de résidence buccal maximal n'excède pas 10 secondes dans la cavité buccale et est avantageusement inférieur à 5 secondes,
- une déglutition facilitée/aisée, ladite déglutition étant facilitée par la solubilisation des particules Ps (cf. définition infra) dans la salive, à l'intérieur de la cavité buccale. En effet, l'inventeur a découvert, contre toute attente que la solubilisation/dissolution des particules Ps dans la salive résultait en une augmentation rapide du volume salivaire, ayant pour effet de permettre l'ingestion des particules Pa (cf. définition infra), sans effort particulier de déglutition et sans qu'il soit nécessaire que lesdites particules Pa soient dissoutes dans la salive.
Particule. Le terme de « particule » désigne un élément solide, discret, de petite taille et constitué d'une ou plusieurs substances. Dans le contexte de l'invention, cette taille est, de préférence, inférieure à 1 mm et supérieure à 0,05 mm, notamment afin :
i) d'éviter que des particules trop fines puissent être inhalées par le préparateur/l'opérateur de fabrication et/ou le patient/sujet, et
ii) de faciliter la préparation du produit en limitant les contaminations aériennes dans les ateliers de fabrication.
Test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive. La solubilité des particules dans la salive est déterminée de la façon suivante : on place 500 mg de particules dans un volume d'eau de 5 mL pendant une durée prédéterminée (par exemple, 10 secondes, 20 secondes ou 30 secondes) sous une agitation faible à 37°C. Un protocole de détermination adapté consiste par exemple à placer 500 mg des particules Ps ou des particules Pa dans un tube à essai préalablement rempli de 5 mL d'eau à 37°C et agiter le tube à essai avec un agitateur de type Vortex pendant une durée prédéterminée (par exemple 10 secondes, 20 secondes ou 30 secondes). En cas de dissolution partielle ou d'absence/quasi-absence de dissolution (par exemple dans le cas des particules Pa), on recueille les éventuelles particules non dissoutes sur un filtre. Les éventuelles particules non dissoutes sont séchées à l'étuve aux environs de 40°C puis pesées. On détermine ensuite la fraction massique de particules dissoutes en appliquant la formule suivante :
(masse de particules initiale - masse de particules non dissoutes pesée) / masse de particules initiale.
Bien évidemment le pourcentage en masse est obtenu en multipliant la fraction massique par 100.
Particules Ps. Par «particules Ps», l'on entend, au sens de la présente invention, des particules à solubilisation rapide dans la salive caractérisées en ce que, lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » décrit ci-dessus, plus de 50%, préférablement plus de 75%, avantageusement plus de 90%, et de manière préférée 100%, de la masse des particules initiale est solubilisée/dissoute dans la salive en moins de 30 secondes, de préférence en moins de 20 secondes, avantageusement en moins de 10 secondes, et de manière particulièrement préférée en moins de 5 secondes. Une telle solubilisation/dissolution est généralement appelée solubilisation « quasi-immédiate » ou encore dissolution « quasi-immédiate ».
L'inventeur a découvert que ces particules Ps, de densité/masse volumique apparente importante, permettaient notamment de faciliter la déglutition des particules Pa (cf. définition infra), sans qu'il soit nécessaire que ces particules Pa soient dissoutes ou désintégrées dans la salive. Ceci est obtenu par un effet - surprenant - de dissolution quasi-immédiate des particules Ps dans le liquide salivaire, induisant notamment une augmentation du volume de celui-ci (autorisant une ingestion rapide des particules Pa sans nécessiter d'effort particulier de déglutition).
Selon un mode de réalisation particulièrement préféré, les susdites particules Ps (également dénommées « à dissolution quasi-immédiate dans la salive» ou encore à « solubilisation quasi-immédiate dans la salive ») sont caractérisées par une masse volumique apparente suffisamment élevée, de façon à réduire très significativement le volume de matière solide à ingérer. Il s'agit là d'une caractéristique particulièrement importante de l'invention car la composition objet de la présente invention est destinée à être introduite directement dans la bouche (de préférence sur la langue) de la personne désirant ingérer l'ingrédient actif, puis ensuite directement déglutie par celle- ci sans nécessiter d'apport d'eau exogène (tel qu'un verre d'eau). Par conséquent, le volume de ladite composition à ingérer devrait avantageusement être le plus faible possible afin de faciliter la déglutition. En effet, si le volume de particules est trop important, il sera malaisé d'introduire la totalité de celui-ci sur la langue du patient/sujet sans risquer de perte de produit ou il y a un risque de provoquer une gêne pour le patient/sujet. La masse volumique apparente importante des particules Ps permet de réduire très significativement le volume de matière sèche à ingérer. Tel qu'indiqué précédemment, les particules Ps ont une masse volumique apparente importante, à savoir supérieure ou égale à environ 0,6 g. cm"3, avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7 g. cm"3, et de préférence comprise entre 0,7 et 1 ,5 g. cm"3.
Selon un mode de réalisation préféré, ces particules Ps ont une taille moyenne inférieure ou égale à 500 μηη (avantageusement inférieure à 500 μηη). De préférence, ces particules Ps ont une gamme de taille comprise entre 100 μηη et 500 μηη, avantageusement entre 200 μηη et 400 μηη, afin de faciliter la déglutition du produit. Ces particules Ps (de même que les particules Pa au demeurant) ont, de préférence, une taille moyenne supérieure à 50 μηη afin d'avoir une coulabilité suffisante pour faciliter la fabrication et l'utilisation de la composition selon l'invention et/ou éviter tout risque d'inhalation par le préparateur de fabrication et/ ou le sujet/patient, par exemple lors de l'ouverture du conditionnement (caractéristique également importante à prendre en compte). Cette coulabilité suffisante est déterminée/évaluée en mettant en œuvre, par exemple, le test dit « de l'entonnoir » de la Pharmacopée Européenne (cf. Pharmacopée européenne 8.0, « 2. Méthodes analytiques », 2.9.16). Comme cela est connu de l'homme du métier, ce test « de l'entonnoir » permet de qualifier une coulabilité comme étant « suffisante », lorsque, en mettant en œuvre ce test, l'on obtient l'écoulement de 100 g d'échantillon en moins de 20 secondes, de préférence en moins de 10 secondes. Selon un mode de réalisation préféré, les particules Ps ne contiennent pas d'agent désintégrant tel qu'une polyvinylpyrrolidone réticulée, une carboxyméthylcellulose réticulée et/ou de l'hydroxypropylcellulose (comme par exemple l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée comprenant de 7,0 à 9,9 pour cent en poids de groupements « hydroxypropoxyle », divulguée dans US 2001/0009678).. En effet, la composition mise au point par l'inventeur permet de s'affranchir de l'utilisation de tels agents désintégrants et des inconvénients qui leurs sont associés (cf. supra).
Selon un mode de réalisation de l'invention, les particules Ps peuvent contenir d'autres composés permettant d'améliorer la fabrication ou d'obtenir un goût plus agréable tels que des édulcorants de préférence d'origine naturelle comme les extraits de Stevia rebaudiana ou des arômes adaptés à une utilisation humaine ou vétérinaire, de préférence d'origine naturelle, comme des extraits de plantes (par exemple orange, citron, pamplemousse, fraise, framboise, canneberge, groseille, myrtille, cassis, menthe...) en vue d'améliorer la perception gustative de la composition comprenant ces particules Ps.
Les particules Ps peuvent être préparées par des techniques classiques telles que la granulation, l'extrusion, la cristallisation, la nébulisation, le perlage et peuvent, le cas échéant, être revêtues d'une enveloppe externe.
Taille des particules. Afin de caractériser la taille des particules, on utilise, par exemple, une analyse granulométrique par tamisage qui est une méthode traditionnelle décrite dans la Pharmacopée Européenne utilisant une colonne de tamis de taille décroissante soumise à un système de vibration mécanique permettant aux particules de se distribuer suivant leur taille sur les différents tamis. Après pesée des quantités de particules sur chaque tamis, on peut exprimer les résultats sous forme d'histogramme de taille ou indiquer la proportion de particules supérieure ou inférieure à une taille donnée (maille de tamis). Pour exemple on pourra suivant ce principe, exprimer le pourcentage de particules inférieur à 1000 μηι, 710 μηι, 500 μηι, 355 μηι, 250 μηι, 180 μηη 125 μηι, 90 μηη pour les progressions arithmétiques décrites dans la Pharmacopée.
Polyol(s) à faible index glycémique. Selon un aspect particulièrement préféré de l'invention, les particules Ps selon l'invention comprennent au moins un (de préférence un) polyol à faible index glycémique, de préférence l'érythritol ((2R,3S)-butane-1 , 2,3,4- tetraol ; No. CAS : 10030-58-7). Par « polyol(s) à faible index glycémique », l'on entend, au sens de la présente invention, un composé qui, une fois ingéré dans l'organisme, n'augmente pas le taux de glucose de plus de 15 dans le plasma sanguin comparativement à une valeur témoin de glucose (fixée par définition à 100). D'autres polyols à faible index glycémique pouvant être utilisés au sein de la composition selon l'invention sont par exemple, le mannitol, le lactilol, le sorbitol, le xylitol, l'iso-maltilol (ou éventuellement le maltitol).
De préférence, le polyol à faible index glycémique, tel que l'éryth ritol, est présent dans les particules Ps dans un pourcentage massique représentant au moins 50% de la masse totale des particules Ps.
De manière particulièrement avantageuse, l'utilisation de particules Ps comprenant au moins un polyol à faible index glycémique permet de conférer à la préparation des propriétés gustatives, comme un goût agréable, ce qui permet la prise orale d'un à plusieurs grammes de produit.
En outre, l'utilisation de particules Ps comprenant au moins un polyol à faible index glycémique - et de préférence l'érythritol - permet également d'obtenir des compositions pouvant convenir à tous types de sujets, en particulier ceux qui doivent surveiller leur index glycémique pour des raisons médicales (sujets diabétiques). Ceci représente un avantage significatif.
Acide organique naturel. De façon particulièrement avantageuse, les particules Ps comprennent, sont essentiellement constituées, ou sont constituées, d'au moins un polyol à faible index glycémique, tel qu'indiqué précédemment, et d'au moins un acide organique naturel, tel que l'acide citrique, ou l'un de ses sels. Par « acide organique naturel », l'on entend, au sens de la présente invention, un acide organique (à base de carbone) naturellement présent dans le règne animal ou végétal et compatible pour une utilisation pharmaceutique ou nutritionnelle. A titre d'acide organique naturel, l'on peut notamment citer (liste non-exhaustive) ceux :
- hydrosolubles, tels que l'acide citrique, malique, tartrique, lactique, glycolique, oxalique, salicylique, carbonique, formique, acétique, propionique ;
- incluant les acides aminés naturels tels que l'alanine, l'arginine, l'asparagine, acide aspartique, cystéine, glutamine, acide glutamique, glycine, histidine, isoleucine, leucine, lysine, méthionine, phénylalanine, proline, sérine, thréonine, tryptophane, tyrosine, valine ;
- non hydrosolubles appartenant à la famille des acides gras saturés tels que l'acide butyrique, caprylique, caprique, laurique, myristique, palmitique, stéarique, arachidique, béhénique, cérotique, lignocérique ; et
- non hydrosolubles appartement à la famille des acides gras insaturés tels que l'acide oléique, linoléique, linolénique, arachidonique, eicosapentaénoique.
L'utilisation de cet acide organique au sein des particules Ps selon l'invention s'avère particulièrement avantageux en ce qu'il permet notamment d'obtenir une augmentation du volume salivaire (voire même de potentialiser l'augmentation du volume salivaire induite par la dissolution quasi-immédiate des particules Ps dans la salive), ce qui aide à la déglutition des particules Pa.
Acide organique naturel non acidifiant. Avantageusement, l'acide organique naturel est sélectionné parmi les acides organiques naturels dits « non acidifiants », c'est-à- dire un acide qui possède une valeur négative d'après l'indice de PRAL (Potential Rénal Acid Load tel que déterminé par les travaux expérimentaux du Docteur Thomas Remer) : REMER T, MANZ F, ["Potential rénal acid load of foods and its influence on urine pH", . J Am DietAssoc. 1995 Jul;95(7):791 -7].
Cet indice qui s'exprime en milliéquivalents (mEq) évalue la charge acide (ou alcaline) générée dans l'organisme par un aliment ou un repas. Ceci permet de mieux respecter l'équilibre acido-basique du patient/sujet dont le régime alimentaire moderne tend généralement à provoquer des surcharges acides (valeur positive de l'indice de PRAL). De tels acides sont par exemple choisis dans le groupe constitué par l'acide citrique, et ses sels, tels que le citrate de calcium ou de magnésium. De préférence l'acide organique naturel, tel que l'acide citrique, ou l'un de ses sels, est présent dans la composition des particules Ps dans une proportion n'excédant pas 50% en masse desdites particules Ps.
Le rapport en poids acide organique naturel (ou l'un de ses sels) / polyol(s) à faible index glycémique est avantageusement compris entre 0,01 et 1 .
Tel qu'indiqué précédemment, les particules Ps peuvent être préparées par des techniques classiques telles que la granulation, l'extrusion, la cristallisation, la nébulisation, le perlage et peuvent, le cas échéant, être revêtues d'une enveloppe externe. En particulier, pour préparer des particules Ps comprenant un polyol à faible index glycémique et un acide organique naturel (ou l'un de ses sels), il est possible de procéder à la solubilisation des composés dans un solvant adapté puis d'évaporer les solvants par exemple par une technique de nébulisation et séchage.
Particules Pa. Les particules Pa comprennent l'ingrédient actif et généralement un excipient. Selon un mode de réalisation particulièrement préféré de l'invention, les particules Pa sont des particules à très faible solubilité dans la salive (liquide salivaire). En effet, dans la mesure où, contrairement à certaines compositions sous forme de poudres de l'art antérieur (cf. notamment US 2013/0052278, discuté supra), il n'est ni nécessaire, ni souhaitable, que les particules Pa (contenant le ou les ingrédients actifs) soient dissoutes/solubilisées dans la salive. Par « particules à très faible solubilité dans la salive », l'on entend des particules qui, lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini précédemment, sont caractérisées en ce que moins de 10%, avantageusement moins de 5%, de la masse de l'ingrédient ou des ingrédients actif(s) qu'elles renferment est dissoute dans la salive au bout de 10 secondes. Avantageusement, moins de 10%, avantageusement moins de 5%, de la masse de la substance(s) active(s) qu'elles renferment est dissoute dans le liquide salivaire au bout de 30 secondes.
Selon un mode de réalisation préféré, les particules Pa permettent de conférer à l'ingrédient actif ou aux ingrédients actifs qu'elles renferment des propriétés particulières, par exemple :
i) lors de la préparation du produit ou du stockage du produit, telles que des propriétés en matière de protection vis-à-vis de l'humidité, et
ii) postérieurement à l'ingestion du produit, telles que des propriétés de libération modifiée (par exemple de libération facilitée, retardée ou ciblée dans une ou différentes parties du tractus digestif). De telles particules sont dénommées « particules Pa fonctionnelles », de sorte qu'un des objets de la présente invention est de permettre l'ingestion rapide et la déglutition facilitée de particules Pa fonctionnelles. Afin de favoriser l'homogénéité du mélange, la taille moyenne des particules Pa est généralement choisie dans une gamme allant de 50 μηη à 500 μηη, avantageusement de 100 μηη à 400 μηη. Selon un mode de réalisation particulier, la gamme choisie est de 150 μηη à 300 μηη, afin de faciliter la déglutition du produit et avantageusement légèrement inférieure à la taille moyenne des particules Ps afin de limiter les risques d'abrasion lors des opérations de répartition du produit.
Les particules Pa peuvent être préparées par des techniques classiques telles que la granulation, l'extrusion, la cristallisation, la nébulisation, le perlage et peuvent le cas échéant être revêtues d'une enveloppe externe. Cela peut être par exemple a) un composé lipophile de préférence d'origine végétale, tel qu'un acide gras naturel comme l'acide stéarique, l'acide palmitique, l'acide oléique ou l'un de ses esters à base de glycérol, de sorbitol, ou de macrogols ou b) une protéine ou un polymère à usage alimentaire ou pharmaceutique tel que b.1 ) une protéine ou un polymère naturel ou modifié par exemple à base de cellulose, d'amidon, d'alginate, de xanthane, de carraghénane ou b.2) un polymère de synthèse par exemple dérivé de l'acide acrylique, methacrylique, vinylique, lactique, glycolique, ou d'acides aminés ou obtenus par condensation de l'oxyde d'éthylène, ou de propylène, et/ou de leurs différentes combinaisons.
Rapport entre les particules Pa et Ps. Le rapport entre la quantité de particules Pa et Ps dépend de facteurs comme notamment le volume final de la composition selon l'invention, de la dose d'ingrédient actif à administrer et de la sensation de dissolution que l'on cherche à obtenir. Tel qu'indiqué précédemment, le rapport entre la masse des particules Pa et celle des particules Ps selon l'invention est de préférence inférieur à 10 (10/1 ), préférablement inférieur à 5 (5/1 ), avantageusement inférieur ou égal à 4 (4/1 ), de manière préférée inférieur ou égal à 3 (3/1 ), et de manière particulièrement préférée inférieur ou égal à 2,5 (2,5/1 ). De préférence, le susdit rapport en masse Pa/Ps est inférieur ou égal à 1 (1/1 ), préférablement inférieur ou égal à 0,75 (environ 1/1 ,33) et avantageusement inférieur ou égal à 0,5 (1/2).
Il est avantageux de choisir des particules Ps et des particules Pa de granulométries voisines voire similaires, afin de faciliter l'homogénéité du mélange de particules Pa et Ps. Ainsi il est par exemple avantageux, au sens de la présente invention, d'utiliser des particules Ps et Pa dont les tailles moyennes ne diffèrent pas de plus de 50% et avantageusement pas plus de 25% l'une de l'autre. En effet, il s'avère particulièrement avantageux que les particules Ps et Pa présentent des tailles relativement voisines afin de s'assurer de l'homogénéité du mélange final.
Homogène. L'adjectif qualificatif « homogène » est utilisé, au sein de la présente demande de brevet, afin de caractériser le mélange de particules selon l'invention en définissant une distribution des particules du mélange suffisamment uniforme. Ainsi, selon un mode de réalisation préféré, le mélange de particules selon l'invention est considéré comme « homogène » lorsque, au sein de différents prélèvements (généralement de 3 à 6 prélèvements) effectués lors de la préparation du produit dans différentes parties du mélangeur dans ledit mélange (par exemple 3 prélèvements d'au moins 1 g chacun dans le mélangeur suivant l'axe vertical [centre haut, centre milieu et centre bas]), l'ingrédient actif se trouve dans des proportions respectant la formule théorique du mélange final avec des écarts (coefficients de variation) tolérés d'un maximum de 10% et avantageusement des écarts tolérés d'un maximum de 5 %. A noter qu'à titre d'exemple, l'ingrédient actif est dosé dans chacun des prélèvements par une technique de chromatographie en phase liquide, bien connue de l'homme du métier. Ingrédient actif. Par « ingrédient actif », l'on entend, au sens de la présente invention, toute molécule ou tout ensemble de molécules susceptible d'apporter des modifications ou des modulations au fonctionnement d'un système biologique. En fonction de l'utilisation envisagée, cet ingrédient actif peut être :
- un ingrédient actif pharmaceutique (également dénommé « principe actif pharmaceutique » ; adapté pour entrer dans la composition d'un médicament) à savoir qui est destiné à être ingéré par voie orale,
- un ingrédient actif à visée cosmétique (également dénommé « principe actif cosmétique»), à savoir un ingrédient actif non médicamenteux destiné aux soins du corps et à la beauté (par exemple une molécule ou un ensemble de molécules permettant l'amincissement de la silhouette, la prévention ou le ralentissement du vieillissement cutané ou encore l'amélioration de l'aspect de la peau),
- un ingrédient nutritionnel, à savoir au moins un nutriment ou une substance ayant un effet nutritionnel ou physiologique ; cet ingrédient nutritionnel est adapté à la préparation d'un complément alimentaire / d'une composition nutritionnelle, ou encore - un ingrédient actif vétérinaire.
A titre illustratif (mais non limitatif), il est possible d'envisager, en tant qu'ingrédient(s) actif(s), les principes actifs utilisés dans les classes pharmacologiques telles que Allergie, Anesthésie,t Sédation, Traitement de la douleur et de l'inflammation, Cancérologie hématologie, Cardiologie Angéiologie, Contraception et interruption de grossesse, Dermatologie, Endocrinologie, Gastro-Entéro-Hépatologie, Gynécologie, Hémostase , Immunologie, Infectiologie, Parasitologie, Métabolisme, Nutrition , Neurologie-psychiatrie, Ophtalmologie, Oto-rhino-laryngologie, Pneumologie, Produits diagnostiques ou autres produits thérapeutiques, Rhumatologie, Sang et dérivés, Stomatologie, Toxicologie, Urologie, Néphrologie, etc.. Plus précisément, et toujours à titre illustratif, il est possible d'envisager, en tant qu'ingrédient(s) actif(s), les principes actifs utilisés dans les classes pharmacologiques suivantes : - Molécules utilisées comme anti allergiques : alimemazine, cetirizine, desloratadine, diphenhydramine doxylamine, fexofenadine, hydroxyzine, loratadine, mepyramine, promethazine, terfenadine ;
- Molécules à propriétés analgésiques, antalgiques, sédatives et anti-inflammatoires : acepromazine, alprazolam, amitriptyline, barbital, bromazepam, chlorpromazine, codéine, dextrometorphane, fentanyl, haloperidol, imipramine, lorazepam, midazolam, morphine, naloxone, oxomemazine, phénobarbital, sulpiride, tetrazepam, zolpidem, zopiclone, alfentanyl, buprenorphine, codethyline, dextropropoxyphene, morphine, pavot, pentazocine, sufentanil, tapentadol, tramadol, acide acétylsalicylique, betamethasone, cortisone, dexamethasone, diclofenac, ydrocortisone, ibuprofène, ketoprofene, naproxene, piroxicam, paracétamol, prednisolone, acide tiaprofenique, triamcinolone codéine, morphine, tramadol ;
- Molécules antinéoplastiques : carboplatine, cisplatine, docetaxel, doxorubicine, etoposide, irinotecan, methotrexae, placlitaxel, thiotepa, vincristine ;
- Molécules utilisées pour les troubles de l'appareil cardiovasculaire: alprenolol, captopril, clopidogrel, digoxine, enalapril, felodipine, furosemide, heptaminol, nadolol, olmesartan, propanolol, ramipril, telmisartan, trinitrine, valsartan, verapamil ;
- Hormones sexuelles et modulateurs : desogestrel, levonorgestrel, progestérone, estradiol, ethinylestradiol, danazol ;
- Molécules utilisées en dermatologie ou dermocosmétique : acitretine, isotrétinoine, acide rétinoïque et dérivés, acides gras polyinsaturés de type oméga -3 ;
- Molécules utilisées en endocrinologie: carbimazole, levothyroxine, thiamazole ;
- Molécules utilisées en gastro-entéro-hépatologie : almunimum carbonate, calcium carbonate, loperamide, racecadrotil, domperidone, ondansetron, cimetidine, esomeprazole, omeprazole, pantoprazole, hysocine, mebeverine, lactulose, bisacodyl, senna, enoxolone, troxipide, cisapride, metoclopramide, alverine;
- Molécules utilisées pour moduler la réponse immunitaire: azathioprine, ciclosporine, acide mycophenolique et sels, sirolimus, tacrolimus ;
- Molécules utilisées en infectiologie et parasitologie: aciclovir, atazanavir, efavirenz, ganciclovir, indinavir, lamivudine, maraviroc, saquinavir, zidovudine, chloroquine, mefloquine, quinine, albendazole, fenbendazole, metronidazole, ivermectine, levamisole, niclosamide, praziquantel, amikacine, neomycine, ethambutol, rifamycine, cephalexine, ceftiofur, imipenem, chloramphenicol, vancomycine, clindamycine, azithromycine, erythromycine, amoxicilline, oxacilline, levofloxacine, orfloxacine, sulfanilamide, sulfathiazole, tetracycline,fosfomycine, amphotericine B, fluconazole, itraconazole, ketoconazole, miconazole ;
- Molécules utilisées dans les troubles métaboliques et nutrition : :acarbose, metformine, sitagliptine, glibenclamide, glicazide, tolbutamide, allopurinol, colchicine, probenecide, acide alendronique et dérivés, vitamines hydrosolubles telles que vitamines du groupe B, vitamine, C, vitamines liposolubles (A,D,E,K), minéraux (tels que Calcium, Magnésium, Zinc sous forme de sels divers) ;
- Molécules utilisées en neurologie et psychiatrie: amantadine, bromocriptine, entacapone, levodopa, selegiline, sumatriptan, almotriptan, naratriptan, carbamazepine, clonazepam, ethosuximide, gabapentine, lamotrigine, levetiracetam, phenytoine, topiramate, valproate, amitriptyline escitalopram, fluoxétine, imipramine,mirtazapine, phenelzine, trazodone, venlafaxine ;
- Molécules utilisées pour les troubles respiratoires : aminophylline, caféine, formoterol, montelukast, theophyline, acetylcystéine, carbocystéine, dextrométhorphane, xylometazoline ;
- Molécules utilisées comme antidotes, antagonistes ou chelateurs: charbon actif (« activated charcoal », en langue anglaise), dimercaprol, naloxone, penicillamine, acide édétique et sels dérivés ;
- Molécules utilisées en urologie: finasteride, oxybutynin, papaverine, sildenafil, tadalafil, tamsulosin.
- Extraits végétaux utilisés dans des indications diverses tels que extraits de Curcuma longa, Boswellia serrata, Tagetes erecta, Zingiber officinale, Whitania somnifera, Allium sativum, Aloe vera, lllicum anisum, Borrago officinalis, Matricaria chamomilla, Sylbum marianum, Coriandrum sativum, Digitalis purpurea, Eucalyptus globulus, Ficus carica, Gingko biloba, Althaea officinalis, Plantago ovata, Hypericum perforatum, Myrtus communis, Vaccinium macrocarpon, Capsicum annuum, Vitis vinifera, Glycyrrhiza glabra, Salix alba, Spirulina, maxima, Valeriana officinalis. II est possible également possible d'envisager, en tant qu'ingrédient(s) actif(s), des micro-organismes tels que probiotiques {Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillus reuteri, Lactobacillus plantarum, Saccharomyces boulardii, Saccharomyces cerevisiae, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium brève ...).
Masse volumique apparente (ou « masse volumique vrac »). Comme cela est bien connu de l'homme du métier, la masse volumique apparente d'une poudre, s'entend de la masse volumique de ladite poudre non soumise à une contrainte de tassement et comprend le volume des particules, le volume inter-particulaire et le volume des pores des particules. Pour plus de précisions à cet égard, l'homme du métier pourra se référer, le cas échéant, à la définition de la « masse volumique vrac » donnée dans la Pharmacopée européenne (cf. Pharmacopée européenne 8.0, « 2. Méthodes analytiques », 2.9.34, page 367). De préférence, la masse volumique apparente est déterminée en mettant en œuvre la méthode de référence dite « de Téprouvette graduée », désignée en tant que « méthode 1 » au point 2.9.34 de la Pharmacopée européenne 8.0 (page 367). Ladite méthode « de l'éprouvette graduée » consiste à déterminer la masse volumique apparente en mesurant le volume occupé par une masse connue de poudre versée dans un cylindre gradué (tel qu'une éprouvette graduée de précision suffisante) après passage à travers un tamis (à ouverture de maille au moins égale à 1 ,0 mm) et selon le mode opératoire suivant : on introduit dans une éprouvette graduée sèche de précision suffisante et sans tasser, 100 grammes de poudre à examiner. La lecture du volume occupé par la poudre sur la graduation de l'éprouvette représente la masse volumique apparente normalement estimée à 2 mL près. Pour plus de précisions, l'homme du métier pourra se référer, le cas échéant, au point 2.9.34 de la Pharmacopée européenne 8.0 (page 367), intitulé « METHODE 1 : EPROUVETTE GRADUEE ». D'autres méthodes que celle dite « de l'éprouvette graduée » peuvent être utilisées pour déterminer la masse volumique apparente de la composition sous forme de particules solides non agglomérées selon l'invention, comme la méthode dite « du vase à peser » - désignée en tant que « méthode 3 » au point 2.9.34 de la Pharmacopée européenne 8.0 (pages 367 et 368) - ou encore la méthode dite « du volumètre » (désignée en tant que « méthode 2 » au point 2.9.34 de la Pharmacopée européenne 8.0 (page 367) ; la Pharmacopée européenne privilégiant les susdites méthodes 1 et 3.
Description détaillée Les exemples présentés ci-après permettent de mieux illustrer la présente invention. Toutefois, ces exemples ne doivent en aucun cas être regardés comme limitant la portée de ladite invention d'une quelconque manière que ce soit.
Exemples
Exemple 1 : préparation d'un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de Zingiber officinale composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps. On introduit 10% en poids de particules Pa et 90% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules de couleur blanc à blanc-crème.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 40% d'extrait de racine de Zingiber officinale (gingembre) et de 60% de mono stéarate de sorbitol et préparées suivant une technique de perlage (technique de nébulisation suivie d'un refroidissement) bien connue de l'homme du métier et ce afin de limiter leur solubilité dans la cavité buccale. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l'intérieur de la cavité buccale) : en effet une quantité inférieure à 5% de la masse de l'ingrédient actif, le gingérol, est dissoute au bout de 10 secondes lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à ne pas entraîner notamment une sensation trop épicée dans la bouche du patient. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 500 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange de 99% d'érythritol et d'1 % d'acide citrique et obtenues par mélange en solution puis séchage. Les particules présentent une masse volumique apparente comprise entre 0.7 et 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive - en moins de 20 secondes - lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη. L'homogénéité du mélange ainsi formé est appréciée en réalisant 3 prélèvements d'au minimum 1 g dans le mélangeur suivant l'axe vertical (centre haut, centre milieu, centre bas) et en dosant un des ingrédients actifs (gingérol) par une technique classique de chromatographie liquide. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau 1 ci-dessous et montrent un coefficient de variation inférieur à 5 %.
Prélèvement Dosage
(mg)
Haut 188
Milieu 174 Bas 178
Moyenne 180
Ecart Type 7,21
CV 4,01 %
Tableau 1
Ce coefficient de variation, inférieur à 5%, confirme que le mélange de particules Pa et Ps est homogène, tel qu'indiqué précédemment.
Le mélange ainsi obtenu est particulièrement homogène et dense du fait de la masse volumique apparente importante et/ou de la granulométrie spécifique des particules Ps (comprise entre 0.1 et 1 millimètre). Par ailleurs, la taille moyenne des particules étant supérieure à 50 μηη, cela facilite les opérations de préparation en limitant la dissémination particulaire lors des opérations de fabrication de même que le risque d'inhalation du produit par l'utilisateur lors de l'ouverture et la prise du produit.
De plus, ledit mélange possède une coulabilité suffisante (mesurée par le test « de l'entonnoir » de la Pharmacopée Européenne (cf. Pharmacopée européenne 8.0, « 2. Méthodes analytiques », 2.9.16) qui permet un conditionnement et une prise directement dans la bouche de l'utilisateur (prise orale) sans nécessiter d'apport d'eau exogène ou une étape préalable de dilution dans un verre d'eau. La mélange homogène de particules Pa et Ps s'avère particulièrement stable notamment en raison de son procédé de préparation, lequel permet de préparer séparément les particules Pa, d'un côté, et Ps, de l'autre.
Exemple 2 : préparation d'un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de Vaccinum macrocarpon composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps.
On introduit 40% en poids de particules Pa et 60% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 40% d'extrait de Vaccinium macrocarpon (canneberge) et de 60% de mono stéarate de glycérol et préparées suivant une technique de perlage (technique de nébulisation suivies d'un refroidissement) bien connue de l'homme du métier et ce afin de limiter leur solubilité dans la cavité buccale. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l'intérieur de la cavité buccale) : en effet une quantité inférieure à 5% de la masse des ingrédients actifs (Proanthocyanidines ou PACs) est dissoute au bout de 10 secondes lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à ne pas entraîner notamment une acidité trop importante dans la bouche du patient. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 500 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange de 98,5% d'érythritol et de 1 ,5% d'acide citrique et obtenues par granulation puis séchage. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive - en moins de 20 secondes - lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη. Exemple 3 : préparation d'un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de Tagetes erecta composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps.
On introduit 20% en poids de particules Pa et 80% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 40% d'extrait de Tagetes erecta (lutéine), de 40% de cellulose microcristalline et de 20% d'hypromellose (hydroxypropyl methylcellulose) et préparées suivant une technique de granulation suivie d'un pelliculage en lit d'air fluidisé bien connue de l'homme du métier et ce afin de d'améliorer leur stabilité. Les particules Pa présentent en outre une faible solubilité dans la salive (dans la cavité buccale) selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à ne pas entraîner notamment un goût trop prononcé dans la bouche du patient. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 500 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηι. Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange composé de 60% de sorbitol, 20% d'érythritol, 18% de citrate tricalcique et de 2% d'acide citrique et obtenues par granulation et séchage. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive - en moins de 20 secondes - lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Exemple 4 : préparation d'un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de Chlorella et de Carbo vegetalis composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps. On introduit 70% en poids d'un mélange de particules Pa et 30% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Mélange de Particules Pa : ce mélange est constitué à parts égales de :
- particules Pa1 , constituées de 40% de Chlorella et de 60% de mono stéarate de sorbitol, et
- particules Pa2, constituées de 40% de Carbo vegetalis (charbon végétal) et de
60% de mono stéarate de sorbitol ;
- lesdites particules Pa1 et Pa2 étant préparées suivant une technique de perlage (nébulisation suivie de refroidissement) bien connue de l'homme du métier et ce afin de limiter la dissémination dans la cavité buccale des ingrédients actifs. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l'intérieur de la cavité buccale) selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à ne pas entraîner notamment une dissémination et coloration des muqueuses et de la bouche du patient. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 500 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη. Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange composé de 70% d'érythritol et de 28% de xylitol, et de 2% d'acide citrique et obtenues par mélange en solution puis séchage. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive - en moins de 20 secondes - lorsque l'on applique le test « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Exemple 5 : préparation d'un kilogramme (1 kg) de préparation pharmaceutique à base d'Ibuprofène composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps. On introduit 50% en poids de particules Pa et 50% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 80% d'ibuprofène et de 20% de mono stéarate de sorbitol et préparées suivant une technique d'enrobage à chaud (Hot Melt Coating) bien connue de l'homme du métier et ce afin d'éviter le contact direct de l'ibuprofène avec la muqueuse buccale des patients. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l'intérieur de la cavité buccale) : en effet une quantité inférieure à 5% de la masse de l'ingrédient actif, l'ibuprofène est dissoute au bout de 10 secondes lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à éviter une irritation locale de même qu'un risque d'absorption à travers la muqueuse buccale. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 500 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange de 90% d'érythritol, 9% de citrate tricalcique et d'1 % d'acide citrique et obtenues par granulation. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη. Exemple 6 : préparation d'un kilogramme (1 kg) de préparation pharmaceutique à base de 5 ASA (Acide 5 Amino Salicylique) composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps. On introduit 70% en poids de particules Pa et 30% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 80% de 5-ASA et de 20% d'un polymère méthacrylique de grade pharmaceutique non soluble en milieu acide et préparées suivant une technique de pelliculage en Lit d'Air Fluidisé (LAF) bien connue de l'homme du métier et ce afin d'éviter le contact direct du 5 ASA avec la muqueuse buccale des patients. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l'intérieur de la cavité buccale) selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, et permettent une libération de la substance active (5ASA) de façon progressive dans le tube digestif (colon) afin d'obtenir une efficacité optimale. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 500 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange de 90% d'érythritol, 9% de citrate tricalcique et d'1 % d'acide citrique et obtenues par granulation. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Exemple 7 : préparation d'un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de Curcuma longa composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps. On introduit 50% en poids de particules Pa et 50% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 75% d'extrait de Curcuma Longa et de 25% de mono stéarate de sorbitol et préparées suivant une technique d'enrobage à chaud (Hot Melt Coating) bien connue de l'homme du métier et ce afin d'éviter le contact direct de l'extrait végétal avec la muqueuse buccale des patients. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l'intérieur de la cavité buccale) : en effet une quantité inférieure à 5% de la masse de l'ingrédient actif (curcumine) est dissoute au bout de 10 secondes lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à éviter notamment une coloration de la muqueuse buccale. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη. Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange de 99% d'érythritol, et d'1 % d'acide citrique et obtenues par granulation. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive - en moins de 20 secondes - lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Exemple 8: préparation d'un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de Boswellia serrata composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps.
On introduit 40% en poids de particules Pa et 60% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules. Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 75% d'extrait de Boswellia serrata et de 25% de mono stéarate de sorbitol et préparées suivant une technique d'enrobage à chaud (Hot Melt Coating) bien connue de l'homme du métier et ce afin d'éviter le contact direct de l'extrait végétal avec la muqueuse buccale des patients. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l'intérieur de la cavité buccale) : en effet une quantité inférieure à 10% de la masse de l'ingrédient actif (acide Boswellique) est dissoute au bout de 10 secondes lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à éviter une sensation désagréable. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μπι. Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange de 99% d'érythritol et d'1 % d'acide citrique et obtenues par granulation. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive - en moins de 20 secondes - lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Exemple 9: préparation d'un kilogramme (1 kg) de complément alimentaire à base de Whitania somnifera composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps.
On introduit 40% en poids de particules Pa et 60% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 75% d'extrait de Whitania somnifera et de 25% de mono stéarate de sorbitol et préparées suivant une technique d'enrobage à chaud (Hot Melt Coating) bien connue de l'homme du métier et ce afin d'éviter le contact direct de l'extrait végétal avec la muqueuse buccale des patients. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l'intérieur de la cavité buccale) : en effet une quantité inférieure à 5% de la masse de l'ingrédient actif (glycowithanolide) est dissoute au bout de 10 secondes lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange de 99% d'érythritol, et d'1 % d'acide citrique et obtenues par granulation. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive - en moins de 20 secondes - lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Exemple 10 : préparation d'un kilogramme (1 kg) de préparation pharmaceutique à base de paracétamol composé d'un mélange homogène de particules Pa et Ps. On introduit 62,5% en poids de particules Pa et 37,5% en poids de particules Ps dans un mélangeur par retournement et on agite durant 15 minutes pour former un mélange homogène de particules.
Particules Pa : Les particules Pa sont constituées par un mélange de 80% de paracétamol et de 20% de mono stéarate de sorbitol et préparées suivant une technique d'enrobage à chaud (Hot Melt Coating) bien connue de l'homme du métier et ce afin d'éviter le contact direct du paracétamol avec la muqueuse buccale des patients. Les particules Pa présentent donc une très faible solubilité dans la salive (à l'intérieur de la cavité buccale) : en effet une quantité inférieure à 5% de la masse de l'ingrédient actif, le paracétamol est dissoute au bout de 10 secondes lorsque l'on applique le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra, de manière à éviter un risque d'absorption à travers la muqueuse buccale. L'analyse granulométrique des particules Pa suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 500 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Particules Ps : Les particules Ps sont constituées d'un mélange de 90% d'érythritol, 9% de citrate tricalcique et d'1 % d'acide citrique et obtenues par granulation. Les particules présentent une masse volumique apparente voisine de 0.8 g. cm"3 et une solubilisation rapide dans la salive selon le « test de référence pour déterminer la solubilité des particules dans la salive » défini supra. L'analyse granulométrique des particules Ps suivant la méthode par tamisage montre que plus de 90% d'entre elles ont une taille inférieure à 710 μηη et moins de 10% sont inférieures à 125 μηη.
Exemple 1 1 : Evaluation des propriétés de la composition selon l'invention en termes de rapidité d'ingestion et de facilité de déglutition
Une étude regroupant 10 sujets d'âge compris entre 12 et 77 ans (dont 5 femmes et 5 hommes) a été menée afin d'évaluer les propriétés de l'invention sur le plan de la rapidité d'ingestion et de la facilité de déglutition.
Le critère de rapidité d'ingestion a été évalué comme suit :
A : Inférieur à 10 secondes
B : Entre 10 secondes et 20 secondes
- C : Entre 20 secondes et 30 secondes D : Supérieur à 30 secondes
Le critère de facilité de déglutition a été évalué comme suit :
1 : Aucune difficulté de déglutition
2 : Légère gêne à la déglutition
3 : Gêne moyenne à la déglutition
4 : Gêne importante à la déglutition
La composition décrite dans l'exemple 1 a été évaluée et le tableau 2 ci-dessous regroupe les résultats obtenus.
Figure imgf000035_0001
Tableau 2
Résultats Obtenus :
Temps d'ingestion : tous les sujets ont pu ingérer la composition de l'exemple 1 en moins de 10 secondes (dont 5 sujets en moins de 5 secondes).
Facilité de déglutition : tous les sujets ont dégluti la composition très facilement et n'ont fait état d'aucune gêne à la déglutition.
La composition selon l'invention permet d'obtenir une forme galénique ou un conditionnement sous forme d'un mélange de particules sous forme de sachet ou de stick. L'invention porte donc également sur une dose d'ingrédient actif sous forme du mélange décrit ci-dessus, de préférence ensaché de manière hermétique dans un contenant oblong ou rectangulaire dont une partie peut être aisément déchirée. De telles présentations sont également un objet de l'invention.
Avantageusement, la masse totale de la composition selon l'invention que l'on peut utiliser pour administrer une dose d'ingrédient(s) actif(s) à un être humain peut aller de 0,1 mg à 10 g, avantageusement de 0,5 g à 5 g, et de préférence de 1 g à 3 g. L'invention porte également sur l'utilisation de particules Ps telles que décrites ci- dessus pour la fabrication d'une composition sous forme de mélange de particules, en particulier celle décrite dans la présente demande.
L'invention porte également sur l'utilisation de particules Pa telles que décrites ci- dessus pour la fabrication d'une composition sous forme de mélange de particules, en particulier celle décrite dans la présente demande.
L'invention porte également sur une méthode d'administration d'une dose d'ingrédient(s) actif(s) à un individu ou un animal par ingestion d'un mélange de particules tel que décrit dans la présente demande. En particulier, cette méthode comprend le dépôt du mélange de particules solides directement sur la langue. Avantageusement aucune ingestion de liquide additionnel/exogène (par exemple sous la forme d'un verre d'eau) n'est requise. L'invention porte également sur un procédé de fabrication du mélange décrit ci-dessus. Ce procédé comprend une étape de mélange des particules Pa et Ps pour obtenir un mélange homogène de particules solides non agglomérées. Selon un aspect préféré, la fabrication des particules Ps et Pa est effectuée antérieurement à l'étape de mélangeage.

Claims

Revendications
1 . Composition solide à ingestion rapide et déglutition facilitée, administrable à un individu humain ou animal, ladite composition étant sous forme de particules solides non agglomérées, ladite composition comprenant les deux différents types de particules suivants :
- des particules Pa, à très faible solubilité dans la salive et comprenant au moins un ingrédient actif, en quantité suffisante pour administrer la dose d'ingrédient actif souhaitée audit individu humain ou animal, et
- des particules Ps, à solubilisation rapide dans la salive, lesdites particules Ps étant caractérisées par une masse volumique apparente supérieure ou égale à environ 0,6 g. cm"3, avantageusement supérieure ou égale à environ 0,7 g. cm"3, et de préférence comprise entre 0,7 et 1 ,5 g. cm"3 ;
lesdites particules Ps étant présentes dans ladite composition en quantité suffisante pour permettre l'ingestion rapide et la déglutition facilitée desdites particules Pa chez ledit individu humain ou animal.
2. Composition selon la revendication précédente, comprenant un mélange homogène de particules Pa et Ps.
3. Composition selon la revendication 1 ou 2, ladite composition étant un mélange homogène de particules solides non agglomérées, adapté pour être conditionné en sachet et/ou en stick, de préférence en sachet et/ou en stick unidose(s).
4. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Ps comprennent au moins un polyol à faible index glycémique, tel que l'érythritol, de préférence dans un pourcentage massique représentant au moins 50% de la masse totale des particules Ps.
5. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle les particules Ps comprennent également au moins un acide organique naturel, ou l'un de ses sels, de préférence un acide organique naturel non acidifiant sur le plan métabolique, tel que l'acide citrique et/ou l'un de ses sels comme le citrate de calcium ou de magnésium.
6. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle ledit au moins un acide organique naturel, ou l'un de ses sels, est présent dans les particules Ps dans un pourcentage massique n'excédant pas 50% de la masse totale des particules Ps.
7. Composition selon la revendication 5 ou 6, dans laquelle le rapport en poids acide(s) organique(s) naturel(s) (ou l'un de ses/leurs sels) / polyol(s) à faible index glycémique est compris entre 0,01 et 1.
8. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Ps ont une taille moyenne inférieure ou égale à environ 500 μηη ; préférablement lesdites particules Ps ont une gamme de taille comprise entre environ 50 μηη et environ 500 μηη, préférablement entre environ 100 μηη et environ 500 μηη, avantageusement entre environ 200 μηη et environ 400 μηη.
9. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Ps sont dépourvues d'agent désintégrant tel qu'une polyvinylpyrrolidone réticulée, une carboxyméthylcellulose réticulée et/ou de l'hydroxypropylcellulose.
10. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Pa sont constituées ou revêtues d'une matière hydrophobe afin de :
- les protéger de l'humidité et/ou de limiter leur solubilité dans la salive, et/ou
- moduler la libération d'au moins un ingrédient actif qu'elles renferment dans une ou plusieurs parties du tractus digestif.
1 1 . Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle les particules Pa ont une taille moyenne inférieure à environ 500 μηη; de préférence lesdites particules Pa ont une gamme de taille comprise entre environ 50 μηη et environ 500 μηη, avantageusement entre environ 100 μηη et environ 400 μηη.
12. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle la taille moyenne des particules Ps et la taille moyenne des particules Pa ne diffèrent pas l'une de l'autre de plus de 50%, et de préférence de plus de 25%.
13. Composition selon l'une des revendications précédentes, ladite composition étant dépourvue d'agent désintégrant tel qu'une polyvinylpyrrolidone réticulée et/ou une carboxyméthylcellulose réticulée.
14. Composition selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle le rapport entre la masse des particules Pa et la masse des particules Ps est inférieur à 10, préférablement inférieur à 5, avantageusement inférieur ou égal à 4, de manière préférée inférieur ou égal à 3, et de manière particulièrement préférée inférieur ou égal à 2,5.
15. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle ledit rapport est inférieur ou égal à 1 , préférablement inférieur ou égal à 0,75 et avantageusement inférieur ou égal à 0,5.
16. Médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée, à usage humain ou animal, comprenant la composition selon l'une des revendications précédentes.
17. Sachet ou stick, de préférence hermétique, comprenant :
- la composition selon l'une des revendications 1 à 15, ou
- le médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou le complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée selon la revendication 16.
18. Utilisation d'une composition selon l'une des revendications 1 à 15 pour la préparation d'un médicament à ingestion rapide et déglutition facilitée ou d'un complément alimentaire à ingestion rapide et déglutition facilitée, à usage humain ou animal.
19. Particules Ps telles que définies dans l'une des revendications 1 à 9.
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